Vertaa PF-selostetta

HEPSERA tabletti 10 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi tabletti sisältää 10 mg adefoviiridipivoksiilia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:

Yksi tabletti sisältää 113 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Hepsera on tarkoitettu kroonisen hepatiitti B-infektion hoitoon aikuisilla, joilla on:

  • maksasairaus ja viitteitä aktiivisesta virusten replikaatiosta, pysyvästi kohonneet seerumin alaniiniaminotransferaasiarvot (S-ALAT) sekä histologisia viitteitä aktiivisesta maksatulehduksesta ja fibroosista ilman vajaatoimintaa. Hepsera-hoidon aloittamista tulee harkita vain, kun käytettävissä ei ole vaihtoehtoista antiviraalista lääkettä, jonka geneettinen este resistenssin kehittymiselle on voimakkaampi, tai sellainen ei sovellu käytettäväksi (ks. kohta Farmakodynamiikka).
  • maksasairaus, johon liittyy vajaatoiminta, yhdistelmänä sellaisen toisen lääkkeen kanssa, joka ei ole Hepsera-valmisteelle ristiresistentti.

Ehto

Hoidon aloittavan lääkärin tulee olla perehtynyt kroonisen hepatiitti B-infektion hoitoon.

Annostus ja antotapa

Annostus

Aikuiset: Hepseran suositeltu annos on 10 mg (yksi tabletti) kerran päivässä suun kautta ruoan kanssa tai ilman.

Annostusta ei saa ylittää.

Suotuisinta hoitoaikaa ei tunneta. Hoitovasteen ja pitkäaikaisvaikutusten kuten hepatosellulaarisen syövän tai kompensoimattoman kirroosin välistä yhteyttä ei tunneta.

Potilaille, joilla on maksasairaus, johon liittyy vajaatoimintaa, adefoviiriä tulee aina käyttää yhdistelmänä sellaisen toisen lääkkeen kanssa, joka ei ole adefoviirille ristiresistentti. Näin voidaan pienentää resistenssin riskiä ja vähentää virusten määrää nopeasti.

Potilaita tulee tarkkailla kuuden kuukauden välein hepatiitti B:n biokemiallisten, virologisten ja serologisten merkkien suhteen.

Hoidon keskeyttämistä voidaan harkita seuraavissa tapauksissa:

  • HBeAg-positiivisilla potilailla, joilla ei ole kirroosia, hoitoa tulee antaa vähintään 6–12 kuukautta HBe-serokonversion (HBeAg:n häviäminen ja HBV DNA:n häviäminen anti-HBe:n havaitsemisen yhteydessä) vahvistuksen jälkeen tai HBs-serokonversioon tai tehon menetykseen saakka (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). S-ALAT- ja seerumin HBV DNA-tasoja on seurattava säännöllisesti hoidon keskeyttämisen jälkeen myöhäisen virologisen relapsin havaitsemiseksi.
  • HBeAg-negatiivisilla potilailla, joilla ei ole kirroosia, hoitoa tulee antaa vähintään HBs-serokonversioon saakka tai kunnes saadaan näyttöä tehon menetyksestä. Hoidon jatkuessa yli 2 vuotta suositellaan säännöllistä uudelleen arviointia, jotta vahvistetaan valitun hoidon jatkamisen edelleen sopivan potilaalle.

Hoidon keskeyttämistä ei suositella potilaille, joilla on maksan vajaatoimintaa aiheuttava sairaus tai kirroosi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Erityisryhmät

Vanhukset: Yli 65-vuotiaiden annossuositusta tukevaa tietoa ei ole saatavilla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Heikentynyt munuaisten toiminta: Adefoviiri poistuu elimistöstä munuaisten kautta erittymällä ja annosväliä joudutaan muuttamaan potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 50 ml/min tai jotka saavat dialyysihoitoa. Munuaisten toiminnan mukaan suositeltua annosväliä ei saa ylittää (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). Annosvälin muutosehdotus perustuu vähäisiin tietoihin loppuvaiheen munuaistautia (End Stage Renal Disease, ESRD) sairastavista potilaista eikä välttämättä ole suotuisin.

