EVIPLERA tabletti, kalvopäällysteinen 200/25/245 mg

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 200 mg emtrisitabiinia, 25 mg rilpiviriinia (hydrokloridina) ja 245 mg tenofoviiridisoproksiilia (fumaraattina).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 277 mg laktoosimonohydraattia ja 4 mikrogrammaa paraoranssialumiinilakkaa (E110).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kalvopäällysteinen tabletti.

Eviplera on tarkoitettu ihmisen immuunikatoviruksen tyypin 1 (HIV‑1) tartunnan saaneille aikuisille, joilla ei ole sellaisia tiedossa olevia mutaatioita, jotka liittyisivät resistenssiin ei-nukleosidi¬käänteiskopioijaentsyymin estäjille (NNRTI), tenofoviirille tai emtrisitabiinille ja joiden virustaakka on ≤ 100 000 HIV‑1 RNA-kopiota/ml (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Genotyyppinen resistenssitestaus ja/tai aiemmat resistenssitiedot on huomioitava Eviplera-hoidon käytössä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Eviplera-hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Aikuiset
Eviplera-valmisteen suositeltu annos on yksi tabletti kerran päivässä otettuna suun kautta. Eviplera-valmiste on otettava ruoan kanssa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Mikäli hoito jollakin Eviplera-valmisteen vaikuttavalla aineella on aiheellista lopettaa tai jos annosmuutos on tarpeen, emtrisitabiinia, rilpiviriinihydrokloridia ja tenofoviiridisoproksiilia on saatavissa erillisinä valmisteina. Tutustu näiden lääkevalmisteiden valmisteyhteenvetoihin.

Jos potilas unohtaa ottaa Eviplera-annoksen ja muistaa sen 12 tunnin kuluessa annoksen normaalista ottamisajankohdasta, hänen tulee ottaa Eviplera-tablettinsa ruoan kanssa mahdollisimman pian, ja seuraava annos normaalin annostusaikataulun mukaisesti. Jos potilas unohtaa ottaa Eviplera-annoksen ja muistaa sen vasta yli 12 tunnin kuluttua, hänen ei tule ottaa unohtunutta annosta, vaan ottaa seuraava annoksensa normaalin annostusaikataulun mukaisesti.

Jos potilas oksentaa 4 tunnin kuluessa Eviplera-valmisteen ottamisesta, hänen tulee ottaa toinen Eviplera-tabletti ruoan kanssa. Jos potilas oksentaa yli 4 tunnin kuluttua Eviplera-valmisteen ottamisesta, hänen ei tarvitse ottaa toista Eviplera-annosta ennen seuraavaa normaalin annostusaikataulun mukaista annosta.

Annoksen muuttaminen
Jos Eviplera-valmistetta käytetään samanaikaisesti rifabutiinin kanssa, on suositeltavaa ottaa päivittäin ylimääräinen 25 mg:n tabletti rilpiviriinia samanaikaisesti Eviplera-valmisteen kanssa rifabutiinin ja Eviplera-valmisteen samanaikaisen käytön ajan (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Erityisryhmät

Iäkkäät
Eviplera-valmistetta ei ole tutkittu yli 65‑vuotiailla potilailla. Eviplera-valmistetta on annettava varoen iäkkäille potilaille (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Heikentynyt munuaisten toiminta
Eviplera-hoitoa seurasi varhainen vähäinen seerumin keskimääräisen kreatiniinipitoisuuden suureneminen, joka säilyi vakaana ajan myötä ja jota ei pidetä kliinisesti merkittävänä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Niukat tiedot kliinisistä tutkimuksista tukevat Eviplera-annostusta kerran päivässä potilaille, joilla on lievästi heikentynyt munuaisten toiminta (kreatiniinin poistuma (CrCl) 50–80 ml/min). Pitkän aikavälin turvallisuustietoja Eviplera-valmisteen vaikuttavista aineista emtrisitabiinista ja tenofoviiridisoproksiilista ei kuitenkaan ole arvioitu potilailla, joilla on lievästi heikentynyt munuaisten toiminta. Sen vuoksi Eviplera-valmistetta tulee käyttää potilailla, joilla on lievästi heikentynyt munuaisten toiminta, vain, jos mahdollinen hyöty hoidosta on suurempi kuin mahdollinen riski (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Eviplera-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (CrCl < 50 ml/min). Potilailla, joilla on kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta, emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilin annosväliä on tarpeen muuttaa, eikä muutosta voida tehdä yhdistelmätabletilla (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Heikentynyt maksan toiminta
Tietoja Eviplera-valmisteen käytöstä potilailla, joilla on lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta (Child–Pugh–Turcotte (CPT) -pisteet A tai B), on niukasti. Eviplera-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta. Eviplera-valmistetta on käytettävä varoen potilaille, joilla on kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta. Eviplera-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (CPT­pisteet C). Siksi Eviplera-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Jos Eviplera-valmisteen käyttö lopetetaan potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV- ja B‑hepatiittivirus (HBV) -infektio, näitä potilaita tulee seurata tarkoin hepatiitin pahenemisen varalta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat
Eviplera-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdassa Farmakokinetiikka, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Raskaus
Rilpiviriinialtistuksen (rilpiviriini on yksi Eviplera-valmisteen vaikuttavista aineista) havaittiin pienentyneen raskauden aikana. Siksi virustaakkaa on seurattava tarkasti. Vaihtoehtoisesti voidaan harkita vaihtamista toiseen antiretroviraaliseen hoitoon (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Raskaus ja imetys, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Antotapa

Eviplera-tabletit täytyy ottaa kerran päivässä suun kautta, ruoan kanssa (ks. kohta Farmakokinetiikka). On suositeltavaa, että Eviplera niellään kokonaisena veden kera. Kalvopäällysteistä tablettia ei saa pureskella, murskata tai jakaa, koska se voi vaikuttaa Eviplera-valmisteen imeytymiseen.

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Eviplera-valmistetta ei tule antaa samanaikaisesti seuraavien lääkevalmisteiden kanssa, koska tämä saattaa pienentää rilpiviriinin plasmapitoisuuksia merkittävästi (sytokromi P450 [CYP] 3A -entsyymin induktion tai mahalaukun pH:n nousun takia), mikä saattaa johtaa Eviplera-valmisteen hoitovaikutuksen häviämiseen:

• antikonvulsantit karbamatsepiini, okskarbatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini
• antimykobakteerilääkkeet rifampisiini, rifapentiini
• protonipumpun estäjät, kuten omepratsoli, esomepratsoli, lansopratsoli, pantopratsoli, rabepratsoli
• systeeminen glukokortikoidi deksametasoni (lukuun ottamatta kerta-annoshoitoa)
• mäkikuisma (Hypericum perforatum).

Virologinen epäonnistuminen ja resistenssin kehittyminen

Eviplera-valmistetta ei ole arvioitu potilailla, joilla aiemmin muut antiretroviraaliset hoidot ovat epäonnistuneet virologisesti. Ei ole riittävästi tietoja Eviplera-valmisteen käytön perustelemiseksi potilailla, joilla NNRTI-hoito on aiemmin epäonnistunut. Resistenssitestaus ja/tai aiemmat resistenssitiedot on huomioitava Eviplera-hoidon käytössä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Yhdistetyssä 96 viikkoa kestäneessä faasin III tutkimusten tehoanalyysissä (C209 [ECHO] ja C215 [THRIVE]) emtrisitabiinilla/tenofoviiridisoproksiililla + rilpiviriinilla hoidetuilla potilailla, joiden lähtötason virustaakka oli > 100 000 HIV‑1 RNA-kopiota/ml, oli suurempi virologisen epäonnistumisen vaara (17,6 % rilpiviriinilla verrattuna 7,6 %: iin efavirentsilla) verrattuna potilaisiin, joiden lähtötason virustaakka oli ≤ 100 000 HIV‑1 RNA-kopiota/ml (5,9 % rilpiviriinilla verrattuna 2,4 %: iin efavirentsilla). Virologisten epäonnistumisten määrä emtrisitabiinilla/tenofoviiri-disoproksiililla + rilpiviriinilla hoidetuilla potilailla viikoilla 48 ja 96 oli 9,5 % ja 11,5 % sekä emtrisitabiinilla/tenofoviiridisoproksiililla + efavirentsilla hoidetuilla potilailla vastaavasti 4,2 % ja 5,1 %. Ero uusien virologisten epäonnistumisten määrässä viikkojen 48 ja 96 analyysien välillä rilpiviriini- ja efavirentsihaarojen välillä ei ollut tilastollisesti merkittävä. Potilailla, joiden lähtötason virustaakka oli > 100 000 HIV‑1 RNA-kopiota/ml ja joilla hoito epäonnistui virologisesti, osoitettiin suurempi hoitoperäinen resistenssi NNRTI-lääkkeisiin. Lamivudiiniin/emtrisitabiiniin liittyvä resistenssi kehittyi useammin potilaille, joilla rilpiviriinihoito epäonnistui virologisesti, kuin potilaille, joiden efavirentsihoito epäonnistui virologisesti (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Sydän ja verisuonisto

Hoitoannosta suuremmilla annoksilla (75 mg ja 300 mg kerran päivässä) rilpiviriini on liittynyt elektrokardiogrammin (EKG:n) QTc-välin pitenemiseen (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka). Suositellulla annoksella 25 mg kerran päivässä rilpiviriiniin ei liity kliinisesti merkittävää vaikutusta QTc-väliin. Eviplera-valmistetta on käytettävä varoen annettaessa sitä samanaikaisesti muiden lääkevalmisteiden kanssa, joihin liittyy tunnettu kääntyvien kärkien riski.

Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen anto

Eviplera-valmistetta ei pidä antaa samanaikaisesti muiden emtrisitabiinia, tenofoviiridisoproksiilia, tenofoviirialafenamidia tai muita sytidiinianalogeja, kuten lamivudiinia, sisältävien lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Eviplera-valmistetta ei pidä antaa samanaikaisesti rilpiviriinihydrokloridin kanssa, ellei käyttö rifabutiinin kanssa aiheuta tarvetta annoksen muuttamiseen (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset). Eviplera-valmistetta ei pitäisi annostella samanaikaisesti adefoviiridipivoksiilin kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Eviplera-valmisteen ja didanosiinin samanaikainen anto ei ole suositeltavaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Heikentynyt munuaisten toiminta

Eviplera-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (CrCl < 50 ml/min). Potilailla, joilla on kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta, emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilin annosväliä on tarpeen muuttaa, eikä muutosta voida tehdä yhdistelmätabletilla (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka). Eviplera-valmisteen käyttöä on vältettävä, kun potilas saa samanaikaisesti tai on hiljattain saanut nefrotoksista lääkevalmistetta (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Jos samanaikaista Eviplera-valmisteen ja nefrotoksisten aineiden käyttöä ei voida välttää, munuaisten toimintaa on seurattava viikoittain (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Haittavaikutukset).

Akuuttia munuaisten vajaatoimintaa on raportoitu aloitettaessa suuri annos tai useita steroideihin kuulumattomia ei-steroidirakenteisia tulehduskipulääkkeitä (NSAID-lääkkeet) potilailla, jotka saavat tenofoviiridisoproksiilihoitoa ja joilla on heikentyneen munuaisten toiminnan riskitekijä. Jos Eviplera annostellaan samanaikaisesti NSAID-lääkkeiden kanssa, munuaisten toimintaa tulee seurata riittävästi.

Munuaisten vajaatoimintaa, heikentynyttä munuaisten toimintaa, kohonneita kreatiniiniarvoja, hypofosfatemiaa ja proksimaalista tubulopatiaa (mukaan lukien Fanconin oireyhtymä) on raportoitu esiintyneen käytettäessä tenofoviiridisoproksiilia kliinisesti (ks. kohta Haittavaikutukset).

On suositeltavaa, että kaikkien potilaiden CrCl lasketaan ennen Eviplera-hoidon aloittamista ja että munuaisten toimintaa (CrCl ja seerumin fosfaattiarvot) myös tutkitaan 2–4 viikon ja 3 kuukauden kuluttua hoidosta ja sen jälkeen 3–6 kuukauden välein potilailla, joilla ei ole munuaisiin liittyviä riskitekijöitä. Jos potilaalla on heikentyneen munuaisten toiminnan riski, munuaisten toiminnan tiheämpi seuranta on tarpeen.

