HARVONI tabletti, kalvopäällysteinen 90/400 mg

Harvoni 90 mg/400 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 90 mg ledipasviiria ja 400 mg sofosbuviiria.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 157 mg laktoosia (monohydraattina) ja 47 mikrogrammaa paraoranssia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kalvopäällysteinen tabletti.

Harvoni on tarkoitettu kroonisen hepatiitti C -infektion (CHC) hoitoon aikuisille ja vähintään 3‑vuotiaille pediatrisille potilaille (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Hepatiitti C ‑viruksen (HCV) genotyyppikohtaisen aktiivisuuden osalta ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka.

Hoidon aloittavan ja sitä valvovan lääkärin tulee olla perehtynyt kroonisen C-hepatiitin hoitoon.

Harvoni-hoito on aloitettava ja toteutettava CHC:tä sairastavien potilaiden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Suositeltu Harvoni-annos aikuisille on 90 mg/400 mg kerran päivässä ruuan kanssa tai tyhjään mahaan (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Suositeltu Harvoni-annos vähintään 3-vuotiaille pediatrisille potilaille perustuu painoon (katso tarkemmat tiedot taulukosta 2), ja se voidaan ottaa ruuan kanssa tai tyhjään mahaan (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Harvoni-valmistetta on saatavilla rakeina kroonisen HCV-infektion hoitoon vähintään 3-vuotiaille pediatrisille potilaille, joiden on vaikea niellä kalvopäällysteisiä tabletteja. Katso lisätietoja Harvoni 33,75 mg/150 mg rakeiden tai 45 mg/200 mg rakeiden valmisteyhteenvedosta.

Taulukko 1: Harvoni-hoidon suositeltu kesto ja samanaikaisesti annettavan ribaviriinin käyttösuositukset tietyissä alaryhmissä

^a Katso vähintään 3-vuotiaiden pediatristen potilaiden painoon perustuvat Harvoni-valmisteen annossuositukset taulukosta 2.
^b Aikuiset: ribaviriinia painon mukaan (< 75 kg = 1 000 mg ja ≥ 75 kg = 1 200 mg) suun kautta annettuna, kahteen annokseen jaettuna ruuan kanssa.
^c Pediatriset potilaat: ribaviriinin annossuositukset ovat alla olevassa taulukossa 4.
^d Ribaviriinin annostusohjeet aikuisille potilaille, joilla on dekompensoitunut kirroosi, ovat alla olevassa taulukossa 3.

Taulukko 2: Vähintään 3-vuotiaiden Harvoni-valmistetta tabletteina käyttävien pediatristen potilaiden annossuositukset*

* Harvoni-valmistetta on saatavilla myös rakeina CHC:tä sairastavien vähintään 3-vuotiaiden pediatristen potilaiden hoitoon (ks. kohta Farmakodynamiikka). Tabletteja ei suositella potilaille, joiden paino on < 17 kg. Katso lisätietoja Harvoni 33,75 mg/150 mg rakeiden tai 45 mg/200 mg rakeiden valmisteyhteenvedosta.

Taulukko 3: Ribaviriinin annostusohjeet, kun se annetaan Harvoni-valmisteen kanssa aikuisille potilaille, joilla on dekompensoitunut kirroosi

* Jos normaalisoidumpaa ribaviriiniannosta (painon ja munuaisten toiminnan mukaan) ei voida saavuttaa siedettävyyden vuoksi, on harkittava 24 viikon hoitoa Harvoni-valmisteella ja ribaviriinilla relapsiriskin minimoimiseksi.

Kun aikuisille annetaan ribaviriinia Harvoni-valmisteen lisäksi, lue myös ribaviriinin valmisteyhteenveto.

Vähintään 3-vuotiaille pediatrisille potilaille suositellaan seuraavaa ribaviriiniannosta, kun ribaviriinin päivittäinen annos on jaettu kahteen annokseen ja ribaviriini annetaan ruuan kanssa:

Taulukko 4: Ribaviriinin annostusohjeet, kun se annetaan Harvoni-valmisteen kanssa vähintään 3‑vuotiaille pediatrisille potilaille

* Ribaviriinin vuorokausiannos perustuu painoon ja annetaan suun kautta kahteen annokseen jaettuna ruuan kanssa.

Ribaviriiniannoksen muuttaminen aikuisilla, joilla annos on 1 000–1 200 mg vuorokaudessa
Jos Harvoni-valmistetta käytetään yhdistelmänä ribaviriinin kanssa ja potilaalla ilmenee vakava haittavaikutus, joka mahdollisesti liittyy ribaviriiniin, ribaviriiniannosta on tarvittaessa muutettava tai sen käyttö on lopetettava, kunnes haittavaikutus lieventyy tai sen vaikeusaste pienenee. Taulukossa 5 annetaan annosmuutoksiin ja hoidon lopettamiseen liittyviä ohjeita, jotka perustuvat potilaan hemoglobiinipitoisuuteen ja sydänstatukseen.

Taulukko 5: Ohjeet ribaviriiniannoksen muuttamiseksi, kun sitä annetaan yhdessä Harvoni-valmisteen kanssa aikuisille

Kun ribaviriinihoito on keskeytetty joko poikkeavien laboratorioarvojen tai kliinisten oireiden vuoksi, ribaviriinihoito voidaan yrittää aloittaa uudelleen 600 mg:n vuorokausiannoksella, minkä jälkeen vuorokausiannos suurennetaan 800 mg:aan. Ei kuitenkaan ole suositeltavaa suurentaa ribaviriiniannosta alun perin määrättyyn annokseen (1 000–1 200 mg vuorokaudessa).

Alle 3‑vuotiaat pediatriset potilaat
Harvoni-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 3‑vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Väliin jäänyt annos
Potilaille on kerrottava, että jos he oksentavat 5 tunnin kuluessa annoksen ottamisesta, on otettava ylimääräinen tabletti. Jos he oksentavat yli 5 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta, ylimääräinen annos ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Jos annos jää ottamatta eikä normaalista ottamisajankohdasta ole kulunut yli 18:aa tuntia, potilasta kehotetaan ottamaan tabletti mahdollisimman pian ja ottamaan seuraava tabletti normaaliin aikaan. Jos normaalista ajankohdasta on kulunut yli 18 tuntia, potilasta kehotetaan odottamaan ja ottamaan seuraava annos normaaliin aikaan. Potilasta on kehotettava olemaan ottamatta kaksinkertaista annosta.

Iäkkäät potilaat
Annoksen muuttaminen iäkkäillä potilailla ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Heikentynyt munuaisten toiminta
Harvoni-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt munuaisten toiminta.

Turvallisuutta koskevia tietoja on vain vähän potilaista, joilla on vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) tai dialyysihoitoa edellyttävä loppuvaiheen munuaissairaus (end stage renal disease, ESRD). Harvoni-valmistetta voidaan käyttää tällaisille potilaille annosta muuttamatta, kun muita sopivia hoitovaihtoehtoja ei ole käytettävissä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Heikentynyt maksan toiminta
Harvoni-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievästi, kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (Child–Pugh–Turcotte (CPT) luokka A, B tai C) (ks. kohta Farmakokinetiikka). Ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen turvallisuus ja teho on vahvistettu potilailla, joilla on dekompensoitunut kirroosi (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Antotapa

Suun kautta.

Potilaita on neuvottava nielemään tabletti (tabletit) kokonaisena ruuan kanssa tai tyhjään mahaan. Kitkerän maun vuoksi suositellaan, että kalvopäällysteisiä tabletteja ei pureskella tai murskata (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Antaminen yhdessä rosuvastatiinin kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Käyttö voimakkaiden P‑gp:n indusoijien kanssa

Lääkevalmisteet, jotka ovat voimakkaita suoliston P‑glykoproteiinin (P‑gp:n) indusoijia (karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini ja mäkikuisma). Yhteiskäyttö vähentää merkittävästi ledipasviirin ja sofosbuviirin pitoisuuksia plasmassa ja voi johtaa Harvoni-valmisteen tehon häviäimiseen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Harvoni-valmistetta ei pidä käyttää samanaikaisesti muiden sofosbuviiria sisältävien lääkevalmisteiden kanssa.

Genotyyppikohtainen aktiivisuus

Eri HCV-genotyypeille suositellut hoito-ohjelmat, ks. kohta Annostus ja antotapa. Genotyyppikohtainen virologinen ja kliininen aktiivisuus, ks. kohta Farmakodynamiikka.

Kliinisiä tietoja Harvoni-valmisteen käytön tueksi aikuisilla, joilla on genotyypin 3 HCV-infektio, on niukasti (ks. kohta Farmakodynamiikka). 12 viikon ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -yhdistelmähoidon suhteellista tehoa verrattuna 24 viikon sofosbuviiri + ribaviriini -yhdistelmähoitoon ei ole tutkittu. Konservatiivista 24 viikon hoitoa suositellaan kaikille aiemmin hoitoa saaneille genotyypin 3 potilaille sekä aiemmin hoitamattomille genotyypin 3 potilaille, joilla on kirroosi (ks. kohta Annostus ja antotapa). Genotyypin 3 infektiossa Harvoni-valmisteen käyttöä (aina samanaikaisesti ribaviriinin kanssa) tulee harkita vain potilaille, joilla katsotaan olevan suuri sairauden kliinisen etenemisen riski ja joilla ei ole jäljellä muita hoitovaihtoehtoja.

Kliinisiä tietoja Harvoni-valmisteen käytön tueksi aikuisilla, joilla on genotyypin 2 ja 6 HCV-infektio, on niukasti (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Vaikea bradykardia ja johtumishäiriö

Vaikeita, hengenvaarallisia bradykardia- ja johtumishäiriötapauksia on havaittu, kun sofosbuviiriasisältäviä hoitoja käytetään yhdessä amiodaronin kanssa. Bradykardia on yleensä ilmennyt tuntien taipäivien kuluessa, mutta on havaittu tapauksia, joissa oireiden alkamiseen on kulunut pidempi aika, useimmiten enintään kaksi viikkoa HCV-hoidon aloittamisesta.

Amiodaronia saa käyttää potilailla, joita hoidetaan Harvoni-valmisteella, vain silloin kun potilaat eivät siedä muita rytmihäiriölääkkeitä tai kun ne ovat vasta-aiheisia.

Jos amiodaronin samanaikaista käyttöä pidetään tarpeellisena, on suositeltavaa, että potilaan sydämen toimintaa seurataan sairaalaosastolla samanaikaisen annon ensimmäisten 48 tunnin ajan. Tämän jälkeen potilaan sykettä seurataan päivittäin joko avohoidossa tai omaseurantana vähintään kahden ensimmäisen hoitoviikon ajan.

Amiodaronin pitkän puoliintumisajan vuoksi edellä kuvattu sydämen toiminnan seuranta on tarpeen myös niille potilaille, jotka ovat lopettaneet amiodaronihoidon muutaman viime kuukauden aikana ja joille on tarkoitus aloittaa Harvoni-hoito.

Kaikkia potilaita, jotka käyttävät samanaikaisesti tai ovat äskettäin käyttäneet amiodaronia, onvaroitettava bradykardian ja johtumishäiriöiden oireista, ja heitä on kehotettava hakeutumaan välittömästi lääkäriin, jos näitä oireita ilmenee.

Käyttö diabetespotilaille

Diabetespotilaiden glukoositasapaino saattaa parantua sen jälkeen, kun hepatiittiC:tä on alettu hoitaa virukseen vaikuttavalla lääkeaineella. Tämä voi aiheuttaa symptomaattista hypoglykemiaa. Niillä diabetespotilailla, joille aloitetaan hoito virukseen vaikuttavalla lääkeaineella, glukoosipitoisuutta on seurattava tarkoin varsinkin kolmen ensimmäisen kuukauden aikana, ja heidän diabeteslääkitystään on tarvittaessa muutettava. Potilaan diabeteksen hoidosta vastaavalle lääkärille on ilmoitettava virukseen vaikuttavan lääkehoidon aloittamisesta.

Samanaikainen HCV/HBV (hepatiitti B ‑virus) -infektio

Virukseen vaikuttavien lääkeaineiden käytön aikana tai sen jälkeen on raportoitu hepatiitti B -viruksen (HBV) uudelleenaktivoitumista, ja osa tapauksista on johtanut kuolemaan. Kaikille potilaille on tehtävä HBV-seulonta ennen hoidon aloittamista. Samanaikaisesti HBV- ja HCV-infektioita sairastavilla potilailla on HBV:n uudelleenaktivoitumisen riski, ja heitä on siksi tarkkailtava ja hoidettava voimassa olevien kliinisten ohjeiden mukaisesti.

