Vertaa PF-selostetta

ATRIPLA tabletti, kalvopäällysteinen 600 mg/200 mg/245 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 600 mg efavirentsia, 200 mg emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, joka vastaa 245 mg tenofoviiridisoproksiilia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 1 mmol (23,6 mg) natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kalvopäällysteinen tabletti.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Atripla on kiinteä yhdistelmävalmiste, joka sisältää efavirentsia, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia. Se on tarkoitettu HIV-1-infektion eli tyypin 1 immuunikatoviruksen aiheuttaman infektion hoitoon vähintään 18 vuoden ikäisillä aikuisilla, joilla on saavutettu virologinen vaste (HIV–1 RNA-arvot < 50 kopiota/ml) potilaan nykyisellä retroviruslääkkeiden yhdistelmähoidolla ja vaste on säilynyt vähintään kolmen kuukauden ajan. Potilaan hoito ei ole saanut virologisesti epäonnistua minkään aiemman retroviruslääkityksen aikana. Lisäksi on oltava tiedossa, että potilaalla ei ole ollut ennen ensimmäisen retroviruslääkityksen aloittamista sellaisia viruskantoja, joiden sisältämät mutaatiot aiheuttaisivat merkittävää resistenssiä jollekin Atripla-valmisteen kolmesta vaikuttavasta aineesta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Atripla-hoidon edut on ensisijaisesti osoitettu 48 viikon tiedoilla yhdestä kliinisestä tutkimuksesta, jossa aiemmalla retroviruslääkkeiden yhdistelmähoidolla stabiilin virologisen vasteen saavuttaneet potilaat siirtyivät Atripla-hoitoon (ks. kohta Farmakodynamiikka). Tällä hetkellä ei ole kliinisiin tutkimuksiin perustuvaa tietoa Atripla-valmisteen käytöstä potilaille, jotka eivät ole saaneet aiempia hoitoja tai jotka ovat saaneet lukuisia aiempia hoitoja.

Atripla-valmisteen ja muiden retroviruslääkitysten yhdistelmähoidon eduista ei ole näyttöä.

Ehto

HIV-infektion hoitoon perehtyneen lääkärin tulisi aloittaa hoito.

Annostus ja antotapa

Annostus
Aikuiset

Suositeltava Atripla-annos on yksi tabletti suun kautta kerran vuorokaudessa.

Jos potilas unohtaa ottaa Atripla-annoksen ja muistaa sen 12 tunnin kuluessa annoksen normaalista ottamisajankohdasta, hänen tulee ottaa Atripla-tablettinsa mahdollisimman pian, ja seuraava annos normaalin annostusaikataulun mukaisesti. Jos potilas unohtaa ottaa Atripla-annoksen ja muistaa sen vasta yli 12 tunnin kuluttua ja kun on jo melkein aika ottaa seuraava annos, potilaan ei tule ottaa unohtunutta annosta, vaan hänen tulee ottaa seuraava annoksensa normaalin annostusaikataulun mukaisesti.

Jos potilas oksentaa 1 tunnin kuluessa Atripla-valmisteen ottamisesta, hänen tulee ottaa toinen tabletti. Jos potilas oksentaa yli 1 tunnin kuluttua Atripla-valmisteen ottamisesta, hänen ei tarvitse ottaa toista annosta.

On suositeltavaa, että Atripla otetaan tyhjään mahaan, sillä ruoka voi suurentaa efavirentsialtistusta ja johtaa mahdollisesti haittavaikutusten lisääntymiseen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset). On suositeltavaa ottaa lääke nukkumaanmenon yhteydessä, sillä tämä parantaa efavirentsihoidon siedettävyyttä hermostoon kohdistuvien haittavaikutusten suhteen (ks. kohta Haittavaikutukset).

Kun Atripla otetaan tyhjään mahaan, tenofoviirialtistus (AUC) on todennäköisesti noin 30 % pienempi kuin siinä tapauksessa, että pelkkä tenofoviiridisoproksiilifumaraatti otetaan ruoan kanssa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tietoja farmakokineettisen altistuksen pienenemisen kliinisistä seurauksista ei ole saatavilla. Potilailla, joilla on saavutettu virologinen hoitovaste, altistuksen pienenemisellä tässä määrin ei todennäköisesti ole juurikaan kliinistä merkitystä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Tapauksissa, joissa Atripla-valmisteen jonkin vaikuttavan aineen käyttö on syytä lopettaa tai annosmuutokset ovat tarpeen, efavirentsia, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia on saatavilla erillisinä valmisteina. Ks. näiden lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot.

Jos Atripla-hoito lopetetaan, efavirentsin pitkä puoliintumisaika (ks. kohta Farmakokinetiikka) ja emtrisitabiinin ja tenofoviirin pitkät puoliintumisajat solun sisällä tulee ottaa huomioon. Näissä arvoissa esiintyvän yksilöllisen vaihtelun vuoksi ja resistenssin kehittymisriskin vuoksi tällöin on tutustuttava HIV- infektion hoitosuosituksiin ja otettava huomioon myös hoidon lopettamiseen johtaneet syyt.

Annosmuutokset: jos Atripla-valmistetta käytetään samanaikaisesti rifampisiinin kanssa potilaille, jotka painavat vähintään 50 kg, voidaan harkita efavirentsin lisäannoksen, 200 mg vuorokaudessa, antamista (yhteensä 800 mg) (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Erityisryhmät
Iäkkäät

Atripla-valmistetta tulee antaa varoen iäkkäille potilaille (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Munuaisten vajaatoiminta
Atripla-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinin poistuma < 50 ml/min). Potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin annosväliä on muutettava, mikä ei onnistu yhdistelmätabletteja käytettäessä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Atripla-valmisteen farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu maksan vajaatoimintapotilailla. Potilaat, joilla on lievä maksasairaus (Child-Pugh-Turcotte (CPT) luokka A), voivat käyttää normaalia Atripla-suositusannosta (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varotukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). Potilaita on seurattava huolellisesti haittavaikutusten varalta, etenkin efavirentsiin liittyvien hermosto-oireiden varalta (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jos HIV-potilas, jolla on myös hepatiitti B -virusinfektio (HBV-infektio), lopettaa Atripla-hoidon, häntä on seurattava tarkoin hepatiitin pahenemisen varalta (ks. kohta Varoitukset ja kyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat
Atripla-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Antotapa
Atripla-tabletit niellään kokonaisina veden kera kerran vuorokaudessa.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Vaikea maksan vajaatoiminta (CPT-luokka C) (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Samanaikainen käyttö terfenadiinin, astemitsolin, sisapridin, midatsolaamin, triatsolaamin, pimotsidin, bepridiilin tai torajyväalkaloidien (kuten ergotamiinin, dihydroergotamiinin, ergonoviinin tai metyyliergonoviinin) kanssa. Efavirentsi saattaa estää kilpailevasti sytokromi P450 (CYP) 3A4-välitteistä metaboliaa ja voi aiheuttaa vakavia ja/tai henkeä uhkaavia haittavaikutuksia (esim. sydämen rytmihäiriöitä, pitkäaikaista sedaatiota tai hengityslamaa) (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Samanaikainen käyttö vorikonatsolin kanssa. Efavirentsi vähentää merkittävästi plasman vorikonatsolipitoisuuksia, ja vorikonatsoli taas suurentaa merkittävästi plasman efavirentsipitoisuuksia. Atripla on kiinteäannoksinen yhdistelmävalmiste, joten efavirentsiannosta ei voida muuttaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältäviä rohdosvalmisteita ei saa käyttää samanaikaisesti Atripla-valmisteen kanssa, sillä efavirentsin pitoisuudet plasmassa voivat pienentyä ja kliiniset vaikutukset heikentyä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Käyttö seuraavanlaisille potilaille:

  • potilaan perheenjäsenellä on ilmennyt äkkikuolema tai synnynnäinen korjatun QTajan (QTc) pidentyminen sydänsähkökäyrässä tai mikä tahansa muu kliininen tila, jonka tiedetään pidentävän QTc-aikaa
  • potilaalla on ollut aiemmin oireisia sydämen rytmihäiriöitä tai kliinisesti merkittävä bradykardia tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, johon liittyy vasemman kammion pienentynyt ejektiofraktio
  • potilaalla on vaikeita elektrolyyttitasapainon häiriöitä, esim. hypokalemia tai hypomagnesemia.

Samanaikainen käyttö lääkkeiden kanssa, joiden tiedetään pidentävän QTc-aikaa (proarytmiset lääkkeet).
Tällaisia lääkkeitä ovat

  • ryhmien IA ja III rytmihäiriölääkkeet
  • neuroleptit, masennuslääkkeet
  • tietyt antibiootit, mukaan lukien tietyt lääkeaineet seuraavista ryhmistä: makrolidit, fluorokinolonit ja imidatsoli ja triatsolisienilääkkeet
  • tietyt antihistamiinit, joilla ei ole rauhoittavaa vaikutusta (terfenadiini, astemitsoli)
  • sisapridi
  • flekainidi
  • tietyt malarialääkkeet
  • metadoni (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö
Atripla on kiinteäannoksinen yhdistelmävalmiste, joten sitä ei pidä käyttää samanaikaisesti muiden samoja vaikuttavia aineita (emtrisitabiinia tai tenofoviiridisoproksiilifumaraattia) sisältävien lääkevalmisteiden kanssa. Atripla-valmistetta ei pidä käyttää samanaikaisesti efavirentsia sisältävien valmisteiden kanssa, ellei se ole tarpeen annoksen muuttamisen vuoksi esim. samanaikaisen rifampisiinihoidon vuoksi (ks. kohta Annostus ja antotapa). Emtrisitabiini muistuttaa muita sytidiinianalogeja, kuten lamivudiinia, joten Atripla-valmistetta ei pidä käyttää samanaikaisesti sytidiinianalogien kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Atripla-valmistetta ei pidä käyttää samanaikaisesti adefoviiridipivoksiilin kanssa tai tenofoviirialafenamidia sisältävien lääkevalmisteiden kanssa.

Atripla-valmisteen ja didanosiinin samanaikainen käyttö ei ole suositeltavaa, sillä tenofoviiridisoproksiilifumaraatin käyttö samanaikaisesti didanosiinin kanssa suurentaa merkittävästi didanosiinialtistusta. Tämä saattaa suurentaa didanosiinin käyttöön liittyvien haittavaikutusten riskiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Harvoin on raportoitu joskus kuolemaan johtaneita haimatulehduksia ja maitohappoasidoosia.

Atripla-valmisteen ja sofosbuviirin/velpatasviirin samanaikaista käyttöä ei suositella, sillä plasman velpatasviiripitoisuuksien odotetaan pienenevän, kun sitä annetaan yhdessä efavirentsin kanssa. Tämä heikentää sofosbuviirin/velpatasviirin terapeuttista vaikutusta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Atripla-valmisteen ja muiden retroviruslääkitysten yhdistelmähoidon turvallisuudesta ja tehosta ei ole tietoja.

Neidonhiuspuu-uutteiden (Ginkgo biloba -uutteiden) samanaikainen käyttö ei ole suositeltavaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Vaihto proteaasinestäjiin pohjautuvasta antiretroviruslääkityksestä
Tällä hetkellä käytettävissä oleva tieto viittaa siihen, että potilailla, joita on hoidettu proteaasinestäjiin pohjautuvalla antiretroviruslääkityksellä, voi hoidon vaihto Atripla-valmisteeseen aiheuttaa hoitovasteen heikkenemistä (ks. kohta Farmakodynamiikka). Näitä potilaita on seurattava tarkoin mahdollisen viruskuorman nousun suhteen, ja lisäksi haittavaikutusten suhteen, koska efavirentsin turvallisuusprofiili poikkeaa proteaasinestäjien turvallisuusprofiilista.

Opportunistiset infektiot
Atripla-hoitoa tai jotakin muuta retroviruslääkitystä käyttävillä potilailla voi edelleen esiintyä opportunistisia infektioita tai muita HIV-infektion komplikaatioita, joten heidän tulee olla HIV-infektion liitännäissairauksien hoitoon perehtyneen lääkärin huolellisessa kliinisessä seurannassa.

HIV-tartunnat
Tehokkaan retroviruslääkityksen on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan tartunnan riskiä. Silti tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi.

Ruoan vaikutus
Atripla-valmisteen ottaminen ruoan kanssa saattaa suurentaa efavirentsialtistusta (ks. kohta Farmakokinetiikka) ja haittavaikutusten esiintyvyyttä (ks. kohta Haittavaikutukset). On suositeltavaa ottaa Atripla tyhjään mahaan mieluiten nukkumaanmenon yhteydessä.

Maksasairaudet
Atripla-valmisteen farmakokinetiikkaa, turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu potilailla, joilla on merkittäviä maksasairauksia (ks. kohta Farmakokinetiikka). Atripla on vasta-aiheinen potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Vasta-aiheet). eikä sitä suositella potilaille, joilla on keskivaikea maksan vajaatoiminta. Efavirentsi metaboloituu pääasiassa CYP-järjestelmän välityksellä, joten varovaisuutta on noudatettava, kun Atripla-valmistetta annetaan potilaille, joilla on lievä maksan vajaatoiminta. Näitä potilaita on seurattava huolellisesti efavirentsin haittavaikutusten, etenkin hermosto-oireiden varalta. Maksasairautta on arvioitava laboratoriokokein säännöllisin väliajoin (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Potilailla, joilla on entuudestaan maksan toimintahäiriö (kuten krooninen aktiivinen hepatiitti), esiintyy tavallista useammin maksan toiminnan poikkeavuuksia retroviruslääkkeiden yhdistelmähoidon (CART) aikana. Heitä tulee seurata tavanomaisen käytännön mukaisesti. Jos saadaan näyttöä maksasairauden pahenemisesta tai seerumin transaminaasiarvot pysyvät jatkuvasti yli 5 kertaa normaaliarvojen ylärajan suuruisina, Atripla-hoidon jatkamisen etuja on punnittava suhteessa merkittävän maksatoksisuuden mahdollisiin riskeihin. Tällaisilla potilailla on harkittava hoidon keskeyttämistä tai lopettamista (ks. kohta Haittavaikutukset).

Maksaentsyymiarvojen seuranta on suositeltavaa myös siinä tapauksessa, että potilas käyttää jotakin muuta lääkevalmistetta, jonka käyttöön voi liittyä maksatoksisuutta.

Maksaan liittyvät tapahtumat
Lääkkeen markkinoille tulon jälkeen ilmoitettuja maksan vajaatoiminnan tapauksia esiintyi myös potilailla, joilla ei ollut entuudestaan maksasairautta tai muita tunnistettavia riskitekijöitä (ks. kohta Haittavaikutukset). Maksaentsyymiarvojen seurantaa tulee harkita kaikille potilaille, riippumatta siitä onko heillä entuudestaan maksan vajaatoimintaa tai muita riskitekijöitä.

Potilaat, joilla on sekä HIV että hepatiitti B- tai C -infektio (HBV tai HCV)
Vaikeiden ja mahdollisesti kuolemaan johtavien maksaan kohdistuvien haittavaikutusten riski on tavallista suurempi, jos potilaalla on krooninen B- tai C-hepatiitti ja hän saa CART-hoitoa.

Lääkärien tulee tutustua ajankohtaisiin HIV-infektion hoitosuosituksiin, joissa käsitellään HIV-infektion optimaalista hoitoa potilailla, joilla on myös HBV-infektio.

Jos potilas saa samanaikaisesti antiviraalista hoitoa B- tai C-hepatiittiin, ks. myös näiden lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot.

Atripla-valmisteen turvallisuutta ja tehoa kroonisen HBV-infektion hoidossa ei ole tutkittu. Farmakodynamiikkatutkimuksissa on todettu, että emtrisitabiini ja tenofoviiri tehoavat HBV-infektioon sekä yhdessä että erikseen käytettyinä (ks. kohta Farmakodynamiikka). Rajallinen kliininen kokemus viittaa siihen, että emtrisitabiini ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatti tehoavat myös hepatiitti B -virukseen, kun niitä käytetään retroviruslääkkeiden yhdistelmähoidossa HIV-infektion hoitoon. Atripla-hoidon lopettamiseen HIV-positiivisilla potilailla, joilla on myös HBV-infektio, saattaa liittyä hepatiitin vakava akuutti paheneminen. HIV-positiivisia potilaita, joilla on myös HBV-infektio ja jotka lopettavat Atripla hoidon, tulee seurata tarkoin sekä kliinisesti että laboratoriokokein vähintään neljän kuukauden ajan Atripla-hoidon lopettamisen jälkeen. Tarvittaessa hepatiitti B -hoidon jatkaminen saattaa olla tarpeen. Hoidon lopettamista ei suositella potilailla, joiden maksasairaus on pitkälle edennyt tai joilla on kirroosi, sillä hepatiitin paheneminen hoidon jälkeen voi johtaa maksan vajaatoimintaan.

QTc-ajan pidentyminen
QTc-ajan pidentymistä on havaittu efavirentsin käytön yhteydessä (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka). Vaihtoehtoja Atripla-valmisteelle on harkittava, kun potilaalla on kääntyvien kärkien takykardian kohonnut riski tai kun potilas saa lääkettä, johon tiedetään liittyvän kääntyvien kärkien takykardian riski.

Psyykkiset oireet
Efavirentsihoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu psyykkisiä haittavaikutuksia. Vakavien psyykkisten haittavaikutusten riski vaikuttaa olevan tavallista suurempi, jos potilaalla on anamneesissa psyykkinen sairaus. Etenkin vaikea masennus on yleisempää potilailla, joilla on anamneesissa masennusta. Myös lääkkeen markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu vaikeaa masennusta, itsemurhia, harhaluuloja, psykoosin kaltaista käyttäytymistä ja katatoniaa. Potilaita on kehotettava ottamaan välittömästi yhteyttä lääkäriin, jos heille kehittyy esimerkiksi vaikeaan masennukseen tai psykoosiin viittaavia oireita tai itsemurha-ajatuksia. Tällöin lääkärin tulee arvioida, ovatko oireet mahdollisesti yhteydessä efavirentsin käyttöön, ja selvittää tarvittaessa, ovatko hoidon jatkamiseen liittyvät riskit suuremmat kuin hoidosta saatavat hyödyt (ks. kohta Haittavaikutukset).