Jos Eviplera-valmistetta saavan potilaan seerumin fosfaatti on < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) tai CrCl on laskenut arvoon < 50 ml/min, munuaisten toiminta on tutkittava uudelleen viikon kuluessa, mukaan lukien veren glukoosi-, veren kalium- ja virtsan glukoosipitoisuuksien mittaaminen (ks. kohta Haittavaikutukset proksimaalinen tubulopatia). Koska Eviplera on yhdistelmävalmiste ja yksittäisten vaikuttavien aineiden annosväliä ei voida muuttaa, Eviplera-hoito on keskeytettävä potilailla, joiden vahvistettu CrCl on laskenut < 50 ml:aan/min tai joiden seerumin fosfaatti on laskenut < 1,0 mg:aan/dl (0,32 mmol/l). Eviplera-hoidon keskeyttämistä tulee myös harkita, jos munuaisten toiminta edelleen heikkenee, ellei sille ole tunnistettu muuta syytä. Kun hoidon keskeyttäminen Eviplera-valmisteen yhden vaikuttavan aineen osalta on tarpeen tai kun annosta on muutettava, erillisiä emtrisitabiini-, rilpiviriinihydrokloridi- ja tenofoviiridisoproksiilivalmisteita on saatavilla.

Luustoon liittyvät vaikutukset

Molemmissa faasin III tutkimuksissa (C209 ja C215) kaksoisenergiaisen röntgenabsorptiometrian (DXA) alitutkimus tutki rilpiviriinin vaikutusta koko kehon luutiheyden (BMD) ja luun mineraalisisällön (BMC) muutoksiin verrattuna kontrolliryhmään, yleiseen ryhmään ja taustahoitoryhmään viikolla 48 ja viikolla 96. DXA-alitutkimukset osoittivat, että pieni mutta tilastollisesti merkittävä lasku koko kehon BMD:n ja BMC:n lähtötasosta oli samanlainen rilpiviriini- ja kontrolliryhmässä viikolla 48 ja viikolla 96. Rilpiviriinin osalta eroa koko kehon BMD:n tai BMC:n lähtötason muutoksissa verrattuna kontrolliryhmään ei ollut yleisessä ryhmässä tai potilailla, joiden taustahoitoon sisältyi tenofoviiridisoproksiili.

Tenofoviiridisoproksiilin aiheuttamaan proksimaaliseen tubulopatiaan saattaa liittyä luustomuutoksia, kuten osteomalasiaa, joka voi ilmetä jatkuvana tai pahenevana luukipuna ja harvinaisissa tapauksissa myötävaikuttaa murtumien syntymiseen (ks. kohta Haittavaikutukset).

Tenofoviiridisoproksiilin käytön yhteydessä on todettu BMD:n pienenemistä HIV- tai HBV-infektiopotilailla tehdyissä, enintään 144 viikkoa kestäneissä satunnaistetuissa, kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa. Tämä BMD:n pieneneminen yleensä korjaantui hoidon lopettamisen jälkeen.

Muissa tutkimuksissa (prospektiivisissa ja poikkileikkaustutkimuksissa) BMD:n alenemista oli nähtävissä selkeimmin potilailla, jotka saivat tenofoviiridisoproksiilia osana tehostettua proteaasinestäjää (PI) sisältävää hoitoa. Kaiken kaikkiaan, koska tenofoviiridisoproksiilihoitoon liittyy luustomuutoksia ja tenofoviiridisoproksiilin vaikutuksista luiden terveyteen ja murtumariskiin on vain vähän pitkäaikaistietoja, on harkittava vaihtoehtoisia hoitoja potilailla, joilla on osteoporoosi tai joilla on aiemmin ollut luunmurtumia.

Jos epäillään tai havaitaan luustomuutoksia, on konsultoitava asiantuntijaa.

Potilaat, joilla on samanaikainen HIV- ja hepatiitti B‑ tai C‑infektio

Vaikeiden ja mahdollisesti kuolemaan johtavien maksaan kohdistuvien haittavaikutusten riski on suurempi antiretroviraalista yhdistelmähoitoa saavilla kroonista hepatiitti B‑ tai C‑infektiota sairastavilla potilailla.

Lääkäreiden tulee perehtyä ajan tasalla oleviin HIV:n hoito-ohjeisiin saadakseen tietoa samanaikaista HBV-infektiota sairastavien potilaiden parhaasta mahdollisesta HIV-infektion hoidosta.

Mikäli potilas saa samanaikaisesti antiviraalista hoitoa B‑ tai C‑hepatiittiin, ks. myös näiden lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot.

Eviplera-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu kroonisen HBV-infektion hoidossa. Emtrisitabiinilla ja tenofoviirilla on osoitettu farmakodynaamisissa tutkimuksissa erikseen ja samanaikaisesti käytettynä olevan tehoa HBV:een (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Eviplera-hoidon lopettamiseen potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio, saattaa liittyä hepatiitin vaikeita akuutteja pahenemisjaksoja. Potilaita, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV­infektio ja jotka lopettavat Eviplera-hoidon, tulee seurata tarkoin sekä kliinisesti että laboratoriokokein vähintään usean kuukauden ajan hoidon päätyttyä. Tarvittaessa hepatiitti B -hoidon jatkaminen saattaa olla tarpeen. Hoidon lopettamista ei suositella potilailla, joiden maksasairaus on pitkälle edennyt tai joilla on kirroosi, sillä hepatiitin paheneminen hoidon jälkeen voi johtaa maksan vajaatoimintaan.

Maksasairaus

Eviplera-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu potilailla, joilla on merkittäviä maksasairauksia. Emtrisitabiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on heikentynyt maksan toiminta. Emtrisitabiini ei metaboloidu merkittävästi maksaentsyymien välityksellä, joten maksan vajaatoiminnan vaikutuksen pitäisi olla vähäinen. Rilpiviriinihydrokloridin annosmuutoksia ei tarvita potilailla, joilla on lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta (CPT-luokka A tai B). Rilpiviriinihydrokloridia ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (CPT-luokka C). Tenofoviirin farmakokinetiikkaa on tutkittu potilailla, joilla on heikentynyt maksan toiminta eikä annosmuutoksia tarvitse tehdä tällaisilla potilailla.

On epätodennäköistä, että Eviplera-annoksen muutos olisi tarpeellinen lievästi tai kohtalaisesti heikentynyttä maksan toimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka). Eviplera-valmistetta on käytettävä varoen potilaille, joilla on kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta (CPT-luokka B), eikä sitä suositella potilaille, joilla on vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (CPT-luokka C).

Potilailla, joilla jo entuudestaan on maksan toimintahäiriö, mukaan lukien potilaat, joilla on krooninen aktiivinen hepatiitti, maksan toiminnan poikkeavuuksia esiintyy useammin antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) aikana. Siitä syystä heitä tulee seurata tavanomaisen käytännön mukaisesti. Jos tällaisilla potilailla todetaan maksasairauden pahenemista, hoidon keskeyttämistä tai lopettamista on harkittava.

Vaikeat ihoreaktiot

Markkinoille tulon jälkeen Eviplera-valmisteen käytön yhteydessä on raportoitu vaikeita ihoreaktioita, joihin liittyy systeemisiä oireita, mukaan lukien (mutta näihin rajoittumatta) ihottumia, joihin liittyy kuume, rakkuloita, konjunktiviittia, angioedeemaa, kohonneita maksa-arvoja ja/tai eosinofiliaa. Nämä oireet hävisivät Eviplera-valmisteen käytön lopettamisen jälkeen. Jos havaitaan vakavia iho- ja/tai limakalvon reaktioita, on välittömästi lopetettava Eviplera-valmisteen käyttö ja aloitettava asianmukainen hoito.

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Mitokondrioiden toimintahäiriö in utero –altistuksen jälkeen

Nukleos(t)idianalogit voivat vaikuttaa mitokondrioiden toimintaan eriasteisesti, mikä on havaittavissa selvimmin käytettäessä stavudiinia, didanosiinia ja tsidovudiinia. HIV-negatiivisilla pikkulapsilla, jotka ovat altistuneet nukleosidianalogeille in utero ja/tai synnytyksen jälkeen, on raportoitu mitokondrioiden toimintahäiriöitä; nämä raportit ovat koskeneet lähinnä tsidovudiinia sisältäviä hoito-ohjelmia. Tärkeimpiä raportoituja haittavaikutuksia ovat hematologiset häiriöt (anemia, neutropenia) ja metaboliset häiriöt (hyperlaktatemia, lipaasiarvon nousu). Nämä haitat ovat olleet usein ohimeneviä. Viiveellä ilmaantuvia neurologisia häiriöitä (lisääntynyt lihasjänteys, kouristukset, poikkeava käytös) on raportoitu harvoin. Toistaiseksi ei tiedetä, ovatko tällaiset neurologiset häiriöt pysyviä vai ohimeneviä. Nämä havainnot on huomioitava kaikkien sellaisten nukleos(t)idianalogeille in utero altistuneiden lasten kohdalla, joilla ilmenee vaikeita kliinisiä (erityisesti neurologisia) löydöksiä, joiden syy on tuntematon. Näillä havainnoilla ei ole vaikutusta tämänhetkisiin kansallisiin suosituksiin käyttää antiretroviraalista lääkitystä raskaana oleville naisille äidistä lapseen tapahtuvan HIV-infektion tarttumisen estämiseksi.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

CART-hoidon aloitus voi vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla laukaista tulehdusreaktion. Opportunististen patogeenien aiheuttama latentti infektio voi muuttua oireiseksi aiheuttaen vakavia kliinisiä oireita tai oireiden lisääntymistä. Tällaisia oireita on havaittu erityisesti CART-hoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä tulehduksista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jiroveciin aiheuttama keuhkokuume. Kaikkia tulehdusoireita tulee seurata ja tarvittaessa aloittaa niiden hoito.

Immuunireaktivaation yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia ja autoimmuunihepatiittia). Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen.

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on ilmennyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen CART-hoidon yhteydessä, vaikkakin syitä tapauksille katsotaan olleen useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, suuri painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja -kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Iäkkäät

Eviplera-valmistetta ei ole tutkittu yli 65‑vuotiailla potilailla. Iäkkäillä potilailla munuaisten toiminta on suuremmalla todennäköisyydellä heikentynyt. Siitä syystä tulee noudattaa varovaisuutta hoidettaessa iäkkäitä potilaita Eviplera-valmisteella (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Raskaus

Rilpiviriinialtistuksen havaittiin pienentyneen, kun potilaat olivat saaneet raskauden aikana rilpiviriinia 25 mg kerran päivässä. Faasin III tutkimuksissa (C209 ja C215) pienentyneeseen rilpiviriinialtistukseen (joka vastasi raskauden aikana havaittua altistusta) liittyi suurentunut virologisen epäonnistumisen riski. Siksi virustaakkaa on seurattava huolellisesti (ks. kohdat Raskaus ja imetys, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka). Vaihtoehtoisesti voidaan harkita vaihtamista toiseen antiretroviraaliseen hoitoon.

Apuaineet

Eviplera sisältää laktoosimonohydraattia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Eviplera sisältää väriaineena paraoranssia alumiinilakkaa (E110), joka saattaa aiheuttaa allergisia reaktioita.

Eviplera sisältää emtrisitabiinia, rilpiviriinihydrokloridia ja tenofoviiridisoproksiilia, joten mitä tahansa näitä vaikuttavia aineita erikseen käytettäessä havaittuja yhteisvaikutuksia voi esiintyä myös Eviplera-valmisteen käytön yhteydessä. Yhteisvaikutuksia näiden vaikuttavien aineiden kanssa on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Rilpiviriini metaboloituu pääasiassa CYP3A:n vaikutuksesta. Lääkevalmisteet, jotka indusoivat tai inhiboivat CYP3A:ta, voivat siten vaikuttaa rilpiviriinin puhdistumaan (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Samanaikainen käyttö on vasta-aiheista

Eviplera-valmisteen ja CYP3A:a indusoivien lääkevalmisteiden samanaikaisen käytön on todettu aiheuttavan rilpiviriinin plasmapitoisuuksien pienenemistä, mikä saattaa johtaa Eviplera-valmisteen hoitovaikutuksen häviämiseen (ks. kohta Vasta-aiheet).

Eviplera-valmisteen samanaikaisen käytön protonipumpun inhibiittoreiden kanssa on todettu aiheuttavan rilpiviriinin plasmapitoisuuksien pienenemistä (johtuen mahan pH: noususta), mikä saattaa johtaa Eviplera-valmisteen hoitovaikutuksen häviämiseen (ks. kohta Vasta-aiheet).

Samanaikaista käyttöä ei suositella

Eviplera-valmistetta ei pidä antaa samanaikaisesti emtrisitabiinia, tenofoviiridisoproksiilia tai tenofoviirialafenamidia sisältävien muiden lääkevalmisteiden kanssa. Eviplera-valmistetta ei pidä antaa samanaikaisesti rilpiviriinihydrokloridin kanssa, ellei käyttö rifabutiinin kanssa aiheuta tarvetta annoksen muuttamiseen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Emtrisitabiinin samankaltaisuuden takia Eviplera-valmistetta ei pitäisi antaa samanaikaisesti muiden sytidiinianalogien, kuten lamivudiinin, kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Eviplera-valmistetta ei saa antaa samanaikaisesti adefoviiridipivoksiilin kanssa.