Aikaisemmin hepatiitti C -virukseen vaikuttaville lääkeaineille altistuneiden potilaiden hoito

Suurimmassa osassa tapauksista potilailla, joilla ledipasviiri/sofosbuviiri-hoito epäonnistuu, havaitaan ledipasviiriherkkyyttä merkittävästi alentavien NS5A-resistenttien mutaatioiden valikoitumista (ks. kohta Farmakodynamiikka). Rajalliset tiedot osoittavat, että tällaiset NS5A-mutaatiot eivät palaudu pitkäaikaisseurannassa. Tällä hetkellä ei ole tietoja, jotka osoittavat NS5A-estäjän sisältävän uusintahoito-ohjelman tehon sellaisilla potilailla, joilla ledipasviiri/sofosbuviiri-hoito on epäonnistunut. Vastaavasti tällä hetkellä ei ole tietoja, jotka osoittavat NS3/4A-proteaasinestäjien tehon potilailla, joilla NS3/4A-proteaasinestäjän sisältävä hoito on aiemmin epäonnistunut. Nämä potilaat saattavat siten olla HCV-infektion hoidossa riippuvaisia muihin ryhmiin kuuluvista lääkevalmisteista. Näin ollen pitempää hoitoaikaa tulee harkita potilaille, joiden jäljellä olevat uusintahoitovaihtoehdot ovat epävarmat.

Heikentynyt munuaisten toiminta

Turvallisuutta koskevia tietoja on vain vähän potilaista, joilla on vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) tai dialyysiä edellyttävä loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD). Harvoni-valmistetta voidaan käyttää tällaisille potilaille annosta muuttamatta, kun muita sopivia hoitovaihtoehtoja ei ole käytettävissä (ks. kohdat Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka). Kun Harvoni-valmistetta käytetään yhdessä ribaviriinin kanssa potilailla, joiden kreatiniinin poistuma (CrCl) on < 50 ml/min (ks. kohta Farmakokinetiikka), on tarpeen tutustua myös ribaviriinin valmisteyhteenvetoon.

Aikuiset, jotka sairastavat dekompensoitua kirroosia ja/tai odottavat maksansiirtoa tai ovat saaneet maksansiirron

Ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen tehoa ei ole tutkittu potilailla, joilla on genotyypin 5 ja 6 HCV-infektio ja jotka sairastavat dekompensoitua kirroosia ja/tai odottavat maksansiirtoa tai ovat saaneet maksansiirron. Harvoni-hoitoa on arvioitava sen mukaan, mitkä ovat hoidon mahdolliset hyödyt ja riskit kullekin yksittäiselle potilaalle.

Käyttö kohtalaisten P‑gp:n indusoijien kanssa

Lääkevalmisteet, jotka ovat kohtalaisia suoliston P‑gp:n indusoijia (esim. okskarbatsepiini) saattavat vähentää ledipasviirin ja sofosbuviirin pitoisuuksia plasmassa mikä johtaa Harvoni-valmisteen terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen. Tällaisten lääkevalmisteiden yhteiskäyttöä Harvoni-valmisteen kanssa ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Käyttö tiettyjen antiretroviraalisten HIV-hoito-ohjelmien kanssa

Harvoni-valmisteen on osoitettu suurentavan tenofoviirialtistusta, etenkin kun sitä käytetään yhdessä sellaisen HIV‑hoito-ohjelman kanssa, joka sisältää tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ja jotakin farmakokinetiikan tehostajaa (ritonaviiria tai kobisistaattia). Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin turvallisuutta yhteiskäytössä Harvoni-valmisteen ja farmakokineettisen tehostajan kanssa ei ole varmistettu. Mahdolliset hyödyt ja riskit, jotka liittyvät Harvoni-valmisteen samanaikaiseen antoon yhdessä elvitegraviiria/kobisistaattia/emtrisitabiinia/tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävien kiinteäannoksisten yhdistelmätablettien tai tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja tehostetun HIV‑proteaasinestäjän (esim. atatsanaviirin tai darunaviirin) kanssa, on huomioitava etenkin potilailla, joilla on suurentunut munuaisten toimintahäiriön riski. Potilaita, jotka saavat Harvoni-valmistetta samanaikaisesti elvitegraviirin/kobisistaatin/emtrisitabiinin/tenofoviiridisoproksiilifumaraatin tai tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja tehostetun HIV‑proteaasinestäjän kanssa, on tarkkailtava tenofoviiriin liittyvien haittavaikutusten varalta. Katso munuaisten toiminnan tarkkailuun liittyviä suosituksia tenofoviiridisoproksiilifumaraatin, emtrisitabiinin/tenofoviiridisoproksiilifumaraatin tai elvitegraviirin/kobisistaatin/emtrisitabiinin/tenofoviiridisoproksiilifumaraatin valmisteyhteenvedoista.

Käyttö HMG-CoA-reduktaasin estäjien kanssa

Harvoni-valmisteen antaminen yhdessä HMG-CoA-reduktaasin estäjien (statiinien) kanssa voi suurentaa huomattavasti statiinin pitoisuuksia, mikä lisää myopatian ja rabdomyolyysin riskiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Pediatriset potilaat

Harvoni-valmisteen käyttöä alle 3-vuotiaille pediatrisille potilaille ei suositella, koska sen turvallisuutta ja tehoa tässä väestöryhmässä ei ole varmistettu.

Apuaineet

Harvoni sisältää paraoranssia (E110), atsoväriainetta, joka saattaa aiheuttaa allergisia reaktioita. Se sisältää myös laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Koska Harvoni sisältää ledipasviiria ja sofosbuviiria, kaikki näitä yksittäisiä vaikuttavia aineita käytettäessä havaitut yhteisvaikutukset voivat esiintyä myös Harvoni-valmistetta käytettäessä.

Harvoni-hoidon mahdollinen vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

Ledipasviiri on lääkkeiden kuljettajaproteiini P-gp:n ja rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP) estäjä in vitro ja se saattaa lisätä näiden kuljettajaproteiinien samanaikaisesti annettujen substraattien imeytymistä suolistosta.

Muiden lääkevalmisteiden mahdollinen vaikutus Harvoni-hoitoon

Ledipasviiri ja sofosbuviiri ovat lääkkeiden kuljettajaproteiini P-gp:n ja BCRP:n substraatteja, kun taas GS-331007 ei ole.

Lääkevalmisteet, jotka ovat voimakkaita P‑gp:n indusoijia (karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini ja mäkikuisma), saattavat merkittävästi vähentää ledipasviirin ja sofosbuviirin pitoisuutta plasmassa, mikä johtaa ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen terapeuttisen tehon heikkenemiseen, ja niiden käyttö on siksi vasta-aiheista Harvoni-valmisteen kanssa (ks. kohta Vasta-aiheet). Lääkevalmisteet, jotka ovat kohtalaisia suoliston P‑gp:n indusoijia (esim. okskarbatsepiini), saattavat vähentää ledipasviirin ja sofosbuviirin pitoisuuksia plasmassa, mikä johtaa Harvoni-valmisteen terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen. Tällaisten lääkevalmisteiden yhteiskäyttöä Harvoni-valmisteen kanssa ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Harvoni-valmisteen antaminen yhdessä P‑gp:ta ja/tai BCRP:tä estävien lääkevalmisteiden kanssa saattaa lisätä ledipasviirin ja sofosbuviirin pitoisuutta plasmassa lisäämättä GS‑331007:n pitoisuutta plasmassa. Harvoni-valmistetta voidaan antaa yhdessä P‑gp:n ja/tai BCRP:n estäjien kanssa. Kliinisesti merkittäviä ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutuksia, jotka välittyvät CYP450- tai UGT1A1 ‑entsyymien kautta, ei ole odotettavissa.

K-vitamiinin antagonisteilla hoidetut potilaat

Koska maksan toiminta voi muuttua Harvoni-hoidon aikana, INR-arvoja on syytä seurata tarkasti.

Virukseen vaikuttavan hoidon vaikutus maksassa metaboloituviin lääkkeisiin

Hepatiitti C ‑viruksen puhdistumaan liittyvät maksan toiminnan muutokset virukseen vaikuttavan hoidon aikana saattavat vaikuttaa maksassa metaboloituvien lääkkeiden (esimerkiksi immuunisalpaajien, kuten kalsineuriinin estäjien) farmakokinetiikkaan.

Harvoni-valmisteen yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Taulukossa 6 luetellaan vahvistetut tai mahdollisesti kliinisesti merkittävät lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset (jossa 90 % luottamusväli [CI] geometrisen pienimmän neliösumman keskiarvon [geometric least-squares mean, GLSM] suhteelle oli ennalta määriteltyjen vastaavuusrajojen sisällä: "↔", yläpuolella "↑", tai alapuolella "↓"). Kuvatut lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset perustuvat tutkimuksiin, joissa on tutkittu joko ledipasviiri/sofosbuviiri-valmistetta, tai ledipasviiria ja sofosbuviiria yksittäisinä vaikuttavina aineina, tai ne ovat ennustettuja lääkevalmisteiden yhteisvaikutuksia, joita saattaa esiintyä ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen käytön yhteydessä. Taulukko ei ole kaikenkattava.

Taulukko 6: Harvoni-valmisteen yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

^a Farmakokineettisten parametrien keskimääräinen suhde (90 % CI) lääkevalmisteilla, joita annettiin samanaikaisesti pelkästään yhden tutkimuslääkkeen kanssa tai yhdistettynä kummankin tutkimuslääkkeen kanssa. Ei vaikutusta = 1,00.
^b Kaikki yhteisvaikutustutkimukset tehtiin terveillä vapaaehtoisilla.
^c Annettu Harvoni-valmisteena.
^d Farmakokineettisten yhteisvaikutusten puuttumisen rajat 70−143 %.
^e Nämä lääkevalmisteet kuuluvat sellaiseen ryhmään, jossa samanlaisia yhteisvaikutuksia voitiin ennustaa.
^f Atatsanaviirin/ritonaviirin + emtrisitabiinin/tenofoviiridisoproksiilifumaraatin tai darunaviirin/ritonaviirin + emtrisitabiinin/tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja Harvoni-valmisteen porrastettu anto (12 tunnin välein) tuotti samanlaisia tuloksia.
^g Tässä tutkimuksessa oli mukana myös kaksi muuta suoraan vaikuttavaa viruslääkettä.
^h Bioekvivalenssi-/vastaavuusraja 80−125 %.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi/raskauden ehkäisy miehillä ja naisilla

Kun Harvoni-valmistetta käytetään yhdessä ribaviriinin kanssa, naispotilaiden samoin kuin miespotilaiden naispartnerien tulee äärimmäisen tarkasti välttää raskaaksi tulemista. Ribaviriinilla on osoitettu olevan merkittävä, epämuodostumia ja/tai sikiökuolleisuutta aiheuttava vaikutus kaikissa eläinlajeissa, joita on altistettu ribaviriinille. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, tai heidän miespartneriensa on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja jonkin aikaa hoidon jälkeen, kuten ribaviriinin valmisteyhteenvedossa suositellaan. Katso lisätietoja ribaviriinin valmisteyhteenvedosta.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) ledipasviirin, sofosbuviirin tai Harvoni-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille.

Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria lisääntymistoksisia vaikutuksia. Rotilla ja kaneilla ei havaittu merkittäviä vaikutuksia sikiön kehitykseen ledipasviiria tai sofosbuviiria käytettäessä. Ei ole kuitenkaan ollut mahdollista täysin arvioida sofosbuviirin altistusmarginaalia rotilla verrattuna altistukseen ihmisillä käytettäessä suositeltua kliinistä annosta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Varmuuden vuoksi Harvoni-valmisteen käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö ledipasviiri tai sofosbuviiri ja sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon.

Olemassa olevat farmakokineettiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet ledipasviirin sekä sofosbuviirin metaboliittien erittyvän rintamaitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Siksi Harvoni-valmistetta ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana.

Hedelmällisyys

Tietoja Harvoni-valmisteen vaikutuksesta ihmisten hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Eläinkokeissa ei ole havaittu ledipasviirin tai sofosbuviirin haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen.

Jos ribaviriinia käytetään yhdessä Harvoni-valmisteen kanssa, vasta-aiheet koskien ribaviriinin käyttöä raskauden ja imetyksen aikana ovat voimassa (katso myös ribaviriinin valmisteyhteenveto).

Harvoni-valmisteella (käytettynä yksin tai yhdessä ribaviriinin kanssa) ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaille on kuitenkin kerrottava, että väsymys on ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa saavilla potilailla yleisempää kuin lumelääkettä saavilla potilailla.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto aikuisilla

Harvoni-valmisteen turvallisuusarviointi perustui pääasiassa faasin 3 kliinisistä tutkimuksista saatuihin yhdistettyihin tietoihin. Näihin tutkimuksiin osallistui 1 952 potilasta, jotka saivat Harvoni-valmistetta 8, 12 tai 24 viikon ajan (mukaan lukien 872 potilasta, jotka saivat Harvoni-valmistetta yhdessä ribanaviirin kanssa). Tutkimuksissa ei käytetty vertailuvalmistetta.

Hoidon haittavaikutusten vuoksi pysyvästi keskeyttäneiden potilaiden osuus oli 0 %, < 1 % ja 1 % ledipasviiri/sofosbuviiri-valmistetta 8, 12 ja 24 viikon ajan saaneilla potilailla ja < 1 %, 0 % ja 2 % ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -yhdistelmähoitoa 8, 12 ja 24 viikon ajan saaneilla potilailla.

Kliinisissä tutkimuksissa väsymys ja päänsärky olivat ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa saaneilla potilailla yleisempiä kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. Kun ledipasviiri/sofosbuviiri-valmistetta tutkittiin ribaviriinin kanssa, ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -yhdistelmähoidon yleisimmät haittavaikutukset olivat yhdenmukaisia ribaviriinin tunnetun turvallisuusprofiilin kanssa eikä odotettujen haittavaikutusten esiintymistiheys tai vaikeusaste noussut.

