EMTRIVA kapseli, kova 200 mg

Yksi kova kapseli sisältää 200 mg emtrisitabiinia.

Kova kapseli.

Emtriva on tarkoitettu yhdistelmähoitoon muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa ihmisen immuunikatovirus 1 (HIV-1) -tartunnan saaneille aikuisille ja vähintään 4 kuukauden ikäisille lapsille.

Tämä käyttöaihe perustuu aiemmin hoitamattomilla potilailla ja virologisesti tasapainossa olevilla aiemmin hoidetuilla potilailla tehtyihin tutkimuksiin. Emtriva-valmisteen käytöstä ei ole kokemuksia potilailla, joilla nykyhoito ei tehoa tai useampi hoito on epäonnistunut (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Päätettäessä uudesta hoidosta potilaille, joilla antiretroviraalinen hoito on epäonnistunut, tulee tarkoin huomioida eri lääkevalmisteisiin liittyvät mutaatiomallit ja yksittäisen potilaan aiempi hoito. Mikäli mahdollista, resistenssitestaus voi olla aiheellinen.

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Hoidon aloittavan lääkärin tulee olla perehtynyt HIV-infektion hoitoon.

Annostus
Emtriva 200 mg kovia kapseleita voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

Aikuiset: Emtriva-valmisteen suositeltu annos on yksi 200 mg kova kapseli kerran vuorokaudessa suun kautta.

Jos potilas unohtaa ottaa Emtriva-annoksen ja muistaa sen 12 tunnin kuluessa annoksen normaalista ottamisajankohdasta, hänen tulee ottaa Emtriva-annoksensa ruoan kanssa tai ilman ruokaa mahdollisimman pian, ja seuraava annos normaalin annostusaikataulun mukaisesti. Jos potilas unohtaa ottaa Emtriva-annoksen ja muistaa sen vasta yli 12 tunnin kuluttua ja kun on jo melkein aika ottaa seuraava annos, potilaan ei tule ottaa unohtunutta annosta, vaan hänen tulee ottaa seuraava annoksensa normaalin annostusaikataulun mukaisesti.

Jos potilas oksentaa 1 tunnin kuluessa Emtriva-valmisteen ottamisesta, hänen tulee ottaa toinen annos. Jos potilas oksentaa yli 1 tunnin kuluttua Emtriva-valmisteen ottamisesta, hänen ei tarvitse ottaa toista annosta.

Erityisryhmät
Iäkkäät:Turvallisuus- ja tehokkuustietoja yli 65-vuotiaista potilaista ei ole saatavissa, mutta suositellun päivittäisen annoksen muuttamisen ei pitäisi olla tarpeellista aikuisilla ellei heillä ole viitteitä munuaisten vajaatoiminnasta.

Munuaisten vajaatoiminta: Emtrisitabiini poistuu kehosta munuaisten kautta erittymällä ja emtrisitabiinialtistus lisääntyy merkittävästi munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka). Annosta tai annosväliä on tarpeen muuttaa kaikilla potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Seuraavassa taulukossa 1 esitetään munuaisten vajaatoiminta-asteen mukaiset annosvälimuutossuositukset 200 mg kovalle kapselille. Annosvälimuutosten (72 tai 96 tunnin välein potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min) turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu kliinisesti. Siitä syystä kliinistä hoitovastetta ja munuaisten toimintaa tulee seurata tarkoin näillä potilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Taulukko 1: Kreatiniinipuhdistuman mukaisesti muutetut annosvälisuositukset 200 mg kovalle kapselille

* Edellyttäen, että 3 tunnin hemodialyysi annetaan kolmasti viikossa alkaen vähintään 12 tuntia viimeisen emtrisitabiiniannoksen jälkeen.

Muun tyyppisillä dialyysihoidoilla kuten ambulatorisella peritoneaalidialyysillä hoidettuja loppuvaiheen munuaissairautta (End Stage Renal Disease, ESRD) sairastavia potilaita ei ole tutkittu eikä annostussuosituksia voida tehdä.

Maksan vajaatoiminta: Tietoja, joiden perusteella voitaisiin tehdä annostussuosituksia maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille, ei ole saatavilla. Emtrisitabiinin minimaalisen metabolian ja sen munuaisten kautta poistumisen perusteella on kuitenkin epätodennäköistä, että annoksen muutos olisi tarpeellinen maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Jos Emtriva-valmisteen käyttö lopetetaan potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV- ja hepatiitti B ‑virus‑ (HBV‑) infektio, näitä potilaita tulee seurata tarkoin hepatiitin pahenemisen varalta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat: Emtriva-valmisteen suositeltu annos vähintään 4 kuukauden ikäisille lapsille ja enintään 18-vuotiaille, vähintään 33 kg painaville nuorille, jotka pystyvät nielemään kovia kapseleita, on yksi 200 mg kova kapseli suun kautta kerran vuorokaudessa.