Potilaat, joiden kreatiniinipuhdistuma on 30-49 ml/min:
On suositeltavaa antaa näille potilaille adefoviiridipivoksiilia (yksi 10 mg:n tabletti) 48 tunnin välein. Näiden annosvälien muuntelusuositusten turvallisuudesta ja tehosta on ainoastaan vähän tietoja. Siitä syystä näiden potilaiden kliinistä hoitovastetta ja munuaisten toimintaa tulee seurata tarkoin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Potilaat, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min, ja dialyysipotilaat:
Ei ole olemassa turvallisuutta ja tehoa koskevia tietoja, jotka tukisivat adefoviiridipivoksiilin käyttöä potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min tai jotka saavat dialyysihoitoa. Sen vuoksi adefoviiridipivoksiilin käyttöä ei suositella näillä potilailla ja sitä tulee harkita ainoastaan, mikäli mahdollinen hyöty on mahdollista riskiä suurempi. Näissä tapauksissa käytettävissä olevien vähäisten tietojen perusteella arvioidaan, että potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on 10-29 ml/mg, adefoviiridipivoksiilia (yksi 10 mg:n tabletti) voidaan antaa 72 tunnin välein; hemodialyysiä saaville potilaille adefoviiridipivoksiilia (yksi 10 mg:n tabletti) voidaan antaa 7 vuorokauden välein 12 tunnin pituisen jatkuvan dialyysin jälkeen (tai 3 dialyysijakson jälkeen, joista kukin kestää 4 tuntia). Näitä potilaita tulee seurata tarkoin mahdollisten haittavaikutusten varalta ja tehon säilymisen varmistamiseksi (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset). Annosvälisuosituksia ei ole käytettävissä potilaille, jotka käyttävät muita dialyysimuotoja (esim. avohoidossa peritoneaalidialyysihoitoa saavat potilaat) eikä potilaille, jotka eivät saa hemodialyysihoitoa ja joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 10 ml/min.

Heikentynyt maksan toiminta: Heikentyneestä maksan toiminnasta kärsivillä potilailla annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Kliininen resistenssi: Potilaita, jotka eivät reagoi lamivudiinihoitoon, ja potilaita, joilla esiintyy HBV ja sen kanssa viitteitä resistenssistä lamivudiinille (rtL180M:n, rtA181T:n ja/tai rtM204I/V:n mutaatiot), ei tulisi hoitaa adefoviiridipivoksiililla monoterapiana adefoviiriresistenssin riskin pienentämiseksi. Adefoviiria voidaan käyttää yhdessä lamivudiinin kanssa potilailla, jotka eivät reagoi lamivudiinihoitoon, ja potilailla, joilla esiintyy HBV rtL180M:n ja/tai rtM204I/V:n mutaation kanssa. Potilaille, joilla esiintyy HBV rtA181T:n mutaation kanssa, tulee kuitenkin harkita vaihtoehtoisia hoitoja heikentyneen adefoviiriherkkyyden riskin vuoksi (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Resistenssin riskin pienentämiseksi adefoviiridipivoksiilia monoterapiana saavilla potilailla tulisi harkita hoidon muuttamista, jos seerumin HBV DNA-arvo pysyy yli 1 000 kopiota/ml vuoden kuluttua hoidosta tai sen jälkeen.

Pediatriset potilaat: Hepsera-valmisteen käyttöä ei suositella alle 18 vuoden ikäisillä lapsilla, koska turvallisuudesta ja tehosta on saatavilla rajallisesti tietoa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Antotapa

Hepsera-tabletit tulee ottaa kerran päivässä suun kautta ruoan kanssa tai ilman.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yleistä: Potilaille on syytä kertoa, että adefoviiridipivoksiilin ei ole todettu vähentävän hepatiitti B -viruksen tarttumisriskiä muihin ihmisiin, minkä vuoksi asianmukaisia varotoimia on edelleen noudatettava.

Munuaisten toiminta: Adefoviiri erittyy munuaisten kautta suodattumalla munuaiskeräsistä ja aktiivisen tubulaarisen erityksen kautta. Adefoviiridipivoksiilihoito saattaa aiheuttaa munuaisten toiminnan heikentymistä. Pitkään jatkuva adefoviiridipivoksiilihoito saattaa suurentaa munuaisten toiminnan heikentymisen riskiä. Vaikka munuaisten toiminnan heikentymisen riski on pieni potilailla, joiden munuaistoiminta on riittävä, se on erityisen merkittävä sekä potilailla, joilla on riski saada tai joilla ennestään on munuaisten toimintahäiriö, että potilailla, jotka käyttävät munuaisten toimintaan mahdollisesti haitallisesti vaikuttavia lääkevalmisteita.

Kreatiniinipuhdistuman laskeminen on suositeltavaa kaikilla potilailla ennen adefoviiridipivoksiilihoidon aloittamista ja potilaiden munuaisten toimintaa (kreatiniinipuhdistumaa ja seerumin fosfaattiarvoja) tulee tarkkailla neljän viikon välein ensimmäisen vuoden aikana ja tämän jälkeen kolmen kuukauden välein. Jos potilaalla on heikentyneen munuaisten toiminnan riski, on harkittava munuaistoiminnan tiheämpää tarkkailua.