Luettelo haittatapahtumista

Seuraavia haittavaikutuksia on havaittu käytettäessä Harvoni-valmistetta (taulukko 7). Haittavaikutukset on lueteltu alla elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) tai hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Taulukko 7: Haittavaikutukset, jotka on havaittu Harvoni-hoidon yhteydessä

Aikuiset, jotka sairastavat dekompensoitua kirroosia ja/tai odottavat maksansiirtoa tai ovat saaneet maksansiirron

Ribaviriinin kanssa samanaikaisesti 12 tai 24 viikon ajan annetun ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen turvallisuusprofiilia arvioitiin kahdessa avoimessa tutkimuksessa (SOLAR-1 ja SOLAR-2) aikuisilla, joilla on dekompensoitunut maksasairaus ja/tai jotka ovat saaneet maksansiirron. Uusia haittavaikutuksia ei havaittu potilailla, joilla oli dekompensoitunut kirroosi ja/tai jotka olivat saaneet maksansiirron ja jotka saivat ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -yhdistelmähoitoa. Vaikka haittavaikutuksia, mukaan lukien vakavia haittavaikutuksia, ilmeni useammin tässä tutkimuksessa verrattuna tutkimuksiin, joista oli suljettu pois dekompensoituneet potilaat ja/tai potilaat, jotka olivat saaneet maksansiirron, havaitut haittavaikutukset olivat sellaisia, joita odotetaan pitkälle edenneen maksasairauden ja/tai elinsiirron kliinisinä seurauksina tai ne olivat yhdenmukaisia ribaviriinin tunnetun turvallisuusprofiilin kanssa (ks. tämän tutkimuksen yksityiskohdat kohdasta Farmakodynamiikka).

39 %:lla ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -yhdistelmällä hoidetuista potilaista hemoglobiini laski hoidon aikana arvoon < 10 g/dl ja 13 %:lla arvoon < 8,5 g/dl. Ribaviriinihoito lopetettiiin 15 %:lla potilaista.

7 %:lla maksansiirron saaneista immuunisalpaajalääkitystä muutettiin.

Potilaat, joilla munuaisten toiminta on heikentynyt

Avoimessa tutkimuksessa (tutkimus 0154) ledipasviiria/sofosbuviiri-hoitoa annettiin 12 viikon ajan 18 potilaalle, joilla oli genotyypin 1 krooninen hepatiitti C ja vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta. Tässä niukassa kliinisiä turvallisuustietoja koskevassa aineistossa haittatapahtumien esiintyvyys ei ollut selvästi suurempi verrattuna siihen, mitä on odotettavissa potilailla, joilla on vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta.

Harvoni-valmisteen turvallisuutta on arvioitu 12 viikon pituisessa ei-kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa oli mukana 95 potilasta, joilla on dialyysiä edellyttävä loppuvaiheen munuaissairaus (tutkimus 4063). Tässä tutkimuksessa altistus sofosbuviirin metaboliitille GS-331007 oli 20-kertainen, mikä ylitti pitoisuudet, joilla haittavaikutuksia on havaittu prekliinisissä tutkimuksissa. Tässä niukassa kliinisiä tietoja koskevassa turvallisuusaineistossa haittatapahtumien ja kuolemien esiintyvyys ei ollut selvästi suurempiverrattuna siihen, mitä on odotettavissa ESRD-potilailla.

Pediatriset potilaat

Harvoni-valmisteen turvallisuus ja teho vähintään 3‑vuotiailla pediatrisilla potilailla perustuu vaiheen 2 avoimesta kliinisestä tutkimuksesta (tutkimus 1116) saatuihin tietoihin. Tutkimukseen otettiin mukaan 226 potilasta, jotka saivat ledipasviiri/sofosbuviiri-valmistetta 12 tai 24 viikon ajan tai ledipasviiri/sofosbuviiri-valmistetta ja ribaviriinia 24 viikon ajan. Haittavaikutukset olivat vastaavanlaisia kuin kliinisissä tutkimuksissa ledipasviiri/sofosbuviiri-valmistetta saaneilla aikuisilla (ks. taulukko 7).

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Sydämen rytmihäiriöt
Vaikeita bradykardia- ja johtumishäiriötapauksia on havaittu, kun Harvoni-valmistetta käytetään yhdessä amiodaronin ja/tai muiden sykettä hidastavien lääkkeiden kanssa tai ilman niitä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Ihosairaudet
Esiintymistiheys tuntematon: Stevens-Johnsonin oireyhtymä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus-ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Suurin dokumentoitu ledipasviiriannos oli 120 mg kahdesti päivässä 10 päivän ajan ja suurin dokumentoitu sofosbuviiriannos oli 1 200 mg:n kerta-annos. Näissä terveille vapaaehtoisille tehdyissä tutkimuksissa ei havaittu odottamattomia vaikutuksia näillä annostasoilla, ja haittavaikutukset olivat esiintymistiheydeltään ja vaikeusasteeltaan samanlaisia kuin lumelääkeryhmistä ilmoitetut haittavaikutukset. Tätä korkeampien annosten vaikutuksia ei tunneta.

Spesifistä vastalääkettä Harvoni-valmisteen yliannostukseen ei tunneta. Yliannostustapauksessa potilasta on tarkkailtava myrkytysoireiden varalta. Harvoni-valmisteen yliannostusta tulee hoitaa oireenmukaisesti, mukaan lukien potilaan elintoimintojen ja kliinisen tilan tarkkailu. Hemodialyysi ei todennäköisesti saa aikaan ledipasviirin merkittävää poistumista, koska ledipasviiri sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin. Hemodialyysilla voidaan tehokkaasti poistaa sofosbuviirin pääasiallista kiertävää metaboliittia GS-331007:ta; tällöin erittymissuhde on 53 %.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Virukseen vaikuttavat lääkeaineet, ATC koodi: J05AP51

Vaikutusmekanismi

Ledipasviiri on hepatiitti C -viruksen (HCV) estäjä, jonka vaikutus kohdistuu HCV:n NS5A-proteiiniin. NS5A on oleellinen RNA:n replikaatiossa ja HCV-virionien kokoamisessa. Tällä hetkellä ei voida biokemiallisesti vahvistaa, että ledipasviiri estäisi NS5A:ta, koska NS5A ei toimi entsymaattisesti. Resistenssin selektio- ja ristiresistenssitutkimuksissa in vitro on osoitettu, että ledipasviirin vaikutus kohdistuu NS5A:han.

Sofosbuviiri on HCV:n NS5B RNA -riippuvaisen RNA-polymeraasin pan-genotyyppinen estäjä. Tämä polymeraasi on oleellinen virusreplikaation kannalta. Sofosbuviiri on nukleotidirakenteinen aihiolääke, joka muuttuu solunsisäisessä metaboliassa farmakologisesti aktiiviseksi uridiinianalogitrifosfaatiksi (GS-461203), jonka NS5B-polymeraasi voi yhdistää HCV-RNA:han ja joka toimii ketjun katkaisijana. GS-461203 (sofosbuviirin aktiivinen metaboliitti) ei ole ihmisen DNA- ja RNA-polymeraasien estäjä eikä mitokondrioiden RNA:n polymeraasin estäjä.

Antiviraalinen aktiivisuus

Ledipasviirin ja sofosbuviirin EC₅₀-arvot kliinisistä isolaateista saatuja, NS5A- ja NS5B-sekvenssejä koodaavia täysimittaisia tai kimeerisiä replikoneja kohtaan on esitetty taulukossa 8. Ihmisen 40 % seerumilla ei ollut vaikutusta sofosbuviirin aktiivisuuteen HCV-virusta vastaan, mutta se alensi ledipasviirin HCV-virusta vastaan suunnattua aktiivisuutta 12-kertaisesti genotyypin 1a HCV-replikoneja kohtaan.

Taulukko 8: Ledipasviirin ja sofosbuviirin aktiivisuus kimeerisiä replikoneja kohtaan

^a Transientit replikonit, jotka kantavat NS5A- tai NS5B-geenejä potilaan isolaateista.
^b Genotyypin 2b, 5a, 6a ja 6e NS5A-geenejä kantavia kimeerisiä replikoneja käytettiin ledipasviirin testaukseen ja genotyypin 2b, 5a tai 6a NS5B-geenejä kantavia kimeerisiä replikoneja käytettiin sofosbuviirin testaukseen.

Resistenssi

Soluviljelyssä
Soluviljelyssä valikoituneita HCV-replikoneja, joiden ledipasviiriherkkyys on alentunut, tunnetaan genotyyppien 1a ja 1b osalta. Alentunut herkkyys ledipasviirille liitettiin primaariseen NS5A-substituutioon Y93H sekä genotyypissä 1a että 1b. Lisäksi genotyypin 1a replikoneissa kehittyi Q30E-substituutio. NS5A-RAV-varianttien paikkaohjattu mutageneesi osoitti, että substituutioita, joiden aiheuttama muutos herkkyydessä ledipasviirille oli > 100- ja ≤ 1 000-kertainen, olivat Q30H/R, L31I/M/V, P32L ja Y93T genotyypissä 1a sekä P58D ja Y93S genotyypissä 1b. Substituutioita, joiden aiheuttama muutos oli > 1 000-kertainen, olivat M28A/G, Q30E/G/K, H58D ja Y93C/H/N/S genotyypissä 1a sekä A92K ja Y93H genotyypissä 1b.

HCV-replikoneja, joiden sofosbuviiriherkkyys on alentunut, on valikoitunut soluviljelyssä useiden genotyyppien osalta, mukaan lukien 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ja 6a. Alentunut herkkyys sofosbuviirille liitettiin primaariseen NS5B-substituutioon S282T kaikissa tutkituissa replikonigenotyypeissä. S282T-substituution paikkaohjattu mutageneesi 8 genotyypin replikoneissa tuotti 2−18-kertaisesti alentuneen sofosbuviiriherkkyyden ja vähensi virusten replikaatiokapasiteettia 89−99 prosentilla verrattuna vastaavaan villityyppiin.

Kliinisissä tutkimuksissa – aikuiset, genotyyppi 1
Yhdistetyssä analyysissä, jossa potilaat saivat ledipasviiri/sofosbuviiri-valmistetta faasin 3 tutkimuksissa (ION-3, ION-1 ja ION-2), 37 potilasta (29 potilasta, joiden genotyyppi oli 1a, ja 8 potilasta, joiden genotyyppi oli 1b) oli otettavissa resistenssianalyysiin seuraavista syistä: hoito oli virologisesti epäonnistunut tai he olivat lopettaneet tutkimuslääkkeen varhain ja HCV-RNA oli > 1 000 IU/ml. Lähtötilanteen jälkeisiä NS5A- ja NS5B-syväsekvensointitietoja (määrityksen raja-arvo = 1 %) oli käytettävissä 37 potilaalta 37:sta ja 36 potilaalta 37:stä, tässä järjestyksessä.

Resistenssiin liittyviä NS5A-variantteja (resistance-associated variants, RAV) havaittiin lähtötilanteen jälkeisissä isolaateissa 29/37 potilaalla (22/29 potilaalla genotyyppi 1a ja 7/8 potilaalla genotyyppi 1b), jotka eivät saavuttaneet pitkäkestoista virologista hoitovastetta (sustained virologic response, SVR). 29:stä genotyypin 1a potilaasta, jotka otettiin resistenssianalyysiin 22/29 potilaalla (76 %) oli yksi tai useampi NS5A-RAV-variantti kohdissa K24, M28, Q30, L31, S38 ja Y93 virologisen epäonnistumisen yhteydessä, kun jäljelle jääneillä 7/29 potilaalla ei havaittu yhtään NS5A-RAV-varianttia virologisen epäonnistumisen yhteydessä. Yleisimmät variantit olivat Q30R, Y93H ja L31M. 8:stä genotyypin 1b potilaasta, jotka otettiin resistenssianalyysiin 7/8 potilaalla (88 %) oli yksi tai useampi NS5A-RAV-variantti kohdissa L31 ja Y93 virologisen epäonnistumisen yhteydessä, kun 1/8 potilaalla ei ollut yhtään NS5A-RAV-varianttia hoidon epäonnistumisen yhteydessä. Yleisin variantti oli Y93H. Niistä 8 potilaasta, joilla ei ollut NS5A-RAV-variantteja virologisen epäonnistumisen kohdalla, 7 potilasta sai 8 viikkoa hoitoa (n = 3 sai ledipasviiri/sofosbuviiri-valmistetta; n = 4 sai ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -hoitoa) ja 1 potilas sai ledipasviiri/sofosbuviiri-valmistetta 12 viikon ajan. Potilaiden, joilla oli NS5A-RAV-variantteja virologisen epäonnistumisen yhteydessä, fenotyyppisissä analyyseissa havaittiin lähtötilanteen jälkeisissä isolaateissa 20-kertaisesta ainakin 243-kertaiseen saakka (korkein testattu annos) heikentynyt herkkyys ledipasviirille. Y93H-substituution paikkaohjattu mutageneesi niin genotyypissä 1a kuin 1b samoin kuin Q30R- ja L31M-substituutio genotyypissä 1a tuottivat runsaasti alentuneen ledipasviiriherkkyyden (EC₅₀-arvon muutos vaihteli 544-kertaisesta 1 677-kertaiseen).