Alle 4 kuukauden ikäisistä pikkulapsista ei ole lainkaan emtrisitabiinin tehoa koskevia tietoja ja vain hyvin vähän emtrisitabiinin turvallisuutta koskevia tietoja. Siksi Emtriva-valmistetta ei suositella annettavaksi alle 4 kuukauden ikäisille (tietoa farmakokinetiikasta tässä ikäryhmässä, ks. kohta Farmakokinetiikka).

Tietoja, joiden perusteella voitaisiin tehdä annossuositus munuaisten vajaatoimintaa sairastaville lapsipotilaille, ei ole saatavilla.

Antotapa
Emtriva 200 mg:n kovat kapselit tulee ottaa kerran vuorokaudessa suun kautta ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Yleistä
Emtrisitabiinia ei suositella ainoaksi lääkkeeksi HIV-infektion hoidossa. Sitä täytyy käyttää yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa. Ks. myös yhdistelmähoidon muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot.

Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen anto
Emtriva-valmistetta ei pidä käyttää muiden emtrisitabiinia sisältävien lääkevalmisteiden tai lamivudiinia sisältävien lääkevalmisteiden kanssa.

Opportunisti-infektiot
Koska emtrisitabiinia tai jotakin muuta antiretroviraalista hoitoa saavilla potilailla saattaa edelleen esiintyä opportunisti-infektioita ja muita HIV-infektioon liittyviä komplikaatioita, tällaisten potilaiden on oltava HIV-infektion hoitoon perehtyneen lääkärin tarkassa kliinisessä seurannassa.

Munuaisten toiminta
Emtrisitabiini poistuu pääasiassa munuaisten kautta glomerulussuodatuksen ja aktiivisen tubulaarisen erityksen avulla. Emtrisitabiinialtistus saattaa olla huomattavasti lisääntynyt potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) ja jotka saavat 200 mg emtrisitabiinia vuorokaudessa kovina kapseleina. Siitä syystä annosvälin muuttaminen kun käytetään Emtriva 200 mg kovia kapseleita on tarpeen kaikilla potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min. Kohdassa Annostus ja antotapa mainittujen annosvälin muuttamista koskeviin suosituksiin liittyvät turvallisuus ja teho perustuvat kerta-annoksen farmakokineettisiin tietoihin ja mallinnukseen, eikä niitä ole tutkittu kliinisesti. Siitä syystä kliinistä hoitovastetta ja munuaisten toimintaa tulee seurata tarkoin potilailla, joilla emtrisitabiinin annosväliä on pidennetty (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Varovaisuutta tulee noudattaa annosteltaessa emtrisitabiinia samanaikaisesti aktiivisen tubulaarisen erittymisen kautta erittyvien lääkevalmisteiden kanssa, koska näiden samanaikainen annostelu saattaa nostaa joko seerumin emtrisitabiinipitoisuuksia tai samanaikaisesti annetun lääkevalmisteen pitoisuuksia näiden kilpaillessa samasta poistumisreitistä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Paino ja metaboliset parametrit
Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Maksan toiminta
Potilailla, joilla on maksan toimintahäiriö, kuten krooninen aktiivinen hepatiitti, esiintyy useammin maksan toiminnan poikkeavuuksia antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) aikana, ja heitä tulee seurata tavanomaisen käytännön mukaisesti. Vaikeiden ja mahdollisesti kuolemaan johtavien maksaan kohdistuvien haittatapahtumien riski on suurempi CART-hoitoa saaneilla kroonista hepatiitti B- tai C -infektiota sairastavilla potilailla. Mikäli potilas saa samanaikaisesti antiviraalista hoitoa hepatiittiin B tai C, ks. myös näiden lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot.

Jos saadaan näyttöä maksasairauden pahenemisesta näillä potilailla, hoidon keskeyttämistä tai lopettamista on harkittava.

Potilaat, joilla on samanaikainen HBV-infektio
Emtrisitabiini on in vitro aktiivinen HBV:tä vastaan. Emtrisitabiinin tehosta ja turvallisuudesta (200 mg kovana kapselina kerran vuorokaudessa) potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio, on kuitenkin rajallisesti tietoa. Emtrisitabiinin käyttö potilailla, joilla on krooninen HBV-infektio, aiheuttaa samanlaisen mutaatiomallin YMDD-kuviossa kuin on todettu lamivudiinihoidon yhteydessä. YMDD-mutaatio aiheuttaa resistenssiä sekä emtrisitabiinille että lamivudiinille.