Didanosiini
Eviplera-valmisteen ja didanosiinin samanaikainen anto ei ole suositeltavaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja taulukko 1).

Munuaisten kautta poistuvat lääkevalmisteet
Koska emtrisitabiini ja tenofoviiri poistuvat ensisijassa munuaisten kautta, Eviplera-valmisteen antaminen samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka vähentävät munuaisten toimintaa tai kilpailevat aktiivisesta tubulaarisesta erityksestä (esim. sidofoviiri), voi lisätä emtrisitabiinin, tenofoviirin ja/tai samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden pitoisuutta seerumissa.

Eviplera-valmisteen käyttöä on vältettävä, kun potilas saa samanaikaisesti tai on hiljattain saanut nefrotoksista lääkevalmistetta. Joitakin esimerkkejä ovat mm. aminoglykosidit, amfoterisiini B, foskarnaatti, gansikloviiri, pentamidiini, vankomysiini, sidofoviiri ja interleukiini‑2 (kutsutaan myös nimellä aldesleukiini).

Muut NNRTI:t
On suositeltavaa, ettei Eviplera-valmistetta anneta samanaikaisesti muiden NNRTI-valmisteiden kanssa.

Samanaikainen käyttö, jossa suositellaan varovaisuutta

Sytokromi P450 -entsyymin estäjät
Eviplera-valmisteen antamisen samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka estävät CYP3A-entsyymin aktiviteettia, on todettu aiheuttavan suurentuneita rilpiviriinin plasmapitoisuuksia.

QT-väliä pidentävät lääkevalmisteet
Eviplera-valmistetta on käytettävä varoen, kun sitä annetaan yhdessä sellaisen lääkevalmisteen kanssa, johon liittyy tunnettu kääntyvien kärkien riski. Mahdollisesta rilpiviriinin ja elektrokardiogrammissa QTc-väliä pidentävien lääkevalmisteiden farmakodynaamisesta yhteisvaikutuksesta on saatavissa niukasti tietoa. Terveiden henkilöiden tutkimuksessa rilpiviriinin hoitoannosta suurempien annosten (75 mg kerran päivässä ja 300 mg kerran päivässä) on osoitettu pidentävän EKG:ssä näkyvää QTc-väliä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

P‑glykoproteiinisubstraatit
Rilpiviriini inhiboi P‑glykoproteiinia (P‑gp) in vitro (IC₅₀ on 9,2 μM). Kliinisessä tutkimuksessa rilpiviriini ei vaikuttanut merkittävästi digoksiinin farmakokinetiikkaan. Ei kuitenkaan voida täysin sulkea pois sitä, että rilpiviriini voi lisätä altistusta muille P‑gp:n kuljettamille lääkevalmisteille, jotka ovat herkempiä suoliston P‑gp:n inhibitiolle (esim. dabigatraanieteksilaatti).

Rilpiviriini on kuljettajaproteiini MATE-2K:n in vitro estäjä, jonka IC₅₀ on < 2,7 nM. Tämän havainnon kliinisiä merkitystä ei tällä hetkellä tunneta.

Muita yhteisvaikutuksia

Alla olevassa taulukossa 1 esitetään Eviplera-valmisteen tai sen vaikuttavien aineiden yhteisvaikutukset samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden kanssa (taulukossa ”↑” = suurenee, ”↓” = pienenee ja ”↔” = ei muutosta).

Taulukko 1: Eviplera-valmisteen tai sen vaikuttavien aineiden ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset

1 Tämä yhteisvaikutustutkimus on suoritettu suositeltua rilpiviriinihydrokloridiannosta korkeammalla annoksella samanaikaisesti annetun lääkevalmisteen enimmäistehon arviointia varten. Annossuositus koskee rilpiviriinin suositeltua annosta 25 mg kerran päivässä.
2 Nämä lääkevalmisteet kuuluvat samaan luokkaan, jossa samankaltaisia yhteisvaikutuksia voidaan ennustaa.
3 Tämä yhteisvaikutustutkimus on suoritettu suositeltua rilpiviriinihydrokloridiannosta korkeammalla annoksella samanaikaisesti annetun lääkevalmisteen enimmäistehon arviointia varten.
4 Sofosbuviirin tärkein verenkierrossa oleva metaboliitti.
5 Tutkimus, joka toteutettiin ylimääräisellä 100 mg:n voksilapreviiriannoksella, jotta saavutettaisiin hepatiitti C -virusinfektiota (HCV) sairastavilla potilailla odotettavissa olevat voksilapreviirialtistukset.
6 Tutkimus, joka toteutettin kiinteäannoksisen emtrisitabiinin, rilpiviriinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmätabletilla.

Hedelmällisessä iässä olevat naiset / Ehkäisy miehille ja naisille

Eviplera-valmisteen käytön aikana on käytettävä tehokasta ehkäisyä.

Raskaus

Eviplera-valmisteen tai sen vaikuttavien aineiden käytöstä raskaana oleville naisille ei ole riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia. Kohtalaisen laajat tiedot (300–1 000 raskaudesta) rilpiviriinin käytöstä raskaana olevien naisten hoidossa eivät viittaa epämuodostumia aiheuttavaan, fetaaliseen tai neonataaliseen toksisuuteen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka). Rilpiviriinialtistuksen havaittiin pienentyneen raskauden aikana. Siksi virustaakkaa on seurattava huolellisesti. Laajat tiedot (yli 1 000 raskaudesta) eivät viittaa emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilin epämuodostumia aiheuttavaan, fetaaliseen tai neonataaliseen toksisuuteen.

Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta) Eviplera-valmisteen vaikuttavilla aineilla.

Eviplera-valmisteen käyttöä raskauden aikana voi harkita, jos hoito on tarpeen.

Imetys

Emtrisitabiini ja tenofoviiridisoproksiili erittyvät ihmisen rintamaitoon. Ei tiedetä, erittyykö rilpiviriini ihmisen rintamaitoon. Rilpiviriini erittyy maitoon rotilla.

Eviplera-valmisteen vaikutuksista vastasyntyneeseen/imeväiseen ei ole riittävästi tietoja.

Imetettävään lapseen mahdollisesti kohdistuvien haittavaikutusten vuoksi naisia on kehotettava olemaan imettämättä, jos he saavat Eviplera-valmistetta.

On suositeltavaa, etteivät HIV-tartunnan saaneet naiset imetä lapsiaan, jotta vältettäisiin HIV:n tarttuminen lapseen.

Hedelmällisyys

Tietoja Eviplera-valmisteen vaikutuksesta ihmisten hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Eläinkokeissa ei ole havaittu emtrisitabiinin, rilpiviriinihydrokloridin tai tenofoviiridisoproksiilin haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen.

Eviplera-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta tai on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaille tulee kuitenkin kertoa, että väsymystä, huimausta ja uneliaisuutta on raportoitu hoidettaessa potilaita Eviplera-valmisteen vaikuttavilla aineilla (ks. kohta Haittavaikutukset). Tämä on otettava huomioon arvioitaessa potilaan kykyä ajaa tai käyttää koneita.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Emtrisitabiinin, rilpiviriinin ja tenofoviiridisoproksiilin yhdistelmää on tutkittu erillisten lääkevalmisteiden yhdistelmänä potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa (faasin III tutkimukset C209 ja C215). Yhden tabletin hoitoa (STR; single-tablet regimen) eli Eviplera-hoitoa on tutkittu potilailla, joilla oli saavutettu virologinen vaste, ja jotka vaihtoivat siihen ritonaviirilla tehostettua proteaasin estäjää sisältävästä hoidosta (faasin III tutkimus GS-US-264-0106) tai efavirentsi/emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiilihoidosta (faasin IIb tutkimus GS-US-264-0111). Potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, pahoinvointi (9 %), huimaus (8 %), epänormaalit unet (8 %), päänsärky (6 %), ripuli (5 %) ja unettomuus (5 %) (yhdistetyt tiedot faasin III kliinisistä tutkimuksista C209 ja C215, ks. kohta Farmakodynamiikka) olivat useimmin raportoituja haittavaikutuksia, joiden oletetaan mahdollisesti tai todennäköisesti liittyvän rilpiviriinihydrokloridiin ja emtrisitabiiniin/tenofoviiridisoproksiiliin. Potilailla, joilla oli saavutettu virologinen vaste ja jotka olivat vaihtaneet Eviplera-hoitoon, useimmin raportoituja Eviplera-valmisteeseen mahdollisesti tai todennäköisesti liittyviä haittavaikutuksia olivat väsymys (3 %), ripuli (3 %), pahoinvointi (2 %) ja unettomuus (2 %) (tiedot 48 viikon ajalta faasin III tutkimuksesta GS-US-264-0106). Näissä tutkimuksissa emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilin turvallisuusprofiili oli yhdenmukainen aiempien kokemusten kanssa näillä lääkeaineilla, kun kutakin annettiin yhdessä toisten antiretroviraalisten lääkeaineiden kanssa.

Tenofoviiridisoproksiilia saavilla potilailla on harvoin raportoitu heikentynyttä munuaisten toimintaa ja munuaisten vajaatoimintaa sekä melko harvoin proksimaalista tubulopatiaa (mukaan lukien Fanconin oireyhtymä), joka johtaa joskus luustomuutoksiin (myötävaikuttavat harvoin murtumiin). Munuaisten toiminnan seurantaa suositellaan Eviplera-valmistetta saavilla potilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Eviplera-hoidon lopettamiseen saattaa liittyä hepatiitin vaikeita akuutteja pahenemisjaksoja potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutustaulukko

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen todetut haittavaikutukset, joiden ainakin mahdollisesti oletetaan liittyvän Eviplera-valmisteen vaikuttaviin aineisiin on luetteloitu seuraavassa taulukossa 2 elinjärjestelmien ja esiintyvyyden mukaan. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Esiintyvyys on jaettu hyvin yleisiin (≥ 1/10), yleisiin (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaisiin (≥ 1/1 000, < 1/100) tai harvinaisiin (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Taulukko 2: Taulukkoyhteenveto Eviplera-valmisteen haittavaikutuksista perustuen kliinisistä tutkimuksista saatuihin ja markkinoilletulon jälkeisiin kokemuksiin Eviplera-valmisteesta ja sen yksittäisistä vaikuttavista aineista

1 Emtrisitabiinin tunnistettu haittavaikutus.
2 Rilpiviriinihydrokloridin tunnistettu haittavaikutus.
3 Tenofoviiridisoproksiilin tunnistettu haittavaikutus.
4 Anemia oli yleinen ja ihon värimuutokset (hyperpigmentaatio) hyvin yleinen, kun emtrisitabiinia annettiin pediatrisille potilaille (ks. kohta Haittavaikutukset Pediatriset potilaat).
5 Tämä haittavaikutus saattaa esiintyä proksimaalisen tubulopatian seurauksena. Sen ei katsota olevan syy-yhteydessä tenofoviiridisoproksiiliin tämän sairauden puuttuessa.
6 Tämä oli tenofoviiridiproksiilin harvinainen haittavaikutus. Se tunnistettiin myös emtrisitabiinin haittavaikutukseksi markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa, mutta sitä ei havaittu aikuisilla tai pediatrisilla potilailla emtrisitabiinilla tehdyissä satunnaistetuissa kontrolloiduissa kliinisissä HIV-tutkimuksissa. Yleisyysluokka on melko harvinainen, mikä pääteltiin tilastollisesta laskelmasta, joka perustui emtrisitabiinille altistuneiden potilaiden kokonaismäärään näissä kliinisissä tutkimuksissa (n = 1 563).
7 Tämä haittavaikutus tunnistettiin Eviplera-valmisteen (kiinteäannoksisen yhdistelmän) markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa, mutta sitä ei havaittu satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa Evipleran osalta. Yleisyysluokka pääteltiin tilastollisesta laskelmasta, joka perustui Eviplera-valmisteelle tai kaikille sen vaikuttaville aineille satunnaistetuissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa altistuneiden potilaiden kokonaismäärään (n = 1 261). Ks. kohta Haittavaikutukset Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus.
8 Tämä haittavaikutus tunnistettiin tenofoviiridiproksiilin markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa. mutta sitä ei havaittu satunnaistetuissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa tai laajennetun saatavuuden ohjelmassa tenofoviiridisoproksiilin osalta. Yleisyysluokka pääteltiin tilastollisesta laskelmasta, joka perustui tenofoviiridisoproksiilille satunnaistetuissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa ja laajennetun saatavuuden ohjelmassa altistuneiden potilaiden kokonaismäärään (n = 7 319).