Maksansiirron saaneilla potilailla, joilla oli kompensoitunut maksasairaus, tai potilailla, joilla on dekompensoitunut maksasairaus ennen maksansiirtoa tai maksansiirron jälkeen (SOLAR‑1- ja SOLAR‑2-tutkimukset), todettiin relapsin yhteydessä ainakin yksi seuraavista NS5A‑RAV-varianteista: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D ja/tai Y93H/C kahdellatoista potilaalla neljästätoista, joilla oli genotyyppi 1a, ja L31M ja/tai Y93H/N kuudella potilaalla kuudesta, joilla oli genotyyppi 1b.

NS5B-substituutio E237G todettiin kolmella potilaalla (yhdellä oli genotyyppi 1b ja kahdella oli genotyyppi 1a) faasin 3 tutkimuksissa (ION‑3, ION‑1 ja ION‑2) ja kolmella potilaalla, joilla oli genotyypin 1a infektio, SOLAR‑1- ja SOLAR‑2-tutkimuksissa relapsin aikana. E237G-substituutioon liittyi 1,3-kertainen sofosbuviiriherkkyyden väheneminen genotyyppi 1a replikonimäärityksessä. Tämän substituution kliinistä merkitystä ei tällä hetkellä tunneta.

Sofosbuviiriresistenssiin liittyvää S282T-substituutiota NS5B:ssä ei todettu missään faasin 3 tutkimuksista saadussa virologisesti epäonnistuneen hoidon isolaatissa. NS5B:n S282T-substituutio yhdistettynä NS5A-substituutioihin L31M, Y93H ja Q30L havaittiin kuitenkin yhdellä potilaalla virologisen epäonnistumisen yhteydessä 8 viikkoa kestäneen ledipasviiri/sofosbuviiri-hoidon jälkeen faasin 2 tutkimuksessa (LONESTAR). Tämä potilas sai sitten ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -hoitoa 24 viikon ajan ja saavutti hoidon jälkeen SVR:n.

SIRIUS-tutkimuksessa (ks. ”Kliininen teho ja turvallisuus” jäljempänä) 5 potilaalla, joilla oli genotyypin 1 infektio, ilmeni relapsi sen jälkeen, kun he olivat saaneet ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa ilman ribaviriinia tai sen kanssa. NS5A-RAV-variantteja todettiin relapsin aikana 5 potilaalla viidestä (genotyypin 1a osalta: Q30R/H + L31M/V [n = 1] ja Q30R [n = 1]; genotyypin 1b osalta: Y93H [n = 3]).

Kliinisissä tutkimuksissa – aikuiset, genotyyppi 2, 3, 4, 5 ja 6
NS5A-RAV-variantit: Kliinisessä tutkimuksessa yhdelläkään potilaalla, jolla oli genotyypin 2 infektio, ei ilmennyt relapsia, minkä vuoksi NS5A-RAV-variantteja koskevaa tietoa epäonnistumisen ajalta ei ole.

Potilailla, joilla oli genotyypin 3 infektio, ja joilla ilmeni virologinen epäonnistuminen, NS5A-RAV-varianttien kehittymistä (mukaan lukien lähtötilanteessa esiintyneiden RAV-varianttien lisääntyminen) ei yleensä havaittu epäonnistumisen aikana (n = 17).

Genotyypin 4, 5 ja 6 infektion osalta on tutkittu vain pieniä potilasmääriä (kaikkiaan 5 potilasta, joilla hoito epäonnistui). NS5A-substituutio Y93C ilmeni yhden (1) potilaan HCV-infektiossa (genotyyppi 4), kun taas lähtötilanteessa esiintyneitä NS5A-RAV-variantteja havaittiin epäonnistumisen aikana kaikilla potilailla. SOLAR‑2-tutkimuksessa yhdellä potilaalla, jolla oli genotyyppi 4d, ilmeni NS5B-substituutio E237G relapsin aikana. Tämän substituution kliinistä merkitystä ei tällä hetkellä tunneta.

NS5B-RAV-variantit: NS5B-substituutio S282T ilmeni HCV-infektioissa seuraavasti: 1/17 potilaalla genotyypin 3 epäonnistuneissa hoidoissa ja vastaavasti 1/3 potilaalla genotyypin 4, 1/1 potilaalla genotyypin 5 ja 1/1 potilaalla genotyypin 6 epäonnistuneissa hoidoissa.

Lähtötilanteen HCV-resistenssiin liittyvien varianttien vaikutus hoidon lopputulokseen

Aikuiset, genotyyppi 1
Analyyseja suorittamalla tutkittiin yhteyttä lähtötilanteessa olemassa olleiden NS5A-RAV-varianttien ja hoidon lopputuloksen välillä. Faasin 3 tutkimusten yhdistetyssä analyysissa 16 %:lla potilaista tunnistettiin lähtötilanteen NS5A-RAV-variantteja populaatio- tai syväsekvensoinnilla alatyypistä riippumatta. Lähtötilanteen NS5A-RAV-variantit olivat yliedustettuina potilailla, joilla ilmeni relapsi faasin 3 tutkimuksissa (ks. "Kliininen teho ja turvallisuus").

12 viikkoa kestäneen ledipasviiri/sofosbuviiri-hoidon jälkeen (ilman ribaviriinia) aiemmin hoitoa saaneista potilaista (tutkimuksen ION-2 haara 1) 4/4 potilasta, joiden lähtötilanteen NS5A-RAV-varianttien aiheuttama muutos herkkyydessä ledipasviirille oli ≤ 100-kertainen, saavutti SVR:n. Saman hoitohaaran niistä potilaista, joiden lähtötilanteen NS5A-RAV-varianttien aiheuttama muutos herkkyydessä ledipasviirille oli > 100-kertainen, 4/13:lla (31 %) ilmeni relapsi verrattuna 3/95:een (3 %) niistä potilaista, joilla ei ollut lainkaan lähtötilanteen RAV-variantteja tai joilla oli ≤ 100-kertaisen muutoksen aiheuttavia RAV-variantteja.

Kun aiemmin hoitoa saaneet potilaat, joilla oli kompensoitunut kirroosi, olivat saaneet 12 viikon ajan ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -hoitoa (SIRIUS, n = 77), 8 potilasta kahdeksasta, joilla oli > 100- kertaisesti alentuneen ledipasviiriherkkyyden aiheuttavia lähtötilanteen NS5A-RAV-variantteja, saavutti SVR12:n.

Maksansiirron saaneista potilaista, joilla oli kompensoitunut maksasairaus (SOLAR‑1- ja SOLAR‑2-tutkimukset), relapsia ei ilmennyt 12 viikon ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini ‑hoidon jälkeen potilailla, joilla oli lähtötilanteessa NS5A-RAV-variantteja (n = 23). Potilaista, joilla oli dekompensoitunut maksasairaus (ennen maksansiirtoa ja maksansiirron jälkeen), relapsi ilmeni 12 viikon ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini ‑hoidon jälkeen neljällä potilaalla 16:sta (25 %), jotka saivat aikaan > 100‑kertaisen resistenssin, ja seitsemällä potilaalla 120:sta (6 %), joilla ei ollut lähtötilanteessa lainkaan NS5A-RAV-variantteja tai joilla oli ≤ 100‑kertaisen muutoksen aiheuttavia RAV-variantteja.

Se potilailla havaittu NS5A-RAV-varianttien ryhmä, jossa tapahtui > 100-kertainen muutos olivat seuraavat substituutiot genotyypissä 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) tai genotyypissä 1b (Y93H). Tällaisten syväsekvensoinnilla havaittujen lähtötilanteen NS5A-RAV-varianttien osuus vaihteli hyvin alhaisesta (määrityksen raja-arvo = 1 %) korkeaan (pääosa plasmapopulaatiosta).

Sofosbuviiriresistenssiin liittyvää S282T-substituutiota ei havaittu minkään potilaan lähtötilanteen NS5B-sekvenssissä faasin 3 tutkimuksissa populaatio- tai syväsekvensoinnilla. SVR saavutettiin kaikilla 24 potilaalla (n = 20, joilla oli L159F+C316N; n = 1, jolla oli L159F ja n = 3, jolla oli N142T), joilla oli resistenssiin nukleosidisille NS5B-estäjille liittyviä lähtötilanteen variantteja.

Aikuiset, genotyyppi 2, 3, 4, 5 ja 6
Tutkimusten pienen koon vuoksi lähtötilanteen NS5A-RAV-varianttien vaikutusta hoidon lopputulokseen niiden potilaiden osalta, joilla oli genotyypin 2, 3, 4, 5 tai 6 CHC, ei ole kokonaan arvioitu. Lopputuloksissa ei havaittu suuria eroja lähtötilanteen NS5A-RAV-varianttien esiintymisen tai esiintymättömyyden mukaan.

Pediatriset potilaat
NS5A- ja/tai NS5B-RAV-varianttien olemassaolo ennen hoitoa ei vaikuttanut hoidon lopputulokseen, sillä kaikki potilaat, joilla oli RAV-variantteja ennen hoidon aloittamista, saavuttivat SVR12:n ja SVR24:n. Yhdellä 8-vuotiaalla tutkittavalla, jolla oli genotyypin 1a HVC-infektio ja joka ei saavuttanut SVR12:ta, ei ollut lähtötilanteessa nukleosidisten NS5A- tai NS5B-estäjien RAV-variantteja, ja hänellä oli relapsin yhteydessä ilmaantunut NS5A-RAV-variantti Y93H.

Ristiresistenssi

Ledipasviiri oli täysin aktiivinen sofosbuviiriresistenssiin liittyvää S282T-substituutiota vastaan NS5B:ssä, kun taas kaikki ledipasviiriresistenssiin liittyvät substituutiot NS5A:ssa olivat täysin herkkiä sofosbuviirille. Sekä sofosbuviiri että ledipasviiri olivat täysin aktiivisia sellaisia substituutioita vastaan, jotka on liitetty resistenssiin muille suoravaikutteisille eri vaikutusmekanismein toimiville viruslääkkeille, kuten esimerkiksi ei-nukleosidisille NS5B-estäjille ja NS3-proteaasinestäjille. Resistenssiä ledipasviiria kohtaan tuottavat NS5A-substituutiot voivat vähentää muiden NS5A:n estäjien antiviraalista aktiivisuutta.

Kliininen teho ja turvallisuus

Ledipasviirin (LDV) / sofosbuviirin (SOF) tehoa arvioitiin kolmessa avoimessa faasin 3 tutkimuksessa, joista on käytettävissä tiedot kaikkiaan 1 950 potilaasta, joilla oli genotyyppi 1 CHC. Näihin kolmeen faasin 3 tutkimukseen kuului yksi ei-kirroottisilla, aiemmin hoitamattomilla potilailla suoritettu tutkimus (ION-3), yksi kirroottisilla ja ei-kirroottisilla aiemmin hoitamattomilla potilailla suoritettu tutkimus (ION-1) ja yksi tutkimus, johon osallistui kirroottisia ja ei-kirroottisia potilaita, joilla aiempi interferonipohjainen hoito-ohjelma oli epäonnistunut, mukaan lukien hoito-ohjelmat, joihin sisältyi jokin HCV-proteaasinestäjä (ION-2). Näihin tutkimuksiin osallistuneilla potilailla oli kompensoitunut maksasairaus. Kaikissa kolmessa faasin 3 tutkimuksessa arvioitiin ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen tehoa ilman ribaviriinia tai sen kanssa.

Hoidon kesto oli jokaisessa tutkimuksessa ennalta määrätty. Seerumin HCV-RNA-arvot mitattiin kliinisten tutkimusten aikana käyttäen High Pure System -järjestelmän kanssa käytettävää COBAS TaqMan HCV -testiä (versio 2.0). Määrityksen alempi kvantifiointiraja (lower limit of quantification, LLOQ) oli 25 IU/ml. Ensisijainen päätetapahtuma, jonka avulla pyrittiin määrittämään HCV:n paranemisprosentti, oli SVR, joka määriteltiin seuraavasti: HCV-RNA alle LLOQ:n 12 viikon kohdalla hoidon lopettamisen jälkeen.

Aiemmin hoitamattomat aikuiset, joilla ei ollut kirroosia – ION-3 (tutkimus 0108) – Genotyyppi 1
ION-3-tutkimuksessa verrattiin 8 viikon hoitoa ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteella ribaviriinin kanssa tai ilman ribaviriinia 12 viikon hoitoon ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteella aiemmin hoitamattomilla, ei-kirroottisilla potilailla, joilla oli genotyyppi 1 CHC. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1:1 yhteen kolmesta hoitoryhmästä ja stratifioitiin HCV-genotyypin (1a versus 1b) perusteella.

Taulukko 9: Demografiset tiedot ja lähtötilanteen tiedot ION-3-tutkimuksessa

^a Yhdellä potilaalla 8 viikon LDV/SOF-hoitohaarasta genotyypin 1 alatyyppi ei ollut vahvistettu.
^b Muut kuin puuttuvat FibroTest -tulokset muunnetaan Metavir-pistemääriksi seuraavasti: 0−0,31 = F0-F1; 0,32−0,58 = F2; 0,59−1,00 = F3-F4.