Potilailla, joilla ilmenee munuaisten vajaatoimintaa ja joilla on pitkälle edennyt maksasairaus tai maksakirroosi, adefoviirin annosvälin muuttamista tai B-hepatiittihoidon vaihtamista toiseen hoitoon tulee harkita. Kroonisen B-hepatiitin hoidon keskeyttämistä ei suositella näiden potilaiden kohdalla.

Potilaat, joiden kreatiniinipuhdistuma on 30-49 ml/min:
Adefoviiridipivoksiilin annosväli tulee sovittaa näillä potilailla (ks. kohta Annostus ja antotapa). Lisäksi munuaisten toimintaa tulee seurata tarkoin niin usein kuin kunkin potilaan terveydentila sitä edellyttää.

Potilaat, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min, ja dialyysipotilaat:
Adefoviiridipivoksiilia ei suositella potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min tai jotka saavat dialyysihoitoa. Adefoviiridipivoksiilin antoa näille potilaille ei suositella ja sitä tulee harkita ainoastaan, mikäli mahdollinen hyöty on mahdollista riskiä suurempi. Mikäli hoitoa adefoviiridipivoksiililla pidetään välttämättömänä, annosväli tulee sovittaa (ks. kohta Annostus ja antotapa). Näitä potilaita tulee seurata tarkoin mahdollisten haittavaikutusten varalta ja tehon säilymisen varmistamiseksi.

Potilaat, jotka käyttävät munuaisten toimintaan mahdollisesti vaikuttavia lääkevalmisteita:

Adefoviiridipivoksiilia ei tule antaa samanaikaisesti tenofoviiridisoproksiilifumaraatin (Viread) kanssa.

Varovaisuutta tulee noudattaa potilailla, jotka käyttävät muita lääkevalmisteita, jotka saattavat vaikuttaa munuaisten toimintaan tai jotka erittyvät munuaisten kautta (esim. siklosporiini ja takrolimuusi, suonensisäiset aminoglykosidit, amfoterisiini B, foskarneetti, pentamidiini, vankomysiini tai lääkevalmisteet, jotka erittyvät saman munuaistransportterin hOAT1:n (human Organic Anion Transporter 1) kautta kuten sidofoviiri). 10 mg adefoviiridipivoksiilin samanaikainen annostelu näiden lääkevalmisteiden kanssa potilailla saattaa nostaa joko seerumin adefoviiripitoisuuksia tai samanaikaisesti annetun lääkevalmisteen pitoisuuksia. Näiden potilaiden munuaisten toimintaa tulee seurata tarkoin niin usein kuin kunkin potilaan terveydentila sitä edellyttää.

Munuaisia koskevista turvallisuusohjeista potilailla, joilla on lamivudiinille resistentti HBV ennen maksansiirtoa ja sen jälkeen, ks. kohta Haittavaikutukset.

Maksan toiminta: Kroonisen hepatiitti B-infektion spontaanit pahenemiset ovat suhteellisen yleisiä ja niille ovat ominaisia ohimenevät S-ALAT-arvojen nousut. Virushoidon aloittamisen jälkeen S-ALAT saattaa joillakin potilailla nousta samanaikaisesti HBV DNA -tasojen laskun kanssa. Potilailla, joilla on maksasairaus ilman vajaatoimintaa, S-ALAT-nousuihin ei yleensä liity seerumin bilirubiinipitoisuuksien nousua eikä maksan vajaatoiminnan ilmaantumista (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilailla, joilla on pitkälle edennyt maksasairaus tai maksakirroosi, saattaa olla suurempi maksan vajaatoiminnan vaara hepatiitin pahenemisvaiheen jälkeen, mikä saattaa johtaa kuolemaan. Näiden potilaiden kohdalla, mukaan lukien potilaat, joilla on dekompensoitu maksasairaus, ei suositella hoidon keskeyttämistä ja näitä potilaita on seurattava tarkoin hoidon aikana.

Munuaisten vajaatoiminnasta näillä potilailla, ks. Munuaisten toiminta.