Laboratorioarvojen poikkeavuudet

Lipidit
Potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, tehdyissä yhdistetyissä faasin III tutkimuksissa C209 ja C215 rilpiviriinihaarassa 96. viikon kohdalla todettu keskimääräinen muutos lähtötasoon verrattuna oli kokonaiskolesterolille (paasto) 5 mg/dl, HDL-kolesterolille (paasto) 4 mg/dl, LDL-kolesterolille (paasto) 1 mg/dl ja triglyseridille (paasto) −7 mg/dl. Virologisen vasteen saavuttaneilla ja ritonaviirilla tehostettua proteaasin estäjää sisältävästä hoidosta Eviplera-hoitoon vaihtaneilla potilailla tehdyssä faasin III tutkimuksessa GS-US-264-0106, 48. viikon kohdalla todettu keskimääräinen muutos lähtötasoon verrattuna oli kokonaiskolesterolille (paasto) −24 mg/dl, HDL-kolesterolille (paasto) −2 mg/dl, LDL-kolesterolille (paasto) −16 mg/dl ja triglyseridille (paasto) −64 mg/dl.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Heikentynyt munuaisten toiminta
Koska Eviplera voi aiheuttaa munuaisvaurioita, munuaisten toiminnan seurantaa suositellaan (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset Turvallisuusprofiilin yhteenveto). Proksimaalinen tubulopatia korjautui tai lieveni yleensä tenofoviiridisoproksiilin lopettamisen jälkeen. Joillakin potilailla CrCl:n aleneminen ei kuitenkaan korjautunut kokonaan tenofoviiridisoproksiilin lopettamisesta huolimatta. Potilailla, joilla on heikentyneen munuaisten toiminnan riski (kuten potilaat, joilla on lähtötasolla munuaisten riskitekijöitä, edennyt HIV-infektio tai potilaat, jotka saavat samanaikaisesti nefrotoksisia lääkevalmisteita), on suurempi puutteellisesti korjautuvan munuaisten toiminnan riski tenofoviiridisoproksiilin lopettamisesta huolimatta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maitohappoasidoosi
Maitohappoasidoositapauksia on raportoitu, kun tenofoviiridisoproksiilia on käytetty yksinään tai yhdessä muiden retroviruslääkkeiden kanssa. Potilailla, joilla on altistavia tekijöitä, kuten dekompensoitunut maksasairaus, tai potilailla, jotka saavat samanaikaisesti lääkkeitä, joiden tiedetään aiheuttavan maitohappoasidoosia, on suurentunut vaikea-asteisen, jopa kuolemaan johtavan, maitohappoasidoosin riski tenofoviiridisoproksiilihoidon aikana.

Metaboliset parametrit
Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä
Vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla voi CART-hoidon aloitus laukaista piilevän opportunisti-infektion. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia ja autoimmuunihepatiittia) on myös raportoitu. Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Osteonekroosi
Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä, edennyt HIV-infektio tai pitkäaikainen CART-hoito. Tapausten esiintymistiheys on tuntematon (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vaikeat ihoreaktiot
Markkinoilletulon jälkeen Eviplera-valmisteen käytön yhteydessä on raportoitu vaikeita ihoreaktioita, joihin liittyy systeemisiä oireita, mukaan lukien ihottumia, joihin liittyy kuume, rakkuloita, konjunktiviittia, angioedeemaa, kohonneita maksa-arvoja ja/tai eosinofiliaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Saatavissa olevat turvallisuustiedot ovat riittämättömät alle 18‑vuotiaiden lasten osalta. Eviplera-valmistetta ei suositella näille potilaille (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kun emtrisitabiinia (yhtä Eviplera-valmisteen vaikuttavista aineista) annettiin pediatrisille potilaille, havaittiin aikuisilla ilmoitettujen haittavaikutusten lisäksi useammin seuraavia haittavaikutuksia: anemia oli yleistä (9,5 %) ja ihon värimuutokset (hyperpigmentaatio) olivat hyvin yleisiä (31,8 %) pediatrisilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset, Taulukkoyhteenveto Eviplera-valmisteen haittavaikutuksista).

Muut erityisryhmät

Iäkkäät
Eviplera-valmistetta ei ole tutkittu yli 65‑vuotiailla potilailla. Iäkkäillä potilailla munuaisten toiminta on suuremmalla todennäköisyydellä heikentynyt. Siitä syystä tulee noudattaa varovaisuutta hoidettaessa iäkkäitä potilaita Eviplera-valmisteella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Potilaat, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta
Koska tenofoviiridisoproksiili saattaa aiheuttaa munuaistoksisuutta, munuaisten toiminnan tarkkaa seuraamista suositellaan kaikilla Eviplera-valmisteella hoidettavilla potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Potilaat, joilla on samanaikaisesti HIV/HBV- tai HCV-infektio
Emtrisitabiinin, rilpiviriinihydrokloridin ja tenofoviiridisoproksiilin haittavaikutusprofiili potilailla, joilla oli samanaikaisesti HIV/HBV- tai HIV/HCV-infektio, oli samankaltainen kuin HIV-potilailla ilman ko-infektiota. Tässä potilasryhmässä kuitenkin odotetusti esiintyi kohonneita ASAT- ja ALAT-arvoja useammin kuin HIV-potilailla yleensä.

Hepatiitin paheneminen hoidon lopettamisen jälkeen
Potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio, on todettu kliinistä ja laboratoriokokeisiin perustuvaa näyttöä hepatiitista hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostustapauksissa voidaan havaita suurentunut Eviplera-valmisteeseen ja sen yksittäisiin vaikuttaviin aineisiin liittyvien haittavaikutusten riski.

Yliannostustapauksessa potilaita on seurattava myrkytysoireiden suhteen (ks. kohta Haittavaikutukset) ja tarvittaessa heille on aloitettava tavanomainen tukihoito, mukaan lukien potilaan kliinisen tilan tarkkailu sekä elintoimintojen ja EKG:n (QT-väli) seuranta.

Eviplera-valmisteen yliannostukselle ei ole erityistä vastalääkettä. Korkeintaan 30 % emtrisitabiiniannoksesta ja noin 10 % tenofoviiriannoksesta on poistettavissa hemodialyysillä. Emtrisitabiinin tai tenofoviirin poistumisesta peritoneaalidialyysillä ei ole tietoa. Koska rilpiviriini sitoutuu voimakkaasti proteiineihin, dialyysi ei todennäköisesti auta poistamaan vaikuttavaa ainetta merkittävästi. Jatkohoito valitaan kliinisen tarpeen tai mahdollisen kansallisen myrkytystietokeskuksen suositusten mukaan.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet; HIV-infektion hoitoon tarkoitetut viruslääkkeiden yhdistelmävalmisteet. ATC-koodi: J05AR08.

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset

Emtrisitabiini on sytidiinin nukleosidianalogi. Tenofoviiridisoproksiili muuntuu in vivo tenofoviiriksi, joka on adenosiinimonofosfaatin nukleosidimonofosfaatti(nukleotidi)-analogi. Sekä emtrisitabiini että tenofoviiri tehoavat spesifisesti HIV‑1:een, HIV‑2:een ja HBV:hen.

Rilpiviriini on HIV‑1:n diaryylipyrimidinen NNRTI-estäjä. Rilpiviriinin toiminta välittyy HIV‑1:n käänteiskopioijaentsyymien (RT) ei-kilpailevan eston kautta.

Solun entsyymit fosforyloivat emtrisitabiinin emtrisitabiinitrifosfaatiksi ja tenofoviirin tenofoviiridifosfaatiksi. In vitro -tutkimuksissa sekä emtrisitabiinin että tenofoviirin on todettu fosforyloituvan täysin niiden ollessa samanaikaisesti soluissa. Emtrisitabiinitrifosfaatti ja tenofoviiridifosfaatti estävät kilpailevasti HIV‑1:n RT-entsyymin, jonka seurauksena DNA-ketju päättyy.

Sekä emtrisitabiinitrifosfaatti että tenofoviiridifosfaatti ovat nisäkkäiden DNA-polymeraasien heikkoja estäjiä eikä mitokondriotoksisuutta ole todettu in vitro eikä in vivo. Rilpiviriini ei estä ihmissolujen DNA-polymeraaseja α, β eikä mitokondrioiden DNA-polymeraasia γ.

Antiviraalinen aktiivisuus in vitro

Emtrisitabiinin, rilpiviriinin ja tenofoviirin kolmoisyhdistelmä osoitti synergististä antiviraalista aktiivisuutta soluviljelyssä.

Emtrisitabiinin antiviraalinen aktiivisuus HIV‑1:n laboratorio- ja kliinisiin isolaatteihin arvioitiin lymfoblastoidisolulinjoissa, MAGI-CCR5-solulinjassa ja ääreisveren mononukleaarisissa soluissa. Emtrisitabiinin 50 % tehoavan pitoisuuden (EC₅₀) arvot vaihtelivat välillä 0,0013–0,64 µM.

Emtrisitabiinilla todettiin olevan antiviraalista aktiivisuutta soluviljelyssä HIV‑1:n alatyyppiin A, B, C, D, E, F ja G (EC₅₀-arvot vaihtelivat välillä 0,007–0,075 µM), ja sillä ilmeni kantakohtaista aktiivisuutta HIV‑2: een (EC₅₀-arvot vaihtelivat välillä 0,007–1,5 µM).

Vaikutuksia, jotka vaihtelivat additiivisista synergistisiin, todettiin emtrisitabiinilla ja NRTI-estäjillä (abakaviiri, didanosiini, lamivudiini, stavudiini, tenofoviiri ja tsidovudiini), NNRTI-estäjillä (delavirdiini, efavirentsi, nevirapiini ja rilpiviriini) ja PI-lääkkeillä (amprenaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri) suoritetuissa yhdistelmätutkimuksissa.

Rilpiviriini osoitti aktiivisuutta villin tyypin HIV‑1:n laboratoriokantoihin akuutisti infektoituneessa T‑solulinjassa HIV‑1/IIIB:n keskimääräisen EC₅₀-arvon ollessa 0,73 nM (0,27 ng/ml). Vaikka rilpiviriini osoitti vähäistä in vitro -aktiivisuutta HIV‑2: lle EC₅₀-arvojen vaihdellessa välillä 2 510–10 830 nM (920–3 970 ng/ml), HIV‑2‑infektion hoitoa rilpiviriinihydrokloridilla ei suositella kliinisten tietojen puuttuessa.

Rilpiviriini osoitti antiviraalista aktiivisuutta myös HVI‑1:n M‑ryhmän (alatyypit A, B, C, D, F, G, H) monille primaari isolaateille EC₅₀-arvojen vaihdellessa välillä 0,07–1,01 nM (0,03–0,37 ng/ml) ja ryhmän O primaari isolaateille EC₅₀-arvojen vaihdellessa välillä 2,88–8,45 nM (1,06–3,10 ng/ml).

Tenofoviirin antiviraalinen aktiivisuus HIV‑1:n laboratorio- ja kliinisiin isolaatteihin arvioitiin lymfoblastoidisolulinjoissa, primaareissa monosyytti-/makrofagisoluissa ja ääreisveren lymfosyyteissä. Tenofoviirin EC₅₀-arvot vaihtelivat välillä 0,04–8,5 µM.

Tenofoviiri osoitti antiviraalista aktiivisuutta soluviljelyssä HIV‑1:n alatyyppiin A, B, C, D, E, F, G ja O (EC₅₀-arvot vaihtelivat välillä 0,5–2,2 µM) ja kantakohtaista aktiivisuutta HIV‑2: een (EC₅₀-arvot vaihtelivat välillä 1,6–5,5 µM).

Vaikutuksia, jotka vaihtelivat additiivisista synergistisiin, todettiin tenofoviirilla ja NRTI-lääkkeillä (abakaviiri, didanosiini, emtrisitabiini, lamivudiini, stavudiini ja tsidovudiini), NNRTI-lääkkeillä (delavirdiini, efavirentsi, nevirapiini ja rilpiviriini) ja PI-lääkkeillä (amprenaviiri, indinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri) suoritetuissa yhdistelmätutkimuksissa.

Resistenssi

Huomioiden kaikki käytettävissä olevat in vitro -tiedot ja tiedot potilaista, jotka eivät aiemmin olleet saaneet hoitoa, seuraavat resistenssiin liittyvät mutaatiot HIV‑1:n RT-entsyymissä saattavat lähtötasolla esiintyessään vaikuttaa Eviplera-valmisteen aktiivisuuteen: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L sekä L100I:n ja K103N:n yhdistelmä.