Potilaita, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio, tulee seurata tarkoin sekä kliinisesti että laboratoriokokein useamman kuukauden ajan emtrisitabiinihoidon päätyttyä hepatiitin pahenemisen varalta. Tällaista pahenemista on todettu emtrisitabiinihoidon päättymisen jälkeen potilailla, joilla on HBV-infektio, mutta ei samanaikaista HIV-infektiota. Nämä pahenemiset on ensisijaisesti todettu kohonneiden S-ALAT-arvojen sekä HBV DNA:n uudelleen muodostumisen perusteella. Joillakin näistä potilaista HBV:n reaktivaatioon liittyi vakavampi maksasairaus, mukaan lukien dekompensaatio ja maksan vajaatoiminta. Ei ole riittävästi tietoa, jotta voitaisiin määrittää, muuttaako emtrisitabiinihoidon aloittaminen uudelleen hoidon jälkeisen hepatiitin pahenemisen kulkua. Hoidon lopettamista ei suositella, jos potilaalla on pitkälle edennyt maksasairaus tai kirroosi, sillä hepatiitin pahenemiset hoidon jälkeen voivat johtaa maksan vajaatoimintaan.

Mitokondrioiden toimintahäiriö in utero –altistuksen jälkeen
Nukleos(t)idianalogit voivat vaikuttaa mitokondrioiden toimintaan eriasteisesti, mikä on havaittavissa selvimmin käytettäessä stavudiinia, didanosiinia ja tsidovudiinia. HIV‑negatiivisilla pikkulapsilla, jotka ovat altistuneet nukleosidianalogeille in utero ja/tai synnytyksen jälkeen, on raportoitu mitokondrioiden toimintahäiriöitä; nämä raportit ovat koskeneet lähinnä tsidovudiinia sisältäviä hoito-ohjelmia. Tärkeimpiä raportoituja haittavaikutuksia ovat hematologiset häiriöt (anemia, neutropenia) ja metaboliset häiriöt (hyperlaktatemia, lipaasiarvon nousu). Nämä haitat ovat olleet usein ohimeneviä. Viiveellä ilmaantuvia neurologisia häiriöitä (lisääntynyt lihasjänteys, kouristukset, poikkeava käytös) on raportoitu harvoin. Toistaiseksi ei tiedetä, ovatko tällaiset neurologiset häiriöt pysyviä vai ohimeneviä. Nämä havainnot on huomioitava kaikkien sellaisten nukleos(t)idianalogeille in utero altistuneiden lasten kohdalla, joilla ilmenee vaikeita kliinisiä (erityisesti neurologisia) löydöksiä, joiden syy on tuntematon. Näillä havainnoilla ei ole vaikutusta tämänhetkisiin kansallisiin suosituksiin käyttää antiretroviraalista lääkitystä raskaana oleville naisille äidistä lapseen tapahtuvan HIV‑infektion tarttumisen estämiseksi.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä
CART-hoidon aloitus voi vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla laukaista tulehdusreaktion. Opportunististen patogeenien aiheuttama latentti infektio voi muuttua oireiseksi aiheuttaen vakavia kliinisiä oireita tai oireiden lisääntymistä. Tällaisia oireita on havaittu erityisesti CART-hoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä tulehduksista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jiroveciin aiheuttama keuhkokuume. Kaikkia tulehdusoireita tulee seurata ja tarvittaessa aloittaa niiden hoito.

Immuunireaktivaation yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia ja autoimmuunihepatiittia). Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen.

Osteonekroosi
Osteonekroositapauksia on ilmoitettu erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen CART-hoidon yhteydessä, vaikkakin syitä tapauksille katsotaan olleen useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, suuri painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja -kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Iäkkäät
Emtriva-valmistetta ei ole tutkittu yli 65-vuotiailla potilailla. Iäkkäillä potilailla munuaisten toiminta on suuremmalla todennäköisyydellä heikentynyt. Siitä syystä tulee noudattaa varovaisuutta hoidettaessa iäkkäitä potilaita Emtriva-valmisteella.

Pediatriset potilaat
Kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui HIV-infektoituneita pediatrisia potilaita, esiintyi aikuisten kokemien haittavaikutusten lisäksi useammin anemiaa ja ihon värimuutoksia (ks. kohta Haittavaikutukset).

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa.

In vitro emtrisitabiini ei estänyt minkään seuraavan ihmisen CYP450-isoentsyymin välittämää metaboliaa: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4. Emtrisitabiini ei estänyt glukuronidaatiosta vastaavan entsyymin metaboliaa. Näiden in vitro -kokeiden tuloksiin ja emtrisitabiinin tunnettuihin poistumisreitteihin perustuen CYP450-välitteisten yhteisvaikutusten mahdollisuus on pieni emtrisitabiinin ja muiden lääkevalmisteiden samanaikaisen käytön yhteydessä.

Kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia ei ole todettu annosteltaessa emtrisitabiinia yhdessä indinaviirin, tsidovudiinin, stavudiinin, famsikloviirin tai tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa.

Emtrisitabiini erittyy pääasiassa glomerulussuodoksen ja aktiivisen tubulaarisen erityksen kautta. Famsikloviiriä ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia lukuun ottamatta emtrisitabiinin samanaikaista annostelua munuaisten kautta erittyvien lääkevalmisteiden tai muiden munuaisten toimintaan vaikuttavien lääkkeiden kanssa ei ole tutkittu. Emtrisitabiinin samanaikainen annostelu aktiivisen tubulaarisen erittymisen kautta erittyvien lääkevalmisteiden kanssa saattaa nostaa joko seerumin emtrisitabiinipitoisuuksia tai samanaikaisesti annetun lääkevalmisteen pitoisuuksia näiden kilpaillessa samasta poistumisreitistä.

