SOVALDI tabletti, kalvopäällysteinen 400 mg

Sovaldi 400 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 400 mg sofosbuviiria.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kalvopäällysteinen tabletti.

Sovaldi on tarkoitettu aikuisten ja vähintään 3-vuotiaiden pediatristen potilaiden kroonisen hepatiitti C ‑infektion (CHC) hoitoon yhdistelmänä muiden lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Jos haluat tietoja hepatiitti C ‑viruksen (HCV) genotyyppisestä aktiviteetista, ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka.

Hoidon aloittavan ja sitä valvovan lääkärin tulee olla perehtynyt kroonisen C-hepatiitin hoitoon.

Sovaldi-hoito on aloitettava ja toteutettava kroonista hepatiitti C:tä (CHC) sairastavien potilaiden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Suositeltu Sovaldi-annos aikuisille on yksi 400 mg:n tabletti suun kautta kerran päivässä ruoan kanssa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Suositeltu Sovaldi-annos vähintään 3-vuotiaille pediatrisille potilaille määräytyy painon mukaan (yksityiskohtaiset tiedot taulukossa 2). Sovaldi tulee ottaa ruoan kanssa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Sovaldi-valmistetta on saatavilla suun kautta otettavina rakeina kroonisen hepatiitti C -infektion hoitoon sellaisille vähintään 3-vuotiaille pediatrisille potilaille, joiden on vaikea niellä kalvopäällysteisiä tabletteja. Katso lisätietoja Sovaldi 150 mg tai 200 mg rakeiden valmisteyhteenvedosta.

Sovaldi-valmistetta on käytettävä yhdistelmänä muiden lääkevalmisteiden kanssa. Sovaldi-monoterapiaa ei suositella (ks. kohta Farmakodynamiikka). Katso myös yhdessä Sovaldi-valmisteen kanssa käytettävien lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot. Sovaldi-yhdistelmähoidossa suositellut samanaikaisesti annettavat lääkevalmisteet ja hoidon kesto esitetään taulukossa 1.

Taulukko 1: Sovaldi-yhdistelmähoidossa aikuisten ja pediatristen potilaiden hoitoon suositellut samanaikaisesti annettavat lääkevalmisteet ja hoidon kesto

* Sisältää potilaat, joilla on samanaikainen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttama infektio.
a. Aiemmin hoitoa saaneista potilaista, joilla on genotyypin 1 HCV‑infektio, ei ole tietoja yhdistelmällä Sovaldi, ribaviriini ja peginterferoni alfa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
b. Hoidon keston mahdollista pidentämistä yli 12 viikon ja enintään 24 viikkoon on harkittava; etenkin niillä alaryhmillä, joilla on yksi tai useampia interferonipohjaisten hoitojen matalampaan vasteeseen aiemmin liitettyjä tekijöitä (esim. pitkälle edennyt fibroosi/kirroosi, korkea lähtötason viruskonsentraatio, musta rotu, IL28B:n ei‑CC-genotyyppi, ei aiempaa hoitovastetta peginterferoni alfan ja ribaviriinin yhdistelmähoidolle).
c. Aikuiset: painon mukaan määräytyvä ribaviriiniannos (< 75 kg = 1 000 mg ja ≥ 75 kg = 1 200 mg); annetaan suun kautta kahteen annokseen jaettuna ruoan kanssa.
d. Taulukossa 2 on esitetty vähintään 3-vuotiaiden pediatristen potilaiden painoon perustuvat Sovaldi-valmisteen annossuositukset.
e. Taulukossa 3 on esitetty vähintään 3-vuotiaiden pediatristen potilaiden painoon perustuvat ribaviriinin annossuositukset.
f. Katso jäljempänä kohta "Erityisryhmät – Maksansiirtoa odottavat potilaat".

Taulukko 2: Annostus vähintään 3-vuotiaille pediatrisille potilaille käytettäessä Sovaldi-tabletteja*

* Sovaldi-valmistetta on saatavilla myös rakeina CHC:tä sairastavien vähintään 3-vuotiaiden pediatristen potilaiden hoitoon (ks. kohta Farmakodynamiikka). Tabletteja ei suositella potilaille, joiden paino on < 17 kg. Katso lisätietoja Sovaldi 150 mg tai 200 mg rakeiden valmisteyhteenvedosta.

Vähintään 3-vuotiaille pediatrisille potilaille suositellaan seuraavaa ribaviriinin annostusta, jossa ribaviriinin päivittäinen annos on jaettu kahteen annokseen ja annetaan ruoan kanssa:

Taulukko 3: Ribaviriinin annostusohjeet, kun se annetaan Sovaldi-valmisteen kanssa vähintään 3-vuotiaille pediatrisille CHC-potilaille

* Ribaviriinin vuorokausiannos perustuu painoon, ja se annetaan suun kautta kahteen annokseen jaettuna ruoan kanssa.

Yhteiskäyttö muiden suoraan vaikuttavien viruslääkkeiden kanssa HCV‑virusta vastaan, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Annoksen muuttaminen aikuisilla
Sovaldi-annoksen pienentämistä ei suositella.

Jos sofosbuviiria käytetään yhdessä peginterferoni alfan kanssa, ja potilaalla ilmenee vakava haittavaikutus, joka mahdollisesti liittyy tähän lääkevalmisteeseen, peginterferoni alfa -annosta on pienennettävä tai sen käyttö on lopetettava. Katso peginterferoni alfan valmisteyhteenvedosta lisätietoja siitä, miten peginterferoni alfa -annos pienennetään ja/tai sen käyttö lopetetaan.

Jos potilaalla on vakava haittavaikutus, joka mahdollisesti liittyy ribaviriiniin, ribaviriiniannosta on tarvittaessa muutettava tai ribaviriinin käyttö on lopetettava kunnes haittavaikutus lieventyy tai heikentyy vaikeusasteeltaan. Taulukossa 4 annetaan annosmuutoksiin ja hoidon lopettamiseen liittyviä ohjeita perustuen potilaan hemoglobiinipitoisuuteen ja sydänstatukseen.

Taulukko 4: Ohjeet ribaviriiniannoksen muuttamiseen kun sitä annetaan yhdessä Sovaldi-valmisteen kanssa aikuisille

Kun ribaviriinihoito on keskeytetty joko epänormaalien laboratorioarvojen tai kliinisten oireiden vuoksi, ribaviriinihoidon uudelleen aloitusta voidaan yrittää 600 mg:n vuorokausiannoksella ja nostamalla sitten vuorokausiannos 800 mg:aan. Ei kuitenkaan ole suositeltavaa nostaa ribaviriiniannosta alun perin määrättyyn annokseen (1 000−1 200 mg vuorokaudessa).

Annoksen muuttaminen vähintään 3-vuotiailla pediatrisilla potilailla
Sovaldi-annoksen pienentämistä ei suositella.

Jos potilaalla on vakava haittavaikutus, joka mahdollisesti liittyy ribaviriiniin, ribaviriiniannosta on tarvittaessa muutettava tai ribaviriinin käyttö on lopetettava, kunnes haittavaikutus lieventyy tai heikentyy vaikeusasteeltaan. Katso annoksen muuttamista tai hoidon lopettamista koskevat ohjeet ribaviriinin tuotetiedoista.

Annostelun lopettaminen
Jos Sovaldi-valmisteen kanssa yhdessä annettujen lääkevalmisteiden antaminen lopetetaan pysyvästi, myös Sovaldi-valmisteen antaminen on lopetettava (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Oksentelu ja ottamatta jääneet annokset
Potilasta on neuvottava, että jos hän oksentaa 2 tunnin kuluessa annoksen ottamisesta, on otettava ylimääräinen annos. Jos hän oksentaa yli 2 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta, lisäannos ei ole tarpeen. Nämä suositukset perustuvat sofosbuviirin ja GS‑331007:n imeytymisen kinetiikkaan, jonka mukaan suurin osa annoksesta on imeytynyt 2 tunnin kuluessa annoksen ottamisesta.

Jos annos jää ottamatta ja se muistetaan 18 tunnin kuluessa normaalista ottamisajankohdasta, potilasta neuvotaan ottamaan annos mahdollisimman pian ja ottamaan seuraava annos normaalina ajankohtana. Jos normaalista ajankohdasta on kulunut yli 18 tuntia, potilasta neuvotaan odottamaan ja ottamaan seuraava annos normaalina ajankohtana. Potilasta on neuvottava olemaan ottamatta kaksinkertaista annosta.

Erityisryhmät

Iäkkäät
Annoksen muuttaminen iäkkäillä potilailla ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Heikentynyt munuaisten toiminta
Sovaldi-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt munuaisten toiminta.

Turvallisuutta koskevia tietoja on vain vähän potilaista, joilla on vakavasti heikentynyt munuaisten toiminta (arvioitu glomerulusten suodatusnopeus [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) tai hemodialyysihoitoa edellyttävä loppuvaiheen munuaistauti (end stage renal disease, ESRD). Sovaldi-valmistetta voidaan käyttää tällaisille potilaille annosta muuttamatta, kun muita sopivia hoitovaihtoehtoja ei ole käytettävissä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Heikentynyt maksan toiminta
Sovaldi-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievästi, kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (Child–Pugh–Turcotte (CPT) ‑luokka A, B tai C) (ks. kohta Farmakokinetiikka). Sovaldi-hoidon turvallisuutta ja tehoa ei ole vahvistettu potilailla, joilla on dekompensoitunut kirroosi.

Maksansiirtoa odottavat potilaat
Sovaldi-hoidon kestoa maksansiirtoa odottavilla potilailla on arvioitava sen mukaan, mitkä ovat hoidon mahdolliset hyödyt ja riskit kullekin yksittäiselle potilaalle (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Aikuiset maksansiirtopotilaat
Maksansiirron saaneille potilaille suositellaan Sovaldi‑valmisteen käyttöä yhdessä ribaviriinin kanssa 24 viikon ajan. Aikuisten aloitusannokseksi suositellaan 400 mg ribaviriinia vuorokaudessa kahteen annokseen jaettuna suun kautta ja ruoan kanssa. Jos ribaviriinin aloitusannos on hyvin siedetty, annosta voidaan nostaa korkeintaan 1 000‑1 200 mg:aan vuorokaudessa (1 000 mg potilaille, joiden paino on alle 75 kg ja 1 200 mg potilaille, joiden paino on vähintään 75 kg). Jos ribaviriinin aloitusannos ei ole hyvin siedetty, annosta on pienennettävä kliinisin perustein hemoglobiiniarvojen mukaisesti (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Alle 3-vuotiaat pediatriset potilaat
Sovaldi-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 3 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

Potilaita on neuvottava nielemään tabletti (tabletit) kokonaisena. Kalvopäällysteisiä tabletteja ei saa pureskella tai murskata vaikuttavan aineen kitkerän maun vuoksi. Tabletit tulee ottaa ruoan kanssa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Lääkevalmisteet, jotka ovat voimakkaita suoliston P‑glykoproteiinin (P‑gp:n) indusoijia (karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifampisiini ja mäkikuisma). Yhteiskäyttö vähentää merkittävästi sofosbuviirin pitoisuutta plasmassa ja voi johtaa Sovaldi-valmisteen tehottomuuteen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Yleistä

Sovaldi-valmistetta ei suositella annettavaksi monoterapiana. Sitä pitää määrätä hepatiitti C ‑infektion hoitoon yhdessä muiden lääkevalmisteiden kanssa. Jos Sovaldi-valmisteen kanssa yhdessä annettujen muiden lääkevalmisteiden antaminen lopetetaan pysyvästi, myös Sovaldi-valmisteen antaminen on lopetettava (ks. kohta Annostus ja antotapa). Tutustu samanaikaisesti määrättävien lääkevalmisteiden valmisteyhteenvetoihin ennen Sovaldi-hoidon aloittamista.