Muiden kuin edellä mainittujen NNRTI-mutaatioiden negatiivista vaikutusta ei voida sulkea pois, sillä tätä ei ole tutkittu in vivo riittävän suurella määrällä potilaita (esim. mutaatiot K103N tai L100I yksittäisinä mutaatioina).

Kuten muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kohdalla, resistenssitestaus ja/tai aiemmat resistenssitiedot on huomioitava Eviplera-hoidon käytössä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Soluviljelyssä
Resistenssiä emtrisitabiinille tai tenofoviirille on todettu in vitro ja joillakin HIV‑1 tartunnan saaneilla potilailla seurauksena emtrisitabiinin aiheuttamasta M184V- tai M184I-substituutiosta RT-entsyymissä tai tenofoviirin aiheuttamasta K65R-substituutiosta RT-entsyymissä. Lisäksi K70E-substituutio HIV‑1:n RT-entsyymissä valikoituu tenofoviirilla ja se aiheuttaa matala-asteisen alentuneen herkkyyden abakaviirille, emtrisitabiinille, tenofoviirille ja lamivudiinille. Mitään muita reittejä emtrisitabiinin tai tenofoviirin resistenssin kehittymiselle ei ole tunnistettu. Emtrisitabiinille resistentit virukset, joissa oli M184V/I‑mutaatio, olivat ristiresistenttejä lamivudiinille, mutta ne säilyttivät herkkyytensä didanosiinille, stavudiinille, tenofoviirille, tsalsitabiinille ja tsidovudiinille. K65R mutaatio voidaan valikoida myös abakaviirilla tai didanosiinilla ja se aiheuttaa alentuneen herkkyyden näille lääkeaineille sekä lamivudiinille, emtrisitabiinille ja tenofoviirille. Tenofoviiridisoproksiilia tulee välttää potilailla, joilla on HIV‑1, johon liittyy K65R-mutaatio. HIV‑1:n K65R-, M184V- ja K65R+M184V-mutaatiot säilyttävät täysin herkkyytensä rilpiviriinille.

Rilpiviriinille resistentit kannat valittiin soluviljelyssä alkaen eri alkuperää olevista villin tyypin HIV‑1: stä ja alatyypeistä sekä NNRTI-estäjille resistentistä HIV‑1: stä. Useimmin todetut resistenssiin liittyvät mutaatiot olivat L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C ja M230I.

HIV‑1‑tartunnan saaneilla potilailla, jotka eivät aiemmin olleet saaneet hoitoa
Resistenssianalyysissä käytettiin laajempaa virologisen epäonnistumisen määritelmää kuin ensisijaisessa tehoanalyysissä. Rilpiviriinilla ja emtrisitabiinilla/tenofoviiridisoproksiililla hoidetuilla potilailla tehdyssä kumulatiivisessa viikon 96 yhdistetyssä resistenssianalyysissä havaittiin rilpiviriinihaaran potilailla suurempi virologisen epäonnistumisen riski tutkimusten 48 ensimmäisen viikon aikana (11,5 % rilpiviriinihaarassa ja 4,2 % efavirentsihaarassa), kun taas viikkojen 48–96 analyyseissä virologisten epäonnistumisten määrä oli alhainen ja molemmissa tutkimushaaroissa samanlainen (rilpiviriinihaarassa 15 potilasta tai 2,7 % ja efavirentsihaarassa 14 potilasta tai 2,6 %). Näistä virologisista epäonnistumisista 5/15 (rilpiviriini) ja 5/14 (efavirentsi) oli potilailla, joiden lähtötason virustaakka oli ≤ 100 000 kopiota/ml.

Viikon 96 yhdistetyssä resistenssianalyysissä potilaista, jotka saivat emtrisitabiinia/tenofoviiridisoproksiilia ja rilpiviriinihydrokloridia faasin III kliinisissä tutkimuksissa C209 ja C215, virologinen epäonnistuminen todettiin 78 potilaalla, joista 71: stä on saatavana genotyyppistä resistenssiä koskevat tiedot. Tässä analyysissä näissä potilaissa useimmiten kehittyneet NNRTI-resistenssiin liittyvät mutaatiot olivat V90I, K101E, E138K/Q, V1791, Y181C, V189I, H221Y ja F227C. Kaikkein yleisimmät mutaatiot olivat samat viikkojen 48 ja 96 analyyseissä. Mutaatioiden V90I ja V189I ilmeneminen lähtötasolla ei kuitenkaan tutkimuksissa vaikuttanut vasteeseen. E138K-substituutio esiintyi useimmin rilpiviriinihoidon aikana, yleisesti yhdistyneenä M184I-substituutioon. 52 %:lla niistä rilpiviriinihaaran potilaista, joilla ilmeni virologinen epäonnistuminen, kehittyi samanaikaisesti NNRTI- ja NRTI-mutaatiot. Kolmella tai useammalla potilaalla kehittyneet mutaatiot, jotka liittyivät resistenssiin NRTI-estäjille hoitojakson aikana, olivat K65R, K70E, M184V/I ja K219E.

96 viikon aikana niillä rilpiviriinihaaran potilailla, joiden lähtötason virustaakka oli ≤ 100 000 kopiota/ml, ilmeni harvemmin resistenssiin liittyviä substituutioita ja/tai fenotyyppistä resistenssiä rilpiviriinille (7/288) kuin potilailla, joiden lähtötason virustaakka oli > 100 000 kopiota/ml (30/262). Resistenssin rilpiviriinille kehittäneistä potilaista 4/7 potilaalla, joiden lähtötason virustaakka oli ≤ 100 000 kopiota/ml, ja 28/30 potilaalla, joiden lähtötason virustaakka oli > 100 000 kopiota/ml, oli ristiresistenssi muille NNRTI-estäjille.

HIV‑1‑tartunnan saaneilla potilailla, joilla oli saavutettu virologinen vaste
Tutkimus GS-US-264-0106
469 Eviplera-valmisteella hoidetusta potilaasta [317 potilasta, jotka vaihtoivat Eviplera-hoitoon lähtötasolla (Eviplera-haara) ja 152 potilasta, jotka vaihtoivat viikolla 24 (viivästyneen vaihdon haara; Delayed Switch arm)] kaikkiaan 7 potilaalta tutkittiin resistenssin kehittyminen ja kaikkien genotyyppiset ja fenotyyppiset tiedot olivat käytettävissä. 24 viikon aikana kahdelle lähtötasolla Eviplera-hoitoon vaihtaneelle potilaalle (2 potilaalle 317: sta, 0,6 %) ja yhdelle potilaalle, joka jatkoi ritonaviirilla tehostettuun proteaasin estäjään perustuvaa hoitoaan [lähtötason hoidossa pysytelleiden (SBR; Stayed on Baseline Regimen) haara] (1 potilaalle 159: sta, 0,6 %) kehittyi genotyyppinen ja/tai fenotyyppinen resistenssi tutkimuslääkkeille. Viikon 24 jälkeen vielä kahden muun Eviplera-haaran potilaan HIV‑1: lle kehittyi resistenssi viikolle 48 mennessä (yhteensä 4 potilaalle 469: stä, 0,9 %). Kolmella muulla Eviplera-hoitoa saaneella potilaalla ei kehittynyt resistenssiä.

Yleisimmät Eviplera-valmisteella hoidetuilla potilailla kehittyneet resistenssimutaatiot olivat M184V/I ja E138K RT-entsyymissä. Kaikki potilaat pysyivät herkkinä tenofoviirille. Niistä Eviplera-valmisteella hoidetuista 24 potilaasta, joiden HIV‑1:ssä oli lähtötasolla entuudestaan NNRTI-lääkkeisiin liittyvä K103N-substituutio, 17 potilaalla 18:sta Eviplera-haarassa ja 5 potilaalla 6:sta SBR-haarassa virologinen vaste säilyi sen jälkeen, kun he olivat vaihtaneet Eviplera-hoitoon 48 hoitoviikon ja vastaavasti 24 hoitoviikon ajaksi. Yhdellä potilaalla, jolla oli entuudestaan K103N lähtötasolla, ilmeni viikolle 48 mennessä virologinen epäonnistuminen, johon liittyi lisäresistenssin kehittyminen.

Tutkimus GS-US-264-0111
Efavirentsi/emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiilihoidosta Eviplera-hoitoon vaihtaneiden potilaiden joukossa ei kehittynyt resistenssiä 48 viikon aikana niillä 2 potilaalla, joilla havaittiin virologinen epäonnistuminen (0 potilasta 49:stä).

Ristiresistenssi

Rilpiviriinille resistenttien HIV‑1‑varianttien ja emtrisitabiinin tai tenofoviirin välillä tai emtrisitabiinille tai tenofoviirille resistenttien varianttien ja rilpiviriinin välillä ei ole todettu merkittävää ristiresistenssiä.

Soluviljelyssä
Emtrisitabiini
Emtrisitabiinille resistentit virukset, joissa oli M184V/I‑substituutio, olivat ristiresistenttejä lamivudiinille, mutta säilyttivät herkkyytensä didanosiinille, stavudiinille, tenofoviirille ja tsidovudiinille.

Virukset, joiden ilmentämät substituutiot aiheuttivat alentuneen herkkyyden stavudiinille ja tsidovudiinille (tymidiinianalogiin liittyville mutaatioille (Thymidine-analogue Associated Mutations, TAMs), esim. M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) tai didanosiinille (L74V), säilyttivät herkkyytensä emtrisitabiinille. HIV‑1, joka sisälsi K103N-substituution tai muita substituutioita liittyen resistenssiin rilpiviriinille ja muille NNRTI-estäjille, oli herkkä emtrisitabiinille.

Rilpiviriinihydrokloridi
67: ssä rekombinantin laboratoriokannan sarjassa, jossa oli yksi resistenssiin liittyvä mutaatio käänteiskopioijaentsyymin paikoissa liittyen NNRTI-estäjiin, mukaan lukien yleisimmät K103N ja Y181C, rilpiviriinilla todettiin antiviraalista aktiivisuutta näistä 64 kantaa kohtaan (96 %). Yksittäiset resistenssiin liittyvät mutaatiot, joihin liittyi herkkyyden menetys rilpiviriinille, olivat: K101P ja Y181V/I. K103N-substituutio yksin ei heikentänyt herkkyyttä rilpiviriinille, mutta K103N- ja L100I-substituutioiden yhdistelmä aiheutti 7‑kertaisesti heikentyneen herkkyyden rilpiviriinille. Toisessa tutkimuksessa Y188L-substituution seurauksena oli kliinisten isolaattien osalta 9‑kertaisesti ja kohdennettujen mutaatioiden osalta 6‑kertaisesti heikentynyt herkkyys rilpiviriinille.

Tenofoviiridisoproksiili
K65R- ja myös K70E-substituution seurauksena on heikentynyt herkkyys abakaviirille, didanosiinille, lamivudiinille, emtrisitabiinille ja tenofoviirille, mutta herkkyyden säilyminen tsidovudiinille.

Potilaiden, joiden HIV‑1 ilmensi vähintään kolme TAM-mutaatiota, joissa oli joko M41L- tai L210W-RT-substituutio, vaste tenofoviiridisoproksiilille oli heikentynyt.

Virologinen vaste tenofoviiridisoproksiilille ei heikentynyt potilailla, joilla oli abakaviiri-/emtrisitabiini-/lamivudiiniresistenssiin liittyvää M184V-substituutiota ilmentävä HIV‑1.

HIV‑1: t, johon kuului K103N:ään, Y181C:hen tai rilpiviriiniin liittyviä substituutioita ja resistenssi NNRTI-estäjille, olivat herkkiä tenofoviirille.

Potilaat, jotka eivät aiemmin olleet saaneet hoitoa
Resistenssitulokset, mukaan lukien ristiresistenssi muille NNRTI-estäjille, niiden potilaiden osalta, jotka saivat faasin III tutkimuksissa (tutkimusten C209 ja C215 yhdistetyt tiedot) rilpiviriinihydrokloridia ja emtrisitabiinia/tenofoviiridisoproksiilia ja joilla ilmeni virologinen epäonnistuminen, on esitetty taulukossa 3 alla.

Taulukko 3: Fenotyyppisen resistenssin ja ristiresistenssin tulokset tutkimuksista C209 ja C215 (yhdistetyt tiedot) potilailla, jotka saivat rilpiviriinihydrokloridia ja emtrisitabiinia/tenofoviiridisoproksiilia viikolla 96 (perustuen resistenssianalyysiin)

1 Fenotyyppinen resistenssi rilpiviriinille (> 3,7 kertaa korkeampi muutos kontrolliryhmään verrattuna).
2 Fenotyyppinen resistenssi (Antivirogram).