Taulukko 10: Hoitovasteet ION-3-tutkimuksessa

^a Relapsin nimittäjä on niiden potilaiden lukumäärä, joilla HCV-RNA < LLOQ viimeisessä hoidonaikaisessa tarkastuksessa.
^b "Muut" -luokkaan kuuluvat potilaat, jotka eivät saavuttaneet SVR:ää eivätkä täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä (esim. eivät osallistuneet seurantaan).

8 viikon ledipasviiri/sofosbuviiri-hoito ilman ribaviriinia oli yhdenvertainen 8 viikon ledipasviiri/sofosbuviiri- ja ribaviriinihoidon kanssa (hoitojen välinen ero: 0,9 %; 95 % luottamusväli: -3,9 %−5,7 %) ja 12 viikon ledipasviiri/sofosbuviiri-hoidon kanssa (hoitojen välinen ero: -2,3 %; 97,5 % luottamusväli: -7,2 %−3,6 %). Niillä potilailla, joiden lähtötilanteen HCV-RNA oli < 6 miljoonaa IU/ml, SVR oli 97 % (119/123) kun heitä hoidettiin 8 viikkoa ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteella ja 96 % (126/131) kun heitä hoidettiin 12 viikkoa ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteella.

Taulukko 11: Relapsien lukumäärät lähtötilanteen tietojen mukaan ION-3-tutkimuksessa, virologisen epäonnistumisen populaatio*

* Potilaat, jotka eivät osallistuneet seurantaan tai peruuttivat suostumuksensa, on suljettu pois.
^a HCV-RNA-arvot määritettiin käyttäen Rochen TaqMan -määritystä; potilaan HCV-RNA saattaa vaihdella eri käyntikerroilla.

Aiemmin hoitamattomat, kirroosia sairastavat tai sairastamattomat aikuiset – ION-1 (tutkimus 0102) – Genotyyppi 1
ION-1 oli satunnaistettu, avoin tutkimus, jossa verrattiin 12 ja 24 viikon hoitoa ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteella ribaviriinin kanssa tai ilman ribaviriinia 865:lla aiemmin hoitamattomalla potilaalla, joilla on genotyypin 1 CHC, mukaan lukien kirroosia sairastavat potilaat (satunnaistettu 1:1:1:1). Satunnaistamisessa ryhmät stratifioitiin kirroosin esiintymisen tai esiintymättömyyden ja HCV-genotyypin (1a versus 1b) mukaan.

Taulukko 12: Demografiset tiedot ja lähtötilanteen tiedot ION-1-tutkimuksessa

^a Kahdella potilaalla 12 viikon LDV/SOF-hoitohaarasta, yhdellä potilaalla 12 viikon LDV/SOF+RBV-hoitohaarasta, kahdella potilaalla 24 viikon LDV/SOF-hoitohaarasta ja kahdella potilaalla 24 viikon LDV/SOF+RBV-hoitohaarasta genotyypin 1 alatyyppi ei ollut vahvistettu.
^b Muut kuin puuttuvat FibroTest -tulokset muunnetaan Metavir-pistemääriksi seuraavasti: 0−0,31 = F0-F1; 0,32−0,58 = F2; 0,59−1,00 = F3-F4.

Taulukko 13: Hoitovasteet ION-1-tutkimuksessa

^a Yksi potilas suljettiin pois 12 viikon LDV/SOF-hoitohaarasta ja yksi potilas suljettiin pois 24 viikon LDV/SOF+RBV-hoitohaarasta, koska heillä molemmilla oli genotyypin 4 CHC infektio.
^b Relapsin nimittäjä on niiden potilaiden lukumäärä, joilla HCV-RNA < LLOQ viimeisessä hoidonaikaisessa tarkastuksessa.
^c "Muut" -luokkaan kuuluvat potilaat, jotka eivät saavuttaneet SVR:ää eivätkä täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä (esim. eivät osallistuneet seurantaan).
^d Potilaat, joiden kirroosin tila ei ollut tiedossa, suljettiin pois tästä alaryhmäanalyysistä.

Aiemmin hoitoa saaneet, kirroosia sairastavat tai sairastamattomat aikuiset – ION-2 (tutkimus 0109) – Genotyyppi 1
ION-2 oli satunnaistettu, avoin tutkimus, jossa verrattiin 12 ja 24 viikon hoitoa ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteella ribaviriinin kanssa tai ilman ribaviriinia (satunnaistettu 1:1:1:1) genotyypin 1 HCV-infektiota sairastavilla, kirroottisilla tai ei-kirroottisilla potilailla, joilla aiempi interferonipohjainen hoito-ohjelma oli epäonnistunut, mukaan lukien hoito-ohjelmat, joihin sisältyi jokin HCV-proteaasinestäjä. Satunnaistamisessa ryhmät stratifioitiin kirroosin esiintymisen tai esiintymättömyyden, HCV-genotyypin (1a versus 1b) ja aiemman HCV-hoidon tuottaman vasteen (relapsi/läpimurto versus ei vastetta).

Taulukko 14: Demografiset tiedot ja lähtötilanteen tiedot ION-2-tutkimuksessa

^a Yhdellä potilaalla 24 viikon LDV/SOF-hoitohaaroista ja yhdellä potilaalla 24 viikon LDV/SOF+RBV-hoitohaarasta hoito oli aiemmin epäonnistunut pegyloimattomaan interferoniin pohjautuneessa hoito-ohjelmassa.
^b Muut kuin puuttuvat FibroTest -tulokset muunnetaan Metavir-pistemääriksi seuraavasti: 0−0,31 = F0-F1; 0,32−0,58 = F2; 0,59−1,00 = F3-F4.

Taulukko 15: Hoitovasteet ION-2-tutkimuksessa

^a Relapsin nimittäjä on niiden potilaiden lukumäärä, joilla HCV-RNA < LLOQ viimeisessä hoidonaikaisessa tarkastuksessa.
^b "Muut" -luokkaan kuuluvat potilaat, jotka eivät saavuttaneet SVR:ää eivätkä täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä (esim. eivät osallistuneet seurantaan).
^c Potilaat, joiden kirroosin tila ei ollut tiedossa, suljettiin pois tästä alaryhmäanalyysistä.
^d Metavir-pistemäärä = 4 tai Ishak-pistemäärä ≥ 5 maksabiopsialla määritettynä tai FibroTest-pistemäärä, joka oli > 0,75 ja (APRI) > 2.

Taulukossa 16 esitetään valikoitujen alaryhmien relapsien lukumäärät 12 viikon hoito-ohjelmissa (ilman ribaviriinia tai sen kanssa) (ks. myös edellinen kohta "Lähtötilanteen HCV-resistenssin varianttien vaikutus hoidon lopputulokseen"). Ei-kirroottisilla potilailla relapseja ilmeni vain lähtötilanteen NS5A-RAV-varianttien esiintymisen yhteydessä ja ribaviriinia sisältämättömän ledipasviiri/sofosbuviiri-hoidon aikana. Kirroottisilla potilailla relapseja ilmeni molemmissa hoito-ohjelmissa ja lähtötilanteen NS5A-RAV-varianttien puuttuessa ja esiintyessä.

Taulukko 16: Relapsien lukumäärät valikoiduissa alaryhmissä ION-2-tutkimuksessa

^a Näillä neljällä ei-kirroottisella relapsoijalla oli kaikilla lähtötilanteessa NS5A-resistenssiin liittyviä polymorfismeja.
^b Potilaat, joiden kirroosin tila ei ollut tiedossa, suljettiin pois tästä alaryhmäanalyysistä.
^c Analyysiin (syväsekvensointi) sisältyi NS5A-resistenssiin liittyviä polymorfismeja, jotka tuottivat > 2,5-kertaisen muutoksen EC₅₀-arvossa (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T ja Y93C/F/H/N/S genotyypin 1a ja L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K ja Y93C/H/N/S genotyypin 1b HCV-infektion osalta).
^d 3/3 näistä potilaista oli kirroottista.
^e 0/4 näistä potilaista oli kirroottista.
^f Yhden potilaan, joka saavutti viruskuorman < LLOQ hoidon päättyessä, lähtötilanteen NS5A-tiedot puuttuivat ja hänet suljettiin pois analyysistä.

Aiemmin hoitoa saaneet, kirroosia sairastavat aikuiset - SIRIUS - Genotyyppi 1
SIRIUS-tutkimukseen otettiin potilaita, joilla oli kompensoitunut kirroosi ja joilla oli epäonnistunut ensin pegyloitu interferoni (PEG-IFN) + ribaviriini -hoito ja sen jälkeen pegyloidusta interferonista +
ribaviriinista + NS3/4A-proteaasinestäjästä koostunut hoito-ohjelma. Kirroosi määritettiin biopsialla, Fibroscan-määrityksellä (> 12,5 kPA) tai FibroTest-määrityksellä > 0,75 ja ASAT:verihiutaleet-suhdeindeksillä (APRI) > 2.

Tutkimuksessa (kaksoissokkoutettu ja lumekontrolloitu) arvioitiin 24 viikon hoitoa ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteella (+ ribaviriini-lumelääkkeellä) verrattuna 12 viikon ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -hoitoon. Jälkimmäisessä hoitohaarassa olleet potilaat saivat lumelääkettä (ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -yhdistelmän sijasta) 12 ensimmäisen viikon ajan, minkä jälkeen he saivat vaikuttavaa sokkoutettua hoitoa seuraavien 12 viikon ajan. Potilaat stratifioitiin HCV-genotyypin (1a versus 1b) ja aiemman hoitovasteen (oliko HCV RNA < LLOQ saavutettu) mukaan.

Kaksi hoitoryhmää olivat demografisesti ja lähtötilanteen suhteen tasapainoiset. Mediaani-ikä oli 56 vuotta (vaihteluväli: 23-77); 74 % potilaista oli miespuolisia; 97 % oli valkoihoisia; 63 %:lla oli genotyypin 1a HVC-infektio; 94 %:lla oli muita kuin CC IL28 B -alleeleita (CT tai TT).

Tutkimukseen otetuista 155 potilaasta 1 potilas lopetti hoidon lumelääkkeen käytön aikana. SVR12:n saavutti jäljelle jääneistä molempien hoitoryhmien 154 potilaasta kaikkiaan 149, 96 % (74/77) ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -hoitoa 12 viikon ajan saaneiden potilaiden ryhmästä ja 97 % (75/77) ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa 24 viikon ajan saaneiden potilaiden ryhmästä. Kaikki 5 potilasta, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta, relapsoituivat sen jälkeen, kun heillä oli ollut hoidon loppumisen vaste (ks. kohta ”Resistenssi” - ”Kliinisissä tutkimuksissa” edellä).

Aiemmin hoitoa saaneet aikuiset, joilla sofosbuviiri + ribaviriini ± PEG-IFN -hoito on epäonnistunut
Kaksi kliinistä tutkimusta tukee käsitystä ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen tehosta potilailla, joilla sofosbuviiri + ribaviriini ± PEG-IFN -hoito oli aiemmin epäonnistunut. Tutkimukseen 1118 osallistui 44 potilasta, mukaan lukien 12 kirroottista potilasta, joilla oli genotyypin 1 infektio ja joilla sofosbuviiri + ribaviriini + PEG-IFN -hoito tai sofosbuviiri + ribaviriini -hoito oli aiemmin epäonnistunut, ja joita hoidettiin ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -yhdistelmällä 12 viikon ajan; SVR oli 100 % (44/44). Tutkimukseen ION-4 otettiin 13 potilasta, joilla oli samanaikainen genotyypin 1 HCV/HIV-1-infektio, mukaan lukien 1 kirroottinen potilas, ja joilla sofosbuviiri + ribaviriini -hoito oli epäonnistunut; SVR oli 100 % (13/13) kun ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa oli annettu 12 viikkoa.

Samanaikainen HCV/HIV-infektio aikuisilla – ION-4
ION-4 oli avoin kliininen tutkimus, jossa arvioitiin 12 viikon ajan ilman ribaviriinia annetun ledipasviiri/sofosbuviiri-hoidon turvallisuutta ja tehoa aiemmin hoitamattomilla ja aiemmin hoitoa saaneilla HCV-potilailla, joilla oli genotyypin 1 tai 4 CHC ja samanaikainen HIV-1-infektio. Hoitoa aiemmin saaneilla potilailla aiempi hoito PEG-IFN + ribaviriini ± HCV-proteaasinestäjä -yhdistelmällä tai sofosbuviiri + ribaviriini ± PEG-IFN -yhdistelmällä oli epänonnistunut. Potilaat saivat vakaata antiretroviraalista HIV-1-hoitoa, johon sisältyi emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti annettuna efavirentsin, rilpiviriinin tai raltegraviirin kanssa.

Mediaani-ikä oli 52 vuotta (vaihteluväli: 26-72); 82 % potilaista oli miespuolisia; 61 % oli valkoihoisia; 34 % oli mustia; 75 %:lla oli genotyypin 1a HCV-infektio; 2 %:lla oli genotyypin 4 infektio; 76 %:lla oli muita kuin CC-tyypin IL28B-alleeleita (CT tai TT); ja 20 %:lla oli kompensoitunut kirroosi. 55 % potilaista oli saanut aiemmin hoitoa.