Vaikea bradykardia ja johtumishäiriö

Vaikeita, hengenvaarallisia bradykardia- ja johtumishäiriötapauksia on havaittu, kun sofosbuviiria sisältäviä hoitoja käytetään yhdessä amiodaronin kanssa. Bradykardia on yleensä ilmennyt tuntien tai päivien kuluessa, mutta on havaittu tapauksia, joissa oireiden alkamiseen on kulunut pidempi aika, useimmiten enintään kaksi viikkoa HCV-hoidon aloittamisesta.

Amiodaronia saa käyttää potilailla, joita hoidetaan Sovaldi-valmisteella, vain silloin kun potilaat eivät voi käyttää muita rytmihäiriölääkkeitä tai kun ne ovat vasta-aiheisia.

Jos amiodaronin samanaikaista käyttöä pidetään tarpeellisena, on suositeltavaa, että potilaan sydämen toimintaa seurataan sairaalaosastolla samanaikaisen annon ensimmäisten 48 tunnin ajan. Tämän jälkeen potilaan sykettä seurataan päivittäin joko avohoidossa tai omaseurantana vähintään kahden ensimmäisen hoitoviikon ajan.

Amiodaronin pitkän puoliintumisajan vuoksi edellä kuvattu sydämen toiminnan seuranta on tarpeen myös niille potilaille, jotka ovat lopettaneet amiodaronihoidon muutaman viime kuukauden aikana ja joille aloitetaan Sovaldi-hoito.

Kaikkia potilaita, jotka käyttävät samanaikaisesti tai ovat äskettäin käyttäneet amiodaronia, on varoitettava bradykardian ja johtumishäiriöiden oireista, ja heitä on kehotettava hakeutumaan välittömästi lääkäriin, jos näitä oireita ilmenee.

Samanaikainen HCV‑ ja HBV (hepatiitti B ‑virus) ‑infektio

Tapauksia HBV-infektion uudelleenaktivoitumisesta, osa niistä kuolemaan johtaneita, on raportoitu virukseen vaikuttavan lääkehoidon aikana tai sen jälkeen. HBV-seulonta on tehtävä kaikille potilaille ennen hoidon aloittamista. Potilailla, joilla on samanaikainen HBV- ja HCV-infektio, on HBV:n uudelleenaktivoitumisen riski, ja sen vuoksi heitä on tarkkailtava ja hoidettava tämänhetkisten hoitosuositusten mukaisesti.

Aiemmin hoitoa saaneet potilaat, joilla on genotyypin 1, 4, 5 ja 6 HCV‑infektio

Sovaldi-valmistetta ei ole tutkittu faasin 3 tutkimuksessa aiemmin hoitoa saaneilla potilailla, joilla on genotyypin 1,4, 5 ja 6 HCV‑infektio. Näin ollen hoidon optimaalista kestoa tällä ryhmällä ei ole varmistettu (ks. myös kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka).

Näiden potilaiden hoitamista ja sofosbuviiri-, peginterferoni alfa- ja ribaviriinihoidon keston mahdollista pidentämistä yli 12 viikon ja enintään 24 viikkoon on harkittava; etenkin niillä alaryhmillä, joilla on yksi tai useampia interferonipohjaisten hoitojen matalampaan vasteeseen aiemmin liitettyjä tekijöitä (pitkälle edennyt fibroosi/kirroosi, korkea lähtötason viruskonsentraatio, musta rotu, IL28B:n ei‑CC‑genotyyppi).

Potilaat, joilla on genotyypin 5 tai 6 HCV‑infektio

Kliiniset tiedot, jotka tukevat Sovaldi-valmisteen käyttöä potilailla, joilla on genotyypin 5 ja 6 HCV‑infektio, ovat hyvin niukkoja (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Genotyyppien 1, 4, 5 ja 6 HCV‑infektion interferoniton hoito

Interferonittomia Sovaldi-hoitoja ei ole tutkittu faasin 3 tutkimuksissa potilailla, joilla on genotyypin 1, 4, 5 ja 6 HCV‑infektio (ks. kohta Farmakodynamiikka). Optimaalista hoitoa ja hoidon kestoa ei ole vahvistettu. Tällaista hoitoa saa käyttää vain potilailla, jotka ovat interferonihoidon suhteen sopimattomia tai intolerantteja ja jotka tarvitsevat hoitoa välittömästi.

Yhteiskäyttö muiden suoraan vaikuttavien viruslääkkeiden kanssa HCV‑virusta vastaan

Sovaldi-valmistetta saa antaa yhdessä muiden suoraan vaikuttavien antiviraalisten lääkevalmisteiden kanssa vain, jos saatavissa olevien tietojen perusteella hyödyt ovat riskejä suuremmat. Ei ole olemassa tietoja, jotka tukevat Sovaldi-valmisteen ja telapreviirin tai bosepreviirin yhteiskäyttöä. Tällaista yhteiskäyttöä ei suositella (ks. myös kohta Yhteisvaikutukset).

Raskaus ja käyttö samanaikaisesti ribaviriinin kanssa

Kun Sovaldi-valmistetta käytetään yhdessä ribaviriinin tai peginterferoni alfan ja ribaviriinin kanssa, naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, tai heidän miespartneriensa on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja jonkin aikaa hoidon jälkeen, kuten ribaviriinin valmisteyhteenvedossa suositellaan. Katso lisätietoja ribaviriinin valmisteyhteenvedosta.

Käyttö kohtalaisten P‑gp:n indusoijien kanssa

Lääkevalmisteet, jotka ovat kohtalaisia suoliston P‑gp:n indusoijia (esim. modafiniili, okskarbatsepiini ja rifapentiini), saattavat vähentää sofosbuviirin pitoisuutta plasmassa johtaen Sovaldi-valmisteen terapeuttisen tehon heikkenemiseen. Tällaisten lääkevalmisteiden yhteiskäyttöä Sovaldi-valmisteen kanssa ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Käyttö diabetespotilailla

Diabetespotilaiden glukoositasapaino saattaa parantua sen jälkeen, kun hepatiitti C:tä on alettu hoitaa virukseen vaikuttavalla lääkeaineella. Tämä voi aiheuttaa symptomaattista hypoglykemiaa. Niillä diabetespotilailla, joille aloitetaan hoito virukseen vaikuttavalla lääkeaineella, glukoosipitoisuutta on seurattava tarkoin varsinkin kolmen ensimmäisen kuukauden aikana, ja heidän diabeteslääkitystään on tarvittaessa muutettava. Potilaan diabeteksen hoidosta vastaavalle lääkärille on ilmoitettava virukseen vaikuttavan lääkehoidon aloittamisesta.

Heikentynyt munuaisten toiminta

Turvallisuutta koskevia tietoja on vain vähän potilaista, joilla on vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) tai hemodialyysihoitoa edellyttävä ESRD. Sovaldi-valmistetta voidaan käyttää tällaisille potilaille annosta muuttamatta, kun muita sopivia hoitovaihtoehtoja ei ole käytettävissä (ks. kohdat Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka). Kun Sovaldi-valmistetta käytetään yhdessä ribaviriinin tai peginterferoni alfan ja ribaviriinin kanssa, katso myös ribaviriinin valmisteyhteenvedosta ne kohdat, jotka koskevat potilaita, joilla glomerulussuodosnopeus (GFRe-CG) on < 50 ml/min (ks. myös kohta Farmakokinetiikka).

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Sofosbuviiri on nukleotidirakenteinen aihiolääke. Sen jälkeen kun Sovaldi-valmistetta on annettu suun kautta, sofosbuviiri imeytyy nopeasti ja käy läpi laajan ensikierron maksametabolian sekä suolistossa tapahtuvan metabolian. Karboksyyliesteraasi 1:ä sisältävien entsyymien katalysoima aihiolääkkeen solunsisäinen hydrolyyttinen pilkkoutuminen ja nukleotidikinaasien katalysoimat sekventiaaliset fosforylaatiovaiheet johtavat farmakologisesti aktiivisen uridiininukleosidianalogin trifosfaatin muodostumiseen. Pääasiallinen inaktiivinen kiertävä metaboliitti GS‑331007, jonka osuus lääkkeeseen liittyvästä systeemisestä altistuksesta on yli 90 %, muodostuu sellaisia reittejä pitkin, jotka ovat sekventiaalisia ja rinnakkaisia aktiivisen metaboliitin muodostumisen suhteen. Muuttumattoman sofosbuviirin osuus lääkkeeseen liittyvästä systeemisestä altistuksesta on noin 4 % (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kliinisissä farmakologisissa tutkimuksissa sekä sofosbuviiriä että GS‑331007:aa tutkittiin farmakokineettisiä analyysejä varten.

Sofosbuviiri on lääkkeiden kuljettajaproteiini P‑gp:n ja rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP) substraatti, kun taas GS‑331007 ei ole.

Lääkevalmisteet, jotka ovat voimakkaita suoliston P‑gp:n indusoijia (karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifampisiini ja mäkikuisma), saattavat vähentää sofosbuviirin pitoisuutta plasmassa merkittävästi johtaen Sovaldi-valmisteen terapeuttisen tehon heikkenemiseen, ja niiden käyttö on siksi vasta-aiheista Sovaldi-valmisteen kanssa (ks. kohta Vasta-aiheet). Lääkevalmisteet, jotka ovat kohtalaisia suoliston P‑gp:n indusoijia (esim. modafiniili, okskarbatsepiini ja rifapentiini), saattavat vähentää sofosbuviirin pitoisuutta plasmassa johtaen Sovaldi-valmisteen terapeuttisen tehon heikkenemiseen. Tällaisten lääkevalmisteiden yhteiskäyttöä Sovaldi-valmisteen kanssa ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Sovaldi-valmisteen antaminen yhdessä P‑gp:ta ja/tai BCRP:tä estävien lääkevalmisteiden kanssa saattaa lisätä sofosbuviirin pitoisuutta plasmassa lisäämättä GS‑331007:n pitoisuutta plasmassa. Sovaldi-valmistetta voidaan antaa yhdessä P‑gp:n ja/tai BCRP:n estäjien kanssa. Sofosbuviiri ja GS‑331007 eivät ole P‑gp:n ja BCRP:n estäjiä eikä niiden siten odoteta lisäävän sellaisten lääkevalmisteiden altistuksia, jotka ovat näiden kuljettajaproteiinien substraatteja.

Sofosbuviirin intrasellulaarinen metabolinen aktivaatio tapahtuu affiniteetiltaan yleisesti vähäisen ja kapasiteetiltaan korkean hydrolaasin välityksellä ja nukleotidien fosforylaatioreittien kautta, joihin samanaikaisesti käytettävät lääkevalmisteet eivät todennäköisesti vaikuta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

K-vitamiinin antagonisteilla hoidetut potilaat

Koska maksan toiminta voi muuttua Sovaldi-hoidon aikana, INR-arvoja on syytä seurata tarkasti.

Virukseen vaikuttavan hoidon vaikutus maksassa metaboloituviin lääkkeisiin

Virukseen vaikuttavan hoidon aikana (direct-acting antivirals, DAA) hepatiitti C -viruksen puhdistumaan liittyvät maksan toiminnan muutokset saattavat vaikuttaa maksassa metaboloituvien lääkkeiden (esimerkiksi immuunisalpaajien, kuten kalsineuriinin estäjien) farmakokinetiikkaan.