Koska sytidiinianalogien samanaikaisesta antamisesta ei vielä ole kliinisiä kokemuksia, emtrisitabiinin käyttöä yhdessä lamivudiinin kanssa HIV-infektion hoitoon ei toistaiseksi voida suositella.

Raskaus
Kohtalaisen laajat tiedot (300-1000 raskaudesta) emtrisitabiinin käytöstä raskaana olevien naisten hoidossa eivät viittaa epämuodostumia aiheuttavaan, fetaaliseen tai neonataaliseen toksisuuteen. Eläinkokeissa ei ole havaittu lisääntymistoksisuutta. Emtrisitabiinin käyttöä raskauden aikana voi harkita, jos hoito on tarpeen.

Imetys
Emtrisitabiinin on osoitettu erittyvän ihmisen rintamaitoon. Ei ole riittävästi tietoja emtrisitabiinin vaikutuksista vastasyntyneeseen/imeväiseen. Sen vuoksi Emtriva-valmistetta ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana.

On suositeltavaa, etteivät HIV‑tartunnan saaneet naiset imetä lapsiaan, jotta vältettäisiin HIV:n tarttuminen lapseen.

Hedelmällisyys
Tietoja emtrisitabiinin vaikutuksesta ihmisiin ei ole saatavilla. Eläinkokeissa ei ole havaittu emtrisitabiinin haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen.

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn ei ole tehty. Potilaille tulee kuitenkin kertoa, että huimausta on raportoitu emtrisitabiinihoidon aikana.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
HIV-infektoituneilla aikuisilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa useimmin esiintyneet emtrisitabiinin haittavaikutukset olivat ripuli (14,0 %), päänsärky (10,2 %), kohonnut kreatiinikinaasi (10,2 %) ja pahoinvointi (10,0 %). Kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui HIV-infektoituneita pediatrisia potilaita, esiintyi aikuisilla raportoitujen haittavaikutusten lisäksi useammin anemiaa (9,5 %) ja ihon värimuutoksia (31,8 %).

Emtriva-hoidon lopettamiseen saattaa liittyä hepatiitin vaikeita akuutteja pahenemisjaksoja potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutustaulukko
Kliinisten tutkimusten tiedoista saatujen haittavaikutusten arviointi perustuu kokemuksiin kolmesta tutkimuksesta aikuisilla (n=1 479) ja kolmesta tutkimuksesta pediatrisilla potilailla (n=169). Aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa 1 039 aiemmin hoitamatonta potilasta ja 440 aiemmin hoidettua potilasta sai emtrisitabiinia (n=814) tai verrokkilääkevalmistetta (n=665) 48 viikon ajan yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa.

Kliinisistä tutkimuksista saatuihin ja markkinoilletulon jälkeisiin kokemuksiin perustuvat haittavaikutukset, joiden epäillään (ainakin oletetaan mahdollisesti) liittyvän hoitoon aikuisilla, on luetteloitu seuraavassa taulukossa 2 elinjärjestelmien ja esiintyvyyden mukaan. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Esiintyvyys on luokiteltu hyvin yleisiin (≥ 1/10), yleisiin (≥ 1/100, < 1/10) ja melko harvinaisiin (≥ 1/1000, < 1/100).

Taulukko 2: Taulukkoyhteenveto emtrisitabiiniin liitetyistä haittavaikutuksista perustuen kliinisistä tutkimuksista saatuihin ja markkinoilletulon jälkeisiin kokemuksiin

¹ Ks. lisätietoja kohdasta Haittavaikutukset,Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus.
² Anemia oli yleinen ja ihon värimuutokset (lisääntynyt pigmentaatio) oli hyvin yleinen kun emtrisitabiinia annettiin pediatrisille potilaille (ks. kohta Haittavaikutukset, Pediatriset potilaat).
³ Tätä haittavaikutusta, joka on tunnistettu markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa, ei ole havaittu emtrisitabiinin satunnaistetuissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa aikuisilla eikä lapsilla kliinisissä HIV-tutkimuksissa. ”Melko harvinaiset” -yleisyysluokka on päätelty tilastollisesta laskelmasta, joka perustui emtrisitabiinille altistuneiden potilaiden kokonaismäärälle näissä kliinisissä tutkimuksissa (n=1563).

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus
Ihon värimuutokset (lisääntynyt pigmentaatio): Ihon värimuutokset, jotka ilmenevät hyperpigmentaationa pääasiassa kämmenissä ja/tai jalkapohjissa, olivat yleensä lieviä, asymptomaattisia ja niiden kliininen merkitys oli vähäinen. Tämä mekanismi on tuntematon.