HIV‑1‑tartunnan saaneilla potilailla, joilla oli saavutettu virologinen vaste
Tutkimuksessa GS-US-264-0106 neljällä potilaalla niistä 469 potilaasta, jotka vaihtoivat ritonaviirilla tehostettuun proteaasin estäjään perustuvasta hoidosta Eviplera-hoitoon, oli HIV‑1, johon liittyi alentunut herkkyys ainakin yhdelle Eviplera-valmisteen vaikuttavalle aineelle 48 viikon aikana. De novo -resistenssi emtrisitabiinille/lamivudiinille havaittiin 4 tapauksessa, ja myös rilpiviriinille 2 tapauksessa, johon liittyi siitä aiheutuva ristiresistenssi efavirentsille (2/2), nevirapiinille (2/2) ja etraviriinille (1/2).

Vaikutukset elektrokardiogrammiin

Suositellun rilpiviriinihydrokloridiannoksen 25 mg kerran päivässä vaikutusta QTcF-väliin arvioitiin satunnaistetussa, lumelääke- ja aktiivisesti (moksifloksasiini 400 mg kerran päivässä) kontrolloidussa vaihtovuoroisessa tutkimuksessa 60 terveellä aikuisella tutkimuksen käsittäessä 13 mittausta 24 tunnin kuluessa vakaassa tilassa. Suositeltuun rilpiviriinihydrokloridiannokseen 25 mg kerran päivässä ei liity kliinisesti merkittävää vaikutusta QTc-aikaan.

Kun rilpiviriinihydrokloridin supraterapeuttisia annoksia 75 mg kerran päivässä ja 300 mg kerran päivässä tutkittiin terveillä aikuisilla, suurimmat keskimääräiseen aikaan sovitetut (95 % yläluottamusrajaan sidottu) QTcF-välin muutokset lumelääkkeeseen verrattuna lähtötasokorjauksen jälkeen olivat 10,7 (15,3) ja 23,3 (28,4) ms. Kun rilpiviriinihydrokloridia annettiin vakaassa tilassa 75 mg kerran päivässä ja 300 mg kerran päivässä, C_max-arvon mediaani oli noin 2,6 ja 6,7 kertaa korkeampi kuin vakaan tason C_max-arvon mediaani suositellun rilpiviriinihydrokloridiannoksen 25 mg kerran päivässä jälkeen.

Kliininen kokemus

HIV‑1‑tartunnan saaneet potilaat, jotka eivät aiemmin olleet saaneet hoitoa
Eviplera-valmisteen teho perustuu kahden satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, kontrolloidun tutkimuksen C209 ja C215 tietojen analyysiin 96 viikon ajalta. Tutkimukseen osallistui HIV‑1‑tartunnan saaneita potilaita (n = 1 368), jotka eivät aiemmin olleet saaneet antiretroviraalisia lääkeaineita ja joilla plasman HIV‑1 RNA ≥ 5 000 kopiota/ml ja joilta seulottiin herkkyys N(t)RTI -estäjille sekä erityisten NNRTI-resistenssiin liittyvien mutaatioiden puuttuminen. Tutkimusasetelmat olivat identtiset taustahoitoa lukuun ottamatta. Potilaat satunnaistettiin 1:1‑suhteessa saamaan joko rilpiviriinihydrokloridia 25 mg (n = 686) kerran päivässä tai efavirentsiä 600 mg (n = 682) kerran päivässä taustahoidon lisäksi. Tutkimuksen C209 (n = 690) taustahoito oli emtrisitabiini/ tenofoviiridisoproksiili. Tutkimuksessa C215 (n = 678) taustahoito koostui kahdesta tutkijan valitsemasta N(t)RTI-estäjästä: emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiili (60 %, n = 406) tai lamivudiini/tsidovudiini (30 %, n = 204) tai abakaviiri plus lamivudiini (10 %, n = 68).

Tutkimusten C209 ja C215 yhdistetyssä analyysissä demografiset ja lähtötason tiedot emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiili-taustahoitoa saaneista potilaista tasapainotettiin rilpiviriini- ja efavirentsihaaraan. Valitut demografiset ja lähtötason sairaustiedot esitetään taulukossa 4. Mediaani plasman HIV‑1 RNA oli 5,0 log₁₀ kopiota/ml rilpiviriinihaaraan satunnaistetussa ryhmässä ja 5,0 log₁₀ kopiota/ml efavirentsihaaraan satunnaistetussa ryhmässä ja mediaani CD4+-arvo oli 247 x 10⁶ solua/l rilpiviriinihaaraan satunnaistetussa ryhmässä ja 261 x 10⁶ solua/l efavirentsihaaraan satunnaistetussa ryhmässä.

Taulukko 4: Tutkimusten C209 ja C215 viikon 96 demografiset tiedot ja lähtötason ominaisuudet HIV‑1‑infektoituneista aikuispotilaista, jotka eivät olleet saaneet antiretroviraalista hoitoa aiemmin (yhdistetyt tiedot potilaista, jotka saivat rilpiviriinihydrokloridia tai efavirentsiä yhdessä emtrisitabiinin/ tenofoviiridisoproksiilin kanssa)

Aliryhmäanalyysi virologisesta vasteesta (< 50 HIV‑1 RNA -kopiota/ml) 48. ja 96. viikolla ja virologinen epäonnistuminen lähtötason virustaakan mukaan (yhdistetyt tiedot kahdesta faasin III kliinisestä tutkimuksesta, C209 ja C215, potilailla, jotka saivat taustahoitona emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiilia) on esitetty taulukossa 5. Viikon 96 vastemäärä (vahvistettu havaitsematon virustaakka < 50 HIV‑1 RNA -kopiota/ml) rilpiviriini- ja efavirentsihaaroissa olivat verrattavissa. Virologisten epäonnistumisten määrä oli viikolla 96 rilpiviriinihaarassa suurempi kuin efavirentsihaarassa, mutta on huomattava, että suurin osa virologisista epäonnistumisista tapahtui hoidon ensimmäisten 48 viikon aikana. Viikolla 96 haittavaikutuksiin perustuvia hoidon lopettamisia oli efavirentsihaarassa enemmän kuin rilpiviriinihaarassa.

Taulukko 5: Tutkimusten C209 ja C215 satunnaistetun hoidon virologiset tulokset viikolta 48 (ensisijainen) ja viikolta 96 (yhdistetyt tiedot potilaista, jotka saivat rilpiviriinihydrokloridia tai efavirentsiä yhdessä emtrisitabiinin/tenofoviiridisoproksiilin kanssa)

n = potilaiden kokonaismäärä hoitoryhmässä.
a ITT TLOVR = Satunnaistamisaika suhteessa virologisen vasteen häviämiseen.
b Vastemäärän ero on 1 % (95 %:n luottamusväli −3–6 %) käyttäen normaalia approksimointia.
c Viikon 48 (ensisijainen analyysi) ja viikon 96 välillä ilmeni 17 uutta virologista epäonnistumista (6 potilasta, joiden lähtötason virustaakka oli ≤ 100.000 kopiota/ml ja 11 potilasta, joiden lähtötason virustaakka oli > 100.000 kopiota/ml). Viikon 48 ensisijaisessa analyysissä tapahtui myös uudelleenluokituksia, joista yleisin oli uudelleenluokitus virologisesta epäonnistumisesta hoidon lopettamiseen muun syyn kuin haittavaikutuksen vuoksi.
d Viikon 48 (ensisijainen analyysi) ja viikon 96 välillä ilmeni 10 uutta virologista epäonnistumista (3 potilasta, joiden lähtötason virustaakka oli ≤ 100.000 kopiota/ml ja 7 potilasta, joiden lähtötason virustaakka oli > 100.000 kopiota/ml). Viikon 48 ensisijaisessa analyysissä tapahtui myös uudelleenluokituksia, joista yleisin oli uudelleenluokitus virologisesta epäonnistumisesta hoidon lopettamiseen muun syyn kuin haittavaikutuksen vuoksi.
e Esim. seurannan katkeaminen, ohjeiden noudattamattomuus, suostumuksen peruutus.

Emtrisitabiinin/tenofoviiridisoproksiilin + rilpiviriinihydrokloridin on osoitettu olevan yhtä hyvä HIV‑1 RNA:n<50 kopion/ml saavuttamisessa kuin emtrisitabiinin/tenofoviiridisoproksiilin + efavirentsin.

Viikolla 96 CD4+-solumäärien muutosten keskiarvot lähtötasosta olivat +226 x 10⁶ solua/l rilpiviriinihoitoryhmässä ja +222 x 10⁶ solua/l efavirentsihoitoryhmässä potilailla, jotka saivat taustahoitona emtrisitabiinia/tenofoviiridisoproksiilia.

Viikolla 96 ei ollut yhtään uutta ristiresistenssikuviota verrattuna viikkoon 48. Resistenssitulokset potilaille, joilla oli tutkimussuunnitelmassa määritetty virologinen epäonnistuminen ja fenotyyppinen resistenssi viikolla 96, on esitetty taulukossa 6:

Taulukko 6: Fenotyyppiset resistenssitulokset tutkimuksista C209 ja C215 (yhdistetyt tiedot potilaista, jotka saivat rilpiviriinihydrokloridia tai efavirentsiä yhdessä emtrisitabiinin/tenofoviiridisoproksiilin kanssa) viikolla 96 (perustuen resistenssianalyysiin)

Potilailla, joilla Eviplera-hoito epäonnistui ja joilla kehittyi resistenssi Eviplera-valmisteelle, havaittiin yleisesti ristiresistenssi muille hyväksytyille NNRTI-lääkkeille (etraviriini, efavirentsi, nevirapiini).

HIV‑1‑tartunnan saaneet potilaat, joilla oli saavutettu virologinen vaste
Tutkimus GS-US-264-0106
Eviplera STR -hoitoon vaihtamisen tehoa ja turvallisuutta hoidosta, jossa käytettiin ritonaviirilla tehostettua proteaasin estäjää yhdessä kahden NRTI-lääkkeen kanssa, arvioitiin satunnaistetussa avoimessa tutkimuksessa HIV‑1‑tartunnan saaneilla aikuispotilailla, joilla oli saavutettu virologinen vaste. Edellytyksenä oli, että potilailla oli meneillään ensimmäinen tai toinen antiretroviraalinen hoito, heillä ei ollut aiempia virologisia epäonnistumisia, heillä ei ollut tämänhetkistä eikä aiemmin todettua resistenssiä millekään Eviplera-valmisteen kolmesta vaikuttavasta aineesta ja heillä oli pysynyt vakaa vaste (HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml) ainakin 6 kuukauden ajan ennen seulontaa. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:1 joko vaihtamaan Eviplera-hoitoon lähtötasolla (Eviplera-haara, n = 317) tai jatkamaan lähtötasolla käyttämäänsä antiretroviraalista hoitoa 24 viikon ajan (SBR-haara, n = 159) ennen kuin he vaihtoivat Eviplera-hoitoon toisen 24 viikon jakson ajaksi (viivästyneen vaihdon haara, n = 152). Potilaiden keski-ikä oli 42 vuotta (vaihteluväli 19–73), 88 % oli miehiä, 77 % oli valkoisia, 17 % oli mustia ja 17 % oli latinalaisamerikkalaista syntyperää. Lähtötason CD4-solumäärän keskiarvo oli 584 x 10⁶ solua/l (vaihteluväli 42–1 484). Satunnaistaminen oli stratifioitu lähtötason hoidossa käytetyn tenofoviiridisoproksiilin ja/tai lopinaviirin/ritonaviirin mukaan.

Hoidon tulokset 24 viikon aikana esitetään taulukossa 7.

Taulukko 7: Tutkimuksen GS-US-264-0106 satunnaistetun hoidon tulokset viikolla 24^a

a Viikon 24 ikkuna sisältää päivien 127 ja 210 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna).
b Snapshot-analyysi.
c Sisältää potilaat, joilla oli HIV‑1 RNA ≥ 50 kopiota/ml viikon 24 ikkunassa; potilaat, jotka keskeyttivät hoidon varhain tehon puutteen tai heikkenemisen vuoksi; potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muista syistä kuin haittavaikutuksen tai kuoleman takia ja joiden virusarvo lopettamishetkellä oli ≥ 50 kopiota/ml.
d Sisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen haittavaikutuksen tai kuoleman vuoksi milloin tahansa alkaen päivästä 1 viikon 24 ikkunan loppuun asti, jos tästä ei aiheutunut virologisia tietoja hoidosta tietyn ikkunan aikana.
e Sisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muiden syiden kuin haittavaikutuksen, kuoleman tai tehon puutteen tai heikkenemisen vuoksi, esim. suostumuksen peruutus, seurannan katkeaminen jne.

Vaihtaminen Eviplera-hoitoon oli yhtä hyvä virustaakan HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml säilyttämisessä verrattuna potilaisiin, jotka pysyivät ryhmässä, jossa käytettiin ritonaviirilla tehostettua proteaasin estäjää yhdessä kahden NRTI-lääkkeen kanssa [hoitojen välinen ero (95 % CI): + 3,8 % (−1,6 %; 9,1 %)].