Taulukko 17: Hoitovasteet ION-4-tutkimuksessa

^a 8 potilasta, joilla oli genotyypin 4 HCV-infektio, otettiin tutkimukseen; heistä 8/8 saavutti SVR12:n.
^b Relapsin nimittäjä on niiden potilaiden lukumäärä, joilla HCV-RNA < LLOQ viimeisessä hoidonaikaisessa tarkastuksessa.
^c ”Muut”-luokkaan kuuluvat potilaat, jotka eivät saavuttaneet SVR:ää eivätkä täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä (esim. eivät osallistuneet seurantaan).

Samanaikainen HCV/HIV-infektio aikuisilla – ERADICATE
ERADICATE oli avoin tutkimus, jossa arvioitiin 12 viikon ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa 50 potilaalla, joilla oli genotyypin 1 CHC ja samanaikainen HIV. Kaikki potilaat olivat CHC:n osalta aiemmin hoitamattomia eikä heillä ollut kirroosia, 26 % (13/50) potilasta ei ollut saanut aiemmin antiretroviraalista HIV-hoitoa ja 74 % (37/50) potilaista sai samanaikaista antiretroviraalista HIV-hoitoa. Välianalyysin ajankohtana 40 potilasta oli saavuttanut 12. hoidon jälkeisen viikon ja SVR12 oli 98 % (39/40).

Maksansiirtoa odottavat ja maksansiirron saaneet potilaat – SOLAR‑1 ja SOLAR‑2
SOLAR‑1 ja SOLAR‑2 olivat kaksi avointa kliinistä tutkimusta, joissa arvioitiin 12 ja 24 viikon ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -yhdistelmähoitoa potilailla, joilla on genotyypin 1 tai 4 HCV-infektio ja joille on tehty maksansiirto ja/tai joilla on dekompensoitunut maksasairaus. Näiden kahden tutkimuksen tutkimusasetelmat olivat identtiset. Potilaat sijoitettiin yhteen seitsemästä ryhmästä maksansiirron tilan ja maksan toiminnan heikentymisen vaikeusasteen perusteella (ks. taulukko 18). Potilaat, joiden CPT-pistemäärä oli > 12, suljettiin pois. Potilaat satunnaistettiin jokaisessa ryhmässä 1:1‑suhteessa saamaan ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini ‑hoitoa 12 tai 24 viikon ajan.

Hoitoryhmät olivat demografisesti ja lähtötilanteen suhteen tasapainoiset. Hoitoa saaneita potilaita oli 670, mediaani-ikä oli 59 vuotta (vaihteluväli: 21–81 vuotta), 77 % potilaista oli miehiä, 91 % oli valkoihoisia, keskimääräinen painoindeksi oli 28 kg/m² (vaihteluväli: 18–49 kg/m²), 94 %:lla oli genotyypin 1 ja 6 %:lla oli genotyypin 4 HCV-infektio, 78 %:lla potilaista aikaisempi HCV-hoito oli epäonnistunut. Potilaista, joilla oli dekompensoitunut kirroosi (ennen maksansiirtoa tai maksansiirron jälkeen), 64 % kuului seulonnassa CPT-luokkaan B ja 36 % CPT-luokkaan C, 24 %:lla MELD (Model for End Stage Liver Disease) ‑pistemäärä oli lähtötilanteessa yli 15.

Taulukko 18: Yhdistetyt hoitovasteet (SVR12) SOLAR‑1- ja SOLAR-2-tutkimuksissa

^a Kaksitoista potilasta, jotka saivat maksansiirron ennen hoidonjälkeistä viikkoa 12 ja joiden HCV RNA oli < LLOQ viimeisessä mittauksessa ennen maksansiirtoa, suljettiin pois.
^b Kaksi potilasta, joilla ei ollut dekompensoitunutta kirroosia ja jotka eivät myöskään saaneet maksansiirtoa, suljettiin pois, koska he eivät täyttäneet minkään hoitoryhmän sisäänottokriteerejä.
^c CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = fibrosoiva kolestaattinen hepatiitti. CPT A = CPT-pistemäärä 5‑6 (kompensoitu), CPT B = CPT-pistemäärä 7‑9 (dekompensoitu), CPT C = CPT-pistemäärä 10−12 (dekompensoitu).

SOLAR‑1- ja SOLAR‑2-tutkimuksiin osallistui 40 potilasta, joilla oli genotyypin 4 CHC. Maksansiirron saaneilla potilailla, joilla ei ollut dekompensoitunutta kirroosia, SVR12:n saavutti 92 % (11/12) 12 viikon ajan hoitoa saaneista ja 100 % (10/10) 24 viikon ajan hoitoa saaneista, ja potilailla, joilla oli dekompensoitunut kirroosi (ennen maksansiirtoa ja maksansiirron jälkeen), SVR12:n saavutti 60 % (6/10) 12 viikon ajan hoitoa saaneista ja 75 % (6/8) 24 viikon ajan hoitoa saaneista. Seitsemästä potilaasta, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta, kolme sai relapsin, kaikilla oli dekompensoitunut kirroosi ja he saivat ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini ‑hoitoa 12 viikon ajan.

MELD- ja CPT-pistemäärien muutokset lähtötilanteesta hoidonjälkeiseen viikkoon 12 asti analysoitiin kaikilta potilailta, joilla oli dekompensoitunut kirroosi (ennen maksansiirtoa tai maksansiirron jälkeen) ja jotka saavuttivat SVR12:n ja joiden tulokset olivat saatavilla (n = 123), jotta voitiin arvioida SVR12:n vaikutus maksan toimintaan.

MELD-pistemäärään muutos: Potilaista, jotka saavuttivat SVR12:n 12 viikon pituisen ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini ‑hoidon aikana, 57 %:lla (70/123) MELD-pistemäärä parani ja 19 %:lla (23/123) MELD-pistemäärä pysyi samana lähtötilanteesta hoidonjälkeiselle viikolle 12, 32 potilaasta, joiden MELD-pistemäärä oli ≥ 15 lähtötilanteessa, 59 %:lla (19/32) MELD-pistemäärä oli < 15 hoidonjälkeisellä viikolla 12. MELD-pistemäärissä havaittu paraneminen johtui pääasiassa kokonaisbilirubiiniarvon paranemisesta.

CPT-pistemäärän ja -luokan muutos: Potilaista, jotka saavuttivat SVR12:n 12 viikon pituisen ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini ‑hoidon aikana, 60 %:lla (74/123) CPT-pistemäärät paranivat ja 34 %:lla (42/123) CPT-pistemäärät eivät muuttuneet lähtötilanteesta hoidonjälkeiselle viikolle 12, 32 potilaasta, joilla oli CPT C ‑kirroosi lähtötilanteessa, 53 %:lla (17/32) oli CPT B ‑kirroosi hoidonjälkeisellä viikolla 12, 88 potilaasta, joilla oli CPT B ‑kirroosi lähtötilanteessa, 25 %:lla (22/88) oli CPT A ‑kirroosi hoidonjälkeisellä viikolla 12. CPT‑pistemäärissä havaittu paraneminen johtui pääasiassa kokonaisbilirubiini- ja albumiiniarvojen paranemisesta.

Kliininen teho ja turvallisuus genotyypissä 2, 3, 4, 5 ja 6 (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
Ledipasviiri/sofosbuviiri-valmistetta on arvioitu muun kuin genotyypin 1 infektion hoidon osalta pienissä faasin 2 tutkimuksissa, kuten on esitetty seuraavaksi.

Kliinisiin tutkimuksiin otettiin potilaita, joilla oli kirroosi tai ei ollut kirroosia, jotka olivat aiemmin hoitamattomia tai joilla aiempi hoito oli epäonnistunut sen jälkeen, kun he olivat saaneet PEG-IFN + ribaviriini +/- HCV-proteaasinestäjähoitoa.

Genotyyppien 2, 4, 5 ja 6 infektion hoitoon kuului ledipasviiri/sofosbuviiri ilman ribaviriinia annettuna 12 viikon ajan (taulukko 19). Genotyypin 3 infektiota hoidettiin ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteella ribaviriinin kanssa tai ilman ribaviriinia samoin 12 viikon ajan (taulukko 20).

Taulukko 19: Hoitovasteet (SVR12) annettaessa ledipasviiri/sofosbuviiri-valmistetta 12 viikon ajan potilaille, joilla oli genotyypin 2, 4, 5 ja 6 HCV-infektio

^a TE: hoitoa aiemmin saaneiden potilaiden lukumäärä
^b Relapsin nimittäjä on niiden potilaiden lukumäärä, joilla HCV‑RNA < LLOQ viimeisessä hoidonaikaisessa tarkastuksessa.

Taulukko 20: Hoitovasteet (SVR12) potilailla, joilla on genotyypin 3 infektio (ELECTRON‑2)

NS: ei tutkittu.
^a Relapsin nimittäjä on niiden potilaiden lukumäärä, joilla HCV‑RNA < LLOQ viimeisessä hoidonaikaisessa tarkastuksessa.

Potilaat, joilla munuaisten toiminta on heikentynyt
Tutkimus 0154 oli avoin kliininen tutkimus, jossa arvioitiin 12 viikon pituisen ledipasviiri/sofosbuviiri-hoidon turvallisuutta ja tehoa 18:lla genotyypin 1 HCV-infektiota sairastavalla potilaalla, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta ja jotka eivät tarvinneet dialyysihoitoa. Lähtötilanteessa kahdella potilaalla oli kirroosi ja keskimääräinen eGFR oli 24,9 ml/min (vaihteluväli 9,0–39,6). SVR12-hoitovasteen saavutti 18/18 potilasta.

Tutkimus 4063 oli avoin kolmen hoitohaaran kliininen tutkimus, jossa arvioitiin 8, 12 ja 24 viikkoa kestänyttä ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa yhteensä 95 potilaalla, joilla oli genotyypin 1 (72 %), genotyypin 2 (22 %), genotyypin 4 (2 %), genotyypin 5 (1 %) tai genotyypin 6 (2 %) krooninen hepatiitti C ja dialyysiä edellyttävä loppuvaiheen munuaissairaus: 45 potilasta, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa ja joilla oli genotyypin 1 HCV-infektio eikä kirroosia, sai ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa 8 viikon ajan; 31 potilasta, jotka joko olivat aiemmin saaneet hoitoa ja joilla oli genotyypin 1 HCV-infektio tai jotka eivät olleet tai olivat saaneet aiemmin hoitoa ja joilla oli genotyypin 2, 5 tai 6 infektio eikä kirroosia, sai ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa 12 viikon ajan; 19 potilasta, joilla oli genotyypin 1, 2 tai 4 HCV-infektio ja kompensoitunut kirroosi, sai ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa 24 viikon ajan. Lähtötilanteessa yhteensä 95 potilaasta 20 %:lla oli kirroosi, 22 % oli saanut aiemmin hoitoa, 21 % oli saanut munuaissiirteen, 92 % sai hemodialyysihoitoa ja 8 % sai peritoneaalidialyysihoitoa; potilaat olivat saaneet dialyysihoitoa keskimäärin 11,5 vuoden ajan (vaihteluväli 0,2–43,0 vuotta). SVR:n saavutti 93 % potilaista (42/45) 8 viikon ajan ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa saaneessa ryhmässä, 100 % potilaista (31/31) 12 viikon ajan ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa saaneessa ryhmässä ja 79 % potilaista (15/19) 24 viikon ajan ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa saaneessa ryhmässä. Niistä seitsemästä potilaasta, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta, yhdelläkään ei ilmennyt virologista epäonnistumista tai relapsia.

Pediatriset potilaat
Ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen tehoa HCV-infektion saaneilla vähintään 3-vuotiailla potilailla arvioitiin vaiheen 2 avoimessa kliinisessä tutkimuksessa, johon otettiin mukaan 226 potilasta: 221 potilasta, joilla oli genotyypin 1 krooninen hepatiitti C, kaksi potilasta, joilla oli genotyypin 3 krooninen hepatiitti C, ja kolme potilasta, joilla oli genotyypin 4 krooninen hepatiitti C (tutkimus 1116) (ks. kohdasta Annostus ja antotapa tietoja käytöstä pediatrisille potilaille).

12 – < 18 -vuotiaat potilaat:
Ledipasviiri/sofosbuviiri-valmistetta arvioitiin 100:lla genotyypin 1 HCV-infektion saaneella 12 – < 18 -vuotiaalla potilaalla.Yhteensä 80 potilasta (n = 80) ei ollut saanut hoitoa aiemmin ja 20 potilasta (n = 20) oli saanut hoitoa aiemmin. Kaikkia potilaita hoidettiin ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteella 12 viikon ajan.

Demografiset tiedot ja lähtötilanteen ominaisuudet olivat samankaltaiset aiemmin hoitamattomilla ja hoidetuilla tutkittavilla. Mediaani-ikä oli 15 vuotta (vaihteluväli 12−17). Potilaista 63 % oli naisia, 91 % valkoisia, 7 % mustia, 2 % aasialaisia ja 13 % latinalaisamerikkalaisia. Keskimääräinen ruumiinpaino oli 61,3 kg (vaihteluväli 33,0−126,0 kg). 55 %:lla potilaista lähtötilanteen HCV:n RNA-pitoisuudet olivat vähintään 800 000 IU/ml. 81 %:lla oli genotyypin 1a HCV-infektio ja yhdellä aiemmin hoitamattomalla potilaalla oli todettu kirroosi. Suurin osa potilaista (84 %) oli saanut infektion vertikaalisen siirtymisen kautta.