Muut yhteisvaikutukset

Tiedot Sovaldi-valmisteen ja mahdollisten samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden yhteisvaikutuksista esitetään yhteenvetona alla olevassa taulukossa 5 (jossa 90 % luottamusväli (CI) geometrisen pienimmän neliösumman keskiarvon (geometric least‑squares mean, GLSM) suhteelle oli ennalta määriteltyjen vastaavuusrajojen sisällä: "↔", yläpuolella "↑", tai alapuolella "↓"). Taulukko ei ole kaikenkattava.

Taulukko 5: Sovaldi-valmisteen yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

NA = tieto ei saatavissa (not available)/ei oleellinen (not applicable)
a. Samanaikaisesti annetun lääkkeen farmakokinetiikan keskimääräinen suhde (90 % CI) sofosbuviirin kanssa/ilman sofosbuviiria ja sofosbuviirin ja GS‑331007:n farmakokinetiikan keskimääräinen suhde samanaikaisesti annetun lääkkeen kanssa/ilman samanaikaisesti annettua lääkettä. Ei vaikutusta = 1,00
b. Kaikki yhteisvaikutustutkimukset tehtiin terveillä vapaaehtoisilla
c. Perustuu aiemmin saatuihin vertailutietoihin
d. Annettu kuin Atripla
e. Biologisen samanarvoisuuden raja 80–125 %
f. Vastaavuusraja 70–143 %

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi/raskauden ehkäisy miehillä ja naisilla

Kun Sovaldi-valmistetta käytetään yhdessä ribaviriinin tai peginterferoni alfan ja ribaviriinin kanssa, naispotilaiden samoin kuin miespotilaiden naispartnerien tulee äärimmäisen tarkasti välttää raskaaksi tulemista. Ribaviriinilla on osoitettu olevan merkittävä, epämuodostumia ja/tai sikiökuolleisuutta aiheuttava vaikutus kaikissa eläinlajeissa, joita on altistettu ribaviriinille (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, tai heidän miespartneriensa on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja jonkin aikaa hoidon jälkeen, kuten ribaviriinin valmisteyhteenvedossa suositellaan. Katso lisätietoja ribaviriinin valmisteyhteenvedosta.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) sofosbuviirin käytöstä raskaana oleville naisille.

Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia. Rotilla ja kaneilla ei havaittu vaikutuksia sikiön kehitykseen suurimmilla testatuilla annoksilla. Ei ole kuitenkaan ollut mahdollista täysin arvioida sofosbuviirin altistusmarginaalia rotilla verrattuna altistukseen ihmisillä käytettäessä suositeltua kliinistä annosta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Varmuuden vuoksi Sovaldi-valmisteen käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Jos kuitenkin ribaviriinia käytetään yhdessä sofosbuviirin kanssa, vasta-aiheet koskien ribaviriinin käyttöä raskauden aikana ovat voimassa (katso myös ribaviriinin valmisteyhteenveto).

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö sofosbuviiri ja sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon.

Olemassa olevat farmakokineettiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet metaboliittien erittyvän rintamaitoon (katso tarkemmat tiedot kohdasta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida sulkea pois. Siksi Sovaldi-valmistetta ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana.

Hedelmällisyys

Tietoja Sovaldi-valmisteen vaikutuksesta ihmisten hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Eläinkokeissa ei ole havaittu haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen.

Sovaldi-valmisteella on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaille on kerrottava, että väsymystä ja huomiokyvyn häiriöitä, huimausta ja näön sumenemista on ilmoitettu käytettäessä sofosbuviiria yhdessä peginterferoni alfan ja ribaviriinin kanssa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto aikuisilla

Haittavaikutusten arviointi perustuu viidestä faasin 3 kliinisestä tutkimuksesta (sekä kontrolloituja että kontrolloimattomia) saatuihin yhdistettyihin tietoihin.

Sovaldi-valmistetta on tutkittu yhteiskäytössä ribaviriinin kanssa, joko peginterferoni alfan kanssa tai ilman peginterferoni alfaa. Tässä yhteydessä erityisesti sofosbuviirille ominaisia haittavaikutuksia ei ole havaittu. Yleisimpiä haittavaikutuksia sofosbuviiria ja ribaviriinia tai sofosbuviiria, ribaviriinia ja peginterferoni alfaa saaneilla potilailla olivat väsymys, päänsärky, pahoinvointi ja unettomuus.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavia haittavaikutuksia on havaittu käytettäessä sofosbuviiria yhdessä ribaviriinin tai peginterferoni alfan ja ribaviriinin kanssa (taulukko 6). Haittavaikutukset on lueteltu alla elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) tai hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Taulukko 6: Haittavaikutukset, jotka on havaittu käytettäessä sofosbuviiria yhdessä ribaviriinin tai peginterferoni alfan ja ribaviriinin kanssa

a. SOF = sofosbuviiri; b. RBV = ribaviriini; c. PEG = peginterferoni alfa. d. Ruokahalun vähenemistä havaittiin haittavaikutuksena 3 – < 12-vuotiailla pediatrisilla potilailla, kun Sovaldi-valmistetta käytettiin yhdistelmänä ribaviriinioraaliliuoksen kanssa.

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Sydämen rytmihäiriöt
Vaikeita bradykardia- ja johtumishäiriötapauksia on havaittu, kun sofosbuviiria sisältäviä hoitoja käytetään yhdessä amiodaronin ja/tai muiden sykettä hidastavien lääkevalmisteiden kanssa tai ilman niitä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Ihosairaudet
Esiintymistiheys tuntematon: Stevens-Johnsonin oireyhtymä.

Muut erityisryhmät

Samanaikainen HIV/HCV‑infektio
Faasin 3 kliinisissä tutkimuksissa sofosbuviirin ja ribaviriinin turvallisuusprofiili aikuispotilailla, joilla oli samanaikainen HCV/HIV‑infektio, oli samanlainen kuin sofosbuviirilla ja ribaviriinillä hoidetuilla potilailla, joilla oli pelkästään HCV‑infektio (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Maksansiirtoa odottavat potilaat
Faasin 3 kliinisissä tutkimuksissa sofosbuviirin ja ribaviriinin turvallisuusprofiili maksansiirtoa odottavilla aikuispotilailla, joilla oli HCV‑infektio, oli samanlainen kuin sofosbuviirilla ja ribaviriinillä hoidetuilla potilailla (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Potilaat, joilla munuaisten toiminta on heikentynyt
Avoimessa tutkimuksessa (tutkimus 0154) sofosbuviiria annettiin kiinteäannoksisena yhdistelmänä ledipasviirin kanssa 12 viikon ajan 18 potilaalle, joilla oli genotyypin 1 krooninen hepatiitti C ja vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta. Sofosbuviirin turvallisuutta kiinteäannoksisena yhdistelmänä joko ledipasviirin tai velpatasviirin kanssa on tutkittu 154 potilaalla, joilla oli dialyysiä edellyttävä loppuvaiheen munuaistauti (tutkimukset 4062 ja 4063). Tässä tutkimuksessa altistus sofosbuviirin metaboliitille GS-331007 oli 20-kertainen, mikä ylitti pitoisuudet, joilla haittavaikutuksia on havaittu prekliinisissä tutkimuksissa. Tässä niukassa kliinisiä tietoja koskevassa turvallisuusaineistossa haittatapahtumien ja kuolemien esiintyvyys ei ollut selvästi suurempi verrattuna siihen, mitä on odotettavissa ESRD-potilailla.

Aikuiset maksansiirtopotilaat
Sofosbuviirin ja ribaviriinin turvallisuusprofiili oli samanlainen kroonista hepatiitti C ‑infektiota sairastavilla maksansiirron saaneilla aikuispotilailla sekä potilailla, jotka saivat sofosbuviiria ja ribaviriinia faasin 3 kliinisissä tutkimuksissa (ks. kohta Farmakodynamiikka). Tutkimuksessa 0126 hemoglobiiniarvon laskut hoidon aikana olivat hyvin yleisiä: 32,5 %:lla (13/40 potilaalla) hemoglobiiniarvo laski alle 10 g/dl, joista yhdellä hemoglobiiniarvo laski vielä alle 8,5 g/dl. Kahdeksan potilasta (20 %) sai epoetiini- ja/tai verivalmistetta. Viidellä potilaalla (12,5 %:lla) tutkimuslääkitystä muutettiin tai se keskeytettiin tai lopetettiin haittavaikutuksen vuoksi.

Pediatriset potilaat
Sovaldi-valmisteen turvallisuus ja teho vähintään 3-vuotiailla pediatrisilla potilailla perustuvat faasin 2 avoimessa kliinisessä tutkimuksessa Sovaldi-valmisteella ja ribaviriinilla 12 viikon ajan (genotyypin 2 potilaat) ja 24 viikon ajan (genotyypin 3 potilaat) hoidetusta 106 potilaasta saatuihin tietoihin. Erityisesti Sovaldi-valmisteelle ominaisia haittavaikutuksia ei ole havaittu. Havaitut haittavaikutukset olivat yleisesti ottaen samankaltaisia kuin Sovaldi-valmisteen ja ribaviriinin yhdistelmällä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa aikuisilla havaitut haittavaikutukset (ks. taulukko 6). Ruokahalun vähenemistä havaittiin hyvin yleisenä haittavaikutuksena 3 – < 12-vuotiailla pediatrisilla potilailla, kun Sovaldi-valmistetta annettiin yhdistelmänä ribaviriinioraaliliuoksen kanssa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Suurin dokumentoitu sofosbuviiriannos on ollut yksi supraterapeuttinen 1 200 mg:n sofosbuviiriannos, joka annettiin 59 terveelle henkilölle. Kyseisessä tutkimuksessa ei havaittu odottamattomia vaikutuksia tällä annostasolla, ja haittavaikutukset olivat esiintymistiheydeltään ja vaikeusasteeltaan samanlaisia kuin lumelääkkeen ja 400 mg:n sofosbuviiriannoksen hoitoryhmistä ilmoitetut haittavaikutukset. Tätä korkeampien annosten vaikutuksia ei tunneta.

Spesifistä vastalääkettä Sovaldi-valmisteen yliannostukseen ei tunneta. Yliannostustapauksessa potilasta on tarkkailtava myrkytysoireiden varalta. Sovaldi-valmisteen yliannostusta tulee hoitaa oireenmukaisesti, mukaan lukien potilaan elintoimintojen ja kliinisen tilan tarkkailu. Hemodialyysilla voidaan tehokkaasti poistaa (erittymissuhde 53 %) pääasiallista kiertävää metaboliittia GS‑331007:ta. 4 tunnin hemodialyysi poisti 18 % annetusta annoksesta.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, virukseen vaikuttavat lääkeaineet; ATC-koodi: J05AP08

Vaikutusmekanismi

Sofosbuviiri on HCV:n NS5B RNA- riippuvaisen RNA-polymeraasin pan-genotyyppinen estäjä. Tämä polymeraasi on oleellinen virusreplikaation kannalta. Sofosbuviiri on nukleotidirakenteinen aihiolääke, joka muuttuu solunsisäisessä metaboliassa farmakologisesti aktiiviseksi uridiinianalogitrifosfaatiksi (GS‑461203), jonka NS5B-polymeraasi voi yhdistää HCV‑RNA:han ja joka toimii ketjun katkaisijana. Biokemiallisessa testissä GS‑461203 esti HCV‑genotyypeistä 1b, 2a, 3a ja 4a peräisin olleen rekombinantin NS5B:n polymeraasiaktiivisuutta ja sen 50 % estopitoisuus (IC₅₀) vaihteli välillä 0,7‑2,6 μM. GS‑461203 (sofosbuviirin aktiivinen metaboliitti) ei ole ihmisen DNA- ja RNA-polymeraasien estäjä eikä mitokondrioiden RNA:n polymeraasin estäjä.