Hermosto-oireet
Potilailla, jotka saivat kliinisissä tutkimuksissa efavirentsia 600 mg:n annoksena vuorokaudessa, ilmoitettiin usein esimerkiksi huimauksen, unettomuuden, uneliaisuuden, heikentyneen keskittymiskyvyn ja poikkeavien unien kaltaisia oireita haittavaikutuksina. Huimausta havaittiin myös emtrisitabiinilla ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa. Emtrisitabiinilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ilmoitettiin päänsärkyä (ks. kohta Haittavaikutukset). Efavirentsiin liittyvät hermosto-oireet alkavat yleensä hoidon ensimmäisenä tai toisena päivänä ja lievittyvät yleensä 2–4 viikon hoidon jälkeen. Potilaille tulee kertoa, että jos näitä yleisiä oireita ilmenee, ne todennäköisesti helpottuvat, kun hoitoa jatketaan. Ne eivät myöskään ennakoi harvinaisempien psyykkisten oireiden kehittymistä.

Kouristuskohtaukset
Efavirentsihoitoa saavilla potilailla on ilmoitettu kouristuskohtauksia, yleensä henkilöillä, joilla on ollut anamneesissa kouristuskohtauksia. Jos potilas käyttää samanaikaisesti lähinnä maksan kautta metaboloituvia epilepsialääkkeitä kuten fenytoiinia, karbamatsepiinia tai fenobarbitaalia, plasman lääkepitoisuuksien säännöllinen seuranta voi olla tarpeen. Eräässä lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksessa todettiin, että karbamatsepiinin ja efavirentsin samanaikainen käyttö pienensi plasman karbamatsepiinipitoisuuksia (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Varovaisuutta on aina noudatettava, jos potilaalla on anamneesissa kouristuskohtauksia.

Munuaisten vajaatoiminta
Atripla-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinin poistuma < 50 ml/min). Jos potilaalla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin annoksia on muutettava, mikä ei onnistu yhdistelmätabletteja käytettäessä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka). Atripla-valmisteen käyttöä tulee välttää, jos potilas käyttää samanaikaisesti tai on äskettäin käyttänyt jotakin munuaistoksista lääkevalmistetta. Jos Atripla-valmisteen käyttö samanaikaisesti munuaistoksisten aineiden kanssa (esim. aminoglykosidit, amfoterisiini B, foskarneetti, gansikloviiri, pentamidiini, vankomysiini, sidofoviiri, interleukiini-2) on välttämätöntä, munuaistoimintaa on seurattava viikoittain (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Akuuttia munuaisten vajaatoimintaa on raportoitu aloitettaessa suuri annos tai useita ei-steroidirakenteisia tulehduskipulääkkeitä (NSAID-lääkkeet) potilailla, jotka saavat tenofoviiridisoproksiilifumaraattihoitoa ja joilla on munuaisten toimintahäiriön riskitekijä. Jos Atripla annostellaan samanaikaisesti NSAID-lääkkeiden kanssa, munuaisten toimintaa tulee seurata riittävästi.

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kliinisen käytön yhteydessä on ilmoitettu munuaisten vajaatoimintaa, munuaisten toiminnan heikkenemistä, kreatiniiniarvon suurenemista, hypofosfatemiaa ja proksimaalisten munuaistubulusten vaurioita (myös Fanconin oireyhtymää) (ks. kohta Haittavaikutukset).

On suositeltavaa selvittää kaikkien potilaiden kreatiniinin poistuma ennen Atripla-hoitoa sekä seurata munuaistoimintaa (kreatiniinin poistuma ja seerumin fosfaattiarvot) 2–4 viikon ja 3 kuukauden kuluttua hoidosta ja sen jälkeen 3–6 kuukauden välein potilailla, joilla ei ole munuaisten toiminnan riskitekijää. Jos potilaalla on anamneesissa munuaisten toimintahäiriö tai hänellä on munuaisten toimintahäiriön riski, munuaistoiminnan tiheämpi seuranta on tarpeen.

Jos Atripla-hoitoa saavan potilaan seerumin fosfaattipitoisuus on < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) tai kreatiniinin poistuma pienenee tasolle < 50 ml/min, munuaistoiminta on arvioitava uudelleen viikon kuluessa. Samalla on mitattava veren glukoosipitoisuus, veren kaliumarvot ja virtsan glukoosipitoisuus (ks. kohta Haittavaikutukset, proksimaalisten munuaistubulusten vaurio). Atripla on yhdistelmävalmiste, jonka eri aineiden annosteluväliä ei voida muuttaa. Näin ollen Atripla-hoito tulee lopettaa, jos potilaan kreatiniinin poistuman todetaan vahvistetusti olevan < 50 ml/min tai seerumin fosfaattipitoisuudet pienenevät tasolle < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Atripla-hoidon keskeyttämistä tulee myös harkita munuaistoiminnan häiriön jatkuessa, jos sille ei ole tunnistettu muuta syytä. Jos jonkin Atripla-valmisteen vaikuttavan aineen käyttö pitää lopettaa tai annosmuutokset ovat tarpeen, efavirentsia, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia voidaan käyttää erillisinä valmisteina.

Luustoon liittyvät vaikutukset
Tenofoviiridisoproksiilifumaraattia verrattiin stavudiiniin 144 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, jossa kumpaakin lääkettä käytettiin yhdessä lamivudiinin ja efavirentsin kanssa potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet retroviruslääkitystä. Molemmissa hoitoryhmissä havaittiin vähäistä lonkan ja selkärangan luuntiheyden pienenemistä. Tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmässä todettiin 144 viikon aikana merkittävästi voimakkaampaa selkärangan luuntiheyden pienenemistä ja suurempia luun merkkiainearvojen muutoksia lähtötasoon nähden kuin vertailuryhmässä. Lonkan luuntiheys pieneni tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmässä merkittävästi enemmän 96 hoitoviikkoon saakka. 144 viikon aikana ei kuitenkaan havaittu murtumariskin suurenemista eikä saatu näyttöä kliinisesti merkittävistä luuston poikkeavuuksista.

Muissa tutkimuksissa (prospektiivisissa ja poikkileikkaustutkimuksissa) luuntiheyden pienenemistä oli nähtävissä selkeimmin potilailla, jotka saivat tenofoviiridisoproksiilifumaraattia osana tehostettua proteaasin estäjää sisältävää hoitoa. Osteoporoosia sairastavien potilaiden kohdalla, joilla on suuri murtumariski, on harkittava vaihtoehtoisia hoitoja.

Luun poikkeavuudet (myötävaikuttavat harvoin murtumiin) liittyvät mahdollisesti proksimaalisten munuaistubulusten vaurioon (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos luun poikkeavuuksia epäillään, on konsultoitava sopivia asiantuntijoita.

Ihoreaktiot
Kun Atripla-valmisteen vaikuttavia aineita on käytetty erikseen, niiden käytön yhteydessä on ilmoitettu lievää tai keskivaikeaa ihottumaa. Efavirentsiin liittyvä ihottuma lievittyy yleensä, kun hoitoa jatketaan. Sopivat antihistamiinit ja/tai kortikosteroidit saattavat parantaa hoidon siedettävyyttä ja nopeuttaa ihottuman häviämistä. Vaikeaa ihottumaa, johon liittyy rakkulamuodostusta, ihon kosteaa kesimistä tai haavaumia, on ilmoitettu alle 1 %:lla efavirentsihoitoa saaneista potilaista (ks. kohta Haittavaikutukset). Erythema multiformen eli Stevens–Johnsonin oireyhtymän ilmaantuvuus oli noin 0,1 %. Atripla-hoito tulee lopettaa, jos potilaalle kehittyy vaikea ihottuma, johon liittyy rakkulamuodostusta, ihon kesimistä, limakalvomuutoksia tai kuumetta. Efavirentsin käytöstä on vain vähän kokemusta potilailla, jotka olivat lopettaneet muiden NNRTI-luokan retroviruslääkkeiden käytön. Atripla-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on ollut hengenvaarallinen ihoreaktio (esim. Stevens-Johnsonin oireyhtymä) NNRTI-hoidon aikana.


Paino ja metaboliset parametrit
Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Mitokondriotoiminnan häiriöin utero -altistuksen jälkeen
Nukleos(t)idianalogit voivat vaikuttaa mitokondrioiden toimintaan eriasteisesti, mikä on havaittavissa selvimmin käytettäessä stavudiinia, didanosiinia ja tsidovudiinia. HIV‑negatiivisilla pikkulapsilla, jotka ovat altistuneet nukleosidianalogeille in utero ja/tai synnytyksen jälkeen, on raportoitu mitokondrioiden toimintahäiriöitä; nämä raportit ovat koskeneet lähinnä tsidovudiinia sisältäviä hoito-ohjelmia. Tärkeimpiä raportoituja haittavaikutuksia ovat hematologiset häiriöt (anemia, neutropenia) ja metaboliset häiriöt (hyperlaktatemia, lipaasiarvon nousu). Nämä haitat ovat olleet usein ohimeneviä. Viiveellä ilmaantuvia neurologisia häiriöitä (lisääntynyt lihasjänteys, kouristukset, poikkeava käytös) on raportoitu harvoin. Toistaiseksi ei tiedetä, ovatko tällaiset neurologiset häiriöt pysyviä vai ohimeneviä. Nämä havainnot on huomioitava kaikkien sellaisten nukleos(t)idianalogeille in utero altistuneiden lasten kohdalla, joilla ilmenee vaikeita kliinisiä (erityisesti neurologisia) löydöksiä, joiden syy on tuntematon. Näillä havainnoilla ei ole vaikutusta tämänhetkisiin kansallisiin suosituksiin käyttää antiretroviraalista lääkitystä raskaana oleville naisille äidistä lapseen tapahtuvan HIV‑infektion tarttumisen estämiseksi.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä
Vaikeasti immuunipuutteisille HIV-positiivisille potilaille voi CART-hoitoa aloitettaessa kehittyä oireettomien tai residuaalisten opportunististen mikrobien aiheuttama tulehdusreaktio, joka voi aiheuttaa vakavia kliinisiä oireita tai johtaa oireiden pahenemiseen. Nämä reaktiot kehittyvät tyypillisesti CART-hoidon ensimmäisten viikkojen tai kuukausien aikana. Esimerkkejä ovat esimerkiksi sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jiroveciin aiheuttama keuhkokuume. Kaikkia tulehdusoireita tulee seurata, ja niiden hoito tulee aloittaa tarvittaessa.

Immuunireaktivaation yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia). Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen.

Osteonekroosi
Osteonekroosia on ilmoitettu etenkin potilailla, joilla on pitkälle edennyt HIV-infektio ja/tai jotka ovat altistuneet pitkäaikaisesti CART-hoidolle. Osteonekroosin katsotaan kuitenkin olevan etiologialtaan monitekijäinen, ja sen kehittymiseen vaikuttavia tekijöitä ovat esimerkiksi kortikosteroidien käyttö, alkoholin käyttö, vaikea immunosuppressio ja suuri painoindeksi. Potilaita tulee kehottaa hakeutumaan lääkärin hoitoon, jos heillä nivelsärkyä tai -kipua, niveljäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Potilaat, joilla on tiettyjä HIV-1-viruksen mutaatioita
Atripla-valmisteen käyttöä tulee välttää, jos potilaalla on HIV-1-virus, jossa on K65R-, M184V/I- tai K103N-mutaatio (ks. kohdat Käyttöaiheet ja Farmakodynamiikka).

Iäkkäät
Atripla-valmistetta ei ole tutkittu yli 65-vuotiailla potilailla. Iäkkäillä potilailla maksan tai munuaisten toiminta on suuremmalla todennäköisyydellä heikentynyt. Siitä syystä tulee noudattaa varovaisuutta hoidettaessa iäkkäitä potilaita Atripla-valmisteella (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Apuaineet
Tämä lääke sisältää 1 mmol (eli 23,6 mg) natriumia per annos. Potilaiden, joilla on ruokavalion natriumrajoitus, tulee ottaa tämä huomioon.

Yhteisvaikutukset

Atripla sisältää efavirentsia, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, joten mitä tahansa näitä lääkkeitä erikseen käytettäessä havaittuja yhteisvaikutuksia voi esiintyä myös Atripla-valmisteen käytön yhteydessä. Yhteisvaikutuksia näillä lääkkeillä on tutkittu vain aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa.

Atripla on kiinteäannoksinen yhdistelmävalmiste, joten sitä ei pidä käyttää samanaikaisesti muiden samoja aineosia (emtrisitabiinia tai tenofoviiridisoproksiilia [fumaraattina]) sisältävien lääkevalmisteiden kanssa. Atripla-valmistetta ei pidä käyttää samanaikaisesti efavirentsia sisältävien lääkevalmisteiden kanssa, ellei se ole tarpeen annoksen muuttamisen vuoksi esim. käytettäessä samanaikaisesti rifampisiinia (ks. kohta Annostus ja antotapa). Emtrisitabiini muistuttaa muita sytidiinianalogeja, kuten lamivudiinia, joten Atripla-valmistetta ei pidä käyttää samanaikaisesti sytidiinianalogien kanssa. Atripla-valmistetta ei pidä käyttää samanaikaisesti adefoviiridipivoksiilin kanssa tai tenofoviirialafenamidia sisältävien lääkevalmisteiden kanssa.

Efavirentsi on CYP3A4-, CYP2B6- ja UGT1A1 -induktori in vivo. Jos aineita, jotaka ovat näiden entsyymien substraatteja, käytetään samanaikaisesti efavirentsin kanssa, niiden pitoisuudet plasmassa voivat pienentyä. Efavirentsi saattaa olla CYP2C19- ja CYP2C9-induktori; myös estymistä on kuitenkin havaittu in vitro eikä näiden entsyymien substraattien kanssa tapahtuvan samanaikaisen käytön nettovaikutus ole selvillä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Efavirentsialtistus voi suurentua, jos sen kanssa käytetään CYP3A4- tai CYP2B6-entsyymien toimintaa estäviä lääkevalmisteita (esimerkiksi ritonaviiria) tai elintarvikkeita (esimerkiksi greippimehua). Näitä entsyymejä indusoivat aineet tai rohdosvalmisteet (esimerkiksi neidonhiuspuu-uutteet ja mäkikuisma) voivat aiheuttaa efavirentsin plasmapitoisuuden pienentymistä. Mäkikuisman samanaikaninen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). Neidonhiuspuu-uutteiden samanaikainen käyttö ei ole suositeltavaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

In vitro tutkimuksissa ja kliinisissä farmakokineettisissä yhteisvaikutustutkimuksissa on osoitettu, että emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin potentiaali aiheuttaa CYP450-välitteisiä yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa on vähäinen.

Yhteisvaikutus kannabinoiditestien kanssa
Eefavirentsi ei sitoudu kannabinoidireseptoreihin. Virtsan kannabinoiditesteissä on ilmoitettu vääriä positiivisia tuloksia joissakin seulontatesteissä ei-infektoituneilla henkilöillä ja HIV-positiivisilla potilailla, jotka saivat efavirentsia. Tällaisissa tapauksissa testitulos suositellaan varmistamaan tarkemmalla menetelmällä, kuten kaasukromatografialla/massaspektrometrialla.

Samanaikainen käyttö on vasta-aiheista
Atripla-valmistetta ei pidä käyttää samanaikaisesti terfenadiinin, astemitsolin, sisapridin, midatsolaamin, triatsolaamin, pimotsidin, bepridiilin eikä torajyväalkaloidien (kuten ergotamiinin, dihydroergotamiinin, ergonoviinin tai metyyliergonoviinin) kanssa, sillä näiden lääkkeiden metabolian estyminen voi aiheuttaa vakavia ja/tai henkeä uhkaavia haittavaikutuksia (ks. kohta Vasta-aiheet).

Vorikonatsoli: Tavanomaisten efavirentsi- ja vorikonatsoliannosten samanaikainen käyttö on vasta-aiheista. Atripla on kiinteäannoksinen yhdistelmävalmiste, jonka efavirentsiannosta ei voida muuttaa. Näin ollen vorikonatsolia ja Atripla-valmistetta ei saa käyttää samanaikaisesti (ks. kohta Vasta-aiheet ja taulukko 1).

Mäkikuisma (Hypericum perforatum): Atripla-valmisteen käyttö samanaikaisesti mäkikuisman tai mäkikuismaa sisältävien rohdosvalmisteiden kanssa on vasta-aiheista. Mäkikuisman samanaikainen käyttö voi pienentää plasman efavirentsipitoisuuksia, sillä mäkikuisma indusoi lääkettä metaboloivia entsyymejä ja/tai sen kuljettajaproteiineja. Jos potilas käyttää jo mäkikuismaa, sen käyttö on lopetettava ja potilaan virusmäärät ja mahdollisuuksien mukaan myös efavirentsipitoisuudet on tarkistettava. Efavirentsipitoisuudet voivat suurentua, kun mäkikuisman käyttö lopetetaan. Mäkikuisman indusoiva vaikutus voi kestää ainakin 2 viikkoa sen käytön lopettamisen jälkeen (ks. kohta Vasta-aiheet).

QT-aikaa pidentävät lääkkeet: Atripla-valmisteen käyttö samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, joiden tiedetään pidentävän QTc-aikaa ja jotka voivat johtaa kääntyvien kärkien takykardiaan, on vasta-aiheista. Tällaisia lääkkeitä ovat esimerkiksi ryhmien IA ja III rytmihäiriölääkkeet, neuroleptit ja masennuslääkkeet, tietyt antibiootit, kuten tietyt seuraavien ryhmien lääkeaineet: makrolidit, fluorokinolonit ja imidatsoli- ja triatsolisienilääkkeet, tietyt antihistamiinit, joilla ei ole rauhoittavaa vaikutusta (terfenadiini, astemitsoli), sisapridi, flekainidi, tietyt malarialääkkeet ja metadoni (ks. kohta Vasta-aiheet).

Samanaikaista käyttöä ei suositella
Atatsanaviiri/ritonaviiri: Samanaikaisesti Atripla-valmisteen kanssa käytettävän atatsanaviirin/ritonaviirin annostelua koskevia suosituksia ei voida antaa, sillä tietoja ei ole riittävästi. Näin ollen atatsanaviirin/ritonaviirin ja Atripla-valmisteen samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. taulukko 1).

Didanosiini: Atripla-valmisteen ja didanosiinin samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja taulukko 1).

Sofosbuviiri/velpatasviiri: Atripla-valmisteen ja sofosbuviirin/velpatasviirin samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja taulukko 1).