Metaboliset parametrit: Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä: Vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla voi CART-hoidon aloitus laukaista piilevän opportunisti-infektion. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia ja autoimmuunihepatiittia) on myös raportoitu. Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Osteonekroosi: Osteonekroositapauksia on ilmoitettu erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä tai pitkälle edennyt HIV-infektio tai jotka ovat saaneet pitkäaikaista CART-hoitoa. Tapausten esiintymistiheyttä ei tunneta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat
Kliinisten tutkimusten tiedoista saatujen haittavaikutusten arviointi pediatrisilla potilailla perustuu kokemuksiin kolmesta tutkimuksesta pediatrisilla potilailla (n=169), joissa aiemmin hoitamattomat (n=123) ja aiemmin hoidetut (n=46) HIV-infektoituneet pediatriset potilaat, jotka olivat iältään 4 kuukaudesta 18 vuoteen, saivat emtrisitabiinia yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkeaineiden kanssa.

Aikuisilla raportoitujen haittavaikutusten (ks. kohta Haittavaikutukset, Haittavaikutustaulukko) lisäksi seuraavia haittavaikutuksia havaittiin useammin pediatrisilla potilailla: anemia oli yleinen (9,5 %) ja ihon värimuutokset (lisääntynyt pigmentaatio) oli hyvin yleinen (31,8 %) pediatrisilla potilailla.

Muut erityisryhmät
Iäkkäät: Emtriva-valmistetta ei ole tutkittu yli 65-vuotiailla potilailla. Iäkkäillä potilailla munuaisten toiminta on suuremmalla todennäköisyydellä heikentynyt. Siitä syystä tulee noudattaa varovaisuutta hoidettaessa iäkkäitä potilaita Emtriva-valmisteella (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Potilaat, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta: Emtrisitabiini eliminoituu munuaisten kautta erittymällä ja emtrisitabiinialtistus suureni merkittävästi munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Annosta tai annosväliä on tarpeen muuttaa kaikilla potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Potilaat, joilla on samanaikaisesti HIV/HBV-infektio: Haittavaikutusprofiili potilailla, joilla on samanaikaisesti HBV-infektio, on samankaltainen kuin HIV-potilailla, joilla ei ole HBV-infektiota. Tässä potilasryhmässä kuitenkin odotetusti esiintyi kohonneita ASAT- ja ALAT-arvoja useammin kuin HIV-potilailla yleensä.

Hepatiitin paheneminen hoidon lopettamisen jälkeen: HIV-infektiopotilailla, joilla on samanaikaisesti HBV-infektio, saattaa hoidon lopettamisen jälkeen esiintyä hepatiitin pahenemista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Korkeintaan 1200 mg:n emtrisitabiiniannoksen antamiseen on liittynyt edellä lueteltuja haittavaikutuksia (ks. kohta Haittavaikutukset).

Yliannostustapauksessa potilasta on tarkkailtava myrkytyksen merkkien varalta ja tarvittaessa on aloitettava tavanomainen tukihoito.

Korkeintaan 30 % emtrisitabiiniannoksesta on poistettavissa hemodialyysillä. Ei ole tiedossa, voidaanko emtrisitabiinia poistaa peritoneaalidialyysillä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Nukleosidi- ja nukleotidikäänteiskopioijaentsyymin estäjät, ATC‑koodi: J05AF09

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset
Emtrisitabiini on sytidiinin synteettinen nukleosidianalogi, joka tehoaa spesifisesti HIV‑1-, HIV‑2- ja hepatiitti B-viruksiin.

Solun entsyymit fosforyloivat emtrisitabiinin emtrisitabiini 5’‑trifosfaatiksi, joka kilpailevasti estää HIV‑1:n käänteiskopioijaentsyymin, jonka seurauksena DNA‑ketju päättyy. Emtrisitabiini on nisäkkäiden DNA‑polymeraasien α, β ja ε ja mitokondrioiden DNA:n polymeraasin γ heikko estäjä.

Emtrisitabiinin ei ole todettu olevan sytotoksinen perifeerisen veren mononukleaarisoluille, todennetuille lymfosyytti- ja monosyyttimakrofaagisolulinjoille tai luuytimen kantasoluille in vitro. Mitokondriotoksisuutta ei ole todettu in vitro eikä in vivo.

Antiviraalinen aktiivisuus in vitro: Emtrisitabiinin 50 % estopitoisuus (IC₅₀) HIV‑1:n laboratorio- ja kliinisiä isolaatteja vastaan oli 0,0013−0,5 µmol/l. Emtrisitabiinin yhdistelmätutkimuksissa HIV:n käänteiskopioijaentsyymin proteaasin estäjillä, nukleosidi-, nukleotidi- ja ei-nukleosidianalogien estäjillä todettiin vaikutuksia, jotka riittivät additiivisista synergistisiin. Suurin osa näistä yhdistelmistä on tutkimatta ihmisillä.

Aktiivisuustesteissä HBV:n laboratoriokantoja vastaan emtrisitabiinin IC₅₀ oli 0,01‑0,04 µmol/l.