Antiviraalinen aktiivisuus

HCV‑replikonimäärityksissä sofosbuviirin efektiivisen pitoisuuden (EC₅₀) arvot verrattuna täyspitkiin replikoneihin genotyypeistä 1a, 1b, 2a, 3a ja 4a olivat 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 ja 0,04 μM tässä järjestyksessä ja sofosbuviirin EC_50‑arvot verrattuna NS5B:tä koodaaviin kimeerisiin 1b-replikoneihin genotyypistä 2b, 5a tai 6a olivat 0,014‑0,015 μM. Sofosbuviirin keskimääräinen ± SD EC₅₀-arvo verrattuna kliinisistä isolaateista saatuihin, NS5B-sekvenssejä koodaaviin kimeerisiin replikoneihin oli 0,068 ± 0,024 μM genotyypin 1a osalta (n = 67), 0,11 ± 0,029 μM genotyypin 1b osalta (n = 29), 0,035 ± 0,018 μM genotyypin 2 osalta (n = 15) ja 0,085 ± 0,034 μM genotyypin 3a osalta (n = 106). Näissä määrityksissä sofosbuviirin antiviraalinen aktiivisuus in vitro vähemmän yleisiä genotyyppejä 4, 5 ja 6 vastaan oli samanlainen kuin genotyyppien 1, 2 ja 3 kohdalla havaittu aktiivisuus.

Ihmisen 40 % seerumilla ei ollut vaikutusta sofosbuviirin aktiivisuuteen HCV‑virusta vastaan.

Resistenssi

Soluviljelyssä
HCV‑replikoneja, joiden sofosbuviiriherkkyys on alentunut, on valittu soluviljelyyn useiden genotyyppien osalta, mukaan lukien 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ja 6a. Alentunut herkkyys sofosbuviirille liitettiin primaariseen NS5B‑substituutioon S282T kaikissa tutkituissa replikonigenotyypeissä. S282T‑substituution paikkaohjattu mutageneesi 8 genotyypin replikoneissa tuotti 2‑18-kertaisesti alentuneen sofosbuviiriherkkyyden ja vähensi virusten replikaatiokapasiteettia 89–99 prosentilla verrattuna vastaavaan villityyppiin. Biokemiallisissa testeissä genotyypeistä 1b, 2a, 3a ja 4a saatu, S282‑substituutiota ilmentävä rekombinantti NS5B-polymeraasi osoitti alentunutta GS‑461203-herkkyyttä verrattuna vastaaviin villityyppeihin.

Kliinisissä tutkimuksissa – aikuiset
Yhdistetyssä analyysissä, jossa 991 potilasta sai sofosbuviiria faasin 3 tutkimuksissa, 226 potilasta oli otettavissa resistenssianalyysiin seuraavista syistä: hoito oli virologisesti epäonnistunut tai he olivat lopettaneet tutkimuslääkkeen varhain ja HCV‑RNA oli > 1 000 IU/ml. Lähtötilanteen jälkeisiä NS5B‑sekvenssejä oli käytettävissä 225 potilaalta 226:sta, ja näistä potilaista 221:ltä oli käytettävissä syväsekvensointitietoja (määrityksessä 1 %:n raja-arvo). Sofosbuviiriresistenssiin liittyvää S282T-substituutiota ei todettu yhdelläkään näistä potilaista syväsekvensoinnin tai populaatiosekvensoinnin avulla. NS5B‑polymeraasin S282T‑substituutio havaittiin yhdellä potilaalla, joka sai Sovaldi-monoterapiaa faasin 2 tutkimuksessa. Tällä potilaalla oli < 1 % HCV S282T lähtötilanteessa ja hänelle kehittyi S282T (> 99 %) 4 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen, mikä johti sofosbuviirin EC₅₀-arvon 13,5‑kertaiseen muutokseen ja vähensi virusten replikaatiokapasiteettia. S282T‑substituutio palasi villityypiksi seuraavien 8 viikon aikana eikä ollut enää havaittavissa syväsekventoinnilla 12 viikon kuluttua hoidon päättymisestä.

Kaksi NS5B-substituutiota, L159F ja V321A, havaittiin useiden genotyypin 3 HCV‑infektiopotilaiden hoidon päättymisen jälkeisistä relapsinäytteissä faasin 3 kliinisissä tutkimuksissa. Tutkittavien isolaattien fenotyyppisessä sofosbuviiri- tai ribaviriiniherkkyydessä ei havaittu muutosta näillä substituutioilla. Lisäksi havaittiin S282R- ja L320F‑substituutioita käytettäessä syväsekventointia osittaisen hoitovasteen saavuttaneella potilaalla ennen siirtoleikkausta. Näiden löydösten kliinistä merkitystä ei tunneta.

Lähtötilanteen HCV‑polymorfismien vaikutus hoidon lopputulokseen

Aikuispotilaat
Lähtötilanteen NS5B‑sekvenssit saatiin faasin 3 tutkimuksista 1 292 potilaalta populaatiosekvansoinnilla eikä S282T‑substituutiota havaittu yhdelläkään potilaalla, jolla oli käytettävissä oleva lähtötilanteen sekvenssi. Analyysissa, jossa arvioitiin lähtötilanteen polymorfismien vaikutusta hoidon lopputulokseen, ei todettu tilastollisesti merkitsevää yhteyttä minkään HCV NS5B-variantin lähtötilanteessa esiintymisen ja hoidon lopputuloksen välillä.

Pediatriset potilaat
NS5B RAV -varianttien olemassaolo ei vaikuttanut hoidon lopputulokseen; kaikki potilaat, joilla oli lähtötilanteessa NS5B-nukleosidiestäjien RAV-variantteja, saavuttivat SVR:n sofosbuviirihoidon jälkeen.

Ristiresistenssi

Sofosbuviiriresistenssiin liittyviä S282T‑substituutioita ilmentävät HCV‑replikonit olivat täysin herkkiä HCV‑lääkkeiden muille luokille. Sofosbuviiri säilytti aktiivisuuden NS5B‑substituutioita L159F ja L320F vastaan, jotka on liitetty resistenssiin muille nukleosidiestäjille. Sofosbuviiri oli täysin aktiivinen sellaisia substituutioita vastaan, jotka on liitetty resistenssiin muille suoravaikutteisille eri vaikutusmekanismein toimiville viruslääkkeille, kuten esimerkiksi ei-nukleosidisille NS5B‑estäjille, NS3proteaasinestäjille and NS5A‑estäjille.

Kliininen teho ja turvallisuus

Sofosbuviirin tehoa arvioitiin viidessä faasin 3 tutkimuksessa kaikkiaan 1 568 aikuispotilaalla, joilla oli jokin kroonisen hepatiitti C:n genotyypeistä 1‑6. Yksi tutkimus suoritettiin aiemmin hoitamattomilla potilailla, joilla oli kroonisen hepatiitti C:n genotyyppi 1, 4, 5 tai 6, antaen sofosbuviiria yhdessä peginterferoni alfa 2a:n ja ribaviriinin kanssa. Neljä muuta tutkimusta suoritettiin potilailla, joilla oli kroonisen hepatiitti C:n genotyyppi 2 tai 3, ja joissa sofosbuviiria annettiin yhdessä ribaviriinin kanssa. Näistä tutkimuksista yksi suoritettiin aiemmin hoitamattomilla potilailla, yksi interferonin suhteen intoleranteilla, sopimattomilla tai haluttomilla potilailla, yksi aiemmin interferonipohjaista hoitoa saaneilla potilailla ja yksi potilailla riippumatta heidän aiemmasta hoitohistoriastaan tai siitä, voivatko he saada interferonihoitoa. Näihin tutkimuksiin osallistuneilla potilailla oli kompensoitunut maksasairaus, mukaan lukien kirroosi. Sofosbuviiria annettiin kerran vuorokaudessa 400 mg:n annoksena. Ribaviriiniannos määräytyi painon mukaan ollen 1 000‑1 200 mg päivittäin kahteen annokseen jaettuna ja peginterferoni alfa 2a:n annos tarvittaessa oli 180 μg viikossa. Hoidon kesto oli jokaisessa tutkimuksessa ennalta määrätty, eivätkä potilaiden HCV‑RNA-pitoisuudet vaikuttaneet siihen (ei vasteen ohjaamaa algoritmia).

Plasman HCV‑RNA-arvot mitattiin kliinisten tutkimusten aikana käyttäen High Pure System -järjestelmän kanssa käytettävää COBAS TaqMan HCV -testiä (versio 2.0). Määrityksen alempi kvantifiointiraja (lower limit of quantification, LLOQ) oli 25 IU/ml. Ensisijainen päätetapahtuma, jonka avulla pyrittiin määrittämään HCV:n paranemisprosentti kaikkien tutkimusten osalta, oli pitkäkestoinen virologinen hoitovaste (sustained virologic response, SVR), joka määriteltiin seuraavasti: HCV‑RNA alle LLOQ:n 12 viikon kohdalla hoidon päätyttyä (SVR12).

Kliiniset tutkimukset potilailla joilla on genotyypin 1, 4, 5 ja 6 krooninen hepatiitti C

Aiemmin hoitamattomat aikuispotilaat - NEUTRINO (tutkimus 110)
NEUTRINO oli avoin, yksihaarainen tutkimus, jossa arvioitiin 12 viikkoa kestänyttä sofosbuviirin, peginterferoni alfa 2a:n ja ribaviriinin yhdistelmähoitoa aiemmin hoitamattomilla potilailla, joilla oli genotyypin 1, 4, 5 tai 6 HCV‑infektio.

Hoidettujen potilaiden (n = 327) mediaani-ikä oli 54 vuotta (vaihtelualue: 19–70); 64 % potilaista oli miehiä; 79 % valkoihoisia; 17 % mustaihoisia; 14 % latinalaisamerikkalaisia; painoindeksin keskiarvo oli 29 kg/m² (vaihtelualue: 18–56 kg/m²); 78 %:lla lähtötilanteen HCV‑RNA-tasot olivat korkeampia kuin 6 log₁₀ IU/ml; 17 %:lla oli kirroosi; 89 %:lla oli HCV‑genotyyppi 1 ja 11 %:lla oli HCV:n genotyyppi 4, 5 tai 6. Taulukosta 7 nähdään sofosbuviiri + peginterferoni alfa + ribaviriini -hoitoryhmän hoitovasteet.

Taulukko 7: Hoitovasteet NEUTRINO-tutkimuksessa

a. Relapsin nimittäjä on niiden potilaiden lukumäärä, joilla HCV‑RNA < LLOQ viimeisessä hoidonaikaisessa tarkastuksessa.
b. "Muut"-luokkaan kuuluvat potilaat, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta eivätkä täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä (esim. eivät osallistuneet seurantaan).

Valikoitujen alaryhmien hoitovasteet esitetään taulukossa 8.