Munuaisten kautta eliminoituvat lääkevalmisteet: sekä emtrisitabiini että tenofoviiri eliminoituvat lähinnä munuaisteitse, joten Atripla-valmisteen ja munuaistoimintaa heikentävien tai tubulusten kautta tapahtuvasta aktiivisesta erityksestä kilpailevien lääkevalmisteiden (kuten sidofoviirin) käyttö voi suurentaa emtrisitabiniinin, tenofoviirin ja/tai samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden pitoisuuksia seerumissa.

Atripla-valmisteen käyttöä tulee välttää, jos potilas käyttää samanaikaisesti tai on äskettäin käyttänyt jotakin munuaistoksista lääkevalmistetta. Tällaisia ovat esimerkiksi aminoglykosidit, amfoterisiini B, foskarneetti, gansikloviiri, pentamidiini, vankomysiini, sidofoviiri ja interleukiini-2 (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Muut yhteisvaikutukset
Taulukossa 1 esitetään Atripla-valmisteen tai sen vaikuttavien aineiden yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa. (Taulukoissa ”↑” = suurenee, ”↓” = pienenee, ”↔” = ei muutosta.) Jos 90 % luottamusvälit ovat saatavilla, ne on merkitty sulkuihin.

Taulukko 1: Atripla-valmisteen tai sen vaikuttavien aineiden ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset

Lääkevalmiste terapia-alueen mukaan luokiteltuna

Vaikutus lääkepitoisuuksiin
AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen keskimääräinen prosentuaalinen muutos sekä 90 % luottamusvälit, mikäli saatavilla
(mekanismi)

Atripla-valmisteen ja lääkevalmisteen samanaikaista käyttöä koskevat suositukset
(Atripla = 600 mg efavirentsia, 200 mg emtrisitabiinia ja 300 mg tenofoviiridisoproksiilifumaraattia)

INFEKTIOLÄÄKKEET

HIV-viruslääkkeet

Proteaasinestäjät

Atatsanaviiri/ritonaviiri/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

(300 mg x 1 / 100 mg x 1 / 300 mg x 1)

Atatsanaviiri:

AUC: ↓ 25 % (↓ 42–↓ 3)

Cmax: ↓ 28 % (↓ 50–↑ 5)

Cmin: ↓ 26 % (↓ 46–↑ 10)

Atatsanaviirin/ritonaviirin samanaikainen käyttö tenofoviirin kanssa suurensi tenofoviirialtistusta. Suuremmat tenofoviiripitoisuudet saattavat voimistaa tenofoviirin käyttöön liittyviä haittavaikutuksia kuten munuaistoiminnan häiriöitä.

Atatsanaviirin/ritonaviirin ja Atripla-valmisteen samanaikaista käyttöä ei suositella.

Atatsanaviiri/ritonaviiri/efavirentsi

(400 mg x 1 / 100 mg x 1 / 600 mg x 1, kaikki otettuna ruoan kanssa)

Atatsanaviiri/ritonaviiri/efavirentsi

(400 mg x 1 / 200 mg x 1 / 600 mg x 1, kaikki otettuna ruoan kanssa)

Atatsanaviiri (iltaisin):

AUC: ↔* (↓ 9 %–↑ 10 %)

Cmax: ↑ 17 %* (↑ 8–↑ 27)

Cmin: ↓ 42 %* (↓ 31–↓ 51)

Atatsanaviiri (iltaisin):

AUC: ↔*/** (↓ 10 %–↑ 26 %)

Cmax: ↔*/** (↓ 5 %–↑ 26 %)

Cmin: ↑ 12 %*/** (↓ 16–↑ 49)

(CYP3A4-induktio).

* Verrattuna atatsanaviirin/ritonaviirin käyttöön annoksina 300 mg/100 mg x 1 iltaisin ilman efavirentsia. Tämä atatsanaviirin Cmin-arvojen pieneneminen saattaa heikentää atatsanaviirin tehoa.

** Perustuu historiallisiin vertailuihin.

Efavirentsin ja atatsanaviirin/ritonaviirin samanaikainen käyttö ei ole suositeltavaa.

Atatsanaviiri/ritonaviiri/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Darunaviiri/ritonaviiri/efavirentsi

(300 mg x 2* / 100 mg x 2 / 600 mg x 1)

*suositeltua pienemmät annokset; samantapaisia löydöksiä odotetaan suositelluilla annoksilla

Darunaviiri:

AUC: ↓ 13 %

Cmin: ↓ 31 %

Cmax: ↓ 15 %

(CYP3A4-induktio)

Efavirentsi:

AUC: ↑ 21 %

Cmin: ↑ 17 %

Cmax: ↑ 15 %

(CYP3A4-estyminen)

Atripla-valmisteen käyttö yhdessä 800/100 mg darunaviirin/ritonaviirin kanssa kerran päivässä saattaa johtaa darunaviirin suboptimaaliseen Cmin-arvoon. Jos Atripla-valmistetta pitää käyttää yhdessä darunaviirin/ritonaviirin kanssa, on käytettävä hoitoa, jossa annetaan 600/100 mg darunaviiriä/ritonaviiriä kaksi kertaa päivässä. Darunaviiria/ritonaviiria tulee käyttää varoen yhdessä Atripla-valmisteen kanssa. Ks. kohta ritonaviiri alla. Munuaistoiminnan seuraaminen saattaa olla tarpeen, etenkin potilailla, joilla on systeeminen sairaus tai munuaistauti sekä munuaistoksisia aineita käyttävillä potilailla.

Darunaviiri/ritonaviiri/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

(300 mg x 2* / 100 mg x 2 / 300 mg x 1)

*suositeltua pienempi annos

Darunaviiri:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Tenofoviiri:

AUC: ↑ 22 %

Cmin: ↑ 37 %

Darunaviiri/ritonaviiri/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu. Eri eliminaatioreittien vuoksi yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa.

Fosamprenaviiri/ritonaviiri/

efavirentsi

(700 mg x 2 / 100 mg x 2 / 600 mg x 1)

Ei kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia.

Atripla-valmistetta ja fosamprenaviiria/ritonaviiria voidaan käyttää samanaikaisesti ilman annosmuutoksia. Ks. kohta ritonaviiri alla.

Fosamprenaviiri/ritonaviiri/

emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Fosamprenaviiri/ritonaviiri/

tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Indinaviiri/efavirentsi

(800 mg aina 8 h välein / 200 mg x 1)

Efavirentsi:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Indinaviiri:

AUC: ↓ 31 % (↓ 8–↓ 47)

Cmin: ↓ 40 %

Indinaviirialtistuksen havaittiin pienenevän vastaavasti, kun indinaviiria käytettiin 1 000 mg annoksina aina 8 h välein ja efavirentsia samanaikaisesti annoksina 600 mg x 1.

(CYP3A4-induktio)

Efavirentsin käyttö yhdessä pieniannoksisen ritonaviirin ja jonkin proteaasinestäjän kanssa, ks. ritonaviiria koskeva kohta alla.

Atripla-valmisteen ja indinaviirin yhdistelmää koskevia annossuosituksia ei voida antaa, sillä tietoja ei ole riittävästi. Indinaviiripitoisuuksien pienenemisen kliinistä merkitystä ei ole selvitetty. Havaittujen farmakokineettisten yhteisvaikutusten voimakkuus tulee kuitenkin ottaa huomioon, jos potilaalle suunnitellaan sekä Atripla-valmisteen sisältämää efavirentsia että indinaviiria sisältävää hoitoa.

Indinaviiri/emtrisitabiini

(800 mg aina 8 h välein / 200 mg x 1)

Indinaviiri:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Emtrisitabiini:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Indinaviiri/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

(800 mg aina 8 h välein / 300 mg x 1)

Indinaviiri:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Tenofoviiri:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Lopinaviiri/ritonaviiri/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

(400 mg x 2 / 100 mg x 2 / 300 mg x 1)

Lopinaviiri/ritonaviiri:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofoviiri:

AUC: ↑ 32 % (↑ 25–↑ 38)

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 51 % (↑ 37–↑ 66)

Suuremmat tenofoviiripitoisuudet saattavat voimistaa tenofoviirin käyttöön liittyviä haittavaikutuksia kuten munuaistoiminnan häiriöitä.

Atripla-valisteen ja lopinaviirin/ritonaviirin yhdistelmää koskevia annossuosituksia ei voida antaa, sillä tietoja ei ole riittävästi. Lopinaviirin/ritonaviirin ja Atripla-valmisteen samanaikaista käyttöä ei suositella.

Lopinaviiri/ritonaviiri, pehmeät kapselit tai oraaliliuos/efavirentsi

Lopinaviirialtistus pieneni huomattavasti, jolloin lopinaviirin/ritonaviirin annostusta oli muutettava. Kun lopinaviiria/ritonaviiria (pehmeät kapselit) käytettiin 533 mg/133 mg annoksina kahdesti vuorokaudessa yhdessä efavirentsin ja kahden NRTI-lääkkeen kanssa, saavutetut plasman lopinaviiripitoisuudet olivat samankaltaisia kuin käytettäessä lopinaviiria/ritonaviiria (pehmeät kapselit) annoksina 400 mg/100 mg kahdesti vuorokaudessa ilman efavirentsia (historialliset tiedot).

Lopinaviiri-/ritonaviiritabletit/efavirentsi (400/100 mg x 2 / 600 mg x 1)

Lopinaviiripitoisuudet: ↓ 30-40 %

(500/125 mg x 2 / 600 mg x 1)

Lopinaviiripitoisuudet: samankaltaiset kuin käytettäessä lopinaviiria/ritonaviiria annoksina 400/100 mg kahdesti vuorokaudessa ilman efavirentsia. Lopinaviirin/ritonaviirin annostusta on muutettava, kun sitä annetaan efavirentsin kanssa. Efavirentsin käyttö yhdessä pieniannoksisen ritonaviirin ja jonkin proteaasinestäjän kanssa, ks. ritonaviiria koskeva kohta edellä.

Lopinaviiri/ritonaviiri/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Ritonaviiri/efavirentsi

(500 x 2 / 600 x 1)

Ritonaviiri:

AUC aamuisin: ↑ 18 % (↑ 6–↑ 33)

AUC iltaisin: ↔

Cmax aamuisin: ↑ 24 % (↑ 12–↑ 38)

Cmax iltaisin: ↔

Cmin aamuisin: ↑ 42 % (↑ 9–↑ 86)

Cmin iltaisin: ↑ 24 % (↑ 3–↑ 50)

Efavirentsi:

AUC: ↑ 21 % (↑ 10–↑ 34)

Cmax: ↑ 14 % (↑ 4–↑ 26)

Cmin: ↑ 25 % (↑ 7–↑ 46)

(CYP-välitteisen oksidatiivisen metabolian estyminen)

Kun efavirentsia käytettiin yhdessä ritonaviirin kanssa (500 mg x 2 tai 600 mg x 2), yhdistelmän siedettävyys oli huono (potilailla esiintyi esimerkiksi huimausta, pahoinvointia, parestesioita ja maksaentsyymiarvojen suurenemista.) Efavirentsin ja pieniannoksisen ritonaviirin (100 mg x 1 tai x 2) yhdistelmän siedettävyydestä ei ole riittävästi tietoa.

Ritonaviirin (600 mg) ja Atripla-valmisteen samanaikaista käyttöä ei suositella. Jos Atripla-valmistetta käytetään pieniannoksisen ritonaviirin kanssa, efavirentsin käyttöön liittyvien haittavaikutusten mahdollinen lisääntyminen on otettava huomioon. Syynä on mahdollinen farmakodynaaminen yhteisvaikutus.

Ritonaviiri/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Ritonaviiri/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Sakinaviiri/ritonaviiri/efavirentsi

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu. Efavirentsin käyttö yhdessä pieniannoksisen ritonaviirin ja jonkin proteaasinestäjän kanssa, ks. ritonaviiria koskeva kohta edellä.

Atripla-valmisteen ja sakinaviirin/ritonaviirin yhdistelmää koskevia annossuosituksia ei voida antaa, sillä tietoja ei ole riittävästi. Sakinaviirin/ritonaviirin ja Atripla-valmisteen samanaikaista käyttöä ei suositella. Sakinaviirin käyttöä ainoana proteaasinestäjänä yhdessä Atripla-valmisteen kanssa ei suositella.

Sakinaviiri/ritonaviiri/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

Kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei esiintynyt, kun tenofoviiridisoproksiilifumaraattia käytettiin samanaikaisesti ritonaviirilla tehostetun sakinaviirin kanssa.

Sakinaviiri/ritonaviiri/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

CCR5-antagonisti

Maraviroki/efavirentsi

(100 mg x 2 / 600 mg x 1)

Maraviroki:

AUC12h: ↓ 45 % (↓ 38–↓ 51)

Cmax: ↓ 51 % (↓ 37–↓ 62)

Efavirentsipitoisuuksia ei ole mitattu, oletettavasti ei vaikutusta.

Ks. maravirokivalmisteen valmisteyhteenveto.

Maraviroki/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

(300 mg x 2 / 300 mg x 1)

Maraviroki:

AUC12h: ↔

Cmax: ↔

Tenofoviiripitoisuuksia ei ole mitattu, oletettavasti ei vaikutusta.

Maraviroki/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Integraasientsyyminestäjä

Raltegraviiri/efavirentsi

(400 mg kerta-annos / -)

Raltegraviiri:

AUC: ↓ 36 %

C12h: ↓ 21 %

Cmax: ↓ 36 %

(UGT1A1-induktio)

Atripla-valmistetta ja raltegraviiria voidaan käyttää samanaikaisesti ilman annosmuutoksia.

Raltegraviiri/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

(400 mg x 2 / -)

Raltegraviiri:

AUC: ↑ 49 %

C12h: ↑ 3 %

Cmax: ↑ 64 %

(yhteisvaikutusmekanismi ei tiedossa)

Tenofoviiri:

AUC: ↓ 10 %

C12h: ↓ 13 %

Cmax: ↓ 23 %

Raltegraviiri/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

NRTI- ja NNRTI-lääkkeet

NRTI-lääkkeet/efavirentsi

Efavirentsilla ei ole tehty spesifisiä yhteisvaikutustutkimuksia muiden NRTI-lääkkeiden kuin lamivudiinin, tsidovudiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa. Kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia ei ole havaittu eikä niitä todennäköisesti esiinny, sillä NRTI-lääkkeet eliminoituvat eri reittiä kuin efavirentsi eivätkä todennäköisesti kilpaile samoista metaboliaentsyymeistä eivätkä samoista eliminaatioreiteistä.

Lamivudiinin ja Atripla-valmisteen sisältämän emtrisitabiinin samankaltaisuudesta johtuen Atripla-valmistetta ei pidä käyttää samanaikaisesti lamivudiinin kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

NNRTI-lääkkeet/efavirentsi

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Kahden NNRTI-lääkkeen käytöstä ei ole ollut hyötyä tehon ja turvallisuuden kannalta, joten Atripla-valmisteen ja jonkin muun NNRTI-lääkkeen samanaikaista käyttöä ei suositella.

Didanosiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin käyttö samanaikaisesti didanosiinin kanssa suurentaa systeemistä didanosiinialtistusta 40–60 %. Tämä voi suurentaa didanosiinin käyttöön liittyvien haittavaikutusten riskiä. Harvoin on raportoitu jopa kuolemaan johtavia haimatulehduksia ja maitohappoasidoosia. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin käyttö samanaikaisesti didanosiinin (400 mg/vrk) kanssa pienensi CD4-soluarvoja merkittävästi. Syynä voi olla solunsisäinen yhteisvaikutus, joka suurentaa fosforyloituneen (eli aktiivisen) didanosiinin määrää. Kun tenofoviiridisoproksiilifumaraattihoidon yhteydessä on käytetty pienempää didanosiiniannosta (250 mg), hoidon virologisten epäonnistumisprosenttien on ilmoitettu suurentuneen useita tutkittuja yhdistelmiä käytettäessä.

Atripla-valmisteen ja didanosiinin samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Didanosiini/efavirentsi

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Didanosiini/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Hepatiitti C -viruslääkkeet
Bosepreviiri/efavirentsi
(800 mg aina 8 h välein / 600 mg x 1)
Bosepreviiri:
AUC: ↔ 19 %*
Cmax: ↔ 8 %
Cmin: ↓ 44 %
Efavirentsi:
AUC: ↔ 20 %
Cmax: ↔ 11 %
(CYP3A-induktio - vaikutus bosepreviiriin)
*0–8 tuntia
Ei vaikutusta (↔) vastaa ≤ 20 %:n alenemista tai ≤ 25 %:n kasvua arvioidussa keskiarvojen suhteessa
Bosepreviirin pohjapitoisuudet plasmassa pienenivät, kun sitä annettiin efavirentsin, Atripla-valmisteen aineosan kanssa. Tämän havaitun bosepreviirin pohjapitoisuuksien pienenemisen kliinistä merkitystä ei ole suoraan tutkittu.

Ledipasviiri/sofosbuviiri
(90 mg / 400 mg x 1) +
efavirentsi/emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti
(600 mg / 200 mg / 300 mg x 1)

Ledipasviiri:
AUC: ↓ 34 % (↓ 41–↓ 25)
Cmax: ↓ 34 % (↓ 41–↑ 25)
Cmin: ↓ 34 % (↓ 43–↑ 24)

Sofosbuviiri:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS‑3310071:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Efavirentsi:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtrisitabiini:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofoviiri:
AUC: ↑ 98 % (↑ 77–↑ 123)
Cmax: ↑ 79 % (↑ 56–↑ 104)
Cmin: ↑ 163 % (↑ 137–↑ 197)

Annoksen muuttamista ei suositella. Suurentunut tenofoviirialtistus saattaa voimistaa tenofoviiridisoproksiilifumaraatin käyttöön liittyviä haittavaikutuksia, kuten munuaistoiminnan häiriöitä. Munuaisten toimintaa on seurattava tarkasti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Sofosbuviiri/velpatasviiri
(400 mg / 100 mg x 1) +
efavirentsi/emtrisitabiini/
tenofoviiridisoproksiilifumaraatti
(600 mg / 200 mg / 300 mg x 1)

Sofosbuviiri:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 38 % (↑ 14–↑ 67)
GS‑3310071:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Velpatasviiri:
AUC: ↓ 53 % (↓ 61–↓ 43)
Cmax: ↓ 47 % (↓ 57–↓ 36)
Cmin: ↓ 57 % (↓ 64–↓ 48)
Efavirentsi:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtrisitabiini:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofoviiri:
AUC: ↑ 81 % (↑ 68–↑ 94)
Cmax: ↑ 77 % (↑ 53–↑ 104)
Cmin: ↑ 121 % (↑ 100–↑ 143)

Atripla-valmisteen ja sofosbuviirin/velpatasviirin samanaikaisen käytön odotetaan pienentävän plasman velpatasviiripitoisuuksia. Atripla-valmisteen ja sofosbuviirin/velpatasviirin samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Sofosbuviiri
(400 mg x 1) +
efavirentsi/emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti
(600 mg / 200 mg / 300 mg x 1)

Sofosbuviiri:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 19 % (↓ 40–↑ 10)
GS‑3310071:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 23 % (↓ 30–↑ 16)

Efavirentsi:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtrisitabiini:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofoviiri:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 25 % (↑ 8–↑ 45)
Cmin: ↔

Atripla-valmistetta ja sofosbuviiria voidaan käyttää samanaikaisesti ilman annosmuutoksia.
Simepreviiri/efavirentsi
(150 mg x 1 / 600 mg x 1)

Simepreviiri:
AUC: ↓ 71 % (↓ 67–↓ 74)
Cmax: ↓ 51 % (↓ 46–↓ 56)
Cmin: ↓ 91 % (↓ 88–↓ 92)
Efavirentsi:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ei vaikutusta (↔) vastaa ≤ 20 %:n alenemista tai ≤ 25 %:n kasvua arvioidussa keskiarvojen suhteessa.
(CYP3A4-induktio)

Simepreviirin samanaikainen käyttö efavirentsin, Atripla-valmisteen aineosan kanssa, johti merkittävästi pienentyneisiin plasman simepreviiripitoisuuksiin efavirentsin aikaansaaman CYP3A-induktion vuoksi, mikä saattaa johtaa simepreviirin terapeuttisen vaikutuksen häviämiseen. Simepreviirin samanaikaista käyttöä Atripla-valmisteen kanssa ei suositella.