SBR-haaran potilaista, jotka jatkoivat lähtötason hoitoaan 24 viikon ajan ja sitten vaihtoivat Eviplera-hoitoon, 92 %:lla (140/152) HIV‑1 RNA oli < 50 kopiota/ml 24 viikon Eviplera-hoidon jälkeen, mikä oli yhdenmukainen Eviplera-hoitoon lähtötasossa vaihtaneiden potilaiden viikon 24 tulosten kanssa.

Evipleraan lähtövaiheessa vaihtamaan satunnaistetuista potilaista (Eviplera-ryhmä), 89 %:lla (283/317) oli viikolla 48 HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml, 3 %: a (8/317) pidettiin virologisina epäonnistumisina (HIV RNA ≥ 50 kopiota/ml) ja 8 %: sta (26/317) ei ollut saatavilla olevia tietoja viikon 48 ikkunassa. 26 potilaasta, joista ei ollut saatavilla tietoja viikon 48 ikkunassa, 7 potilasta keskeytti hoidon haittavaikutuksen tai kuoleman vuoksi, 16 potilasta keskeytti muiden syiden vuoksi ja 3 potilaan tiedot puuttuivat, mutta he jatkoivat tutkimuslääkkeen käyttöä. CD4-solumäärän muutoksen mediaani viikolla 48 oli +17 x 10⁶ solua/l hoidon aikana tehdyssä analyysissa.

Eviplera-haarassa oli 7/317 potilasta (2 %) ja viivästyneen vaihdon haarassa 6/152 potilasta (4 %), jotka keskeyttivät hoidon pysyvästi hoidon aikana ilmenneen haittavaikutuksen (TEAE; treatment-emergent adverse event) takia. SBR-haaran potilaista yksikään ei keskeyttänyt tutkimusta hoidon aikana ilmenneiden haittavaikutusten takia.

Tutkimus GS-US-264-0111
Efavirentsi/emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiili-STR-hoidosta Eviplera-STR-hoitoon vaihtamisen tehoa, turvallisuutta ja farmakokinetiikkaa arvioitiin avoimessa tutkimuksessa HIV‑1‑tartunnan saaneilla aikuispotilailla, joilla oli saavutettu virologinen vaste. Edellytys oli, että potilaat olivat saaneet aiemmin vain efavirentsi/emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiili-hoitoa ensimmäisenä antiretroviraalisena hoitona ainakin kolmen kuukauden ajan, ja he halusivat vaihtaa hoitoa efavirentsi-intoleranssin takia. Potilailla oli täytynyt säilyä vakaa vaste ainakin 8 viikon ajan ennen tutkimukseen sisäänottoa, heillä ei saanut olla tämänhetkistä tai aiempaa resistenssiä millekään Eviplera-valmisteen kolmesta vaikuttavasta aineesta ja heillä piti olla HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml seulonnassa. Potilaat vaihtoivat efavirentsi/emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiilihoidosta Eviplera-hoitoon ilman lääkkeetöntä jaksoa. Niistä 49 potilaasta, jotka saivat vähintään yhden Eviplera-annoksen, 100 %:lla säilyi vaste (HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml) viikolla 12 ja viikolla 24. Viikolla 48 vaste oli säilynyt 94 %:lla potilaista (46/49) ja 4 prosentin (2/49) katsottiin olevan virologisia epäonnistumisia (HIV‑1 RNA ≥ 50 kopiota/ml). Yhdeltä potilaalta (2 %) ei ollut tietoja saatavilla viikon 48 ikkunassa; tutkimuslääkkeen käyttö keskeytettiin tutkimuksen sääntöjen rikkomisen vuoksi (ts. jokin muu syy kuin haittavaikutus tai kuolema) ja viimeinen saatavilla ollut HIV‑1 RNA-arvo oli < 50 kopiota/ml.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Eviplera-valmisteen käytöstä HIV‑1:n hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Raskaus

Rilpiviriinia (jota käytti Eviplera-valmisteen muodossa 16 potilasta 19: stä ja toisena taustahoitona 3 potilasta 19: stä) arvioitiin tutkimuksessa TMC114HIV3015 raskaana olevilla naisilla 2. ja 3. raskauskolmanneksen aikana ja synnytyksen jälkeen. Farmakokineettiset tiedot osoittavat, että kun rilpiviriinia käytettiin osana antiretroviraalista hoitoa, kokonaisrilpiviriinialtistus (AUC) oli raskauden aikana noin 30 % pienempi kuin synnytyksen jälkeen (6–12 viikkoa). Virologinen vaste säilyi yleensä koko tutkimuksen ajan: 12 potilaasta, jotka osallistuivat tutkimukseen sen päättymiseen asti, kymmenellä potilaalla oli saavutettu vaste tutkimuksen lopussa ja kahdella potilaalla virustaakan havaittiin suurentuneen vasta synnytyksen jälkeen. Ainakin toisessa näistä tapauksista syyksi epäiltiin heikkoa sitoutumista hoitoon. Yksikään 10 lapsesta ei saanut tartuntaa äidiltään tapauksissa, joissa äiti oli osallistunut tutkimukseen sen päättymiseen asti ja äidin HIV-status tunnettiin. Rilpiviriinia siedettiin hyvin raskauden aikana ja synnytyksen jälkeen. Uusia turvallisuutta koskevia löydöksiä ei tehty, kun vertailukohtana oli rilpiviriinin tunnettu turvallisuusprofiili HIV‑1‑infektiota sairastavien aikuispotilaiden hoidossa (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Imeytyminen

Bioekvivalenssi yhden Eviplera-valmisteen kalvopäällysteisen tabletin sekä yhden emtrisitabiini 200 mg kovan kapselin, yhden rilpiviriini (hydrokloridina) 25 mg kalvopäällysteisen tabletin ja yhden tenofoviiridisoproksiili 245 mg kalvopäällysteisen tabletin välillä on varmistettu kerta-annoksen jälkeen ravituilla terveillä henkilöillä. Kun Eviplera-valmiste annostellaan ruoan kanssa suun kautta, emtrisitabiini imeytyy nopeasti ja laajalti plasman huippupitoisuuden ilmetessä 2,5 tunnin kuluessa annoksen jälkeen. Tenofoviirin enimmäispitoisuus plasmassa todetaan 2 tunnin kuluessa ja rilpiviriinin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan yleensä 4–5 tunnin kuluessa. Kun tenofoviiridisoproksiilia on annettu suun kautta HIV-tartunnan saaneille potilaille, tenofoviiridisoproksiili imeytyy nopeasti ja muuntuu tenofoviiriksi. Emtrisitabiinin absoluuttisen biologisen hyötyosuuden 200 mg:n kovista kapseleista arvioitiin olevan 93 %. Paastonneilla potilailla tenofoviirin biologinen hyötyosuus suun kautta otettuna tenofoviiridisoproksiilitableteista oli noin 25 %. Rilpiviriinin absoluuttista biologista hyötyosuutta ei tunneta. Eviplera-valmisteen antaminen terveille aikuisille henkilöille joko kevyen aterian (390 kcal) tai normaalin aterian (540 kcal) yhteydessä johti rilpiviriinin ja tenofoviirin lisääntyneisiin altistuksiin verrattuna sen antamiseen paastotilassa. Rilpiviriinin osalta C_max ja AUC lisääntyivät 34 % ja vastaavasti 9 % (kevyt ateria) ja 26 % ja 16 % (normaali ateria). Tenofoviirin osalta C_max ja AUC lisääntyivät 12 % ja vastaavasti 28 % (kevyt ateria) ja 32 % ja 38 % (normaali ateria). Emtrisitabiinin altistuksiin ruoka ei vaikuttanut. Eviplera-valmiste on annettava ruoan kanssa optimaalisen imeytymisen takaamiseksi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jakautuminen

Suonensisäisen annostelun jälkeen yksittäisten komponenttien emtrisitabiini ja tenofoviiri jakautumistilavuudet olivat noin 1 400 ml/kg ja 800 ml/kg vastaavasti. Kun yksittäisiä komponentteja emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilia annetaan suun kautta, emtrisitabiini ja tenofoviiri jakautuvat laajalti kehoon. In vitro emtrisitabiinin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin oli < 4 % ja pitoisuudesta riippumaton vaihteluvälillä 0,02–200 µg/ml. In vitro rilpiviriinin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiiniin on noin 99,7 %, ensisijassa albumiiniin. In vitro tenofoviirin sitoutuminen plasmaproteiiniin oli alle 0,7 % ja seerumiproteiiniin alle 7,2 % tenofoviirin pitoisuusrajojen ollessa 0,01–25 µg/ml.

Biotransformaatio

Emtrisitabiinin metaboloituminen on vähäistä. Emtrisitabiinin biotransformaatio käsittää tioliosion hapettumisen, josta muodostuu 3’-sulfoksididiastereomeerejä (noin 9 % annoksesta) ja konjugaation glukuronidihapon kanssa, josta muodostuu 2’-O‑glukuronidia (noin 4 % annoksesta). In vitro -kokeet viittaavat siihen, että rilpiviriinihydrokloridi pääasiassa metaboloituu oksidatiivisesti CYP3A-järjestelmän välittämänä. In vitro -tutkimuksissa on osoitettu, etteivät tenofoviiridisoproksiili ja tenofoviiri ole CYP450-entsyymien substraatteja. Emtrisitabiini ja tenofoviiri eivät myöskään estäneet in vitro -lääkemetaboliaa, jossa välittäjänä oli jokin lääkkeiden biotransformaatioon osallistuva ihmisen tärkeä CYP450-isoentsyymi. Emtrisitabiini ei myöskään estänyt glukuronidaatiosta vastaavaa entsyymiä uridiini-5’-difosfoglukuronyylitransferaasia.

Eliminaatio

Emtrisitabiini erittyy pääasiassa munuaisten kautta ja annoksen täydellisen poistumisen jälkeen lääkeainetta todetaan virtsassa (noin 86 %) ja ulosteissa (noin 14 %). Kolmetoista prosenttia emtrisitabiiniannoksesta erittyi virtsaan kolmena metaboliittina. Emtrisitabiinin systeeminen puhdistuma oli keskimäärin 307 ml/min. Suun kautta tapahtuvan annostelun jälkeen emtrisitabiinin poistumisen puoliintumisaika on noin 10 tuntia.

Rilpiviriinin terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on noin 45 tuntia. Suun kautta otetun yksittäisen [¹⁴C]-rilpiviriiniannoksen jälkeen keskimäärin 85 % ja 6,1 % radioaktiivisuudesta voitiin kerätä ulosteessa ja virtsassa. Ulosteessa muuttumatonta rilpiviriinia oli keskimäärin 25 % annetusta annoksesta. Virtsassa havaittiin ainoastaan vähäisiä määriä muuttumatonta rilpiviriinia (< 1 % annoksesta).

Tenofoviiri erittyy pääasiassa munuaisten kautta sekä suodattumalla että aktiivisen tubulaarisen kuljetusmekanismin (ihmisen orgaanisten anionien kuljettajaproteiini 1 [hOAT1]) kautta. Noin 70–80 % annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan suonensisäisen annostelun jälkeen. Tenofoviirin laskennallinen puhdistuma oli keskimäärin noin 307 ml/min. Munuaispuhdistuma on noin 210 ml/min, mikä ylittää glomerulussuodosnopeuden. Tämän mukaan aktiivinen tubulaarinen eritys on tärkeä osa tenofoviirin erittymistä. Suun kautta annostellun tenofoviirin poistumisen puoliintumisaika on noin 12–18 tuntia.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Iäkkäät
HIV-tartunnan saaneilla potilailla suoritettu populaation farmakokineettinen analyysi osoitti, että rilpiviriinin farmakokinetiikka ei poikkea arvioidulla ikävälillä (18–78 vuotta), joka käsittää vain kaksi vähintään 65‑vuotiasta potilasta.

Sukupuoli
Emtrisitabiinin ja tenofoviirin farmakokinetiikka on samankaltaista mies- ja naispuolisilla potilailla. Rilpiviriinilla ei ole todettu kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä eroavuuksia miesten ja naisten välillä.

Syntyperä
Syntyperästä johtuvia kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä eroavuuksia ei ole todettu.