Resistenssi: HIV‑1:n resistenssi emtrisitabiinille kehittyy kodoni 184:ssa tapahtuvien muutosten seurauksena, jolloin HIV:n käänteiskopioijaentsyymin metioniini muuntuu valiiniksi (isoleusiinivälituotetta on myös havaittu). Tätä HIV‑1:n mutaatiota on todettu in vitro ja HIV‑1‑potilailla.

Emtrisitabiinille resistentit virukset olivat ristiresistenttejä lamivudiinille, mutta ne säilyttivät herkkyytensä muille nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjille (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, NRTIs) (tsidovudiini, stavudiini, tenofoviiri, abakaviiri ja didanosiini ), kaikille ei-nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjille (Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, NNRTIs) ja kaikille proteaasin estäjille (Protease Inhibitors, PIs). Tsidovudiinille, didanosiinille ja NNRTI:lle resistentit virukset säilyttivät herkkyytensä emtrisitabiinille (IC₅₀ = 0,002−0,08 µmol/l).

Kliininen teho ja turvallisuus
Yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkeaineiden, kuten nukleosidianalogien, ei-nukleosidianalogien ja proteaasin estäjien kanssa emtrisitabiini on todettu tehokkaaksi HIV‑infektion hoidossa aiemmin hoitamattomilla potilailla ja aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla oli saavutettu vakaa virologinen vaste. Emtrisitabiinin käytöstä ei ole kokemuksia potilailla, joilla nykyhoito ei tehoa tai useampi hoito on epäonnistunut.

Aiemmin antiretroviraalisesti hoitamattomilla aikuisilla emtrisitabiini oli stavudiiniä merkittävästi parempi kun kumpikin lääkevalmiste oli annosteltu samanaikaisesti didanosiinin ja efavirentsin kanssa 48 viikon ajan hoidosta. Fenotyyppianalyysissä ei todettu merkittäviä muutoksia emtrisitabiinin herkkyydessä ellei M184V/I‑mutaatiota ilmennyt.

Aiemmin hoidetuilla aikuisilla, joilla oli saavutettu vakaa virologinen vaste, emtrisitabiini yhdessä NRTI:n (joko stavudiinin tai tsidovudiinin) ja proteaasin estäjän (PI:n) tai NNRTI:n kanssa osoittautui 48 viikon aikana vähintään samanveroiseksi kuin lamivudiini vasteen saaneiden potilaiden (< 400 kopiota/ml) määrän suhteen (77 % emtrisitabiini, 82 % lamivudiini). Lisäksi toisessa tutkimuksessa aiemmin hoidetut aikuiset, jotka saivat vakiintunutta proteaasin estäjään perustuvaa erittäin tehokasta antiretroviraalista hoitoa (highly active antiretroviral therapy, HAART), satunnaistettiin saamaan kerran vuorokaudessa emtrisitabiinia sisältävää hoitoa tai jatkamaan entistä PI‑HAART‑hoitoaan. 48 hoitoviikon jälkeen emtrisitabiinia sisältävää hoitoa saaneista potilaista yhtä suurella määrällä oli HIV RNA < 400 kopiota/ml (94 % emtrisitabiini vs. 92 %) ja suuremmalla määrällä oli HIV RNA < 50 kopiota/ml (95 % emtrisitabiini vs. 87 %) verrattuna potilaisiin, jotka jatkoivat PI‑HAART‑hoitoaan.

Pediatriset potilaat
Suurin osa yli 4 kuukauden ikäisistä lapsista saavutti täydellisen plasman HIV‑1 RNA suppression tai säilytti suppression 48 viikkoa (89 % saavutti tason ≤ 400 kopiota/ml ja 77 % saavutti tason ≤ 50 kopiota/ml).

Emtrisitabiinin käytöstä alle 4 kuukauden ikäisillä pikkulapsilla ei ole kliinisiä kokemuksia.

Imeytyminen
Suun kautta annettu emtrisitabiini imeytyy nopeasti ja plasman huippupitoisuudet saavutetaan 1−2 tunnin kuluttua annoksen jälkeen. Kahdellakymmenellä HIV-tartunnan saaneella, jotka saivat 200 mg emtrisitabiinia vuorokaudessa kovina kapseleina, emtrisitabiinin vakaan tilan huippupitoisuudet (C_max)^_, alhaisimmat pitoisuudet (C_min) ja pitoisuuskäyrän alainen alue plasmassa 24 tunnin annosvälillä (AUC) olivat vastaavasti 1,8 ± 0,7 µg/ml, 0,09 ± 0,07 µg/ml ja 10,0 ± 3,1 µg·h/ml. Vakaan tilan alhaisimmat pitoisuudet plasmassa olivat noin nelinkertaiset anti-HIV-tehon in vitro IC₉₀-arvoihin verrattuna.

Emtriva 200 mg kovien kapseleiden sisältämän emtrisitabiinin absoluuttiseksi hyötyosuudeksi arvioitiin 93 % ja Emtriva 10 mg/ml oraaliliuoksen absoluuttiseksi hyötyosuudeksi arvioitiin 75 %.