 

 

 

 

 

Simepreviiri/emtrisitabiiniYhteisvaikutuksia ei ole tutkittu. Kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa, sillä simepreviiri ja emtrisitabiini eliminoituvat eri reittejä.
Simepreviiri/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti
(150 mg x 1 / 300 mg x 1)

Simepreviiri: 
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofoviiri:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ei vaikutusta (↔) vastaa ≤ 20 %:n alenemista tai ≤ 25 %:n kasvua arvioidussa keskiarvojen suhteessa.

Antibiootit

Klaritromysiini/efavirentsi

(500 mg x 2 / 400 mg x 1)

Klaritromysiini:

AUC: ↓ 39 % (↓ 30–↓ 46)

Cmax:↓ 26 % (↓ 15–↓ 35)

Klaritromysiinin 14-hydroksimetaboliitti:

AUC: ↑ 34 % (↑ 18–↑ 53)

Cmax:↑ 49 % (↑ 32–↑ 69)

Efavirentsi:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 11 % (↑ 3–↑ 19)

(CYP3A4-induktio)

46 prosentille HIV-negatiivisista vapaaehtoisista, jotka saivat efavirentsia ja klaritromysiiniä, kehittyi ihottumaa.

Plasman klaritromysiinipitoisuuksien muutosten kliinistä merkitystä ei tunneta.

Klaritromysiinin sijasta voidaan harkita muita vaihtoehtoja (esim. atsitromysiiniä). Muiden makrolidiantibioottien, esimerkiksi erytromysiinin, käyttöä yhdessä Atripla-valmisteen kanssa ei ole tutkittu.

Klaritromysiini/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Klaritromysiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Mykobakteerilääkkeet

Rifabutiini/efavirentsi

(300 mg x 1 / 600 mg x 1)

Rifabutiini:

AUC: ↓ 38 % (↓ 28–↓ 47)

Cmax:↓ 32 % (↓ 15–↓ 46)

Cmin: ↓ 45 % (↓ 31–↓ 56)

Efavirentsi:

AUC: ↔

Cmax:

Cmin: ↓ 12 % (↓ 24–↑ 1)

(CYP3A4-induktio)

Rifabutiinin vuorokausiannosta tulee suurentaa 50 %, jos potilas käyttää samanaikaisesti Atripla-valmistetta. Rifabutiiniannoksen kaksinkertaistamista tulee harkita, jos rifabutiinia otetaan 2–3 kertaa viikossa yhdessä Atripla-valmisteen kanssa.

Tämän annosmuutoksen kliinistä vaikutusta ei ole arvioitu riittävästi. Yksilökohtainen siedettävyys ja virologinen vaste on otettava huomioon annosmuutoksia tehtäessä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Rifabutiini/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Rifabutiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Rifampisiini/efavirentsi

(600 mg x 1 / 600 mg x 1)

Efavirentsi:

AUC: ↓ 26 % (↓ 15–↓ 36)

Cmax:↓ 20 % (↓ 11–↓ 28)

Cmin: ↓ 32 % (↓ 15–↓ 46)

(CYP3A4- ja CYP2B6-induktio)

Jos Atripla-valmistetta käytetään rifampisiinin kanssa potilailla, jotka painavat 50 kg tai enemmän, suurentamalla efavirentsiannosta 200 mg/vrk (annos yhteensä 800 mg/vrk) saatetaan saavuttaa samanlainen altistus kuin käytettäessä 600 mg/vrk efavirentsiannoksia ilman rifampisiinia. Tämän annosmuutoksen kliinistä vaikutusta ei ole arvioitu riittävästi. Yksilökohtainen siedettävyys ja virologinen vaste on otettava huomioon annosmuutoksia tehtäessä (ks. kohta Farmakokinetiikka). Rifampisiinin annostusta ei tarvitse muuttaa, kun sitä käytetään yhdessä Atripla-valmisteen kanssa.

Rifampisiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

(600 mg x 1 / 300 mg x 1)

Rifampisiini:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Tenofoviiri:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Rifampisiini/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Sienilääkkeet

Itrakonatsoli/efavirentsi

(200 mg x 2 / 600 mg x 1)

Itrakonatsoli:

AUC: ↓ 39 % (↓ 21–↓ 53)

Cmax:↓ 37 % (↓ 20–↓ 51)

Cmin: ↓ 44 % (↓ 27–↓ 58)

(itrakonatsolipitoisuuksien pieneneminen: CYP3A4-induktio)

Hydroksi-itrakonatsoli:

AUC: ↓ 37 % (↓ 14–↓ 55)

Cmax: ↓ 35 % (↓ 12–↓ 52)

Cmin: ↓ 43 % (↓ 18–↓ 60)

Efavirentsi:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Koska itrakonatsolia koskevia annossuosituksia ei voida antaa käytettäessä Atripla-valmisteen kanssa, tulee jonkin muun sienilääkkeen käyttöä harkita.

Itrakonatsoli/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Itrakonatsoli/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Posakonatsoli/efavirentsi

(- / 400 mg x 1)

Posakonatsoli:

AUC: ↓ 50 %

Cmax: ↓ 45 %

(UDP-G-induktio)

Posakonatsolin ja Atripla-valmisteen samanaikaista käyttöä on vältettävä, paitsi jos hyöty potilaalle on suurempi kuin riski.

Posakonatsoli/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Posakonatsoli/tenofoviiri

disoproksiilifumaraatti

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Vorikonatsoli/efavirentsi
(200 mg x 2 / 400 mg x 1)

Vorikonatsoli:

AUC: ↓ 77 %

Cmax:↓ 61 %

Efavirentsi:

AUC: ↑ 44 %

Cmax:↑ 38 %

(oksidatiivisen metabolian kilpaileva estyminen)

Tavanomaisten efavirentsi- ja vorikonatsoliannosten samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Atripla on kiinteäannoksinen yhdistelmävalmiste, jonka efavirentsiannosta ei voida muuttaa. Näin ollen vorikonatsolia ja Atripla-valmistetta ei saa käyttää samanaikaisesti.

Vorikonatsoli/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Vorikonatsoli/tenofoviiri

disoproksiilifumaraatti

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Malarialääkkeet
Artemeetteri/lumefantriini/efavirentsi
(20/120 mg tabletti, 6 neljän tabletin annosta, kukin 3 päivän aikana/600 mg x 1)
Artemeetteri:
AUC: ↓ 51 %
Cmax: ↓ 21 %
Dihydroartemisiniini (aktiivinen metaboliitti):
AUC: ↓ 46 %
Cmax: ↓ 38 %
Lumefantriini:
AUC: ↓ 21 %
Cmax: ↔
Efavirentsi:
AUC: ↓ 17 %
Cmax: ↔
(CYP3A4-induktio)
Koska artemeetterin, dihydroartemisiniinin tai lumefantriinin alentuneet pitoisuudet voivat johtaa malarialääkkeiden tehon heikkenemiseen, on suositeltavaa noudattaa varovaisuutta käytettäessä Atripla- ja artemeetteri- / lumefantriinitabletteja samanaikaisesti.
Artemeetteri/lumefantriini/ emtrisitabiiniYhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.
Artemeetteri/lumefantriini/ tenofoviiridisoproksiilifumaraattiYhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.
Atovakvoni ja proguaniilihydrokloridi/efavirentsi
(250/100 mg kerta-annos / 600 mg x 1)
Atovakvoni:
AUC: ↓ 75 % (↓ 62–↓ 84)
Cmax: ↓ 44 % (↓ 20–↓ 61)
Proguaniili:
AUC: ↓ 43 % (↓ 7–↓ 65)
Cmax: ↔
Atovakvonin/proguaniilin samanaikaista käyttöä Atripla-valmisteen kanssa pitää välttää.
Atovakvoni ja proguaniilihydrokloridi/emtrisitabiiniYhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.
Atovakvoni ja proguaniilihydrokloridi/tenofoviiri-disoproksiilifumaraattiYhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

EPILEPSIALÄÄKKEET

Karbamatsepiini/efavirentsi
(400 mg x 1 / 600 mg x 1)

Karbamatsepiini:

AUC: ↓ 27 % (↓ 20–↓ 33)

Cmax: ↓ 20 % (↓ 15–↓ 24)

Cmin: ↓ 35 % (↓ 24–↓ 44)

Efavirentsi:

AUC: ↓ 36 % (↓ 32–↓ 40)

Cmax: ↓ 21 % (↓ 15–↓ 26)

Cmin: ↓ 47 % (↓ 41–↓ 53)

(karbamatsepiinipitoisuuksien pieneneminen: CYP3A4-induktio, efavirentsipitoisuuksien pieneneminen: CYP3A4- ja CYP2B6-induktio)

Efavirentsin ja karbamatsepiinin samanaikaista käyttöä, kun jompaakumpaa lääkettä käytetään suurempina annoksina, ei ole tutkittu.

Atripla-valmisteen ja karbamatsepiinin yhteiskäytöstä ei voida antaa annossuosituksia. Jonkin muun epilepsialääkkeen käyttöä tulee harkita. Plasman karbamatsepiinipitoisuuksia tulee seurata säännöllisesti.

Karbamatsepiini/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Karbamatsepiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Fenytoiini, fenobarbitaali ja muut CYP-isotsyymien välityksellä metaboloituvat epilepsialääkkeet

Yhteisvaikutuksia efavirentsin, emtrisitabiinin tai tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa ei ole tutkittu. Efavirentsi saattaa suurentaa tai pienentää fenytoiinin, fenobarbitaalin tai muiden CYP-isotsyymien välityksellä metaboloituvien epilepsialääkkeiden pitoisuuksia plasmassa.

Jos Atripla-valmistetta käytetään samanaikaisesti jonkin CYP-isotsyymien välityksellä metaboloituvan epilepsialääkkeen kanssa, epilepsialääkkeen pitoisuudet potilaan elimistössä tulee määrittää säännöllisesti.

Valproiinihappo/efavirentsi
(250 mg x 2 / 600 mg x 1)

Ei kliinisesti merkittävää vaikutusta efavirentsin farmakokinetiikkaan. Vähäiset tiedot viittaavat siihen, että kliinisesti merkittävää vaikutusta valproiinihapon farmakokinetiikkaan ei ole.

Atripla-valmistetta ja valproiinihappoa voidaan käyttää samanaikaisesti ilman annosmuutoksia. Potilaita tulee seurata kouristuskohtausten hallitsemiseksi.

Valproiinihappo/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Valproiinihappo/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Vigabatriini/efavirentsi
Gabapentiini/efavirentsi

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu. Kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa, sillä vigabatriini ja gabapentiini eliminoituvat ainoastaan muuttumattomassa muodossa virtsaan eivätkä todennäköisesti kilpaile efavirentsin kanssa samoista metaboliaentsyymeistä eivätkä samoista eliminaatioreiteistä.

Atripla-valmistetta ja vigabatriinia tai gabapentiiniä voidaan käyttää samanaikaisesti ilman annosmuutoksia.

Vigabatriini/emtrisitabiini
Gabapentiini/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Vigabatriini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

Gabapentiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

ANTIKOAGULANTIT

Varfariini/efavirentsi

Asenokumaroli/efavirentsi

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu. Efavirentsi saattaa suurentaa tai pienentää varfariinin tai asenokumarolin pitoisuuksia plasmassa ja sen tehoa.

Jos varfariinia käytetään samanaikaisesti Atripla-valmisteen kanssa, varfariinin tai asenokumarolin annosta tulee ehkä muuttaa.

MASENNUSLÄÄKKEET

Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI-lääkkeet)

Sertraliini/efavirentsi

(50 mg x 1 / 600 mg x 1)

Sertraliini:

AUC: ↓ 39 % (↓ 27–↓ 50)

Cmax: ↓ 29 % (↓ 15–↓ 40)

Cmin: ↓ 46 % (↓ 31–↓ 58)

Efavirentsi:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 11 % (↑ 6–↑ 16)

Cmin: ↔

(CYP3A4-induktio)

Jos sertraliinia käytetään samanaikaisesti Atripla-valmisteen kanssa, sertraliiniannosta tulee suurentaa kliinisen vasteen perusteella.

Sertraliini/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Sertraliini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Paroksetiini/efavirentsi

(20 mg x 1 / 600 mg x 1)

Paroksetiini:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Efavirentsi:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Atripla-valmistetta ja paroksetiinia voidaan käyttää samanaikaisesti ilman annosmuutoksia.

Paroksetiini/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Paroksetiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Fluoksetiini/efavirentsi

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu. Fluoksetiinin metaboliaprofiili on hyvin samankaltainen kuin paroksetiininkin (molemmat ovat voimakkaita CYP2D6-estäjiä), joten on todennäköistä, että efavirentsilla ei ole yhteisvaikutuksia myöskään fluoksetiinin kanssa.

Atripla-valmistetta ja fluoksetiinia voidaan käyttää samanaikaisesti ilman annosmuutoksia.

Fluoksetiini/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Fluoksetiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Noradrenaliinin ja dopamiinin takaisinoton estäjä
Bupropioni/efavirentsi
[150 mg kerta-annos (depot-muodossa) / 600 mg x 1]
Bupropioni:
AUC: ↓ 55 % (↓ 48–↓ 62)
Cmax: ↓ 34 % (↓ 21–↓ 47)
Hydroksibupropioni:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 50% (↑ 20–↑ 80)
(CYP2B6-induktio)
Bupropioniannostusta tulee suurentaa kliinisen vasteen perusteella mutta bupropionin suositeltua suurinta sallittua annosta ei saa ylittää. Efavirentsin kohdalla annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
Bupropioni/emtrisitabiiniYhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.
Bupropioni/tenofoviiridisoproksiilifumaraattiYhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

SYDÄN- JA VERISUONITAUTIEN LÄÄKEET

Kalsiuminestäjät

Diltiatseemi/efavirentsi

(240 mg x 1 / 600 mg x 1)

Diltiatseemi:

AUC: ↓ 69 % (↓ 55–↓ 79)

Cmax: ↓ 60 % (↓ 50–↓ 68)

Cmin: ↓ 63 % (↓ 44–↓ 75)

Desasetyylidiltiatseemi:

AUC: ↓ 75 % (↓ 59–↓ 84)

Cmax: ↓ 64 % (↓ 57–↓ 69)

Cmin: ↓ 62 % (↓ 44–↓ 75)

N-monodesmetyylidiltiatseemi:

AUC: ↓ 37 % (↓ 17–↓ 52)

Cmax: ↓ 28 % (↓ 7–↓ 44)

Cmin: ↓ 37 % (↓ 17–↓ 52)

Efavirentsi:

AUC: ↑ 11 % (↑ 5–↑ 18)

Cmax: ↑ 16 % (↑ 6–↑ 26)

Cmin: ↑ 13 % (↑ 1–↑ 26)

(CYP3A4-induktio)

Efavirentsin farmakokineettisten parametrien suurenemista ei pidetä kliinisesti merkittävänä.

Jos diltiatseemia käytetään samanaikaisesti Atripla-valmisteen kanssa, diltiatseemiannosta muutetaan kliinisen vasteen perusteella (ks. diltiatseemin valmisteyhteenveto).

Diltiatseemi/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Diltiatseemi/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Verapamiili, felodipiini, nifedipiini ja nikardipiini

Yhteisvaikutuksia efavirentsin, emtrisitabiinin tai tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa ei ole tutkittu. Jos efavirentsia käytetään yhdessä jonkin CYP3A4-entsyymin välityksellä metaboloituvan kalsiuminestäjän kanssa, kalsiuminestäjän pitoisuudet plasmassa saattavat pienentyä.

Jos kalsiuminestäjiä käytetään samanaikaisesti Atripla-valmisteen kanssa, kalsiuminestäjän annosta muutetaan kliinisen vasteen perusteella (ks. kyseisen kalsiuminestäjän valmisteyhteenveto).

RASVA-ARVOJA ALENTAVAT LÄÄKEVALMISTEET

HMG-CoA-reduktaasin estäjät

Atorvastatiini/efavirentsi

(10 mg x 1 / 600 mg x 1)

Atorvastatiini:

AUC: ↓ 43 % (↓ 34–↓ 50)

Cmax: ↓ 12 % (↓ 1–↓ 26)

2-hydroksiatorvastatiini:

AUC: ↓ 35 % (↓ 13–↓ 40)

Cmax: ↓ 13 % (↓ 0–↓ 23)

4-hydroksiatorvastatiini:

AUC: ↓ 4 % (↓ 0–↓ 31)

Cmax: ↓ 47 % (↓ 9–↓ 51)

Aktiiviset HMG-CoA-reduktaasin estäjät yhteensä:

AUC: ↓ 34 % (↓ 21–↓ 41)

Cmax: ↓ 20 % (↓ 2–↓ 26)

Kolesteroliarvoja tulee seurata säännöllisesti. Atorvastatiinin annosta tulee ehkä muuttaa, jos sitä käytetään samanaikaisesti Atripla-valmisteen kanssa (ks. kyseisen atorvastatiinin valmisteyhteenveto).