Taulukko 8: Valikoitujen alaryhmien SVR12‑vasteet NEUTRINO-tutkimuksessa

SVR12‑vasteet olivat yhtä korkeat potilailla, joilla oli lähtötilanteessa IL28B C/C‑alleeli [94/95 (99 %)] ja joilla oli muu kuin C/C (C/T tai T/T) -alleeli [202/232 (87 %)].

27/28 potilasta, joilla oli genotyypin 4 HCV‑infektio, saavutti SVR12:n. Yksi potilas, jolla oli genotyyppi 5, ja kaikki 6 potilasta, joilla oli tässä tutkimuksessa genotyypin 6 HCV‑infektio, saavuttivat SVR12:n.

Kliiniset tutkimukset potilailla, joilla on genotyypin 2 ja 3 krooninen hepatiitti C

Aiemmin hoitamattomat aikuiset - FISSION (tutkimus 1231)
FISSION oli satunnaistettu, avoin, aktiivisella vertailuvalmisteella kontrolloitu tutkimus, jossa verrattiin 12 viikon sofosbuviiri- ja ribaviriinihoitoa 24 viikon peginterferoni alfa 2a- ja ribaviriinihoitoon aiemmin hoitamattomilla potilailla, joilla oli genotyypin 2 tai 3 HCV‑infektio. Sofosbuviiri + ribaviriinihaarassa ribaviriiniannos määräytyi painon mukaan ollen 1 000‑1 200 mg/vrk ja peginterferoni alfa 2a + ribaviriinihaarassa 800 mg/vrk painosta riippumatta. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 ja stratifioitiin kirroosin (esiintyminen versus puuttuminen), HCV:n genotyypin (2 versus 3) ja lähtötilanteen HCV‑RNA-tason (< 6 log₁₀ IU/ml versus ≥ 6 log₁₀ IU/ml) perusteella. Potilaat, joiden HCV‑genotyyppi oli 2 tai 3, otettiin mukaan tutkimukseen suunnilleen suhteessa 1:3.

Hoidettujen potilaiden (n = 499) mediaani-ikä oli 50 vuotta (vaihtelualue: 19–77); 66 % potilaista oli miehiä; 87 % valkoihoisia; 3 % mustaihoisia; 14 % latinalaisamerikkalaisia; painoindeksin keskiarvo oli 28 kg/m² (vaihtelualue: 17–52 kg/m²); 57 %:lla lähtötilanteen HCV‑RNA-tasot olivat korkeampia kuin 6 log₁₀ IU/ml; 20 %:lla oli kirroosi; 72 %:lla oli HCV‑genotyyppi 3. Taulukosta 9 nähdään sofosbuviiri + ribaviriini ja peginterferoni alfa + ribaviriini -hoitoryhmien hoitovasteet.

Taulukko 9: Hoitovasteet FISSION-tutkimuksessa

a. Tehoanalyysi sisältää 3 potilasta, joilla on rekombinantti genotyypin 2/1 HCV‑infektio.
b. Relapsin nimittäjä on niiden potilaiden lukumäärä, joilla HCV‑RNA < LLOQ viimeisessä hoidonaikaisessa tarkastuksessa.
c. "Muut"-luokkaan kuuluvat potilaat, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta eivätkä täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä (esim. eivät osallistuneet seurantaan).

Kokonais-SVR12‑vasteiden ero sofosbuviiri + ribaviriinihoitoryhmän ja peginterferon alfa + ribaviriinihoitoryhmän välillä oli 0,3 % (95 %:n luottamusväli: ‑7,5 %‑8,0 %) ja tutkimus täytti ennalta määritetyn yhdenvertaisuuden kriteerin.

Kirroosia sairastavien potilaiden hoitovasteet lähtötilanteessa on esitetty taulukossa 10 HCV‑genotyypeittäin.

Taulukko 10: SVR12‑vasteet kirroosin ja genotyypin mukaan FISSION-tutkimuksessa

a. Tehoanalyysi sisältää 3 potilasta, joilla on rekombinantti genotyypin 2/1 HCV‑infektio.

Interferonin suhteen intolerantit, sopimattomat tai haluttomat aikuiset - POSITRON (tutkimus 107)
POSITRON oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu tutkimus, jossa tutkittiin 12 viikon sofosbuviiri- ja ribaviriinihoitoa (n = 207) verrattuna lumelääkkeeseen (n = 71) potilailla, jotka ovat interferonin suhteen intolerantteja, sopimattomia tai haluttomia. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 3:1 ja stratifioitiin kirroosin perusteella (esiintyminen versus puuttuminen).

Hoidettujen potilaiden (n = 278) mediaani-ikä oli 54 vuotta (vaihtelualue: 21–75); 54 % potilaista oli miehiä; 91 % valkoihoisia; 5 % mustaihoisia; 11 % latinalaisamerikkalaisia; painoindeksin keskiarvo oli 28 kg/m² (vaihtelualue: 18–53 kg/m²); 70 %:lla lähtötilanteen HCV‑RNA-tasot olivat korkeampia kuin 6 log₁₀ IU/ml; 16 %:lla oli kirroosi; 49 %:lla oli HCV‑genotyyppi 3. Potilaiden, jotka olivat interferonin suhteen intolerantteja, sopimattomia tai haluttomia, osuudet olivat vastaavasti 9 %, 44 % ja 47 %. Useimmat potilaista eivät olleet saaneet aiemmin HCV‑hoitoa (81,3 %). Taulukosta 11 nähdään sofosbuviiri- + ribaviriinihoitoryhmän ja lumelääkeryhmän hoitovasteet.

Taulukko 11: Hoitovasteet POSITRON-tutkimuksessa

a. Relapsin nimittäjä on niiden potilaiden lukumäärä, joilla HCV‑RNA < LLOQ viimeisessä hoidonaikaisessa tarkastuksessa.
b. "Muut"-luokkaan kuuluvat potilaat, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta eivätkä täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä (esim. eivät osallistuneet seurantaan).

Sobosbuviiri- ja ribaviriinihoitoryhmän SVR12‑vaste oli tilastollisesti merkitsevä verrattuna lumelääkkeeseen (p < 0,001).

Taulukossa 12 nähdään genotyypeittäin kirroosin ja interferonin luokitteluun perustuva alaryhmäanalyysi.

Taulukko 12: Valikoitujen alaryhmien SVR12‑vasteet genotyypeittäin POSITRON-tutkimuksessa

Aiemmin hoitoa saaneet aikuiset - FUSION (tutkimus 108)
FUSION oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu tutkimus, jossa tutkittiin 12 tai 16 viikkoa kestänyttä sofosbuviiri- ja ribaviriinihoitoa potilailla, jotka eivät saavuttaneet SVR‑vastetta aikaisemmalla interferonipohjaisella hoidolla (relapsoijat ja hoitoon reagoimattomat). Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 ja stratifioitiin kirroosin (esiintyminen versus puuttuminen) ja HCV‑genotyypin (2 versus 3) perusteella.

Hoidettujen potilaiden (n = 201) mediaani-ikä oli 56 vuotta (vaihtelualue: 24–70); 70 % potilaista oli miehiä; 87 % valkoihoisia; 3 % mustaihoisia; 9 % latinalaisamerikkalaisia; painoindeksin keskiarvo oli 29 kg/m² (vaihtelualue: 19–44 kg/m²); 73 %:lla lähtötilanteen HCV‑RNA-tasot olivat korkeampia kuin 6 log₁₀ IU/ml; 34 %:lla oli kirroosi; 63 %:lla oli HCV‑genotyyppi 3. Relapseja oli aikaisemmin ollut 75 %:lla. Taulukosta 13 nähdään sofosbuviiri- + ribaviriinihoitoryhmien hoitovasteet 12 viikon ja 16 viikon hoidon osalta.

Taulukko 13: Hoitovasteet FUSION-tutkimuksessa

a. Tehoanalyysi sisältää 6 potilasta, joilla on rekombinantti genotyypin 2/1 HCV‑infektio.
b. Relapsin nimittäjä on niiden potilaiden lukumäärä, joilla HCV‑RNA < LLOQ viimeisessä hoidonaikaisessa tarkastuksessa.
c. "Muut"-luokkaan kuuluvat potilaat, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta eivätkä täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä (esim. eivät osallistuneet seurantaan).

Taulukossa 14 nähdään alaryhmäanalyysi genotyypeittäin kirroosin ja aiemman HCV‑hoidon aikaansaaman vasteen mukaan luokiteltuna.

Taulukko 14: Valikoitujen alaryhmien SVR12‑vasteet genotyypeittäin FUSION-tutkimuksessa

Aiemmin hoitamattomat ja aiemmin hoitoa saaneet aikuiset - VALENCE (tutkimus 133)
VALENCE oli faasin 3 tutkimus, jossa arvioitiin sofosbuviirin käyttöä yhdessä painon mukaan määräytyvän ribaviriiniannoksen kanssa genotyypin 2 tai 3 HCV‑infektion hoidossa aiemmin hoitamattomilla potilailla tai potilailla, jotka eivät saavuttaneet SVR‑vastetta aikaisemmalla interferonipohjaisella hoidolla, mukaan lukien potilaat, joilla oli kompensoitunut kirroosi. Tutkimuksessa oli tarkoitus verrata sofosbuviiria ja ribaviriinia lumelääkkeeseen 12 viikon ajan. Ilmaantuneiden tietojen perusteella sokkoutus kuitenkin purettiin ja kaikilla genotyypin 2 HCV‑potilailla jatkettiin sofosbuviiri- ja ribaviriinihoitoa 12 viikon ajan, kun taas genotyypin 3 HCV‑potilaiden hoitoa pidennettiin 24 viikkoon. Muutoshetkellä yksitoista genotyypin 3 HCV‑potilasta oli jo saanut 12 viikon ajan sofosbuviiri- ja ribaviriinihoitoa.

Hoidettujen potilaiden (n = 419) mediaani-ikä oli 51 vuotta (vaihtelualue: 19–74); 60 % potilaista oli miehiä; painoindeksin mediaani oli 25 kg/m² (vaihtelualue: 17–44 kg/m²); lähtötilanteen HCV‑RNA-tason keskiarvo oli 6,4 log₁₀ IU/ml; 21 %:lla oli kirroosi; 78 %:lla oli HCV‑genotyyppi 3. Relapseja oli aikaisemmin ollut 65 %:lla. Taulukosta 15 nähdään sofosbuviiri + ribavariinihoitoryhmien hoitovasteet 12 viikon ja 24 viikon hoidon osalta.

Lumelääkettä saavat potilaat eivät ole mukana taulukoissa, koska kukaan heistä ei saavuttanut SVR12‑vastetta.

Taulukko 15: Hoitovasteet VALENCE-tutkimuksessa

a. Relapsin nimittäjä on niiden potilaiden lukumäärä, joilla HCV‑RNA < LLOQ viimeisessä hoidonaikaisessa tarkastuksessa.
b. "Muut"-luokkaan kuuluvat potilaat, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta eivätkä täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä (esim. eivät osallistuneet seurantaan).

Taulukossa 16 nähdään alaryhmäanalyysi genotyypeittäin kirroosin ja aiemman HCV‑hoidon altistuksen mukaan luokiteltuna.

Taulukko 16: Valikoitujen alaryhmien SVR12‑vasteet genotyypeittäin VALENCE-tutkimuksessa

SVR12:n ja SVR24:n välinen yhtäpitävyys
SVR12:n ja SVR24:n (SVR 24 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen) välinen yhtäpitävyys hoidon jälkeen, jossa sofosbuviiria käytettiin yhdessä ribaviriinin tai ribaviriinin ja pegyloidun interferonin kanssa, osoittaa, että positiivinen ennustearvo on 99 % ja negatiivinen ennustearvo on 99 %.