Lapsilla suoritetussa pilottitutkimuksessa ja aikuisilla suoritetussa definitiivisessä bioekvivalenssitutkimuksessa Emtriva 10 mg/ml oraaliliuoksen hyötyosuuden osoitettiin olevan noin 80 % Emtriva 200 mg kovan kapselin hyötyosuudesta. Tämän eron syytä ei tunneta. Tästä hyötyosuuden erosta johtuen oraaliliuoksena annostellulla 240 mg emtrisitabiinillä aikaansaatujen plasmapitoisuuksien pitäisi vastata yhdellä emtrisitabiini 200 mg kovalla kapselilla aikaansaatua plasmapitoisuutta. Siitä syystä vähintään 33 kg painavat lapset voivat ottaa joko yhden 200 mg kovan kapselin vuorokaudessa tai oraaliliuosta korkeintaan 240 mg (24 ml) kerran vuorokaudessa.

Emtriva 200 mg kovien kapseleiden annostelu runsasrasvaisen aterian kanssa tai Emtriva 10 mg/ml oraaliliuoksen annostelu vähärasvaisen tai runsasrasvaisen aterian kanssa ei vaikuttanut emtrisitabiinin systeemiseen altistukseen (AUC_0-∞). Siitä syystä Emtriva 200 mg kovat kapselit ja Emtriva 10 mg/ml oraaliliuos voidaan annostella joko ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

Jakautuminen
Emtrisitabiinin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin in vitro oli alle 4 % ja pitoisuudesta riippumaton vaihteluvälillä 0,02-200 µg/ml. Plasman ja veren keskipitoisuuden suhdeluku oli noin 1,0 ja siemennesteen ja plasman keskipitoisuuden suhdeluku oli noin 4,0.

Suonensisäisen annostelun jälkeen emtrisitabiinin laskennallinen jakautumistilavuus oli 1,4 ± 0,3 l/kg, mikä osoittaa, että emtrisitabiini jakautuu laajalti kehoon sekä solunsisäisiin että solunulkoisiin nestetiloihin.

Biotransformaatio
Emtrisitabiinin metaboloituminen on vähäistä. Emtrisitabiinin biotransformaatio käsittää tioliosion, josta muodostuu 3’-sulfoksididiastereomeerejä (noin 9 % annoksesta) ja konjugaation glukuronidihapon kanssa, josta muodostuu 2’-O-glukuronidi (noin 4 % annoksesta).

Emtrisitabiini ei estänyt ihmisen CYP450-isoentsyymien: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4 välittämää lääkemetaboliaa in vitro.

Emtrisitabiini ei myöskään estänyt glukuronidaatiosta vastaavan entsyymin uridiini-5’-difosfoglukuronyylitransferaasia.

Eliminaatio
Emtrisitabiini erittyy pääasiassa munuaisten kautta ja muuttumatonta lääkeainetta todetaan virtsassa (noin 86 %) ja ulosteissa (noin 14 %). Kolmetoista prosenttia emtrisitabiiniannoksesta erittyi virtsaan kolmena metaboliittina. Emtrisitabiinin systeeminen puhdistuma oli keskimäärin 307 ml/min (4,03 ml/min/kg). Suun kautta tapahtuvan annostelun jälkeen emtrisitabiinin eliminaation puoliintumisaika on noin 10 tuntia.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus
Emtrisitabiinin farmakokinetiikka on annosriippuvainen annosrajoissa 25-200 mg kerta- tai toistuvaisannostuksen jälkeen.

Solunsisäinen farmakokinetiikka: Eräässä kliinisessä tutkimuksessa emtrisitabiini-trifosfaatin solunsisäinen puoliintumisaika perifeerisen veren mononukleaarisoluissa oli 39 tuntia. Solunsisäiset trifosfaattitasot nousivat annoksen kasvaessa, mutta vakaa tila saavutettiin 200 mg:lla ja sitä suuremmilla annoksilla.

Munuaisten vajaatoiminta aikuisilla
Farmakokinetiikka määritettiin sen jälkeen, kun emtrisitabiinia oli annettu 200 mg:n kovina kapseleina kerta-annoksena 30 tutkittavalle, joilla ei ollut HIV-infektiota, mutta joilla oli eriasteista munuaisten vajaatoimintaa. Tutkittavat oli ryhmitelty lähtötilanteen kreatiniinipuhdistuman mukaan (> 80 ml/min = normaali toiminta; 50-80 ml/min = lievästi heikentynyt; 30-49 ml/min = kohtalaisesti heikentynyt; < 30 ml/min = vaikeasti heikentynyt; < 15 ml/min = hemodialyysiä vaativa munuaisten toimimattomuus).