Atorvastatiini/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Atorvastatiini/tenofoviiri

disoproksiilifumaraatti

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Pravastatiini/efavirentsi

(40 mg x 1 / 600 mg x 1)

Pravastatiini:

AUC: ↓ 40 % (↓ 26–↓ 57)

Cmax: ↓ 18 % (↓ 59–↑ 12)

Kolesteroliarvoja tulee seurata säännöllisesti. Pravastatiinin annosta tulee ehkä muuttaa, jos sitä käytetään samanaikaisesti Atripla-valmisteen kanssa (ks. kyseisen pravastatiinin valmisteyhteenveto).

Pravastatiini/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Pravastatiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Simvastatiini/efavirentsi

(40 mg x 1 / 600 mg x 1)

Simvastatiini:

AUC: ↓ 69 % (↓ 62–↓ 73)

Cmax: ↓ 76 % (↓ 63–↓ 79)

Simvastatiinihappo:

AUC: ↓ 58 % (↓ 39–↓ 68)

Cmax: ↓ 51 % (↓ 32–↓ 58)

Aktiiviset HMG-CoA-reduktaasin estäjät yhteensä:

AUC: ↓ 60 % (↓ 52–↓ 68)

Cmax: ↓ 62 % (↓ 55–↓ 78)

(CYP3A4-induktio)

Efavirentsin käyttö samanaikaisesti atorvastatiinin, pravastatiinin tai simvastatiinin kanssa ei vaikuttanut efavirentsin AUC- eikä Cmax-arvoihin.

Kolesteroliarvoja tulee seurata säännöllisesti. Simvastatiinin annosta tulee ehkä muuttaa, jos sitä käytetään samanaikaisesti Atripla-valmisteen kanssa (ks. kyseisen simvastatiinin valmisteyhteenveto).

Simvastatiini/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Simvastatiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Rosuvastatiini/efavirentsi

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu. Rosuvastatiini erittyy pääosin muuttumattomassa muodossa ulosteeseen, joten yhteisvaikutuksia efavirentsin kanssa ei ole odotettavissa.

Atripla-valmistetta ja rosuvastatiinia voidaan käyttää samanaikaisesti ilman annosmuutoksia.

Rosuvastatiini/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Rosuvastatiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

HORMONAALISET EHKÄISYVALMISTEET

Suun kautta:

Etinyyliestradioli+norgestimaatti/

efavirentsi

(0,035 mg+0,25 mg x 1 / 600 mg x 1)

Etinyyliestradioli:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 8 % (↑ 14–↓ 25)

Norelgestromiini (aktiivinen metaboliitti):

AUC: ↓ 64 % (↓ 62–↓ 67)

Cmax: ↓ 46 % (↓ 39–↓ 52)

Cmin: ↓ 82 % (↓ 79–↓ 85)

Levonorgestreeli (aktiivinen metaboliitti):

AUC: ↓ 83 % (↓ 79–↓ 87)

Cmax: ↓ 80 % (↓ 77–↓ 83)

Cmin: ↓ 86 % (↓ 80–↓ 90)

(metabolian induktio)

Efavirentsi: ei kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia.

Näiden vaikutusten kliinistä merkitystä ei tunneta.

Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden lisäksi on aina käytettävä jotakin luotettavaa estemenetelmää (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Etinyyliestradioli/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

(- / 300 mg x 1)

Etinyyliestradioli:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Tenofoviiri:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Norgestimaatti/etinyyliestradioli/

emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Pistos:

Depomedroksiprogesteroniasetaatti (DMPA)/efavirentsi

(150 mg IM kerta-annos DMPA)

3 kuukauden yhteisvaikutustutkimuksessa ei MPA:n farmakokineettisissä parametreissa havaittu merkittäviä eroja verrattaessa efavirentsia sisältävää retroviruslääkitystä saavia potilaita sellaisiin potilaisiin, joilla ei ole retroviruslääkitystä. Toiset tutkijat päätyivät samantapaisiin tuloksiin, vaikkakin toisessa tutkimuksessa plasman MPA-pitoisuuksissa ilmeni suurempia eroja. Molemmissa tutkimuksissa efavirentsia ja DMPA:ta saavilla potilailla plasman progesteronipitoisuus pysyi alhaisena ovulaation suppressiosta johtuen.

Saatavilla olevien tietojen rajallisuuden vuoksi hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden lisäksi on aina käytettävä jotakin luotettavaa estemenetelmää (ks. kohta Raskaus ja imetys).

DMPA/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

DMPA/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Implantaatti:

Etonogestreeli/efavirentsi

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu. Etonogestreelin heikentynyttä altistusta voidaan odottaa (CYP3A4-induktio). Markkinoille tulon jälkeen on satunnaisesti ilmoitettu etonogestreeliehkäisyn pettämisestä potilailla, jotka käyttävät efavirentsia.

Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden lisäksi on aina käytettävä jotakin luotettavaa estemenetelmää (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Etonogestreeli/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Etonogestreeli/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

IMMUNOSUPPRESSIIVISET LÄÄKEAINEET

CYP3A4-välitteisesti metaboloituvat immunosuppressiiviset lääkeaineet (esim. siklosporiini, takrolimuusi, sirolimuusi)/efavirentsi

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Immunosuppressiivisen lääkeaineen altistusta ↓ saattaa esiintyä (CYP3A4-induktio).

Kyseisten immunosuppressiivisten lääkeaineiden ei odoteta vaikuttavan efavirentsialtistukseen.

Immunosuppressiivisen lääkeaineen annosten muuttaminen saattaa olla tarpeellista. Immunosuppressiivisen lääkeaineen pitoisuuksien tarkka seuranta ainakin kahden viikon ajan (kunnes saavutetaan vakaat pitoisuudet) on saatu suositeltavaa Atripla-hoitoa aloitettaessa tai lopetettaessa.

Takrolimuusi/emtrisitabiini/

tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

(0,1 mg/kg x 1 / 200 mg / 300 mg x 1)

Takrolimuusi:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

Emtrisitabiini:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

OPIOIDIT

Metadoni/efavirentsi
(35–100 mg x 1 / 600 mg x 1)

Metadoni:

AUC: ↓ 52 % (↓ 33–↓ 66)

Cmax: ↓ 45 % (↓ 25–↓ 59)

(CYP3A4-induktio)

HIV-positiivisilla suonensisäisten huumeiden käyttäjillä tehdyssä tutkimuksessa efavirentsin ja metadonin samanaikainen käyttö pienensi plasman metadonipitoisuuksia ja johti opiaattien vieroitusoireiden kehittymiseen. Metadoniannosta suurennettiin keskimäärin 22 % vieroitusoireiden lievittämiseksi.

Samanaikaista käyttöä Atripla-valmisteen kanssa tulee välttää QTc-ajan pidentymisen riskin vuoksi (ks. kohta Vasta-aiheet).

Metadoni/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

(40-110 mg x 1 / 300 mg x 1)

Metadoni:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofoviiri:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Metadoni/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Buprenorfiini/naloksoni/efavirentsi

Buprenorfiini:

AUC: ↓ 50 %

Norbuprenorfiini:

AUC: ↓ 71 %

Efavirentsi:

Ei kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia.

Buprenorfiinialtistuksen pienentymisestä huolimatta potilailla ei esiintynyt vieroitusoireita. Buprenorfiinin annosta ei välttämättä tarvitse muuttaa käytettäessä sitä samanaikaisesti Atripla-valmisteen kanssa.

Buprenorfiini/naloksoni/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Buprenorfiini/naloksoni/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

1 Sofosbuviirin tärkein verenkierrossa oleva metaboliitti.

Muilla lääkevalmisteilla tehdyt tutkimukset
Kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei esiintynyt, kun efavirentsia käytettiin yhdessä atsitromysiinin, setiritsiinin, fosamprenaviirin/ritonaviirin, loratsepaamin, nelfinaviirin, tsidovudiinin, alumiini- tai magnesiumhydroksidia sisältävien antasidien, famotidiinin tai flukonatsolin kanssa. Efavirentsin mahdollisia yhteisvaikutuksia muiden atsolisienilääkkeiden, kuten ketokonatsolin kanssa ei ole tutkittu.

Kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei esiintynyt, kun emtrisitabiinia käytettiin yhdessä stavudiinin, tsidovudiinin ja famsikloviirin kanssa. Kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei esiintynyt, kun tenofoviiridisoproksiilifumaraattia käytettiin yhdessä emtrisitabiinin, nelfinaviirin ja ribaviriinin kanssa.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi
(ks. alla ja kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta)

Atripla-hoitoa käyttävien naisten on vältettävä raskaaksi tulemista. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi tulee tehdä raskaustesti ennen Atripla-hoidon aloittamista.

Ehkäisy miehille ja naisille
Muiden ehkäisymenetelmien (kuten ehkäisytablettien tai muiden hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden, ks. kohta Yhteisvaikutukset) lisäksi Atripla-hoidon aikana on aina käytettävä jotakin estemenetelmää. Efavirentsin puoliintumisaika on pitkä, joten on suositeltavaa käyttää riittävää ehkäisyä 12 viikon ajan Atripla-hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus
Efavirentsi: Seitsemän retrospektiivistä raporttia löydöksistä on ollut yhtäpitäviä hermostoputken poikkeavuuden kanssa, mukaan lukien meningomyeloseele. Kaikissa näissä tapauksissa äidit altistuivat efavirentsiä sisältäville hoidoille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana (pois lukien efavirentsiä kiinteänä kombinaationa sisältävät tablettivalmisteet). Lisäksi kiinteänä kombinaationa efavirentsiä, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävillä tableteilla on raportoitu kaksi tapausta (yksi prospektiivinen ja yksi retrospektiivinen), joihin liittyi hermostoputken poikkeavuuden kanssa yhtäpitäviä tapahtumia. Näiden tapausten syy-yhteyttä efavirentsin käyttöön ei ole osoitettu ja niiden syytekijä on tuntematon. Koska hermostoputken poikkeavuus syntyy sikiönkehityksen neljän ensimmäisen viikon aikana (aikana jolloin hermostoputki sulkeutuu), tämä mahdollinen riski koskisi ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana efavirentsille altistuneita naisia.

Heinäkuuhun 2013 mennessä retroviruslääkkeiden raskausrekisteriin (Antiretroviral Pregnancy Registry) oli tullut 904 prospektiivista raporttia raskauksista, joissa naiset olivat altistuneet efavirentsiä sisältäville hoidoille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana (766 elävänä syntynyttä lasta). Yhdellä lapsella raportoitiin hermostoputken poikkeavuus. Muiden synnynnäisten poikkeavuuksien esiintymistiheys oli samaa luokkaa ja ne olivat tyypiltään samankaltaisia, kuin mitä esiintyy efavirentsiä sisältämättömille hoidoille altistuneilla lapsilla sekä HIV-negatiivisilla verrokeilla. Hermostoputken poikkeavuutta esiintyy väestössä yleensä 0,5-1 tapausta 1 000:tta elävänä syntynyttä kohden.

Epämuodostumia on havaittu efavirentsilla hoidettujen apinoiden sikiöillä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Emtrisitabiini ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatti: Kohtalaisen laajat tiedot (300 - 1 000 raskaudesta) emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin käytöstä raskaana olevien naisten hoidossa eivät viittaa epämuodostumia aiheuttavaan, fetaaliseen tai neonataaliseen toksisuuteen. Emtrisitabiinilla ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla tehdyissä eläinkokeissa ei ole havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Atripla-valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana ellei raskaana olevan potilaan kliininen tilanne edellytä efavirentsi /emtrisitabiini /tenofoviiridisoproksiilifumaraattihoitoa.

Imetys
Efavirentsin, emtrisitabiinin ja tenofoviirin on osoitettu erittyvän ihmisen rintamaitoon. Ei ole riittävästi tietoja efavirentsin, emtrisitabiinin ja tenofoviirin vaikutuksista vastasyntyneeseen/imeväiseen. Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Sen vuoksi Atripla-valmistetta ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana.

Pääsääntöisesti on suositeltavaa, etteivät HIV-tartunnan saaneet äidit imetä lapsiaan HIV:n lapseen tarttumisen välttämiseksi.

Hedelmällisyys
Tietoja Atripla-valmisteen vaikutuksesta ihmisiin ei ole saatavilla. Eläinkokeissa ei ole havaittu efavirentsin, emtrisitabiinin tai tenofoviiridisoproksiilifumaraatin haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Efavirentsia, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältäneen hoidon aikana on kuitenkin ilmoitettu huimausta. Efavirentsi voi myös heikentää keskittymiskykyä ja/tai aiheuttaa uneliaisuutta. Potilaita on kehotettava välttämään mahdollisesti vaarallisia toimia kuten ajamista ja koneiden käyttöä, jos heillä esiintyy näitä oireita.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Efavirentsin, emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhdistelmää on tutkittu 460 potilaalla joko kiinteäannoksisena Atripla-yhdistelmätablettina (tutkimus AI266073) tai yksittäistä vaikuttavaa ainetta sisältävinä lääkevalmisteina (tutkimus GS-01-934). Haittavaikutukset olivat yleensä yhdenmukaisia aiemmissa yksittäisten vaikuttavien aineiden tutkimuksissa havaittujen kanssa. Useimmin raportoituja haittavaikutuksia, joiden katsotaan mahdollisesti tai todennäköisesti liittyvän Atripla-valmisteeseen, olivat enintään 48 viikon ajan hoidetuilla potilailla tutkimuksessa AI266073 psyykkiset häiriöt (16 %), hermoston (13 %) ja ruoansulatuselimistön häiriöt (7 %).

Vaikeita ihoreaktioita, kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymää ja erythema multiformea, neuropsykiatrisia haittavaikutuksia (mukaan lukien vaikea masennus, itsemurha, psykoosin kaltainen käyttäytyminen, kouristuskohtaukset), vaikeita maksatapahtumia, haimatulehdusta ja (jopa kuolemaan johtanutta) maitohappoasidoosia on raportoitu.

Harvoin on myös raportoitu heikentynyttä munuaisten toimintaa ja munuaisten vajaatoimintaa sekä melko harvoin proksimaalisten munuaistubulusten vaurioita (mukaan lukien Fanconin oireyhtymä), joka johtaa joskus luun poikkeavuuksiin (myötävaikuttavat harvoin murtumiin). Munuaisten toiminnan seurantaa suositellaan Atripla-valmistetta saavilla potilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Atripla-hoidon lopettamiseen HIV-positiivisilla potilailla, joilla on myös HBV-infektio, saattaa liittyä hepatiitin vakava akuutti paheneminen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Atripla-valmisteen antaminen ruoan kanssa voi suurentaa efavirentsialtistusta ja suurentaa haittavaikutusten esiintyvyyttä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Haittavaikutustaulukko
Taulukossa 2 esitetään haittavaikutukset, joita Atripla-valmisteella ja kullakin Atripla-valmisteen vaikuttavista aineista on havaittu kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen, kun niitä on käytetty erikseen osana retroviruslääkitysten yhdistelmähoitoa. Haittavaikutukset on luokiteltu elinjärjestelmän, yleisyyden ja Atripla-valmisteen sen vaikuttavan aineen (niiden vaikuttavien aineiden), josta (joista) haittavaikutukset aiheutuvat, mukaan. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Esiintyvyys on jaettu hyvin yleisiin (≥ 1/10), yleisiin (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaisiin (≥ 1/1 000, < 1/100) tai harvinaisiin (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Atripla-valmisteen käyttöön liitetyt haittavaikutukset:
Tutkimuksessa AI266073 (yli 48 viikkoa; n = 203) raportoidut, hoidon aikana ilmenneet haittavaikutukset, joiden katsotaan mahdollisesti tai todennäköisesti liittyvän Atripla-valmisteeseen, joita ei ole liitetty johonkin Atripla-valmisteen vaikuttavista aineista, sisältävät:

Yleiset: ruokahaluttomuus

Melko harvinaiset:

  • suun kuivuminen
  • puheen sekavuus
  • ruokahalun voimistuminen
  • libidon heikkeneminen
  • lihaskipu

Taulukko 2: Atripla-valmisteen käyttöön liitetyt haittavaikutukset lueteltuina Atripla-valmisteen vaikuttavan aineen (niiden vaikuttavien aineiden) mukaan, josta (joista) haittavaikutukset aiheutuvat.