Kliininen teho ja turvallisuus erityisryhmissä

Aikuispotilaat, joilla on samanaikainen HCV/HIV‑infektio - PHOTON‑1 (tutkimus 123)
Sofosbuviiria tutkittiin avoimessa kliinisessä tutkimuksessa, jossa arvioitiin 12 tai 24 viikon sofosbuviiri- ja ribaviriinihoidon tehoa ja turvallisuutta potilailla, joilla oli genotyypin 1, 2 tai 3 krooninen hepatiitti C ja samanaikainen HIV‑1-infektio. Genotyypin 2 ja 3 potilaat olivat joko aiemmin hoitamattomia tai hoitoa saaneita, kun taas genotyypin 1 potilaat olivat aiemmin hoitamattomia. Hoidon kesto oli 12 viikkoa aiemmin hoitamattomilla potilailla, joilla oli genotyypin 2 tai 3 HCV‑infektio, ja 24 viikkoa aiemmin hoitoa saaneilla potilailla, joilla oli genotyypin 3 HCV‑infektio, sekä potilailla, joilla oli genotyypin 1 HCV‑infektio. Potilaat saivat 400 mg sofosbuviiria ja painon määrittämän annoksen ribaviriiniä (1 000 mg potilaille, joiden paino oli < 75 kg ja 1 200 mg potilaille, joiden paino oli ≥ 75 kg). Potilaita ei joko hoidettu retroviruslääkkeillä (CD4+ -solujen määrä > 500 solua/mm³) tai heillä oli virologisesti vaimennettu HIV‑1-tartunta (CD4+ -solujen määrä > 200 solua/mm³). Lähtötilanteessa 95 % potilaista sai hoitoa retroviruslääkkeillä. Alustavat SVR12‑tiedot ovat saatavilla 210 potilaalta.

Taulukossa 17 nähdään hoitovasteet genotyypin ja aiemman HCV‑hoidon altistuksen mukaan luokiteltuna.

Taulukko 17: Hoitovasteet PHOTON‑1-tutkimuksessa

a. Relapsin nimittäjä on niiden potilaiden lukumäärä, joilla HCV‑RNA < LLOQ viimeisessä hoidonaikaisessa tarkastuksessa.
b. "Muut"-luokkaan kuuluvat potilaat, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta eivätkä täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä (esim. eivät osallistuneet seurantaan).

Taulukossa 18 nähdään alaryhmäanalyysi genotyypeittäin kirroosin mukaan luokiteltuna.

Taulukko 18: Valikoitujen alaryhmien SVR12‑vasteet genotyypeittäin PHOTON‑1-tutkimuksessa

AH = aiemmin hoitamattomat; AHS = aiemmin hoitoa saaneet.

Maksansiirtoa odottavat aikuispotilaat - tutkimus 2025
Sofosbuviiria tutkittiin maksansiirtoa odottavilla HCV‑infektiopotilailla avoimessa kliinisessä tutkimuksessa, jossa selvitettiin siirtoleikkauksen jälkeisen HCV‑uusintainfektion ehkäisemiseksi ennen siirtoleikkausta annetun sofosbuviirin and ribaviriinin tehoa ja turvallisuutta. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli siirtoleikkauksen jälkeinen virologinen vaste (post‑transplant virologic response, pTVR; HCV‑RNA < LLOQ 12 viikkoa siirtoleikkauksen jälkeen). Genotyypistä riippumatta HCV‑infektiopotilaille, joilla oli hepatosellulaarinen karsinooma (HCC) ja jotka täyttivät MILAN-kriteerit, annettiin 400 mg sofosbuviiria ja 1 000‑1 200 mg ribaviriinia päivittäin enintään 24 viikon ajan, joka sittemmin muutettiin 48 viikoksi, tai siirtoleikkaukseen asti, riippuen siitä, mikä saavutettiin ensin. 61 potilaalla, jotka saivat sofosbuviiria ja ribaviriinia, suoritettiin välianalyysi; valtaosalla potilaista oli HCV‑genotyyppi 1, 44 potilasta oli CPT‑luokassa A ja 17 potilasta oli CPT‑luokassa B. Näistä 61 potilaasta 44:lle tehtiin maksansiirto enintään 48 sofosbuviiri- ja ribaviriinihoitoviikon jälkeen; 41 potilaalla HCV‑RNA oli < LLOQ siirtoleikkauksen ajankohtana. 41 siirtoleikkauspotilaan, joilla HCV‑RNA oli < LLOQ, virologinen vaste esitetään taulukossa 19. Siirtoleikkausta edeltäneen virussupression kesto oli pTVR:n tärkein ennustava tekijä niillä potilailla, joilla HCV‑RNA oli < LLOQ siirtoleikkauksen ajankohtana.

Taulukko 19: Virologinen vaste siirtoleikkauksen jälkeen potilailla, joilla HCV‑RNA oli < LLOQ maksansiirtoleikkauksen ajankohtana

a. Arvioitavissa olleiksi potilaiksi määriteltiin ne, jotka olivat saavuttaneet tietyn ajankohdan välianalyysin suorittamisajankohtana.
b. pTVR: siirtoleikkauksen jälkeinen virologinen vaste (HCV‑RNA oli < LLOQ 12 viikkoa leikkauksen jälkeen).

Niillä potilailla, jotka lopettivat hoidon protokollan mukaan 24 viikon jälkeen, relapsien osuus oli 11/15.

Aikuiset maksansiirtopotilaat – tutkimus 0126
Sofosbuviiria tutkittiin avoimessa kliinisessä tutkimuksessa, jossa selvitettiin 24 viikkoa kestäneen sofosbuviiri- ja ribaviriinihoidon tehoa ja turvallisuutta maksansiirron saaneilla potilailla, joilla oli krooninen hepatiitti C ‑infektio. Tutkimukseen otettiin potilaita, jotka olivat vähintään 18‑vuotiaita ja joille oli tehty maksansiirto 6‑150 kuukautta ennen seulontaa. Potilailla oli seulonnassa HCV RNA vähintään 10⁴ IU/ml ja dokumentoitua näyttöä kroonisesta HCV‑infektiosta ennen maksansiirtoa. Ribaviriinin aloitusannos oli 400 mg, joka annettiin kahteen vuorokausiannokseen jaettuna. Jos potilaiden hemoglobiiniarvo pysyi vähintään tasolla 12 g/dl, ribaviriiniannosta nostettiin viikoilla 2, 4 ja sen jälkeen enintään 4 viikon välein, kunnes sopiva painonmukainen annos saavutettiin (1 000 mg vuorokaudessa alle75 kg painaville potilaille, 1 200 mg vuorokaudessa vähintään 75 kg painaville potilaille). Ribaviriiniannoksen mediaani oli 600 mg‑800 mg vuorokaudessa viikoilla 4‑24.

Tutkimukseen otettiin 40 potilasta (33:lla oli genotyypin 1 HCV‑infektio, kuudella genotyypin 3 HCV‑infektio ja yhdellä genotyypin 4 HCV‑infektio). Näistä 35:lla potilaalla interferonipohjainen hoito oli aiemmin epäonnistunut ja 16:lla oli kirroosi. SVR12-vasteen saavutti 28 potilasta 40:stä (70 %): genotyypin 1 HCV‑infektiota sairastavista potilaista SVR12:n saavutti 22/33 (73 %), genotyypin 3 potilaista 6/6 (100 %) ja genotyypin 4 potilaista 0/1 (0 %). Kaikki SVR12‑vasteen saavuttaneet potilaat saavuttivat SVR24- ja SVR48‑vasteen.

Tulosten yhteenveto hoidon ja sen keston mukaan luokiteltuna, tutkimusten vertailu

Seuraavissa taulukoissa (taulukot 20–23) esitetään faasin 2 ja faasin 3 tutkimusten annostusta koskevat tiedot, joita kliinikot voivat käyttää apunaan määrittäessään potilaalle parhaiten sopivaa hoitoa.

Taulukko 20: Tulokset hoidon ja sen keston mukaan luokiteltuna, genotyypin 1 HCV‑infektiota koskevien tutkimusten vertailu

n = niiden potilaiden lukumäärä, joilla on SVR12‑vaste; N = ryhmän potilaiden kokonaislukumäärä.
a. Aiemmin hoitoa saaneista potilaista, joilla on genotyypin 1 HCV‑infektio, ei ole tietoja yhdistelmällä sofosbuviiri, peginterferoni alfa ja ribaviriini. Näiden potilaiden hoitamista ja sofosbuviiri-, peginterferoni alfa- ja ribaviriinihoidon keston mahdollista pidentämistä yli 12 viikon ja enintään 24 viikkoon on harkittava; etenkin niillä alaryhmillä, joilla on yksi tai useampia interferonipohjaisten hoitojen matalampaan vasteeseen aiemmin liitettyjä tekijöitä (ei aiempaa hoitovastetta peginterferoni alfan ja ribaviriinin yhdistelmähoidolle, pitkälle edennyt fibroosi/kirroosi, korkea lähtötason viruskonsentraatio, musta rotu, IL28B:n ei‑CC-genotyyppi).
b. Nämä ovat eksploratiivisia tai faasin 2 tutkimuksia. Tuloksia on tulkittava varoen, sillä potilasmäärät ovat pieniä ja potilasvalinta saattaa vaikuttaa SVR‑vasteisiin.
c. Yhteenveto molemmista tutkimuksista.

Taulukko 21: Tulokset hoidon ja sen keston mukaan luokiteltuna, genotyypin 2 HCV‑infektiota koskevien tutkimusten vertailu

n = niiden potilaiden lukumäärä, joilla on SVR12‑vaste; N = ryhmän potilaiden kokonaislukumäärä.
a. Nämä tiedot ovat alustavia.
b. Nämä ovat eksploratiivisia tai faasin 2 tutkimuksia. Tuloksia on tulkittava varoen, sillä potilasmäärät ovat pieniä ja potilasvalinta saattaa vaikuttaa SVR‑vasteisiin. ELECTRON-tutkimuksessa (N = 11) peginterferoni alfaa annettiin 4‑12 viikkoa yhdessä sofosbuviirin + ribaviriinin kanssa.
c. Kaikki näihin kahteen tutkimukseen osallistuvista potilaista olivat ei-kirroottisia.

Taulukko 22: Tulokset hoidon ja sen keston mukaan luokiteltuna, genotyypin 3 HCV‑infektiota koskevien tutkimusten vertailu

n = niiden potilaiden lukumäärä, joilla on SVR12-vaste; N = ryhmän potilaiden kokonaislukumäärä.
a. Nämä tiedot ovat alustavia.
b. Nämä ovat eksploratiivisia tai faasin 2 tutkimuksia. Tuloksia on tulkittava varoen, sillä potilasmäärät ovat pieniä ja potilasvalinta saattaa vaikuttaa SVR‑vasteisiin. ELECTRON-tutkimuksessa (N = 11) peginterferoni alfaa annettiin 4‑12 viikkoa yhdessä sofosbuviirin + ribaviriinin kanssa.
c. Kaikki näihin kahteen tutkimukseen osallistuvista potilaista olivat ei-kirroottisia.

Taulukko 23: Tulokset hoidon ja sen keston mukaan luokiteltuna, genotyyppien 4, 5 ja 6 HCV‑infektiota koskevien tutkimusten vertailu

n = niiden potilaiden lukumäärä, joilla on SVR12‑vaste; N = ryhmän potilaiden kokonaislukumäärä.