SVR12-hoitovasteen osuus oli kaiken kaikkiaan 98 % (98 % [78/80] potilailla, jotka eivät olleet saaneet aiemmin hoitoa ja 100 % [20/20] aiemmin hoitoa saaneilla potilailla). Yhteensä 2 potilasta 100:sta (2 %), joista kumpikaan ei ollut saanut hoitoa aiemmin, ei saavuttanut SVR12-hoitovastetta (seurannassa katoamisen takia). Yhdelläkään potilaalla ei ollut virologista epäonnistumista.

6 – < 12 -vuotiaat potilaat:
Ledipasviiri/sofosbuviiri-valmistetta arvioitiin 92:lla genotyypin 1, 3 tai 4 HCV-infektiota sairastavalla 6 – < 12 -vuotiaalla potilaalla. Yhteensä 72 potilasta (78 %) ei ollut saanut hoitoa aiemmin ja 20 potilasta (22 %) oli saanut hoitoa aiemmin. 89 potilasta (joista 87:llä oli genotyypin 1 ja 2:lla oli genotyypin 4 HCV-infektio) sai ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa 12 viikon ajan, yksi aiemmin hoitoa saanut potilas, jolla oli genotyypin 1 HCV-infektio ja kirroosi, sai ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa 24 viikon ajan, ja kaksi aiemmin hoitoa saanutta potilasta, joilla oli genotyypin 3 HCV-infektio, sai ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa ja ribaviriinia 24 viikon ajan.

Mediaani-ikä oli 9 vuotta (vaihteluväli 6−11). Potilaista 59 % oli poikia, 79 % valkoisia, 8 % mustia, 5 % aasialaisia ja 10 % latinalaisamerikkalaisia. Keskimääräinen ruumiinpaino oli 32,8 kg (vaihteluväli 17,5−76,4 kg). 59 %:lla potilaista lähtötilanteen HCV:n RNA-pitoisuudet olivat vähintään 800 000 IU/ml. 84 %:lla oli genotyypin 1a HCV-infektio; 2 potilaalla (yhdellä aiemmin hoitamattomalla, yhdellä aiemmin hoitoa saaneella) oli todettu kirroosi. Suurin osa potilaista (97 %) oli saanut infektion vertikaalisen siirtymisen kautta.

SVR:n saavutti yhteensä 99 % potilaista (99 % [88/89] ryhmässä, jossa annettiin ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa 12 viikon ajan, 100 % [1/1] ryhmässä, jossa annettiin ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa 24 viikon ajan, ja 100 % [2/2] ryhmässä, jossa annettiin ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa ja ribaviriinia 24 viikon ajan). Yksi aiemmin hoitamaton potilas, jolla oli genotyypin 1 HCV-infektio ja kirroosi ja joka sai Harvoni-hoitoa 12 viikon ajan, ei saavuttanut SVR12:ta ja hänellä ilmeni relapsi.

3 – < 6 -vuotiaat potilaat:
Ledipasviiri/sofosbuviiri-valmistetta arvioitiin 34:llä genotyypin 1 (n = 33) tai genotyypin 4 (n = 1) HCV-infektiota sairastavalla 3 – < 6 -vuotiaalla potilaalla. Kaikki potilaat olivat aiemmin hoitamattomia ja saivat ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa 12 viikon ajan. Mediaani-ikä oli 5 vuotta (vaihteluväli 3−5). Potilaista 71 % oli tyttöjä, 79 % valkoisia, 3 % mustia, 6 % aasialaisia ja 18 % latinalaisamerikkalaisia. Keskimääräinen ruumiinpaino oli 19,2 kg (vaihteluväli 10,7−33,6 kg). 56 %:lla potilaista lähtötilanteen HCV:n RNA-pitoisuudet olivat vähintään 800 000 IU/ml. 82 %:lla oli genotyypin 1a HCV-infektio. Kenelläkään potilaista ei ollut todettua kirroosia. Kaikki potilaat (100 %) olivat saaneet infektion vertikaalisen siirtymisen kautta.

SVR:n saavutti yhteensä 97 % (97 % [32/33] potilaista, joilla oli genotyypin 1 HCV-infektio, ja 100 % [1/1] potilaista, joilla oli genotyypin 4 HCV-infektio). Yksi potilas, joka keskeytti tutkimushoidon ennenaikaisesti viiden päivän kuluttua, koska lääkkeen maku oli epänormaali, ei saavuttanut SVR-vastetta.

Imeytyminen

Sen jälkeen kun ledipasviiri/sofosbuviiri-valmistetta oli annettu HCV-infektiota sairastaville potilaille suun kautta, ledipasviirin mediaani plasman huippupitoisuus havaittiin 4,0 tuntia annoksen jälkeen. Sofosbuviiri imeytyi nopeasti, ja sen mediaani plasman huippupitoisuus havaittiin ~ 1 tuntia annoksen jälkeen. GS-331007:n mediaani plasman huippupitoisuus havaittiin 4 tuntia annoksen jälkeen.

HCV-infektiota sairastavilla potilailla tehdyn populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella ledipasviirin (n = 2 113) geometrinen keskimääräinen vakaan tilan AUC₀₋₂₄ oli 7 290 ng•h/ml, sofosbuviirin (n = 1 542) 1 320 ng•h/ml, ja GS-331007:n (n = 2 113) 12 000 ng•h/ml. Ledipasviirin, sofosbuviirin ja GS-331007:n vakaan tilan C_max oli 323, 618 ja 707 ng/ml, tässä järjestyksessä. Sofosbuviirin ja GS-331007:n AUC₀₋₂₄ ja C_max olivat samanlaiset terveillä aikuisilla ja HCV-infektiopotilailla. Verrattuna terveisiin henkilöihin (n = 191), HCV-infektiopotilailla ledipasviirin AUC₀₋₂₄ oli 24 % alhaisempi ja C_max 32 % alhaisempi. Ledipasviirin AUC on suhteessa annoksen suuruuteen annosvälillä 3 100 mg. Sofosbuviirin ja GS-331007:n AUC-arvot ovat lähes suhteessa annokseen annosvälillä 200 mg−400 mg.

Ruokailun vaikutus
Paastotilaan verrattuna yhden ledipasviiri/sofosbuviiri-annoksen antaminen kohtalaisesti rasvaa sisältävän tai runsasrasvaisen aterian kanssa suurensi sofosbuviirin AUC_0-inf arvoa noin 2-kertaiseksi, mutta ei merkittävästi vaikuttanut sofosbuviirin C_max-arvoon. GS-331007:n tai ledipasviirin altistukset eivät muuttuneet kummankaan ateriatyypin yhteydessä. Harvoni-valmistetta voidaan antaa ruokailuajoista riippumatta.

Jakautuminen

Ledipasviiri sitoutuu > 99,8-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin. Kun terveille henkilöille oli annettu yksi 90 mg:n [¹⁴C]-ledipasviiriannos, [¹⁴C]-radioaktiivisuuden veri-plasmasuhde vaihteli välillä 0,51−0,66.

Sofosbuviiri sitoutuu noin 61−65-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin ja sitoutuminen on lääkepitoisuudesta riippumatonta vaihteluvälillä 1 μg/ml−20 μg/ml. GS-331007:n sitoutuminen proteiineihin oli hyvin vähäistä ihmisen plasmassa. Kun terveille henkilöille oli annettu yksi 400 mg:n [¹⁴C]-sofosbuviiriannos, [¹⁴C]-radioaktiivisuuden veri-plasmasuhde oli noin 0,7.

Biotransformaatio

In vitro ei ole todettu ledipasviirin metaboliaa, joka tapahtuisi ihmisen CYP-entsyymien CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4 kautta. Havaintoja tuntemattoman mekanismin kautta tapahtuvasta hitaasta oksidatiivisesta metaboliasta on tehty. 90 mg:n [¹⁴C]-ledipasviirikerta-annoksen jälkeen systeeminen altistus johtui lähes yksinomaan (> 98 %) lähtöyhdisteestä. Muuttumaton ledipasviiri on myös ensisijainen ulosteissa havaittu valmisteen muoto.

Sofosbuviiri metabolisoituu laajalti maksassa, missä se muodostaa farmakologisesti aktiivisen nukleosidianalogitrifosfaatin GS-461203. Sen aktiivista metaboliittia ei havaita. Metabolisen aktivaation reittiin sisältyy karboksyyliesteriosan sekventiaalinen hydrolyysi, jota katalysoi ihmisen katepsiini A tai karboksyyliesteraasi 1, ja histidiinitriadinukleotidiä sitovan proteiinin 1 suorittama fosforamidaatin pilkkominen, mitä seuraa fosforylaatio pyrimidiininukleotidin biosynteesireittiä. Defosforylaation seurauksena muodostuu nukleosidirakenteinen metaboliitti, GS-331007, jota ei voida tehokkaasti refosforyloida ja jolta puuttuu aktiivisuus HCV:ta vastaan in vitro. Ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteessa GS-331007:n osuus systeemisestä kokonaisaltistuksesta on noin 85 %.

Eliminaatio

Yhden suun kautta otetun 90 mg:n [¹⁴C]-ledipasviiriannoksen jälkeen [¹⁴C]-radioaktiivisuuden kokonaiskertymän keskiarvo ulosteessa ja virtsassa oli 87 %, josta suurin osa erittyi ulosteeseen (86 %). Ulosteisiin erittyneen muuttumattoman ledipasviirin osuus oli keskimäärin 70 % annetusta annoksesta ja oksidatiivisen metaboliitin M19:n osuus oli 2,2 % annoksesta. Nämä tiedot viittaavat siihen, että ledipasviiri eliminoituu pääasiassa muuttumattomana sapen mukana, ja vähäisessä määrin (noin 1 %) munuaisten kautta. Ledipasviirin terminaalisen puoliintumisajan mediaani ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen antamisen jälkeen oli terveillä vapaaehtoisilla paastotilassa 47 tuntia.

Yhden suun kautta otetun 400 mg:n [¹⁴C]-sofosbuviiriannoksen jälkeen annoksen kokonaiskertymän keskiarvo oli yli 92 %, josta noin 80 % erittyi virtsaan, 14 % ulosteisiin ja 2,5 % uloshengitysilmaan. Suurin osa virtsaan erittyneestä sofosbuviirista oli GS-331007:ta (78 %), kun 3,5 % erittyi sofosbuviirina. Nämä tiedot osoittavat, että munuaispuhdistuma on GS-331007:n pääasiallinen eliminaatioreitti ja että suuri osa erittyy aktiivisesti. Sofosbuviirin terminaalisen puoliintumisajan mediaani ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen annon jälkeen oli 0,5 tuntia ja GS-331007:n vastaavasti 27 tuntia.

Ledipasviiri tai sofosbuviiri eivät kumpikaan ole maksaan kertymistä välittävien kuljettajaproteiinien, orgaanisten kationien kuljettajien (organic cation transporter, OTC) 1, orgaanisten anionien kuljettajapolypeptidien (organic anion-transporting polypeptide, OATP) 1B1 tai OATP1B3 substraatteja. GS-331007 ei ole munuaisten kuljettajaproteiinien, mukaan lukien orgaanisten anionin kuljettaja (OAT) 1 tai OAT3 tai OCT2, substraatti.

Ledipasviiri/sofosbuviiri-hoidon mahdollinen vaikutus muihin lääkevalmisteisiin in vitro

Klinikalla saavutetuilla pitoisuuksilla ledipasviiri ei estä maksan kuljettimia, mukaan lukien: OATP 1B1 tai 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, monilääke- ja toksisten yhdisteiden ekstruusion (multidrug and toxic compound extrusion, MATE) 1 kuljettajat, monilääkeresistentti proteiini (multidrug resistance protein, MRP) 2 tai MRP4. Sofosbuviiri ja GS-331007 eivät ole lääkkeiden kuljettajaproteiinien P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ja OCT1 estäjiä eikä GS-331007 ole OAT1:n, OCT2:n eikä MATE1:n estäjä.

Sofosbuviiri ja GS-331007 eivät ole CYP- tai uridiinidifosfaattiglukuronosyltransferaasi (UGT) 1A1 -entsyymien estäjiä tai indusoijia.

Farmakokinetiikka erityisissä väestöryhmissä

Rotu ja sukupuoli
Ledipasviirilla, sofosbuviirilla tai GS-331007:lla ei ole havaittu rodusta johtuvia kliinisesti merkitseviä farmakokineettisia eroja. Sofosbuviirilla tai GS-331007:lla ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä sukupuolesta johtuvia farmakokineettisiä eroja. Ledipasviirin AUC-arvo oli 77 % suurempi ja C_max-arvo 58 % suurempi naisilla kuin miehillä, mutta sukupuolen ja ledipasviirin altistusten suhdetta ei pidetty kliinisesti merkityksellisenä.

Iäkkäät potilaat
Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että analysoiduilla 18−80-vuotiailla HCV-infektoituneilla potilailla iällä ei ollut kliinisesti merkitsevää vaikutusta ledipasviirin, sofosbuviirin tai GS-331007:n altistukseen. Ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen kliinisiin tutkimuksiin osallistui 235 vähintään 65-vuotiasta potilasta (8,6 % potilaiden kokonaismäärästä).