 

Atripla

 

Efavirentsi

Emtrisitabiini

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

Veri ja imukudos:

Yleiset

 

neutropenia

 

Melko harvinaiset

 

anemia1

 

Immuunijärjestelmä:

Yleiset

 

allergiset reaktiot

 

Melko harvinaiset

yliherkkyys

  

Aineenvaihdunta ja ravitsemus:

Hyvin yleiset

  

hypofosfatemia2

Yleiset

hypertriglyseridemia3

hyperglykemia, hypertriglyseridemia

 

Melko harvinaiset

hyperkolesterolemia3 

hypokalemia2

Harvinaiset

  

maitohappoasidoosi

Psyykkiset häiriöt:

Yleiset

masennus (vaikeaa 1,6 %:lla)3, ahdistuneisuus3, poikkeavat unet3, unettomuus3

poikkeavat unet, unettomuus

 

Melko harvinaiset

itsemurhayritykset3, itsemurha-ajatukset3, psykoosi3, mania3, vainoharhat3, aistiharhat3, euforia3, tunnelabiilius3, sekavuustilat3, aggressio3, katatonia3

  

Harvinaiset

itsemurhat3,4, harhaluulot3,4, neuroosi3,4

  

Hermosto:

Hyvin yleiset

 

päänsärky

huimaus

Yleiset

pikkuaivoperäiset koordinaatio- ja tasapainohäiriöt3, unisuus (2,0 %)3, päänsärky (5,7 %)3, tarkkaavuushäiriöt (3,6 %)3, huimaus (8,5 %)3

huimaus

päänsärky

Melko harvinaiset

kouristukset3, amnesia3, ajattelun poikkeavuudet3, ataksia3, koordinaatiohäiriöt3, agitaatio3, vapina

  

Silmät:

Melko harvinaiset

näön hämärtyminen

  

Kuulo ja tasapainoelin:

Melko harvinaiset

tinnitus, kiertohuimaus

  

Verisuonisto:

Melko harvinaiset

punastuminen

  

Ruoansulatuselimistö:

Hyvin yleiset

 

ripuli, pahoinvointi

ripuli, oksentelu, pahoinvointi

Yleiset

ripuli, oksentelu, vatsakipu, pahoinvointi

amylaasiarvojen suureneminen, myös haiman amylaasiarvojen suureneminen, seerumin lipaasiarvojen suureneminen, oksentelu, vatsakipu, dyspepsia

vatsakipu, vatsan turvotus, ilmavaivat

Melko harvinaiset

haimatulehdus

 

haimatulehdus

Maksa ja sappi:

Yleiset

ASAT-arvon suurentuminen, ALAT-arvon suurentuminen, gammaglutamyylitransferaasi (GGT) -arvon suurentuminen

seerumin ASAT-arvojen suurentuminen ja/tai seerumin ALAT-arvojen suurentuminen, hyperbilirubinemia

transaminaasiarvojen suureneminen

Melko harvinaiset

akuutti maksatulehdus

  

Harvinaiset

maksan vajaatoiminta3,4

 

maksan steatoosi, hepatiitti

Iho ja ihonalainen kudos:

Hyvin yleiset

ihottuma (keskivaikea-vaikea, 11,6 %, kaikki vaikeusasteet, 18 %)3

 

ihottuma

Yleiset

kutina

vesirakkulainen ihottuma, märkärakkulainen ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, ihottuma, kutina, nokkosihottuma, ihon värimuutokset (lisääntynyt pigmentaatio)1

 

Melko harvinaiset

Stevens-Johnsonin oireyhtymä, erythema multiforme3, vaikea ihottuma (< 1 %)

angioedeema4

 

Harvinaiset

allerginen valoihottuma

 

angioedeema

Luusto, lihakset ja sidekudos:

Hyvin yleiset

 

suurentuneet kreatiinikinaasiarvot

 

Melko harvinaiset

  

rabdomyolyysi2, lihasheikkous2

Harvinaiset

  

osteomalasia (ilmenee luukipuna ja myötävaikuttaa harvoin murtumiin)2,4, myopatia2

Munuaiset ja virtsatiet:

Melko harvinaiset

  

kreatiniiniarvojen suureneminen, valkuaisvirtsaisuus, proksimaalisten munuaistubulusten vaurio (mm. Fanconin oireyhtymä)

Harvinaiset

  

munuaisten vajaatoiminta (akuutti ja krooninen), akuutti munuaistubulusten nekroosi, munuaistulehdus (mm. akuutti interstitiaalinen nefriitti)4, munuaisperäinen diabetes insipidus

Sukupuolielimet ja rinnat:

Melko harvinaiset

gynekomastia

  

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat:

Hyvin yleiset

  

voimattomuus

Yleiset

väsymys

kipu, voimattomuus

 

1 Pediatrisilla potilailla, joille annettiin emtrisitabiinia, esiintyi yleisesti anemiaa ja hyvin yleisesti ihon värimuutoksia (lisääntynyttä pigmentaatiota).
2 Tämä haittavaikutus saattaa esiintyä proksimaalisten munuaistubulusten vaurioiden seurauksena. Sen ei katsota olevan syy-yhteydessä tenofoviiridisoproksiilifumaraattiin tämän sairauden puuttuessa.
3 Ks. lisätietoja kohdastaHaittavaikutukset, Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus.
4 Tämä haittavaikutus on tunnistettu markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa joko efavirentsin, emtrisitabiinin tai tenofoviiridisoproksiilifumaraatin osalta. Yleisyysluokka on päätelty tilastollisesta laskelmasta, joka perustui kliinisissä tutkimuksissa efavirentsillä hoidettujen potilaiden kokonaismäärälle (n = 3 969) ja emtrisitabiinille satunnaistetuissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa altistuneiden potilaiden kokonaismäärälle (n = 1 563) ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatille satunnaistetuissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa ja laajennetun saatavuuden ohjelmassa altistuneiden potilaiden kokonaismäärälle (n = 7 319).

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus
Ihottuma: Efavirentsillä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa kyseessä oli yleensä lievä tai keskivaikea makulopapulaarinen ihottuma, joka kehittyi kahden viikon kuluessa efavirentsihoidon aloittamisesta. Useimmilla potilailla ihottuma lievittyi kuukauden kuluessa, kun efavirentsihoitoa jatkettiin. Atripla-hoito voidaan aloittaa uudelleen, vaikka potilas olisikin keskeyttänyt hoidon ihottuman vuoksi. Asianmukaisten antihistamiinien ja/tai kortikosteroidien käyttö on suositeltavaa, kun Atripla-hoito aloitetaan uudelleen.

Psyykenoireet: taulukon 2 efavirentsisarakkeessa mainittujen vakavien psyyken haittavaikutusten riski vaikuttaa olevan suurempi, jos potilaalla on anamneesissa psyykkisiä häiriöitä.

Hermosto-oireet: Efavirentsin, yhden Atripla-valmisteen vaikuttavan aineen aiheuttamat hermosto-oireet ovat yleisiä. Efavirentsillä tehdyissä kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa 19 %:lla potilaista esiintyi keskivaikeita tai vaikeita hermosto-oireita (vaikeita 2 %:lla) ja 2 % potilaista lopetti hoidon näiden oireiden takia. Ne alkavat yleensä efavirentsi-hoidon ensimmäisenä tai toisena päivänä ja lievittyvät yleensä ensimmäisten 2–4 hoitoviikon jälkeen. Niitä saattaa esiintyä useammin, jos Atripla otetaan aterian yhteydessä, mikä johtuu mahdollisesti efavirentsin suuremmista pitoisuuksista plasmassa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Lääkkeen ottaminen nukkumaanmenon yhteydessä parantaa nähtävästi hoidon siedettävyyttä näiden oireiden suhteen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Efavirentsin aiheuttama maksan vajaatoiminta: maksan vajaatoiminnan tapauksille, jotka ilmoitettiin markkinoille tulon jälkeen, mukaan lukien tapaukset potilailla, joilla ei ollut entuudestaan maksasairautta tai muita tunnistettavia riskitekijöitä, oli joissain tapauksissa tyypillistä fulminantti kulku, jossa sairaus eteni joissakin tapauksissa maksansiirtoon tai kuolemaan.

Munuaisten vajaatoiminta: koska Atripla voi aiheuttaa munuaisvaurioita, munuaisten toiminnan seurantaa suositellaan (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset, turvallisuusprofiilin yhteenveto). Proksimaalinen tubulopatia korjautui tai lieveni yleensä tenofoviiridisoproksiilifumaraatin lopettamisen jälkeen. Joillakin potilailla kreatiniinin poistuman aleneminen ei kuitenkaan korjautunut kokonaan tenofoviiridisoproksiilifumaraatin lopettamisesta huolimatta. Potilailla, joilla on heikentyneen munuaisten toiminnan riski (kuten potilaat, joilla on lähtötasolla munuaisten riskitekijöitä, edennyt HIV-infektio tai potilaat, jotka saavat samanaikaisesti nefrotoksisia lääkevalmisteita), on suurempi puutteellisesti korjautuvan munuaisten toiminnan riski tenofoviiridisoproksiilifumaraatin lopettamisesta huolimatta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yhteisvaikutukset didanosiinin kanssa: Atripla-valmisteen ja didanosiinin samanaikainen annostelu ei ole suositeltavaa, koska se saa aikaan didanosiinin systeemisen altistuksen lisääntymisen 40-60 %, mikä saattaa lisätä didanosiiniin liittyvien haittavaikutusten riskiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Harvoin on raportoitu jopa kuolemaan johtavia haimatulehduksia ja maitohappoasidoosia.

Metaboliset parametrit: Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä: vaikeasti immuunipuutteisille HIV-positiivisille potilaille voi CART-hoitoa aloitettaessa kehittyä oireettomien tai residuaalisten opportunististen infektioiden aiheuttama tulehdusreaktio. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia) on myös raportoitu. Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Osteonekroosi: Osteonekroosia on ilmoitettu etenkin potilailla, joilla on yleisesti tiedossa olevia riskitekijöitä ja pitkälle edennyt HIV-infektio tai jotka ovat käyttäneet CART-hoitoa pitkiä aikoja. Ilmiön esiintymistiheyttä ei tunneta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat
Saatavissa olevat turvallisuustiedot ovat riittämättömät alle 18-vuotiaiden lasten osalta. Atripla-valmistetta ei suositella näille potilaille (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Muut erityisryhmät
Iäkkäät: Atripla-valmistetta ei ole tutkittu yli 65-vuotiailla potilailla. Iäkkäillä potilailla maksan tai munuaisten toiminta on suuremmalla todennäköisyydellä heikentynyt. Siitä syystä tulee noudattaa varovaisuutta hoidettaessa iäkkäitä potilaita Atripla-valmisteella (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta: koska tenofoviiridisoproksiilifumaraatti saattaa aiheuttaa munuaistoksisuutta, munuaisten toiminnan tarkkaa seuraamista suositellaan kaikilla Atripla-valmisteella hoidettavilla potilailla, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Potilaat, joilla on HIV-infektion lisäksi myös HBV- tai HCV-infektio: Tutkimuksessa GS-01-934 vain rajallisella määrällä potilaita oli lisäksi HBV-infektio (n = 13) tai HCV-infektio (n = 26). Efavirentsin, emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin haittavaikutusprofiili oli samankaltainen niillä potilailla, joilla oli HIV-infektion lisäksi myös HBV- tai HCV- infektio, kuin niillä, joilla oli HIV- infektio ilman ko-infektiota. Kuten tässä potilaspopulaatiossa voidaan kuitenkin odottaa, ASAT- ja ALAT-arvojen suureneminen oli yleisempää kuin HIV-positiivisilla potilailla yleensä.

Hepatiitin paheneminen hoidon lopettamisen jälkeen: HIV-positiivisilla potilailla, joilla on myös HBV-infektio, saattaa ilmetä kliinistä ja laboratoriokokeisiin perustuvaa näyttöä hepatiitista hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Joillakin potilailla, jotka ottivat vahingossa 600 mg efavirentsia kahdesti vuorokaudessa, ilmoitettiin hermosto-oireiden lisääntymistä. Yhdellä potilaalla esiintyi tahdosta riippumattomia lihassupistuksia.

Yliannostustapauksessa potilasta on seurattava myrkytyksen merkkien varalta (ks. kohta Haittavaikutukset), ja tavanomaisia tukitoimia on käytettävä tarpeen mukaan.

Lääkehiiltä voidaan antaa imeytymättömän efavirentsin poistamiseksi. Spesifistä vastalääkettä efavirentsin yliannokselle ei tunneta. Efavirentsi sitoutuu suuressa määrin proteiineihin, joten dialyysilla ei todennäköisesti pystytä poistamaan verestä merkittäviä määriä lääkettä.

Enintään 30 % emtrisitabiiniannoksesta ja noin 10 % tenofoviiriannoksesta voidaan poistaa hemodialyysin avulla. Ei ole tiedossa, voidaanko emtrisitabiinia tai tenofoviiria poistaa peritoneaalidialyysin avulla.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet; HIV-infektion hoitoon tarkoitetut viruslääkkeiden yhdistelmävalmisteet, ATC-koodi: J05AR06

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset
Efavirentsi on HIV 1-viruksen ei-nukleosidirakenteinen käänteiskopioijaentsyymin estäjä (NNRTI). Efavirentsi estää HIV-1:n käänteiskopioijaentsyymiä ei-kilpailevasti. Se ei estä merkittävästi HIV-2:n käänteiskopioijaentsyymiä eikä solujen DNA-polymeraaseja (α, β, γ tai δ). Emtrisitabiini on sytidiinin nukleosidianalogi. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti muuttuu in vivo tenofoviiriksi, joka on adenosiinimonofosfaatin nukleosidimonofosfaattianalogi (eli nukleotidianalogi).

Solun entsyymit fosforyloivat emtrisitabiinin emtrisitabiinitrifosfaatiksi ja tenofoviirin tenofoviiridifosfaatiksi. In vitro -tutkimuksissa sekä emtrisitabiinin että tenofoviirin on todettu fosforyloituvan täysin niiden ollessa samanaikaisesti soluissa. Emtrisitabiinitrifosfaatti ja tenofoviiridifosfaatti estävät kilpailevasti HIV-1-käänteiskopioijaentsyymiä, minkä seurauksena DNA-ketjun rakentaminen keskeytyy.

Sekä emtrisitabiinitrifosfaatti että tenofoviiridifosfaatti ovat nisäkkäiden DNA-polymeraasien heikkoja estäjiä, eikä mitokondriotoksisuutta ole todettu in vitro eikä in vivo.

Sydämen elektrofysiologia
Efavirentsin vaikutusta QTc-aikaan arvioitiin avoimessa, aktiivi- ja lumekontrolloidussa QT-aikaa koskeneessa vaihtovuoroisessa tutkimuksessa, joka käsitti kiinteän yhden sekvenssin, kolme hoitojaksoa ja kolme hoitoa. Tutkimukseen osallistui 58 tervettä tutkittavaa, joilla ilmeni runsaasti CYP2B6-polymorfismia. Kun tutkittaville, joilla on CYP2B6 *6/*6‑genotyyppi, oli annettu efavirentsia 600 mg:n vuorokausiannoksella 14 vuorokauden ajan, efavirentsin keskimääräinen vakaan tilan huippupitoisuus (Cmax) oli 2,25‑kertainen verrattuna keskimääräiseen Cmax-arvoon tutkittavilla, joilla on CYP2B6 *1/*1‑genotyyppi. Efavirentsipitoisuuden ja QTc-ajan pidentymisen todettiin olevan suoraan verrannollisia toisiinsa. Pitoisuuden ja QTc-ajan välisen suhteen perusteella QTc-aika pidentyi keskimäärin 8,7 ms ja pidennyksen 90 %:n luottamusvälin yläraja oli 11,3 ms tutkittavilla, joilla on CYP2B6 *6/*6‑genotyyppi ja joille oli annettu efavirentsia 600 mg:n vuorokausiannoksella 14 vuorokauden ajan (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Antiviraalinen teho in vitro
Efavirentsilla on todettu antiviraalista tehoa useimpia B-alatyyppiin kuulumattomia isolaatteja vastaan (alatyypit A, AE, AG, C, D, F, G, J ja N), mutta sen teho O-ryhmän viruksia vastaan on heikompi. Emtrisitabiinilla on antiviraalista tehoa HIV-1-alatyyppejä A, B, C, D, E, F ja G vastaan. Tenofoviirilla on antiviraalista tehoa HIV-1-alatyyppejä A, B, C, D, E, F, G ja O vastaan. Sekä emtrisitabiinilla että tenofoviirilla on kantaspesifistä tehoa HIV-2-viruksia vastaan ja antiviraalista tehoa HBV:tä vastaan.

Lääkeyhdistelmien (efavirentsi + emtrisitabiini, efavirentsi + tenofoviiri sekä emtrisitabiini + tenofoviiri) antiviraalista tehoa in vitro selvittäneissä tutkimuksissa todettiin vaikutuksia, jotka vaihtelivat additiivisista synergistisiin.

Resistenssi
Efavirentsiresistenssi voi kehittyä in vitro, jolloin seurauksena on yksi tai useampia aminohapposubstituutioita HIV-1-käänteiskopioijaentsyymissä (mm. L100I, V108I, V179D ja Y181C). K103N oli yleisin virusisolaattien käänteiskopioijaentsyymissä havaittu substituutio niillä potilailla, joiden viruskuormassa todettiin rebound-ilmiö (virusmäärä nousi uudelleen oltuaan aiemmin mittaamattomissa) kliinisissä efavirentsitutkimuksissa. Substituutioita havaittiin myös käänteiskopioijaentsyymin kohdissa 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ja 225, mutta ne olivat harvinaisempia ja niitä tavattiin usein vain yhdessä K103N-substituution kanssa. Efavirentsin, nevirapiinin ja delavirdiinin ristiresistenssiprofiilit in vitro osoittivat, että K103N-substituutio tekee viruksen resistentiksi kaikille näille kolmelle NNRTI-lääkkeelle.

Efavirentsin ja NRTI-lääkkeiden välisen ristiresistenssin mahdollisuus on pieni, koska nämä lääkkeet sitoutuvat kohde-entsyymissään eri kohtiin ja niiden vaikutusmekanismit ovat erilaiset. Efavirentsin ja proteaasinestäjien välisen ristiresistenssin mahdollisuus on pieni, sillä niiden vaikutus kohdistuu eri entsyymeihin.

Emtrisitabiini- tai tenofoviiriresistenssiä on todettu in vitro ja joillakin HIV-1-positiivisilla potilailla käänteiskopioijaentsyymin M184V- tai M184I-substituution seurauksena (emtrisitabiini) tai K65R-substituution yhteydessä (tenofoviiri). Emtrisitabiinille resistentit virukset, joissa oli M184V/I-mutaatio, olivat ristiresistenttejä lamivudiinille mutta edelleen herkkiä didanosiinille, stavudiinille, tenofoviirille ja tsidovudiinille. Myös abakaviiri ja didanosiini voivat aikaansaada K65R-mutaation valikoitumisen, ja sen seurauksena viruksen herkkyys näille lääkkeille ja myös lamivudiinille, emtrisitabiinille ja tenofoviirille vähenee. Tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ei pidä antaa potilaille, joiden HIV-1-viruksessa on K65R-mutaatio. Sekä K65R-mutaatio että M184V/I-mutaatio ovat herkkiä efavirentsille. Lisäksi K70E-substituutio HIV-1-käänteiskopioijaentsyymissä on valikoitunut tenofoviirilla ja se aiheuttaa vain hieman alentuneen herkkyyden abakaviirille, emtrisitabiinille, lamivudiinille ja tenofoviirille.

Herkkyys tenofoviiridisoproksiilifumaraatille oli heikentynyt, jos potilaan HIV-1 ilmensi vähintään kolmea tymidiinianalogeihin liittyvää mutaatiota (TAM), joista yksi oli joko M41L- tai L210W-substituutio käänteiskopioijaentsyymissä.