Potilaat, joilla munuaisten toiminta on heikentynyt
Tutkimus 0154 oli avoin kliininen tutkimus, jossa arvioitiin sofosbuviirin turvallisuutta ja tehoa yhdessä ribaviriinin kanssa 24 viikon ajan annettuna 20 potilaalle, joilla oli genotyypin 1 tai 3 HCV-infektio ja vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta, joka ei edellyttänyt dialyysiä. SVR12:n saavutti 40 % loppuvaiheen munuaistautia sairastavista potilaista, jotka saivat sofosbuviiria 200 mg yhdessä ribaviriinin kanssa ja 60 % niistä potilaista, jotka saivat 400 mg sofosbuviiria yhdessä ribaviriinin kanssa. Lisäksi tutkimuksessa 0154 arvioitiin ledipasviirin ja sofosbuviirin yhdistelmän turvallisuutta ja tehoa 12 viikon ajan annettuna 18 potilaalle, joilla oli genotyypin 1 HCV-infektio ja vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta, joka ei edellyttänyt dialyysiä. Lähtötilanteessa kahdella potilaalla oli kirroosi ja keskimääräinen eGFR oli 24,9 ml/min (vaihteluväli 9,0–39,6). Ledipasviirin ja sofosbuviirin yhdistelmää saaneista potilaista 100 % (18/18) saavutti SVR12:n.

Tutkimus 4063 oli avoin tutkimus, jossa arvioitiin sofosbuviirin ja ledipasviirin kiinteäannoksista yhdistelmää 95 potilaalla, joilla oli HCV-infektio ja dialyysiä edellyttävä loppuvaiheen munuaistauti. SVR:n saavutti 93 % potilaista (42/45) 8 viikon ajan ledipasviirin ja sofosbuviirin yhdistelmää saaneessa ryhmässä, 100 % potilaista (31/31) 12 viikon ajan ledipasviirin ja sofosbuviirin yhdistelmää saaneessa ryhmässä ja 79 % potilaista (15/19) 24 viikon ajan ledipasviirin ja sofosbuviirin yhdistelmää saaneessa ryhmässä. Niistä seitsemästä potilaasta, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta, yhdelläkään ei ilmennyt virologista epäonnistumista tai relapsia.

Tutkimus 4062 oli avoin tutkimus, jossa arvioitiin sofosbuviirin ja velpatasviirin kiinteäannoksista yhdistelmää 59 potilaalla, joilla oli HCV-infektio ja dialyysiä edellyttävä loppuvaiheen munuaistauti. SVR:n saavutti 95 % potilaista (56/59); niistä kolmesta potilaasta, jotka eivät saavuttaneet SVR12-vastetta, yksi oli saanut päätökseen hoidon sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmällä ja hänellä oli ilmennyt relapsi.

Pediatriset potilaat
Sofosbuviirin tehoa vähintään 3-vuotiailla potilailla, joilla oli HCV-infektio, arvioitiin faasin 2 avoimessa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 106 potilasta, joilla oli genotyypin 2 (n = 31) tai genotyypin 3 (n = 75) krooninen HCV-infektio. Tutkimuksessa hoidettiin genotyypin 2 HCV‑infektiota sairastavia potilaita sofosbuviirilla ja ribaviriinilla 12 viikon ajan ja genotyypin 3 potilaita 24 viikon ajan.

12 – < 18-vuotiaat potilaat:
Sofosbuviiria arvioitiin 52:lla 12 – < 18-vuotiaalla potilaalla, joilla oli genotyypin 2 (n = 13) tai genotyypin 3 (n = 39) HCV-infektio. Mediaani-ikä oli 15 vuotta (vaihteluväli: 12–17); 40 % potilaista oli tyttöjä; 90 % oli valkoihoisia, 4 % mustaihoisia ja 2 % aasialaisia; 4 % oli latinalaisamerikkalaisia; keskipaino oli 60,4 kg(vaihteluväli: 29,6–75,6 kg); 17 % oli saanut hoitoa aiemmin; 65 %:lla lähtötilanteen HCV RNA -tasot olivat vähintään 800 000 IU/ml; eikä yhdelläkään potilaalla ollut tiedossa olevaa kirroosia. Suurin osa potilaista (69 %) oli saanut infektion vertikaalisesti.

SVR12-vaste oli kaiken kaikkiaan 98 % (100 % [13/13] genotyypin 2 potilailla ja 97 % [38/39] genotyypin 3 potilailla). Yhdelläkään potilaalla ei ilmennyt hoidon aikana virologista epäonnistumista tai relapsia; yksi genotyypin 3 HCV-infektiopotilas saavutti SVR4:n, mutta ei tullut SVR12-vastaanottokäynnille.

6 – < 12-vuotiaat potilaat:
Sofosbuviiria arvioitiin 41:llä 6 – < 12-vuotiaalla potilaalla, joilla oli genotyypin 2 (n = 13) tai genotyypin 3 (n = 28) HCV-infektio. Mediaani-ikä oli 9 vuotta (vaihteluväli: 6–11); 73 % potilaista oli tyttöjä; 71 % oli valkoihoisia ja 20 % aasialaisia; 15 % oli latinalaisamerikkalaisia; keskipaino oli 33,7 kg(vaihteluväli: 15,1–80,0 kg); 98 % ei ollut saanut hoitoa aiemmin; 46 %:lla lähtötilanteen HCV RNA -tasot olivat vähintään 800 000 IU/ml; eikä yhdelläkään potilaalla ollut tiedossa olevaa kirroosia. Suurin osa potilaista (98 %) oli saanut infektion vertikaalisesti.

SVR12-vaste oli 100 % (100 % [13/13] genotyypin 2 potilailla ja 100 % [28/28] genotyypin 3 potilailla). Yhdelläkään potilaalla ei ilmennyt hoidon aikana virologista epäonnistumista tai relapsia.

3 – < 6-vuotiaat potilaat:
Sofosbuviiria arvioitiin 13:lla 3 – < 6-vuotiaalla potilaalla, joilla oli genotyypin 2 (n = 5) tai genotyypin 3 (n = 8) HCV-infektio. Mediaani-ikä oli 4 vuotta (vaihteluväli: 3–5); 77 % potilaista oli tyttöjä; 69 % oli valkoihoisia, 8 % mustaihoisia ja 8 % aasialaisia; 8 % oli latinalaisamerikkalaisia; keskipaino oli 16,8 kg(vaihteluväli: 13,0–19,2 kg); 100 % ei ollut saanut hoitoa aiemmin; 23 %:lla lähtötilanteen HCV RNA -tasot olivat vähintään 800 000 IU/ml; eikä yhdelläkään potilaalla ollut tiedossa olevaa kirroosia. Suurin osa potilaista (85 %) oli saanut infektion vertikaalisesti.

SVR12-vaste oli kaiken kaikkiaan 92 % (80 % [4/5] genotyypin 2 potilailla ja 100 % [8/8] genotyypin 3 potilailla). Yhdelläkään potilaalla ei ilmennyt hoidon aikana virologista epäonnistumista tai relapsia; yksi genotyypin 2 HCV-infektiopotilas lopetti tutkimushoidon ennenaikaisesti kolmen päivän kuluttua lääkkeen poikkeavan maun takia eikä tullut hoidon jälkeiselle käynnille viikolla 12.

Sofosbuviiri on nukleotidirakenteinen aihiolääke, joka metaboloituu laajalti. Sen aktiivinen metaboliitti muodostuu hepatosyyteissä ja sitä ei havaita plasmassa. Sen pääasiallinen (> 90 %) metaboliitti GS‑331007 on inaktiivinen. Se muodostuu reittejä pitkin, jotka ovat sekventiaalisia ja rinnakkaisia aktiivisen metaboliitin muodostumisen suhteen.

Imeytyminen

Sofosbuviirin ja pääasiallisen kiertävän metaboliitin GS‑331007:n farmakokineettisiä ominaisuuksia on arvioitu terveillä aikuisilla ja kroonista hepatiitti C:tä sairastavilla potilailla. Suun kautta ottamisen jälkeen sofosbuviiri imeytyi nopeasti ja huippupitoisuus plasmassa havaittiin ~0,5‑2 tuntia annoksen jälkeen riippumatta annoksen suuruudesta. GS‑331007:n huippupitoisuus plasmassa havaittiin 2‑4 tuntia annoksen ottamisen jälkeen. Genotyyppien 1‑6 HCV‑infektiota sairastavilla potilailla (n = 986) tehdyn populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella sofosbuviirin ja GS‑331007:n vakaan tilan AUC_0‑24 oli 1 010 ng•h/ml ja 7 200 ng•h/ml, tässä järjestyksessä. Verrattuna terveisiin henkilöihin (n = 284), HCV‑infektiopotilailla sofosbuviirin ja GS‑331007:n AUC_0‑24 oli 57 % korkeampi ja 39 % alhaisempi, tässä järjestyksessä.

Ruokailun vaikutus
Paastotilaan verrattuna yhden sofosbuviiriannoksen antaminen vakiotyyppisen rasvaisen aterian yhteydessä hidasti sofosbuviirin imeytymisnopeutta. Sofosbuviirin imeytymisen määrä kasvoi noin 1,8‑kertaiseksi, mikä ei vaikuttanut juurikaan huippupitoisuuteen. Altistus GS‑331007:lle ei muuttunut rasvaisen aterian yhteydessä.

Jakautuminen

Sofosbuviiri ei ole maksan sisäänotto-kuljettajaproteiinien, orgaanisten anionien kuljettajapolypeptidin (organic anion-transporting polypeptide, OATP) 1B1 tai 1B3 tai orgaanisten kationien kuljettajan (organic cation transporter, OCT) 1, substraatti. Vaikka GS‑331007 poistuu aktiivisen tubulaarisen erityksen kautta, se ei ole munuaisten kuljettajaproteiinien, esimerkiksi orgaanisten anionien kuljettajan (organic anion transporter, OAT) 1 tai 3, OCT 2:n, MRP2:n, P‑pg:n, BCRP:n tai MATE1:n, substraatti. Sofosbuviiri ja GS‑331007 eivät ole lääkkeiden kuljettajaproteiinien P‑gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 tai OCT1 estäjiä. GS‑331007 ei ole OAT1:n, OCT2:n tai MATE1:n estäjä.

Sofosbuviiri sitoutuu noin 85-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin (ex vivo -tiedot) ja sitoutuminen on lääkepitoisuudesta riippumatonta vaihteluvälillä 1 μg/ml‑20 μg/ml. GS‑331007:n sitoutuminen proteiineihin oli hyvin vähäistä ihmisen plasmassa. Kun terveille henkilöille oli annettu yksi 400 mg:n [¹⁴C]-sofosbuviiriannos, ¹⁴C‑radioaktiivisuuden veri-plasmasuhde oli noin 0,7.

Biotransformaatio

Sofosbuviiri metabolisoituu laajalti maksassa, missä se muodostaa farmakologisesti aktiivisen nukleosidianalogitrifosfaatin GS‑461203. Metabolisen aktivaation reittiin sisältyy karboksyyliesteriosan sekventiaalinen hydrolyysi, jota katalysoi ihmisen katepsiini A (CatA) tai karboksyyliesteraasi 1 (CES1), ja histidiinitriadinukleotidiä sitovan proteiinin 1 (HINT1) suorittama fosforamidaatin pilkkominen, mitä seuraa fosforylaatio pyrimidiininukleotidin biosynteesireittiä. Defosforylaation seurauksena muodostuu nukleosidirakenteinen metaboliitti, GS‑331007, jota ei voida tehokkaasti refosforyloida ja jolta puuttuu aktiivisuus HCV:ta vastaan in vitro. Sofosbuviiri ja GS‑331007 eivät ole entsyymien UGT1A1 tai CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6 substraatteja tai estäjiä.