Heikentynyt munuaisten toiminta
Taulukossa 21 on yhteenveto jäljempänä kuvatuista, heikentyneen munuaisten toiminnan eri vaikeusasteiden vaikutuksista altistuksiin Harvoni-valmisteen eri aineosille verrattuna tutkittaviin, joilla munuaisten toiminta oli normaali.

Taulukko 21: Heikentyneen munuaisten toiminnan eri vaikeusasteiden vaikutukset altistukseen (AUC) sofosbuviirille, GS-331007:lle ja ledipasviirille verrattuna tutkittaviin, joilla munuaisten toiminta oli normaali

↔ tarkoittaa, ettei ledipasviirialtistuksessa ollut kliinisesti merkitsevää muutosta.

Ledipasviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin käyttäen 90 mg:n kerta-annosta HCV-negatiivisilla aikuisilla potilailla, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (eGFR < 30 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla mediaani [vaihteluväli] CrCl 22 [17−29] ml/min).

Sofosbuviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin 400 mg:n sofosbuviiriannoksen jälkeen HCV-negatiivisilla aikuisilla potilailla, joilla oli lievästi (eGFR ≥ 50 ja < 80 ml/min/1,73 m²), kohtalaisesti (eGFR ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73 m²), vaikeasti (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) heikentynyt munuaisten toiminta ja potilailla, joilla on hemodialyysihoitoa edellyttävä ESRD, verrattuna potilaisiin, joilla munuaisten toiminta oli normaali (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²). GS-331007 poistuu tehokkaasti hemodialyysilla, jolloin sen erittymiskerroin on noin 53 %. Kun sofosbuviiria oli annettu 400 mg:n kerta-annos, 4 tunnin hemodialyysi poisti 18 % annetusta sofosbuviiriannoksesta.

Aikuisilla HCV-infektiopotilailla, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta ja jotka saivat ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa 12 viikon ajan (n = 18), ledipasviirin, sofosbuviirin ja GS‑331007:n farmakokinetiikka vastasi farmakokinetiikkaa, joka havaittiin HCV‑negatiivisilla potilailla, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta.

Ledipasviirin, sofosbuviirin ja GS-331007:n farmakokinetiikkaa tutkittiin aikuisilla potilailla, joilla oli HCV-infektio ja dialyysiä edellyttävä loppuvaiheen munuaissairaus. Potilaat saivat ledispasviiri/sofosbuviiri-hoitoa (n = 94) 8, 12 tai 24 viikon ajan, ja farmakokineettisiä tuloksia verrattiin ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa koskeneissa vaiheen 2/3 tutkimuksissa saatuihin tuloksiin potilailla, joilla munuaisten toiminta ei ollut heikentynyt.

Heikentynyt maksan toiminta
Ledipasviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin käyttäen 90 mg:n kerta-annosta HCV-negatiivisilla aikuisilla potilailla, joilla oli vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (CPT luokka C). Altistus ledipasviirille plasmassa (AUC_inf) oli samanlainen potilailla, joilla oli vaikeasti heikentynyt maksan toiminta, ja verrokeilla, joilla oli normaali maksan toiminta. Populaatiofarmakokineettinen analyysi aikuisilla HCV-infektiopotilailla osoitti, että kirroosilla (mukaan lukien dekompensoitunut kirroosi) ei ollut kliinisesti merkitsevää vaikutusta altistukseen ledipasviirille.

Sofosbuviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin sen jälkeen, kun 400 mg sofosbuviiriannoksia oli annettu 7 vuorokauden ajan aikuisille HCV-infektiopotilaille, joilla oli kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (CPT luokka B ja C). Verrattuna henkilöihin, joilla on normaali maksan toiminta, sofosbuviirin AUC₀₋₂₄ oli 126 % ja 143 % korkeampi potilailla, joilla oli kohtalaisesti ja vaikeasti heikentynyt maksan toiminta vastaavasti, kun taas GS-331007:n AUC₀₋₂₄ oli 18 % ja 9 % korkeampi, vastaavasti. Populaatiofarmakokineettinen analyysi HCV-infektiopotilailla osoitti, että kirroosilla (mukaan lukien dekompensoitunut kirroosi) ei ollut kliinisesti merkitsevää vaikutusta altistukseen sofosbuviirille ja GS-331007:lle.

Ruumiinpaino
Populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan ruumiinpainolla ei ollut merkittävää vaikutusta sofosbuviirin altistukseen. Altistus ledipasviirille vähenee ruumiinpainon lisääntyessä, mutta vaikutusta ei pidetä kliinisesti merkittävänä.

Pediatriset potilaat
Ledipasviirin, sofosbuviirin ja GS‑331007:n altistukset vähintään 3-vuotiailla pediatrisilla potilailla olivat samanlaisia kuin vaiheen 2/3 tutkimuksissa aikuisilla ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen annon jälkeen. Kaikkien tarkasteltujen farmakokineettisten parametrien 90 %:n luottamusvälit geometrisen pienimmän neliösumman keskiarvon suhteille olivat ennalta määritettyjen samankaltaisuusrajojen sisällä (ero alle kaksinkertainen eli 50–200 %), lukuun ottamatta vähintään 12-vuotiailla pediatrisilla potilailla todettua ledipasviirin C_tau-arvoa, joka oli 84 % suurempi (90 %:n luottamusväli 168–203 %), mutta tämän ei katsottu olevan kliinisesti merkityksellistä.

Ledipasviirin, sofosbuviirin ja GS‑331007:n farmakokinetiikkaa ei ole selvitetty alle 3-vuotiailla pediatrisilla potilailla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Ledipasviiri

Rotilla ja koirilla tehdyissä ledipasviiritutkimuksissa ei tunnistettu toksisuuden kohde-elimiä AUC-altistuksilla, jotka olivat noin 7-kertaisia ihmisen altistukseen käytettäessä suositeltua kliinistä annosta.

Ledipasviiri ei ollut genotoksinen in vitro- tai in vivo -testisarjoissa, joihin kuuluivat mm. bakteerimutageenisuus, kromosomipoikkeamatesti ihmisen perifeerisen veren lymfosyyteillä ja rotan mikronukleustesti in vivo.

Ledipasviiri ei ollut karsinogeeninen rasH2-siirtogeenisilla hiirillä tehdyssä 26 viikon karsinogeenisuustutkimuksessa ja rotilla tehdyssä 2 vuoden karsinogeenisuustutkimuksessa altistuksen ollessa hiirillä korkeintaan 26 kertaa suurempi ja rotilla korkeintaan 8 kertaa suurempi kuin ihmisen altistus.

Ledipasviirillä ei ollut haittavaikutuksia paritteluun tai hedelmällisyyteen. Naarasrotilla keltarauhasten ja implantaatiokohtien keskimääräinen lukumäärä väheni hieman emon altistuksen ollessa 6-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen käytettäessä suositeltua kliinistä annosta. Tasolla, jolla vaikutusta ei havaittu, AUC-altistus ledipasviirille oli uroksilla noin 7- ja naarailla noin 3-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen käytettäessä suositeltua kliinistä annosta.

Rotilla ja kaneilla tehdyissä kehitystoksisuustutkimuksissa ledipasviirilla ei havaittu teratogeenisia vaikutuksia.

Rotilla tehdyssä pre- ja postnataalisessa tutkimuksessa, jossa käytettiin emolle toksista annosta, kehittyvillä rottien jälkeläisillä todettiin keskimääräistä ruumiinpainon laskua ja painon nousua kun ne altistuivat in utero (emolle annetun annoksen kautta) ja laktaation aikana (emon maidon kautta), kun emon altistus oli 4-kertainen verrattuna ihmisten altistukseen käytettäessä suositeltua kliinistä annosta. Jälkeläisissä ei havaittu vaikutuksia eloonjäämiseen, fyysiseen tai käyttäytymisen kehitykseen tai lisääntymiskykyyn emon altistuksen ollessa samanlainen kuin ihmisten altistus käytettäessä suositeltua kliinistä annosta.

Kun ledipasviiria annettiin imettäville rotille, sitä löydettiin imevien rottien plasmasta, mikä todennäköisesti johtuu ledipasviirin erittymisestä maidon kautta.

Ympäristöön kohdistuvien riskien arviointi

Ympäristöön kohdistuvia riskejä arvioivissa tutkimuksissa on osoitettu, että ledipasviiri on mahdollisesti erittäin pysyvä ja erittäin bioakkumuloituva (vPvB) ympäristössä (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Sofosbuviiri

Rotilla ja koirilla tehdyissä toistuvan annoksen toksikologisissa tutkimuksissa korkeat annokset 1:1 diastereomeeriseosta aiheuttivat maksaan (koirilla) ja sydämeen (rotilla) kohdistuvia haittavaikutuksia sekä gastrointestinaalisia reaktioita (koirilla). Jyrsijöillä tehdyissä tutkimuksissa sofosbuviirialtistusta ei voitu havaita luultavasti korkeasta esteraasiaktiivisuudesta johtuen. Altistus pääasialliselle metaboliitille, GS-331007:lle, haittavaikutuksia aiheuttavalla annoksella oli kuitenkin 16 kertaa (rotilla) ja 71 kertaa (koirilla) korkeampi kuin kliininen altistus sofosbuviirille annoksen ollessa 400 mg. Maksa- ja sydänlöydöksiä ei havaittu pitkäaikaistoksisuustutkimuksissa altistuksen ollessa 5 kertaa (rotilla) ja 16 kertaa (koirilla) suurempi kuin kliininen altistus. Maksa- ja sydänlöydöksiä ei havaittu 2-vuotisissa karsinogeenisuustutkimuksissa altistuksen ollessa 17 kertaa (hiirillä) ja 9 kertaa (rotilla) suurempi kuin kliininen altistus.

Sofosbuviiri ei ollut genotoksinen in vitro- tai in vivo -testisarjoissa, joihin kuuluivat mm. bakteerimutageenisuus, kromosomipoikkeamatesti ihmisen perifeerisen veren lymfosyyteillä ja hiiren mikronukleustesti in vivo.

Hiirillä ja rotilla tehdyt karsinogeenisuustutkimukset eivät osoita karsinogeenista potentiaalia annettaessa sofosbuviiria hiirille korkeintaan 600 mg/kg/vrk ja rotille 750 mg/kg/vrk. Näissä tutkimuksissa GS-331007-altistus oli korkeintaan 17 kertaa (hiirillä) ja 9 kertaa (rotilla) korkeampi kuin 400 mg sofosbuviiria saaneiden potilaiden kliininen altistus.

Sofosbuviirilla ei ollut vaikutusta alkion/sikiön elinkelpoisuuteen tai hedelmällisyyteen rotilla eikä se ollut teratogeeninen rotille ja kaneille tehdyissä kehitystutkimuksissa. Sofosbuviirilla ei todettu olevan haittavaikutuksia jälkeläisten käyttäytymiseen, lisääntymiseen tai kehittymiseen rotilla. Kaneille tehdyissä tutkimuksissa sofosbuviirialtistus oli 6 kertaa korkeampi kuin odotettu kliininen altistus. Rotilla tehdyissä tutkimuksissa sofosbuviirialtistusta ei voitu määrittää, mutta ihmisen pääasialliseen metaboliittiin perustuvat altistusmarginaali oli noin 5 kertaa korkeampia kuin 400 mg sofosbuviiria saaneiden potilaiden kliininen altistus.

Sofosbuviirista peräisin oleva aines läpäisi istukan raskaana olevilla rotilla ja erittyi imettävien rottien maitoon.

Tabletin ydin: kopovidoni, laktoosimonohydraatti, mikrokiteinen selluloosa, kroskarmelloosinatrium, kolloidinen vedetön piidioksidi, magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste: osittain hydrolysoitu polyvinyylialkoholi, titaanidioksidi, makrogoli, talkki, paraoranssi (E110)

Ei oleellinen.

6 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

HARVONI tabletti, kalvopäällysteinen
90/400 mg (L:kyllä) 28 kpl (18242,31 €)

PF-selosteen tieto

Harvoni-tabletit toimitetaan suurtiheyksisissä polyetyleeni- (HDPE) purkeissa, joissa on polypropyleenista valmistettu turvasuljin, ja jotka sisältävät 28 kalvopäällysteistä tablettia, silikageelikuivausaineen ja polyesteripehmusteen.

Seuraavia pakkauskokoja on saatavilla:

• ulkopakkaus, jossa on 28 kalvopäällysteistä tablettia (yksi purkki)
• ja ulkopakkaus, jossa on 84 kalvopäällysteistä tablettia (3 purkkia, joissa kussakin 28 tablettia).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Harvoni 90 mg/400 mg kalvopäällysteiset tabletit

Oranssi, vinoneliönmuotoinen, kalvopäällysteinen tabletti, kooltaan noin 19 mm x 10 mm, toisella puolella merkintä "GSI" ja toisella puolella merkintä "7985".

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Tämä lääkevalmiste saattaa aiheuttaa ympäristöriskin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

HARVONI tabletti, kalvopäällysteinen
90/400 mg 28 kpl

• Ei korvausta.

J05AP51

10.11.2022