Resistenssi in vivo (potilaat, jotka eivät olleet aiemmin saaneet retroviruslääkitystä): 144 viikkoa kestäneessä avoimessa, satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa (GS-01-934) potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet retroviruslääkitystä käytettiin efavirentsia, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia erillisinä valmisteina (tai efavirentsia ja emtrisitabiinia/tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävää kiinteää yhdistelmävalmistetta (Truvada) viikoilla 96-144). Kaikille osallistuneille potilaille, joiden HIV RNA -arvoksi vahvistettiin > 400 kopiota/ml viikolla 144 tai jotka keskeyttivät tutkimuslääkityksen ennenaikaisesti, tehtiin plasman HIV-1-isolaattien genotyyppien analyysit (ks. kohta Kliiniset kokemukset). Tilanne viikolla 144:

  • M184V/I mutaatio ilmaantui 2:een 19:sta (10,5 %) isolaatista, jotka analysoitiin potilaista efavirentsi + emtrisitabiini + tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmässä, ja 10:een 29:stä (34,5 %) isolaatista, jotka analysoitiin efavirentsi + lamivudiini/tsidovudiiniryhmästä (p < 0,05, Fisherin eksaktilla testillä, jossa verrattiin emtrisitabiini + tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmää lamivudiini/tsidovudiiniryhmään kaikkien potilaiden keskuudessa).
  • Yksikään analysoitu virus ei sisältänyt K65R- tai K70E-mutaatiota.
  • Genotyyppistä resistenssiä efavirentsille, pääasiassa K103N-mutaatiota, ilmaantui virukseen 13:lla 19:sta (68 %) potilaasta efavirentsi + emtrisitabiini + tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmässä ja 21:llä 29:stä (72 %) potilaasta efavirentsi + lamivudiini/tsidovudiiniryhmässä. Yhteenveto resistenssimutaation kehittymisestä esitetään taulukossa 3.

Taulukko 3. Resistenssin kehittyminen tutkimuksessa GS-01-934 viikkoon 144 mennessä

 

Efavirentsi +
emtrisitabiini +
tenofoviiridisoproksiilifumaraatti
(N = 244)

Efavirentsi +
lamivudiini/tsidovudiini
(N = 243)
Resistenssianalyysi viikolla 1441931
Hoidon aikaiset genotyypit19 (100 %)29 (100 %)

Efavirentsiresistenssi1

13 (68 %)

21 (72 %)

K103N

8 (42 %)

18* (62 %)

K101E

3 (16 %)

3 (10 %)

G190A/S

2 (10,5 %)

4 (14 %)

Y188C/H

1 (5 %)

2 (7 %)

V108I

1 (5 %)

1 (3 %)

P225H

0

2 (7 %)

M184V/I2 (10,5 %)

10* (34,5 %)

K65R00
K70E00
TAM202 (7 %)

* p < 0,05; koko efavirentsi + emtrisitabiini + tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmää verrattiin koko efavirentsi + lamivudiini/tsidovudiiniryhmään Fisherin eksaktilla testillä.
1 Muita efavirentsiresistenssiin liittyviä mutaatioita olivat A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1) ja M230L (n = 1).
2 Tymidiinianalogeihin liittyviä mutaatioita olivat D67N (n = 1) ja K70R (n = 1).

Tutkimuksen GS-01-934 avoimessa jatkovaiheessa, jossa potilaat saivat Atripla-valmistetta tyhjään mahaan, havaittiin 3 resistenssitapausta lisää. Kaikki 3 potilasta olivat saaneet lamivudiinin ja tsidovudiinin kiinteäannoksista yhdistelmävalmistetta (Combivir-valmistetta) ja efavirentsiä 144 viikon ajan ja vaihtaneet sitten Atripla-valmisteeseen. Kahdelle potilaalle, joilla oli vahvistettu virologinen rebound-ilmiö, kehittyi efavirentsi (NNRTI) -resistenssiin liittyviä substituutioita mukaan lukien K103N, V106V/I/M ja Y188Y/C -käänteiskopioijaentsyymien substituutiot viikolla 240 (96 viikkoa Atripla-hoidossa) ja viikolla 204 (60 viikkoa Atripla-hoidossa). Kolmannella potilaalla oli entuudestaan efavirentsi (NNRTI) -resistenssiin liittyviä substituutioita ja emtrisitabiiniresistenssiin liittyvä M184V-käänteiskopioijaentsyymin substituutio Atripla-jatkovaiheen alkaessa; hänen virologinen vasteensa oli suboptimaalinen ja hänelle kehittyi NRTI-resistensseihin liittyviä K65K/R-, S68N- ja K70K/E -substituutioita viikolla 180 (36 viikkoa Atripla-hoidossa).

Lisätiedot in vivo resistenssistä Atripla-valmisteen vaikuttaville aineille, ks. kyseisten lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot.

Kliininen teho ja turvallisuus
144 viikkoa kestäneessä avoimessa, satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa (GS-01-934) HIV-1-positiivisille potilaille, joita ei ollut aikaisemmin hoidettu retroviruslääkkeillä, annettiin joko efavirentsia, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia kerran vuorokaudessa tai lamivudiinia ja tsidovudiinia sisältävää kiinteää yhdistelmävalmistetta (Combivir) kahdesti vuorokaudessa ja efavirentsia kerran vuorokaudessa (ks. Truvadan valmisteyhteenveto). Potilaille, jotka olivat mukana 144 viikkoa kestäneen GS-01-934-tutkimuksen loppuun asti kummassa tahansa hoitoryhmässä, tarjottiin mahdollisuutta osallistua tutkimuksen avoimeen jatkovaiheeseen, jossa Atriplaa otettiin tyhjään mahaan. Tietoja on saatu 286 potilaasta, jotka vaihtoivat Atripla-hoitoon: heistä 160 oli saanut aiemmin efavirentsia, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ja 126 Combivir-valmistetta ja efavirentsia. Alkuperäisestä hoitoryhmästä riippumatta virologinen vaste säilyi suurella osalla potilaista, jotka saivat Atripla-valmistetta tutkimuksen avoimessa jatkovaiheessa. Atripla-hoidon kestettyä 96 viikkoa plasman HIV-1 RNA -arvo oli 82 %:lla potilaista edelleen < 50 kopiota/ml ja 85 %:lla potilaista < 400 kopiota/ml (intention to treat -analyysi (ITT), ei tietoja = hoito epäonnistui).

AI266073-tutkimus oli 48 viikon pituinen avoin, satunnaistettu kliininen tutkimus HIV-positiivisilla potilailla. Siinä verrattiin Atripla-hoidon tehoa retroviruslääkitykseen, johon kuului vähintään kaksi nukleosidi- tai nukleotidirakenteista käänteiskopioijaentsyymin estäjää (NRTI-lääkettä) ja proteaasinestäjä tai ei-nukleosidirakenteinen käänteiskopioijaentsyymin estäjä; kuitenkaan lääkitys ei sisältänyt kaikkia Atripla-valmisteen vaikuttavia aineita (efavirentsia, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia). Atripla otettiin tyhjään mahaan (ks. kohta Annostus ja antotapa). Potilaiden hoito ei ollut koskaan virologisesti epäonnistunut minkään aiemman retroviruslääkityksen aikana eikä heillä ollut mitään HIV-1-mutaatioita, joiden tiedetään aiheuttavan resistenssiä jollekin Atripla-valmisteen kolmesta vaikuttavasta aineesta, ja heillä saavutettu virologinen vaste oli säilynyt lähtötilanteeseen mennessä vähintään kolmen kuukauden ajan. Potilaat joko siirtyivät Atripla-hoitoon (N = 203) tai jatkoivat aiemman retroviruslääkityksensä käyttöä (N = 97). 48 viikon tiedot osoittivat, että kun potilaat satunnaistettiin siirtymään Atripla-hoitoon, virologiset vasteprosentit pysyivät hyvinä ja olivat verrattavissa heidän aiempaan hoitoonsa (ks. taulukko 4).

Taulukko 4: 48 viikon tehokkuustiedot AI266073-tutkimuksesta, jossa Atripla-hoitoa annettiin potilaille, jotka olivat saavuttaneet virologisen vasteen retroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoa käytettäessä

 Hoitoryhmä 
Päätetapahtuma

Atripla (N = 203)
n/N (%)

Jatkoi aiempaa hoitoaan
(N = 97)
n/N (%)
Atripla-hoidon ja potilaan
aiemman hoidon ero (95 % CI)
 Potilaat, joiden HIV-1 RNA-arvot < 50 kopiota/ml
PVV (KM)94,5 %85,5 %8,9 % (-7,7 %-25,6 %)
Ei tietoja = suljettu pois179/181 (98,9 %)85/87 (97,7 %)1,2 % (-2,3 %-6,7 %)
Ei tietoja = hoito epäonnistui179/203 (88,2 %)85/97 (87,6 %)0,5 % (-7,0 %-9,3 %)
Modifioitu LOCF190/203 (93,6 %)94/97 (96,9 %)-3,3 % (-8,3 %-2,7 %)
 Potilaat, joiden HIV-1 RNA-arvot < 200 kopiota/ml
PVV (KM)98,4 %98,9 %-0,5 % (-3,2 %-2,2 %)
Ei tietoja = suljettu pois181/181 (100 %)87/87 (100 %)0 % (-2,4 %-4,2 %)
Ei tietoja = hoito epäonnistui181/203 (89,2 %)87/97 (89,7 %)-0,5 % (-7,6 %-7,9 %)

PVV (KM): Kaplan-Meierin menetelmällä (KM) arvioitu puhdas virologinen vaste
M: Puuttuu
Modifioitu LOCF: Post-hoc analyysi, jossa potilaat, joiden hoito epäonnistui virologisesti tai jotka keskeyttivät tutkimuksen haittavaikutusten vuoksi, käsiteltiin niinkuin hoito olisi epäonnistunut; muille tutkimuksen keskeyttäneille potilaille sovellettiin LOCF-menetelmää (last observation carried forward).

Kun kaksi potilasryhmää analysoitiin erikseen, oli edeltävästi proteaasinestäjillä hoidettujen potilaiden ryhmässä vasteensaaneiden lukumäärä matalampi niillä, jotka olivat vaihtaneet Atriplaan [92,4 % verrattuna 94,0 % PVV (herkkyysanalyysi) vastaavasti Atripla- ja SBR-potilaille (SBR, stayed on their baseline regimen); ero (95 % CI) oli -1,6 % (-10,0 %, 6,7 %)]. Edeltävästi NNRTI-hoidettujen ryhmässä Atripla- ja SBR-potilaissa vasteen saaneita oli vastaavasti 98,9 % verrattuna 97,4 %; ero (95 % CI) oli 1,4 % (-4,0 %, 6,9 %).

Samanlainen suuntaus havaittiin retrospektiivisen kohorttitutkimuksen alaryhmän analyysissä, jossa oli mukana aiemmin hoitoa saaneet potilaat, joiden lähtötilanteen HIV-1 RNA-arvo oli <75 kopiota/ml (tiedot kerätty yli 20 kuukaudelta, ks. taulukko 5).

Taulukko 5. Puhtaan virologisen vasteen säilyminen (Kaplan-Meier % (keskivirhe) [95 % Cl]) viikolla 48 aiemmin hoitoa saaneilla potilailla, joiden lähtötilanteen HIV-1 RNA -arvo oli <75 kopiota/ml ja jotka olivat vaihtaneet Atripla-valmisteeseen edeltävän retroviruslääkityksen tyypin mukaisesti (Kaiser Permanente -potilastietokanta)

Edeltävä hoito Atripla-valmisteen vaikuttavilla aineilla

(N=299)

Edeltävä hoito NNRTI-lääkkeisiin pohjautuvalla lääkityksellä

(N=104)

Edeltävä hoito proteaasinestäjiin pohjautuvalla lääkityksellä

(N=34)

98,9 % (0,6 %)

[96,8 %, 99,7 %]

98,0 % (1,4 %)

[92,3 %, 99,5 %]

93,4 % (4,5 %)

[76,2 %, 98,3 %]

Atripla-valmisteen käytöstä potilailla, jotka eivät ole saaneet aiempia hoitoja tai jotka ovat aiemmin saaneet lukuisia eri hoitoja, ei tällä hetkellä ole tietoja. Atripla-hoidosta ei ole saatu kliinistä kokemusta potilaista, joiden ensisijainen retroviruslääkitys on johtanut hoidon virologiseen epäonnistumiseen, eikä potilaista, jotka käyttävät samanaikaisesti muita retroviruslääkkeitä.

Potilaat, joilla on sekä HIV että HBV
Rajallisten kliinisten kokemusten perusteella vaikuttaa siltä, että emtrisitabiini ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatti pienentävät nähtävästi myös HBV-DNA-arvoja, kun niitä käytetään retroviruslääkkeiden yhdistelmähoidossa HIV-infektion hoitoon potilailla, joilla on sekä HIV että HBV. HBV-DNA-arvot pienenivät 3 log10 emtrisitabiinihoidon aikana ja 4–5 log10 tenofoviiridisoproksiilifumaraattihoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat
Atripla-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu.

Farmakokinetiikka

Efavirentsin, emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin farmakokinetiikkaa tutkittiin antamalla näitä lääkeaineita eri lääkemuotoina erikseen HIV-positiivisille potilaille. Tutkimuksessa GS-US-177-0105 arvioitiin yhden kalvopäällysteisen Atripla-tabletin bioekvivalenssia verrattuna yhden 600 mg kalvopäällysteisen efavirentsitabletin, yhden 200 mg kovan emtrisitabiinikapselin ja yhden 245 mg kalvopäällysteisen tenofoviiridisoproksiilitabletin (vastaa 300 mg:aa tenofoviiridisoproksiilifumaraattia) yhdistelmään. Terveet tutkimushenkilöt ottivat tutkimuksessa yhden kerta-annoksen lääkettä tyhjään mahaan (ks. taulukko 6).

Taulukko 6: Yhteenveto tutkimuksen GS-US-177-0105 farmakokineettisistä tiedoista

 

Efavirentsi
(n = 45)

Emtrisitabiini
(n = 45)

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti
(n = 45)

Parametrit

Testattava valmiste

Viitevalmiste

GMR (%)
(90 % CI)

Testattava valmiste

Viitevalmiste

GMR (%)
(90 % CI)

Testattava valmiste

Viitevalmiste

GMR (%)
(90 % CI)

Cmax (ng/ml)

2 264,3 (26,8)

2 308,6 (30,3)

98,79 (92,28, 105,76)

2 130,6 (25,3)

2 384,4 (20,4)

88,84 (84,02, 93,94)

325,1 (34,2)

352,9 (29,6)

91,46 (84,64, 98,83)

AUC0-viim. (ng•h/ml)

125 623,6
(25,7)

132 795,7
(27,0)

95,84 (90,73, 101,23)

10 682,6 (18,1)

10 874,4 (14,9)

97,98 (94,90, 101,16)

1 948,8 (32,9)

1 969,0 (32,8)

99,29 (91,02, 108,32)

AUCin (ng•h/ml)

146 074,9 (33,1)

155 518,6 (34,6)

95,87 (89,63, 102,55)

10 854,9 (17,9)

11 054,3 (14,9)

97,96 (94,86, 101,16)

2 314,0 (29,2)

2 319,4 (30,3)

100,45 (93,22, 108,23)

T1/2
(h)

180,6
(45,3)

182,5
(38,3)

 

14,5
(53,8)

14,6
(47,8)

 

18,9
(20,8)

17,8
(22,6)

 

Testattava valmiste: yksi tabletti kiinteää yhdistelmävalmistetta tyhjään mahaan.

Viitevalmiste: yksi 600 mg efavirentsitabletti, yksi 200 mg emtrisitabiinikapseli ja yksi 300 mg tenofoviiridisoproksiilifumaraattitabletti kerta-annoksena tyhjään mahaan otettuna.

Testattavasta valmisteesta ja viitevalmisteesta saadut arvot ovat keskiarvoja (vaihtelukerroin %).

GMR: geometristen keskiarvojen suhde (pienimmän neliösumman menetelmällä), CI = luottamusväli

Imeytyminen
HIV-positiivisilla potilailla efavirentsin huippupitoisuudet plasmassa saavutettiin 5 tunnissa ja vakaan tilan pitoisuudet 6–7 päivässä. Efavirentsia 600 mg kerran vuorokaudessa saaneilla 35 potilaalla vakaan tilan huippupitoisuus (Cmax) oli 12,9 ± 3,7 μM (29 %) [keskiarvo ± keskihajonta (SD) (vaihtelukerroin (% CV))], vakaan tilan Cmin-arvo 5,6 ± 3,2 μM (57 %) ja AUC-arvo 184 ± 73 μM•h (40 %).

Emtrisitabiini imeytyy nopeasti, ja plasman huippupitoisuudet saavutetaan 1–2 tunnin kuluttua annostelusta. Kahdellakymmenellä HIV-positiivisella potilaalla, jotka saivat toistuvia emtrisitabiiniannoksia suun kautta, Cmax oli 1,8 ± 0,7 μg/ml (keskiarvo ± SD) (39 % CV), vakaan tilan Cmin 0,09 ± 0,07 μg/ml (80 %) ja AUC 10,0 ± 3,1 μg•h/ml (31 %), kun annosväli oli 24 tuntia.

Kun HIV-1-positiivisille potilaille annettiin suun kautta yksi 300 mg kerta-annos tenofoviiridisoproksiilifumaraattia tyhjään mahaan, tenofoviirin huippupitoisuudet saavutettiin tunnin kuluessa. Cmax-arvo ja AUC-arvo (keskiarvo ± SD) (% CV) olivat 296 ± 90 ng/ml (30 %) ja 2287 ± 685 ng•h/ml (30 %). Tenofoviiridisoproksiilifumaraatista saatavan tenofoviirin oraalinen hyötyosuus oli noin 25 %, kun lääke otettiin tyhjään mahaan.

Ruoan vaikutus
Ruoan vaikutusta Atripla-valmisteen farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu.

Kun efavirentsikapselit otettiin runsasrasvaisen aterian yhteydessä, efavirentsin keskimääräinen AUC suureni 28 % ja Cmax 79 % verrattuna tilanteeseen, jossa kapselit otettiin tyhjään mahaan. Kun tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ja emtrisitabiinia otettiin joko runsasrasvaisen aterian tai kevyen aterian yhteydessä, tenofoviirin keskimääräinen AUC suureni 43,6 % ja 40,5 % ja Cmax 16 % ja 13,5 % verrattuna tilanteeseen, jossa lääkkeet otettiin tyhjään mahaan. Emtrisitabiinialtistus ei muuttunut mitenkään.

Atripla tulisi ottaa mieluiten tyhjään mahaan, sillä ruoka saattaa suurentaa efavirentsialtistusta ja suurentaa haittavaikutusten esiintymistiheyttä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset). Jos Atripla otetaan tyhjään mahaan, tenofoviirialtistus (AUC) jää todennäköisesti noin 30 % pienemmäksi kuin siinä tapauksessa, että tenofoviiridisoproksiilifumaraatti otettaisiin erikseen ja aterian yhteydessä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Jakautuminen
Efavirentsi sitoutuu suuressa määrin (> 99 %) ihmisen plasman proteiineihin, pääasiassa albumiiniin.