Yhden suun kautta otetun 400 mg:n [¹⁴C]-sofosbuviiriannoksen jälkeen sofosbuviirin osuus lääkkeeseen liittyvästä systeemisestä altistuksesta oli 4 % ja GS‑331007:n osuus lääkkeeseen liittyvästä systeemisestä altistuksesta oli > 90 % (sofosbuviirin ja sen metaboliittien painon mukaan suhteutettujen AUC-arvojen summa).

Eliminaatio

Yhden suun kautta otetun 400 mg:n [¹⁴C]‑sofosbuviiriannoksen jälkeen annoksen kokonaiskertymän keskiarvo oli yli 92 %, josta noin 80 % erittyi virtsaan, 14 % ulosteisiin ja 2,5 % uloshengitysilmaan. Suurin osa virtsaan erittyneestä sofosbuviirista oli GS‑331007:ta (78 %), kun 3,5 % erittyi sofosburiirina. Nämä tiedot osoittavat, että munuaispuhdistuma on GS‑331007:n pääasiallinen eliminaatioreitti ja että suuri osa erittyy aktiivisesti. Sofosbuviirin terminaalisen puoliintumisajan mediaani oli 0,4 tuntia ja GS‑331007:n vastaavasti 27 tuntia.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Sofosbuviirin ja sen pääasiallisen metaboliitin GS‑331007:n annoslineaarisuutta arvioitiin paastonneilla terveillä henkilöillä. Sofosbuviirin ja GS‑331007:n AUC-arvot ovat lähes suhteessa annokseen annosvälillä 200 mg‑400 mg.

Farmakokinetiikka erityisissä väestöryhmissä

Sukupuoli ja rotu
Sofosbuviirilla ja GS‑331007:lla ei ole havaittu sukupuolesta tai rodusta johtuvia kliinisesti merkitseviä farmakokineettisia eroja.

Iäkkäät
Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että analysoiduilla 19–75‑vuotiailla HCV‑infektoituneilla potilailla iällä ei ollut kliinisesti merkitsevää vaikutusta sofosbuviirin ja GS‑331007:n altistukseen. Sofosbuviirin kliinisiin tutkimuksiin osallistui 65 vähintään 65‑vuotiasta potilasta. Yli 65‑vuotiailla havaitut vasteet olivat samanlaisia kuin nuoremmilla henkilöillä kaikissa hoitoryhmissä.

Heikentynyt munuaisten toiminta
Taulukossa 24 on yhteenveto jäljempänä kuvatuista, heikentyneen munuaisten toiminnan eri vaikeusasteiden vaikutuksista altistuksiin sofosbuviirille ja GS-331007:lle verrattuna tutkittaviin, joilla munuaisten toiminta oli normaali.

Taulukko 24: Heikentyneen munuaisten toiminnan eri vaikeusasteiden vaikutukset altistukseen (AUC) sofosbuviirille ja GS-331007:lle verrattuna tutkittaviin, joilla munuaisten toiminta oli normaali

Sofosbuviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin 400 mg:n sofosbuviirikerta-annoksen jälkeen HCV‑negatiivisilla aikuispotilailla, joilla oli lievästi (eGFR ≥ 50 ja < 80 ml/min/1,73m²), kohtalaisesti (eGFR ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73m²), vaikeasti (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) heikentynyt munuaisten toiminta ja potilailla, joilla on hemodialyysihoitoa edellyttävä ESRD, verrattuna aikuispotilaisiin, joilla munuaisten toiminta oli normaali (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²). GS-331007 poistuu tehokkaasti hemodialyysillä, ja sen poistumiskerroin on noin 53 %. Kun sofosbuviiria oli annettu 400 mg:n kerta-annos, 4 tunnin hemodialyysi poisti 18 % annetusta sofosbuviiriannoksesta.

Kun aikuispotilaille, joilla oli HCV-infektio ja vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta, annettiin sofosbuviiria 200 mg yhdessä ribaviriinin kanssa (n = 10) tai sofosbuviiria 400 mg yhdessä ribaviriinin kanssa (n = 10) 24 viikon ajan tai ledipasviirin ja sofosbuviirin yhdistelmää, 90/400 mg (n = 18), 12 viikon ajan, sofosbuviirin ja GS-331007:n farmakokinetiikka oli yhdenmukaista verrattuna HCV-negatiivisiin aikuispotilaisiin, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta.

Sofosbuviirin ja GS-331007:n farmakokinetiikkaa tutkittiin aikuispotilailla, joilla oli HCV-infektio ja dialyysiä edellyttävä loppuvaiheen munuaistauti. Potilaat saivat ledipasviirin ja sofosbuviirin yhdistelmää (n = 94) 8, 12 tai 24 viikon ajan tai sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmää (n = 59) 12 viikon ajan. Farmakokineettisiä tuloksia verrattiin ledipasviirin ja sofosbuviirin yhdistelmää sekä sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmää koskeneissa vaiheen 2/3 tutkimuksissa saatuihin tuloksiin potilailla, joilla munuaisten toiminta ei ollut heikentynyt (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Heikentynyt maksan toiminta
Sofosbuviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin sen jälkeen, kun 400 mg sofosbuviiriannoksia oli annettu 7 vuorokauden ajan aikuispotilaille, joilla oli HCV-infektio ja kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (CPT‑luokka B ja C). Verrattuna henkilöihin, joilla on normaali maksan toiminta, sofosbuviirin AUC_0‑24 oli 126 % ja vastaavasti 143 % korkeampi potilailla, joilla oli kohtalaisesti ja vaikeasti heikentynyt maksan toiminta, kun taas GS‑331007:n AUC_0‑24 oli 18 % ja vastaavasti 9 % korkeampi. Populaatiofarmakokineettinen analyysi aikuispotilailla, joilla oli HCV-infektio, osoitti, että kirroosilla ei ollut kliinisesti merkitsevää vaikutusta altistukseen sofosbuviirille ja GS‑331007:lle. Sofosbuviiriannoksen muuttamista ei suositella potilailla, joilla on lievästi, kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Pediatriset potilaat
Sofosbuviiri- ja GS-331007-altistukset vähintään 3-vuotiailla pediatrisilla potilailla olivat samanlaisia kuin aikuisilla faasin 2/3 tutkimuksissa sofosbuviiriannoksen antamisen jälkeen. Sofosbuviirin ja GS-331007:n farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu alle 3-vuotiailla pediatrisilla potilailla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet

Tehon, joka on määritetty nopeaksi virologiseksi hoitovasteeksi, on osoitettu korreloivan sekä sofosbuviiri- että GS‑331007-altistuksen kanssa. Kummankaan näistä ei ole kuitenkaan osoitettu olevan tehon pääasiallinen sijaismarkkeri (SVR12) hoitoannoksella 400 mg.

Rotilla ja koirilla tehdyissä toistuvan annoksen toksikologisissa tutkimuksissa korkeat annokset 1:1 diastereomeeriseosta aiheuttivat maksaan (koirilla) ja sydämeen (rotilla) kohdistuvia haittavaikutuksia sekä gastrointestinaalisia reaktioita (koirilla). Jyrsijöillä tehdyissä tutkimuksissa sofosbuviirialtistusta ei voitu havaita luultavasti korkeasta esteraasiaktiivisuudesta johtuen. Altistus pääasialliselle metaboliitille, GS‑331007:lle, haittavaikutuksen aiheuttavalla annoksella oli kuitenkin 29 kertaa (rotilla) ja 123 kertaa (koirilla) korkeampi kuin kliininen altistus sofosbuviirille annoksen ollessa 400 mg. Maksa- ja sydänlöydöksiä ei havaittu pitkäaikaistoksisuustutkimuksissa altistuksen ollessa 9 kertaa (rotilla) ja 27 kertaa (koirilla) suurempi kuin kliininen altistus.

Sofosbuviiri ei ollut genotoksinen in vitro- tai in vivo -testisarjoissa, joihin kuuluivat mm. bakteerimutageenisuus, kromosomipoikkeamatesti ihmisen perifeerisen veren lymfosyyteilla, ja hiiren mikronukleustesti in vivo.

Hiirillä ja rotilla tehdyt karsinogeenisuustutkimukset eivät osoita karsinogeenista potentiaalia annettaessa sofosbuviiria hiirille korkeintaan 600 mg/kg/vrk ja rotille 750 mg/kg/vrk. Näissä tutkimuksissa GS‑331007-altistus oli korkeintaan 30 kertaa (hiirillä) ja 15 kertaa (rotilla) korkeampi kuin 400 mg sofosbuviiria saaneiden potilaiden kliininen altistus.

Sofosbuviirilla ei ollut vaikutusta alkion/sikiön elinkelpoisuuteen tai hedelmällisyyteen rotilla eikä se ollut teratogeeninen rotille ja kaneille tehdyissä kehitystutkimuksissa. Sofosbuviirilla ei todettu olevan haittavaikutuksia jälkeläisten käyttäytymiseen, lisääntymiseen tai kehittymiseen rotilla. Kaneille tehdyissä tutkimuksissa sofosbuviirialtistus oli 9 kertaa korkeampi kuin odotettu kliininen altistus. Rotilla tehdyissä tutkimuksissa sofosbuviirialtistusta ei voitu määrittää, mutta ihmisen pääasialliseen metaboliittiin perustuvat altistumarginaalit olivat 8‑28 kertaa korkeampia kuin 400 mg sofosbuviiria saaneiden potilaiden kliininen altistus.

Sofosbuviirista peräisin oleva aines läpäisi istukan raskaana olevilla rotilla ja erittyi imettävien rottien maitoon.

Tabletin ydin: mannitoli (E421), mikrokiteinen selluloosa, kroskarmelloosinatrium, kolloidinen vedetön piidioksidi, magnesiumstearaatti.
Tabletin päällys: polyvinyylialkoholi, titaanidioksidi, makrogoli, talkki, keltainen rautaoksidi.

Ei oleellinen.

6 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SOVALDI tabletti, kalvopäällysteinen
400 mg (L:ei) 28 kpl (15602,31 €)

PF-selosteen tieto

Sovaldi 400 mg tabletit toimitetaan suurtiheyksisissä polyetyleeni- (HDPE) purkeissa, joissa on polypropyleenista valmistettu turvasuljin ja jotka sisältävät 28 kalvopäällysteistä tablettia, piidioksidigeelikuivausaineen ja polyesterispiraalin.

Seuraavia pakkauskokoja on saatavilla:

• ulkopakkaus, jossa on 28 kalvopäällysteistä tablettia (1 purkki)
• ulkopakkaus, jossa on 84 kalvopäällysteistä tablettia (3 purkkia, joissa kussakin 28 tablettia).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Sovaldi 400 mg kalvopäällysteiset tabletit

Keltainen, kapselinmuotoinen, kalvopäällysteinen tabletti, kooltaan noin 20 mm x 9 mm, yhdellä puolella merkintä "GSI" ja toisella puolella merkintä "7977".

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

SOVALDI tabletti, kalvopäällysteinen
400 mg 28 kpl

• Ei korvausta.

J05AP08

30.05.2022