Pediatriset potilaat
Yleisesti ottaen emtrisitabiinin farmakokinetiikka on samankaltaista pikkulapsilla, lapsilla ja nuorilla (iältään 4 kuukautta-18 vuotta) sekä aikuisilla. Rilpiviriinin ja tenofoviiridisoproksiilin farmakokinetiikkaa tutkitaan lapsilla ja nuorilla. Pediatrisille potilaille ei voida antaa annostussuosituksia tietojen ollessa riittämättömät (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Heikentynyt munuaisten toiminta
Niukat tiedot kliinisistä tutkimuksista tukevat Eviplera-annostusta kerran päivässä potilaille, joilla on lievästi heikentynyt munuaisten toiminta (CrCl 50–80 ml/min). Pitkän aikavälin turvallisuustietoja Eviplera-valmisteen vaikuttavista aineista emtrisitabiinista ja tenofoviiridisoproksiilista ei kuitenkaan ole arvioitu lievästi heikentyneen munuaisten toiminnan osalta. Sen vuoksi Eviplera-valmistetta tulee käyttää potilailla, joilla on lievästi heikentynyt munuaisten toiminta, vain, jos mahdollista hyötyä hoidosta pidetään suurempana kuin mahdollista riskiä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Eviplera-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (CrCl < 50 ml/min). Potilaat, joilla on kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta, tarvitsevat emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilin annosvälin muutoksen, jota ei voida saavuttaa yhdistelmätabletilla (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Farmakokineettiset arvot määritettiin pääasiallisesti sen jälkeen kun emtrisitabiinia 200 mg tai tenofoviiridisoproksiilia 245 mg oli annosteltu kerta-annoksina potilaille, joilla ei ollut HIV-infektiota, mutta joilla oli eriasteista munuaisten toiminnan heikentymistä. Munuaisten toiminnan heikentymisen vaikeusaste määritettiin lähtötilanteen CrCl:n mukaan (munuaisten toiminta normaali, kun CrCl > 80 ml/min; lievästi heikentynyt, kun CrCl = 50–79 ml/min; kohtalaisesti heikentynyt, kun CrCl = 30–49 ml/min ja vaikeasti heikentynyt, kun CrCl = 10–29 ml/min).

Emtrisitabiinin lääkealtistuksen keskiarvo (variaatiokerroin %) oli 12 (25 %) µg•h/ml potilailla, joiden munuaistoiminta oli normaali, nousten tasoihin 20 (6 %) µg•h/ml, 25 (23 %) µg•h/ml ja 34 (6 %) µg•h/ml potilailla, joilla munuaisten toiminta oli vastaavasti lievästi, kohtalaisesti ja vaikeasti heikentynyt.

Tenofoviirin lääkealtistuksen keskiarvo (variaatiokerroin %) oli 2 185 (12 %) ng•h/ml potilailla, joiden munuaistoiminta oli normaali, nousten tasoihin 3 064 (30 %) ng•h/ml, 6 009 (42 %) ng•h/ml ja 15 985 (45 %) ng•h/ml potilailla, joilla munuaisten toiminta oli vastaavasti lievästi, kohtalaisesti ja vaikeasti heikentynyt.

Potilailla, joilla on hemodialyysiä vaativa loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD) dialyysien välisenä aikana lääkeainealtistukset nousivat huomattavasti 72 tunnin sisällä, 53 µg•h/ml:aan (19%) emtrisitabiinilla ja 48 tunnin sisällä 42,857 ng•h/ml:aan (29%) tenofoviirilla.

Pieni kliininen tutkimus suoritettiin emtrisitabiiniin yhdistetyn tenofoviiridisoproksiilin turvallisuuden, antiviraalisen aktiivisuuden ja farmakokinetiikan arvioimiseksi HIV-infektion saaneilla potilailla, joilla munuaisten toiminta on heikentynyt. Potilaiden alaryhmällä, joiden lähtötason CrCl oli 50–60 ml/min ja jotka saivat päivittäisen kerta-annoksen, tenofoviirialtistus oli 2–4 kertaa suurempi ja munuaisten toiminta heikentyi.

Rilpiviriinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta. Rilpiviriinin poistuminen munuaisten kautta on vähäistä. Vaikeasti heikentyneestä munuaisten toiminnasta tai loppuvaiheen munuaissairaudesta kärsivillä potilailla plasman pitoisuudet saattavat olla kohonneita munuaisten heikentyneestä toiminnasta aiheutuvien lääkkeen imeytymis-, jakautumis- ja/tai metaboliamuutosten vuoksi. Koska rilpiviriini sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin, on epätodennäköistä, että sitä voidaan merkittävästi poistaa hemodialyysillä tai peritoneaalidialyysillä (ks. kohta Yliannostus).

Heikentynyt maksan toiminta
Eviplera-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa, mutta varovaisuutta suositellaan sellaisten potilaiden kohdalla, joilla on kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta. Eviplera-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (CPT-pisteet C). Siten Eviplera-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Emtrisitabiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on eriasteista maksan vajaatoimintaa.

Rilpiviriinihydrokloridi metaboloituu ja poistuu pääasiassa maksan kautta. Tutkimuksessa, jossa verrattiin 8 lievästi heikentyneestä maksan toiminnasta (CPT-pisteet A) kärsivää potilasta 8 vakioituun kontrolliin sekä 8 kohtalaisesti heikentyneestä maksan toiminnasta (CPT-pisteet B) kärsivää potilasta 8 vakioituun kontrolliin, rilpiviriinin toistuvien annosten altistus oli 47 % korkeampi lievästi heikentyneestä maksan toiminnasta kärsivillä potilailla ja 5 % korkeampi kohtalaisesti heikentyneestä maksan toiminnasta kärsivillä potilailla. Rilpiviriinia ei ole tutkittu vaikeasti heikentyneestä maksan toiminnasta (CPT-pisteet C) kärsivillä potilailla (ks. kohta Annostus ja antotapa). Farmakologisesti aktiivisen, sitoutumattoman rilpiviriinin altistuksen merkittävää lisääntymistä kohtalaisesti heikentyneessä maksan toiminnassa ei kuitenkaan voida sulkea pois.

Tenofoviiridisoproksiilia 245 mg oli annosteltu kerta-annoksena henkilöille, joilla ei ollut HIV-infektiota mutta CPT-asteikon mukaan eriasteista maksan toiminnan heikentymistä. Tenofoviirin farmakokinetiikka ei muuttunut olennaisesti maksan toiminnan heikentymistä sairastavilla henkilöillä, mikä viittaa siihen, että näillä henkilöillä annosta ei tarvitse muuttaa. Tenofoviirin C_max ja AUC_0-∞-keskiarvot (variaatiokerroin %) olivat vastaavasti 223 (34,8 %) ng/ml ja 2.050 (50,8 %) ng•h/ml normaaleilla henkilöillä ja 289 (46,0 %) ng/ml ja 2.310 (43,5 %) ng•h/ml henkilöillä, joilla oli kohtalainen maksan toiminnan heikentyminen ja 305 (24,8 %) ng/ml ja 2.740 (44,0 %) ng•h/ml henkilöillä, joilla oli vaikea maksan toiminnan heikentyminen.

Samanaikainen hepatiitti B‑ ja/tai hepatiitti C -infektio
Yleisesti ottaen emtrisitabiinin farmakokinetiikka oli HBV-infektion saaneilla potilailla samankaltainen kuin terveillä ja HIV-infektion saaneilla potilailla.

Tutkimusryhmä farmakokineettisessä analyysissä osoitettiin, että samanaikaisella hepatiitti B‑ ja/tai hepatiitti C -infektiolla ei ole kliinisesti olennaista vaikutusta altistumiseen rilpiviriinille.

Vaihtaminen efavirentsipohjaisesta hoidosta
Tutkimuksen GS-US-264-0111 tehoa koskevista tiedoista (ks. kohta Farmakodynamiikka) käy ilmi, että vähäisempi altistus rilpiviriinille ei vaikuta Eviplera-valmisteen antiviraaliseen tehoon, jos jakso on lyhyt. Efavirentsin plasmapitoisuuksien laskun myötä indusoiva vaikutus heikkeni ja rilpiviriinipitoisuudet alkoivat normalisoitua. Ajanjaksolla, jolloin efavirentsin plasmapitoisuuksien laskiessa ja rilpiviriinin plasmapitoisuuksien noustessa vaihdon jälkeen yhdenkään potilaan efavirentsi- ja rilpiviriinitaso ei ollut vastaavien IC₉₀-arvojen alapuolella samanaikaisesti. Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen efavirentsiä sisältävästä hoidosta vaihtamisen jälkeen.

Raskaus ja synnytyksen jälkeinen aika
Kun rilpiviriinia otettiin 25 mg kerran päivässä osana antiretroviraalista hoitoa, kokonaisrilpiviriinialtistus oli pienempi raskauden aikana (samansuuruinen 2. ja 3. raskauskolmanneksella) kuin synnytyksen jälkeen. Altistus sitoutumattomalle, vapaalle (eli aktiiviselle) rilpiviriinifraktiolle oli pienempi raskauden aikana kuin synnytyksen jälkeen, mutta tämä ero ei ollut yhtä huomattava kuin kokonaisrilpiviriinialtistuksen kohdalla.

Naisilla, jotka saivat rilpiviriinia 25 mg kerran päivässä 2. raskauskolmanneksen aikana, kokonaisrilpiviriinin keskimääräiset potilaskohtaiset C_max-arvot olivat 21 %, AUC_24h-arvot 29 % ja C_min-arvot 35 % pienempiä kuin synnytyksen jälkeen. Kolmannen raskauskolmanneksen aikana C_max-arvot olivat 20 %, AUC_24h-arvot 31 % ja C_min-arvot 42 % pienempiä kuin synnytyksen jälkeen.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset emtrisitabiinista eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Farmakologista turvallisuutta, lääkealttiutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien tutkimusten tulokset rilpiviriinihydrokloridista eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Jyrsijöillä havaittiin maksaentsyymien induktioon liittyvää maksan toksisuutta. Koirilla havaittiin kolestaasia muistuttavia vaikutuksia.

Rilpiviriinin karsinogeenisuustutkimukset hiirillä ja rotilla osoittivat kasvaimia synnyttävän potentiaalin, joka oli näille lajeille ominainen, mutta sillä ei katsota olevan merkitystä ihmisille.

Eläinkokeissa on havaittu vähäistä rilpiviriinin kulkeutumista istukkaan. Ei tiedetä, kulkeutuuko rilpiviriini istukkaan raskaana olevilla naisilla. Rilpiviriini ei ollut teratogeeninen rotilla ja kaniineilla.

Farmakologista turvallisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset tenofoviiridisoproksiilista eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskeneissa tutkimuksissa rotat, koirat ja apinat saivat hoitoannoksia suurempia tai niitä vastaavia määriä lääkeainetta. Tutkimuksissa todettiin muun muassa munuais- ja luumuutoksia sekä seerumin fosfaattipitoisuuden laskua, joilla voi olla kliinistä merkitystä. Luutoksisuutena on todettu osteomalasiaa (apinat) ja luutiheyden laskua (rotat ja koirat).

Emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilin yhdistelmällä tehdyissä, enintään kuukauden kestäneissä geenitoksisuutta ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskeneissa tutkimuksissa ei todettu toksikologisten vaikutusten pahenemista verrattuna aineosilla erikseen tehtyihin tutkimuksiin.

Tabletin ydin

Kroskarmelloosinatrium
Laktoosimonohydraatti
Magnesiumstearaatti
Mikrokiteinen selluloosa
Polysorbaatti 20
Povidoni
Esigelatinoitu maissitärkkelys

Kalvopäällyste

Hypromelloosi
Indigokarmiini alumiinilakka
Laktoosimonohydraatti
Polyetyleeniglykoli
Punainen rautaoksidi
Paraoranssi alumiinilakka (E110)
Titaanidioksidi
Triasetiini

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Säilytä alkuperäispakkauksessa, herkkä kosteudelle. Pidä purkki tiiviisti suljettuna.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

EVIPLERA tabletti, kalvopäällysteinen
200/25/245 mg (L:kyllä) 30 kpl (1193,83 €)

PF-selosteen tieto

Polypropeenista valmistetulla turvasulkimella varustettu suuritiheyksisestä polyeteenistä (HDPE) valmistettu purkki, jossa on 30 kalvopäällysteistä tablettia ja silikageelikuivausainetta.

Seuraavat pakkauskoot ovat saatavilla: ulkopakkaukset, joissa on 1 purkki, jossa on 30 kalvopäällysteistä tablettia, ja ulkopakkaukset, joissa on 90 kalvopäällysteistä tablettia (3 purkkia, joissa on 30 tablettia). Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Violetin-vaaleanpunainen, kapselinmuotoinen kalvopäällysteinen tabletti kooltaan 19 mm x 8,5 mm, toisella puolella kaiverrettu merkintä ″GSI″ ja toisella puolella ei merkintää.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

EVIPLERA tabletti, kalvopäällysteinen
200/25/245 mg 30 kpl

• Ei korvausta.

J05AR08

17.06.2024