Emtrisitabiini sitoutuu ihmisen plasman proteiineihin in vitro < 4-prosenttisesti ja pitoisuuksista riippumatta alueella 0,02–200 μg/ml. Laskimoon annetun emtrisitabiinin jakautumistilavuus oli noin 1,4 l/kg. Suun kautta annettu emtrisitabiini jakautuu laajalti koko elimistöön. Plasman ja veren pitoisuuksien suhdeluku oli keskimäärin noin 1,0 ja siemennesteen ja plasman pitoisuuksien suhdeluku noin 4,0.

In vitro tenofoviiri sitoutuu ihmisen plasman proteiineihin < 0,7-prosenttisesti ja seerumin proteiineihin 7,2-prosenttisesti tenofoviirin pitoisuusalueella 0,01–25 μg/ml. Laskimoon annetun tenofoviirin jakautumistilavuus oli noin 800 ml/kg. Suun kautta annettu tenofoviiri jakautuu laajalti koko elimistöön.

Biotransformaatio
Ihmisillä tehdyt tutkimukset ja in vitro -tutkimukset, joissa käytettiin ihmisen maksan mikrosomeja, ovat osoittaneet, että efavirentsi metaboloituu pääasiassa CYP-järjestelmän kautta hydroksyloituneiksi metaboliiteiksi, jotka glukuronisoituvat edelleen. Näillä metaboliiteilla ei ole juurikaan vaikutusta HIV-1-virukseen. In vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että efavirentsin metabolia tapahtuu pääasiassa CYP3A4- ja CYP2B6-isotsyymien kautta ja että efavirentsi estää CYP-isotsyymejä 2C9, 2C19 ja 3A4. In vitro -tutkimuksissa efavirentsi ei estänyt CYP2E1-isoentsyymiä ja esti CYP2D6- ja CYP1A2-isoentsyymejä vain pitoisuuksina, jotka olivat huomattavasti kliinisiä pitoisuuksia suuremmat.

Efavirentsin pitoisuudet plasmassa voivat olla tavallista suuremmat, jos potilaalla on CYP2B6-isotsyymin homotsygoottinen G516T-geenimuunnos. Tämän yhteyden kliinistä merkitystä ei tunneta, mutta efavirentsiin liittyvät haittatapahtumat saattavat olla näillä potilailla tavallista yleisempiä ja vaikeampia.

Efavirentsin on osoitettu indusoivan CYP3A4- ja CYP2B6 -entsyymien toimintaa ja näin ollen myös omaa metaboliaansa, mikä voi joillakin potilailla olla kliinisesti merkittävää. Kun terveille vapaaehtoisille annettiin 10 vuorokauden ajan efavirentsia annoksena 200–400 mg/vrk, lääkkeen kumulaatio jäi odotettua alhaisemmaksi (22–42 % alhaisemmaksi) ja terminaalinen puoliintumisaika lyhyemmäksi, 40–55 tuntiin (kerta-annoksen puoliintumisaika on 52-76 tuntia). Efavirentsin on myös osoitettu indusoivan UGT1A1-entsyymin toimintaa. Raltegraviirin (eräs UGT1A1-substraatti) altistukset pienenevät jos elimistössä on efavirentsiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset, taulukko 1). Vaikka in vitro -tiedot viittaavat siihen, että efavirentsi estää CYP2C9- ja CYP2C19 -entsyymejä, on saatu ristiriitaisia raportteja sekä kohonneista että alentuneista altistuksista näiden entsyymien substraateille, kun niitä on annettu yhdessä efavirentsin kanssa in vivo. Samanaikaisen käytön nettovaikutus ei ole selvillä.

Emtrisitabiini metaboloituu vain vähäisessä määrin. Emtrisitabiinin biotransformaation aikana sen tioliosio oksidoituu 3’-sulfoksididiastereomeereiksi (noin 9 % annoksesta) ja konjugoituu glukuronihapon kanssa, jonka seurauksena muodostuu 2’-O-glukuronidia (noin 4 % annoksesta). In vitro -tutkimuksissa on osoitettu, etteivät tenofoviiridisoproksiilifumaraatti ja tenofoviiri ole CYP-entsyymien substraatteja. Emtrisitabiini ja tenofoviiri eivät myöskään estäneet lääkkeiden biotransformaatioon osallistuvien tärkeiden ihmisen CYP-isoformien välityksellä tapahtuvaa lääkemetaboliaa in vitro. Emtrisitabiini ei myöskään estänyt glukuronidaatiosta vastaavaa uridiini-5’-difosfoglukuronyylitransferaasientsyymiä.

Eliminaatio
Efavirentsin terminaalinen puoliintumisaika on suhteellisen pitkä. Kerta-annoksen jälkeen se on vähintään 52 tuntia (ks. myös edellä kuvatun bioekvivalenssitutkimuksen tiedot) ja toistuvassa annostelussa 40–55 tuntia. Noin 14–34 % radioaktiivisesti merkitystä efavirentsiannoksesta erittyi virtsaan. Alle 1 % annoksesta erittyi virtsaan muuttumattomassa muodossa olevana efavirentsina.

Suun kautta otetun emtrisitabiinin eliminaation puoliintumisaika on noin 10 tuntia. Emtrisitabiini eliminoituu pääasiassa munuaisten kautta, ja koko annos erittyy virtsaan (noin 86 %) ja ulosteeseen (noin 14 %). 13 % emtrisitabiiniannoksesta erittyi virtsaan kolmena metaboliittina. Emtrisitabiinin systeeminen puhdistuma oli keskimäärin 307 ml/min.

Suun kautta otetun tenofoviirin eliminaation puoliintumisaika on noin 12–18 tuntia. Tenofoviiri eliminoituu pääasiassa munuaisten kautta sekä suodattumalla että tubuluksissa tapahtuvan aktiivisen kuljetusmekanismin kautta. Noin 70–80 % laskimoon annetusta annoksesta erittyy virtsaan muuttumattomassa muodossa olevana tenofoviirina. Tenofoviirin näennäinen puhdistuma oli keskimäärin 307 ml/min. Munuaispuhdistuman on arvioitu olevan noin 210 ml/min, mikä ylittää glomerulusten suodatusnopeuden. Tämä viittaa siihen, että tubulusten kautta tapahtuvalla aktiivisella erityksellä on tärkeä rooli tenofoviirin eliminaatiossa.

Ikä
Efavirentsin, emtrisitabiinin ja tenofoviirin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu iäkkäillä (yli 65-vuotiailla) potilailla.

Sukupuoli
Emtrisitabiinin ja tenofoviirin farmakokinetiikka on samankaltaista sekä mies- että naispotilailla. Rajalliset tiedot viittaavat siihen, että naisten efavirentsialtistus saattaa olla suurempi, mutta he sietävät efavirentsiä ilmeisesti yhtä hyvin kuin miehet.

Etninen alkuperä
Rajalliset tiedot viittaavat siihen, että Aasiasta ja Tyynenmeren saarilta kotoisin olevien potilaiden efavirentsialtistus saattaa olla tavallista suurempi, mutta nämä potilaat sietävät efavirentsia ilmeisesti yhtä hyvin kuin muutkin.

Pediatriset potilaat
Atripla-valmisteen farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu imeväisillä eikä alle 18 vuoden ikäisillä lapsilla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Munuaisten vajaatoiminta
(Samanaikaisesti erillisinä valmisteina tai Atripla-valmisteena annetun) efavirentsin, emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu HIV-positiivisilla potilailla, joiden munuaistoiminta on heikentynyt.

Farmakokineettiset parametrit määritettiin sen jälkeen, kun eriasteista munuaisten vajaatoimintaa sairastaville HIV-negatiivisille potilaille annettiin kerta-annoksena 200 mg emtrisitabiinia tai 245 mg tenofoviiridisoproksiilia erillisinä valmisteina. Munuaisten vajaatoiminnan vaikeusaste määritettiin lähtötilanteen kreatiniinin poistuman perusteella (määritelmä: kreatiniinin poistuma > 80 ml/min = normaali munuaistoiminta, kreatiniinin poistuma 50–79 ml/min = lievä munuaisten vajaatoiminta, kreatiniinin poistuma 30–49 ml/min = keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, kreatiniinin poistuma 10–29 ml/min = vaikea munuaisten vajaatoiminta).

Keskimääräinen emtrisitabiinialtistus (% CV) oli 12 μg•h/ml (25 %) henkilöillä, joiden munuaistoiminta oli normaali, ja nousi arvoon 20 μg•h/ml (6 %) lievässä munuaisten vajaatoiminnassa, arvoon 25 μg•h/ml (23 %) keskivaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa ja arvoon 34 μg•h/ml (6 %) vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa.

Keskimääräinen tenofoviirialtistus (% CV) oli 2 185 ng•h/ml (12 %) henkilöillä, joiden munuaistoiminta oli normaali, ja nousi arvoon 3 064 ng•h/ml (30 %) lievässä munuaisten vajaatoiminnassa, arvoon 6 009 ng•h/ml (42 %) keskivaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa ja arvoon 15 985 ng•h/ml (45 %) vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa.

Hemodialyysiä vaativaa loppuvaiheen munuaistautia sairastavien potilaiden emtrisitabiini- ja tenofoviirialtistukset nousivat tuntuvasti dialyysikertojen välillä. Emtrisitabiinialtistus suureni 72 tunnissa arvoon 53 μg•h/ml (19 %) ja tenofoviirialtistus taas 48 tunnissa arvoon 42 857 ng•h/ml (29 %).

Efavirentsin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintapotilailla. Munuaisten vajaatoiminnan vaikutus efavirentsialtistukseen lienee kuitenkin lähes olematon, sillä alle 1 % efavirentsiannoksesta erittyy muuttumattomassa muodossa virtsaan.

Atripla-valmistetta ei suositella keskivaikeaa tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinin poistuma < 50 ml/min) sairastaville potilaille. Keskivaikeaa tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden emtrisitabiini- ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattilääkityksen annosväliä on muutettava tavalla, joka ei onnistu yhdistelmätabletteja käytettäessä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan vajaatoiminta
Atripla-valmisteen farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu HIV-positiivisilla potilailla, joiden maksatoiminta on heikentynyt. Atripla-valmistetta tulee antaa varoen potilaille, joiden maksatoiminta on lievästi heikentynyt (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Atripla-valmistetta ei saa antaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohta Vasta-aiheet), eikä sitä suositella potilaille, jotka sairastavat keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa. Efavirentsilla tehdyssä kerta-annostutkimuksessa puoliintumisaika kaksinkertaistui ainoalla tutkitulla vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-Turcotte luokka C) sairastaneella potilaalla, joten huomattavasti voimakkaampaa kumulaatiota saattaa esiintyä. Efavirentsin toistuvan annoksen tutkimuksessa ei esiintynyt merkittävää vaikutusta efavirentsin farmakokinetiikkaan lievää maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-Turcotte luokka A) sairastaneilla potilailla verrattuna verrokkeihin. Tietoja oli riittämättömästi sen määrittämiseen, vaikuttaako keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-Turcotte luokka B tai C) efavirentsin farmakokinetiikkaan.

Emtrisitabiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu henkilöillä, joilla on eriasteista maksan vajaatoimintaa mutta ei HBV-infektiota. Yleisesti ottaen emtrisitabiinin farmakokineettiset ominaisuudet olivat HBV-tartunnan saaneilla potilailla samankaltaiset kuin terveillä henkilöillä ja HIV-positiivisilla potilailla.

Tenofoviiridisoproksiilifumaraattia annettiin yksi 300 mg kerta-annos HIV-negatiivisille potilaille, jotka sairastivat eriasteista maksan vajaatoimintaa (CPT luokituksen mukaan). Tenofoviirin farmakokinetiikka ei muuttunut olennaisesti maksan vajaatoimintapotilailla, mikä viittaa siihen, ettei näiden potilaiden tenofoviiridisoproksiilifumaraattiannosta tarvitse muuttaa.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Efavirentsi: Prekliinisten, farmakologisten turvallisuustutkimusten tulokset efavirentsista eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskeneissa tutkimuksissa biliaarista hyperplasiaa todettiin makakiapinoilla, jotka saivat efavirentsia ≥ 1 vuoden ajan annoksena, jolla saavutettiin keskimäärin noin kaksinkertaiset AUC-arvot suositusannosta saavien ihmisten AUC-arvoihin verrattuna. Biliaarinen hyperplasia väheni, kun lääkkeenanto lopetettiin. Rotilla on todettu biliaarista fibroosia. Joillakin apinoilla todettiin lyhytkestoisia kouristuksia, kun niille annettiin efavirentsia ≥ 1 vuoden ajan annoksina, jotka saivat aikaan 4–13-kertaiset plasman AUC-arvot suositusannosta saavien ihmisten AUC-arvoihin verrattuna.

Geenitoksisuustutkimusten mukaan efavirentsi ei ole mutageeninen tai klastogeeninen. Efavirentsilla tehdyissä karsinogeenisuustutkimuksissa todettiin maksa- ja keuhkokasvainten ilmaantuvuuden suurenemista naarashiirillä, mutta ei uroshiirillä. Kasvainten syntymekanismia ja mahdollista merkitystä ihmisille ei tunneta. Uroshiirillä sekä uros- ja naarasrotilla tehtyjen karsinogeenisuustutkimusten tulokset olivat negatiiviset.

Lisääntymistoksisuuskokeissa todettiin sikiöiden resorption lisääntymistä rotilla. Efavirentsia saaneiden rottien ja kaniinien sikiöillä ei todettu epämuodostumia. Kuitenkin, kun tiineille makakiapinoille annettiin efavirentsia, kolmella sikiöllä/vastasyntyneellä poikasella 20:sta havaittiin epämuodostumia annoksilla, joilla apinoiden plasman efavirentsipitoisuudet olivat samaa luokkaa kuin ihmisillä. Yhdellä sikiöllä todettiin anenkefaliaa ja toispuolista anoftalmiaa sekä sekundaarista kielen liikakasvua, toisella mikro-oftalmiaa ja kolmannella suulakihalkio.

Emtrisitabiini: Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset emtrisitabiinistä eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti: Prekliinisten, farmakologisten turvallisuustutkimusten tulokset tenofoviiridisoproksiilifumaraatista eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskeneissa tutkimuksissa rotat, koirat ja apinat saivat hoitoannoksia suurempia tai niitä vastaavia määriä lääkeainetta. Tutkimuksissa todettiin muun muassa munuais- ja luutoksisuutta sekä seerumin fosfaattipitoisuuden laskua, joilla voi olla kliinistä merkitystä. Luutoksisuutena on todettu osteomalasiaa (apinat) ja luutiheyden (bone mineral density, BMD) laskua (rotat ja koirat). Luutoksisuus nuorilla aikuisilla rotilla ja koirilla ilmeni altistuksilla, jotka olivat ≥ 5 kertaisia verrattuna pediatristen tai aikuisten potilaiden altistukseen; luutoksisuus ilmeni nuorilla tartunnan saaneilla apinoilla erittäin suurilla altistuksilla ihonalaisen annostuksen jälkeen (≥ 40 kertaisia verrattuna potilaiden altistukseen). Löydökset tutkimuksissa rotilla ja apinoilla osoittivat vaikuttavaan aineeseen liittyvää fosfaatin imeytymisen vähentymistä suolesta, jonka mahdollinen sekundaarinen vaikutus on BMD:n aleneminen.

Geenitoksisuustutkimusten tulokset olivat positiivisia in vitro hiiren lymfoomakokeessa, epäselviä yhdessä Ames-kokeessa käytetyistä kannoista sekä heikosti positiivisia UDS-testissä rotan primaarisissa hepatosyyteissä. Se oli kuitenkin negatiivinen in vivo hiiren luuytimen mikronukleuskokeessa.

Rotilla ja hiirillä suoritetuissa oraalisissa karsinogeenisuustutkimuksissa ilmeni erittäin suurella annoksella pohjukaissuolikasvainten vähäistä esiintymistä hiirissä. Näillä löydöksillä tuskin on merkitystä ihmisille.

Rotilla ja kaneilla suoritetuissa lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei ilmennyt mitään vaikutuksia parittelu-, hedelmällisyys-, tiineys- tai sikiömuuttujiin. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti kuitenkin vähensi poikasten elinkykyisyysindeksiä ja painoa peri-postnataalisissa toksisuustutkimuksissa emolle myrkyllisillä annoksilla.

Emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhdistelmä: Näiden kahden aineosan yhdistelmällä tehdyissä, enintään kuukauden kestäneissä geenitoksisuutta ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskeneissa tutkimuksissa ei todettu toksikologisten vaikutusten pahenemista verrattuna aineosilla erikseen tehtyihin tutkimuksiin.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin
Kroskarmelloosinatrium, hyproloosi, magnesiumstearaatti (E572), mikrokiteinen selluloosa (460), natriumlauryylisulfaatti

Kalvopäällyste
Musta rautaoksidi, punainen rautaoksidi, makrogoli 3350, poly(vinyylialkoholi), talkki, titaanidioksidi (E171)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

4 vuotta.

Säilytys

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle. Pidä purkki tiiviisti suljettuna.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ATRIPLA tabletti, kalvopäällysteinen
600 mg/200 mg/245 mg 30 kpl (1203,19 €)

PF-selosteen tieto

HDPE-purkki, jossa polypropyleenistä valmistettu turvasuljin ja joka sisältää 30 kalvopäällysteistä tablettia ja piidioksidigeeliä sisältävän kuivausaineen.

Seuraavat pakkauskoot ovat saatavana: pakkauksia sisältäen 1 purkin, jossa on 30 kalvopäällysteistä
tablettia ja 90 (3 purkkia, joissa kussakin on 30) kalvopäällysteistä tablettia.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Vaaleanpunainen, kapselinmuotoinen kalvopäällysteinen tabletti, kooltaan 20 mm x 10,4 mm, jossa toisella puolella painanteena merkintä ”123” ja toisella puolella ei mitään merkintöjä.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

ATRIPLA tabletti, kalvopäällysteinen
600 mg/200 mg/245 mg 30 kpl

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

J05AR06

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

23.03.2018

Yhteystiedot

GILEAD SCIENCES SWEDEN AB
Hemvärnsgatan 9
171 54 Solna
Sweden

+46 8 5057 1800