Systeeminen emtrisitabiinialtistus (keskiarvo ± standardipoikkeama) oli 11,8 ± 2,9 µg·h/ml tutkittavilla, joilla munuaisten toiminta oli normaali, 19,9 ± 1,1 µg·h/ml lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla, 25,0 ± 5,7 µg·h/ml kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla ja 34,0 ± 2,1 µg·h/ml vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Potilailla, joilla oli hemodialyysiä vaativa loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD), noin 30 % emtrisitabiiniannoksesta todettiin dialyysaatissa kolmen tunnin dialyysissä, joka oli aloitettu 1,5 tuntia emtrisitabiiniannoksen antamisen jälkeen (veren virtausnopeus 400 ml/min ja dialysaatin virtausnopeus noin 600 ml/min).

Maksan vajaatoiminta
Emtrisitabiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu henkilöillä, joilla ei ole HBV-infektiota, mutta joilla on eriasteista maksan vajaatoimintaa. Yleisesti ottaen emtrisitabiinin farmakokinetiikka oli HBV-infektion saaneilla henkilöillä samankaltainen kuin terveillä ja HIV-infektion saaneilla henkilöillä.

Ikä
Iäkkäistä (yli 65-vuotiaista) ei ole olemassa farmakokineettistä tietoa.

Sukupuoli
Vaikka keski-C_max ja C_min olivat noin 20 % korkeammat ja keski-AUC oli 16 % korkeampi naisilla kuin miehillä, tätä eroa ei pidetty kliinisesti merkittävänä.

Syntyperä
Syntyperästä johtuvaa kliinisesti merkittävää farmakokineettistä eroavuutta ei ole todettu.

Pediatriset potilaat
Yleisesti ottaen emtrisitabiinin farmakokinetiikka on samankaltaista pikkulapsilla, lapsilla ja nuorilla (iältään 4 kuukautta - 18 vuotta) sekä aikuisilla.

Keski-AUC 77 pikkulapsella, lapsella ja nuorella, jotka saivat 6 mg/kg emtrisitabiinia kerran vuorokaudessa oraaliliuoksena tai 200 mg emtrisitabiinia kovina kapseleina kerran vuorokaudessa, vastasi 10,0 µg·h/ml:n keski-AUC:tä 20 aikuisella, jotka saivat 200 mg kovia kapseleita kerran vuorokaudessa.

Avoimessa, ei-vertailevassa tutkimuksessa saatiin farmakokineettisiä tietoja 20 vastasyntyneestä lapsesta, joiden äidit olivat HIV-infektoituneita ja jotka saivat kaksi 4 vuorokauden mittaista kuuria emtrisitabiinin oraaliliuosta ensimmäisen elinviikon ja 3 kuukauden iän välisenä aikana annoksella 3 mg/kg kerran päivässä. Tämä annos on puolet siitä annoksesta, joka on hyväksytty käytettäväksi pikkulapsille, joiden ikä on vähintään 4 kuukautta (6 mg/kg). Laskennallinen kokonaispuhdistuma elimistöstä vakaassa tilassa (CL/F) suureni iän funktiona mainitun 3 kuukauden aikana, jolloin AUC vastaavasti pieneni. Pikkulasten altistuminen emtrisitabiinille plasmapitoisuuden perusteella (AUC) 3 kuukauden ikään asti, kun annos oli 3 mg/kg emtrisitabiinia kerran päivässä, oli samaa luokkaa kuin käytettäessä 6 mg/kg:n päivittäisiä annoksia HIV-infektoituneille aikuisille ja lapsille, joiden ikä oli vähintään 4 kuukautta.

Emtrisitabiinilla tehtyjen farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Kapselin ydin: krospovidoni, magnesiumstearaatti (E572), mikrokiteinen selluloosa (E460), povidoni (E1201).

Kapselikuori: liivate, indigotiini (E132), titaanidioksidi (E171).

Painomusteen sisältö: musta rautaoksidi (E172), sellakka (E904).

Ei oleellinen.

Purkki
4 vuotta

Läpipainopakkaus
3 vuotta

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

EMTRIVA kapseli, kova
200 mg (L:ei) 30 kpl (293,61 €)

PF-selosteen tieto

Polypropeenista valmistetulla lapsiturvallisella korkilla varustettu suuritiheyksisestä polyeteenistä (HDPE) valmistettu purkki, jossa on 30 kovaa kapselia.

Läpipainopakkaukset, jotka on valmistettu polyklooritrifluorieteenistä (PCTFE) / polyeteenistä (PE) / polyvinyylikloridista (PVC) / alumiinista. Yksi läpipainopakkaus sisältää 30 kovaa kapselia.

Pakkauskoko: 30 kovaa kapselia.

Valmisteen kuvaus:

Kapselin alaosa on valkoinen ja läpinäkymätön ja yläosa on vaaleansininen ja läpinäkymätön. Kapseli on kooltaan 19,4 mm x 6,9 mm. Kapselin yläosassa on merkintä "200 mg" ja alaosassa"GILEAD" ja [Gileadin logo] mustalla.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

EMTRIVA kapseli, kova
200 mg 30 kpl

• Ei korvausta.

J05AF09

18.04.2023