Jos hoidon keskeyttäminen on välttämätöntä, potilaita on seurattava tarkoin useita kuukausia hoidon päättymisen jälkeen, koska hepatiitin pahenemista on ilmennyt 10 mg:n adefoviiridipivoksiilihoidon päättymisen jälkeen. Nämä pahenemiset esiintyivät ilman HBeAg-serokonversiota ja ne ilmenivät kohonneina S-ALAT- ja seerumin HBV DNA -arvoina. Kohonneisiin S-ALAT-arvoihin potilailla, joilla oli maksasairaus ilman vajaatoimintaa ja jotka olivat saaneet 10 mg adefoviiridipivoksiilia, ei liittynyt maksan vajaatoimintaan viittaavia kliinisiä merkkejä tai laboratorioarvojen muutoksia. Potilaita tulee seurata tarkoin hoidon lopettamisen jälkeen. Useimmat pahenemistapaukset esiintyivät 12 viikon sisällä 10 mg:n adefoviiridipivoksiilihoidon päättymisestä.

Laktaattiasidoosi ja vakava hepatomegalia, joihin liittyy maksan rasvoittuminen:

Laktaattiasidoositapauksia (ilman hypoksemiaa), joskus kuolemaan johtavia, joihin yleensä liittyy vakava hepatomegalia ja maksan rasvoittuminen, on raportoitu nukleosidianalogien käytön yhteydessä. Koska adefoviiri on rakenteellista sukua nukleosidianalogeille, tätä riskiä ei voida sulkea pois. Nukleosidianalogihoito tulee lopettaa, jos aminotransferaasiarvot nousevat äkillisesti, potilaalla ilmenee progressiivinen hepatomegalia tai tuntemattomasta syystä johtuva metabolinen/laktaattiasidoosi. Lievät ruoansulatusoireet kuten pahoinvointi, oksentelu ja vatsakipu saattavat olla merkkejä laktaattiasidoosin kehittymisestä. Vakaviin, joskus kuolemaan johtaviin tapauksiin liittyi pankreatiitti, maksan vajaatoiminta/maksan rasvoittuminen, munuaisten vajaatoiminta ja korkeahkot seerumin laktaattiarvot. Varovaisuutta tulee noudattaa määrättäessä nukleosidianalogeja potilaille (erityisesti ylipainoisille naisille), joilla on hepatomegalia, hepatiitti tai muita tunnettuja maksatautien riskitekijöitä. Näitä potilaita tulee seurata tarkoin.

Hoidosta johtuvien kohonneiden transaminaasiarvojen ja mahdollisesti laktaattiasidoosiin liittyvien nousujen erottamiseksi toisistaan lääkärien tulisi varmistaa, että ALAT-arvojen muutoksiin liittyy muiden krooniseen hepatiitti B:hen liittyvien laboratorioarvojen paraneminen.

Samanaikainen hepatiitti C- tai D-infektio: Adefoviiridipivoksiilin tehosta ei ole olemassa tietoa potilailla, joilla on samanaikaisesti hepatiitti C tai D.

Samanaikainen HIV-infektio: 10 mg:n adefoviiridipivoksiilin turvallisuudesta ja tehosta on saatavissa vähäisesti tietoa potilailla, joilla samanaikaisesti on krooninen hepatiitti B- ja HIV-infektio. Tähän mennessä ei ole viitteitä siitä, että päivittäin annosteltu 10 mg adefoviiridipivoksiilia aiheuttaisi siihen liittyviä HIV:n käänteiskopioijaentsyymin mutaatioita. Siitä huolimatta on olemassa adefoviirille resistenttien ja muille antiviraalisille lääkevalmisteille mahdollisesti ristiresistenttien HIV-kantojen valikoitumisen vaara.

Mikäli mahdollista, hepatiitti B-infektion hoito adefoviiridipivoksiilillä potilaalla, jolla on myös HIV-infektio, tulee rajata niihin tapauksiin, joissa HIV RNA on hallinnassa. 10 mg:n adefoviiridipivoksiilihoidon ei ole todettu estävän HI-viruksen replikaatiota tehokkaasti eikä sitä niin ollen pidä käyttää HIV-infektion hallintaan.

Vanhukset: Kliininen kokemus yli 65-vuotiaiden potilaiden hoidosta on hyvin vähäistä. Varovaisuutta tulee noudattaa määrättäessä adefoviiridipivoksiilia vanhuksille ottaen huomioon, että heikentynyt munuaisten tai sydämen toiminta on yleisempää näillä potilailla ja että muiden sairauksien yhtäaikainen esiintyminen tai muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö on yleisempää vanhuksilla kuin nuorilla.

Resistenssi: Resistenssi adefoviiridipivoksiilille (ks. kohta Farmakodynamiikka) voi johtaa viruskuorman nousemiseen uudelleen, mikä saattaa johtaa hepatiitti B-infektion pahenemiseen sekä heikentyneen maksan toiminnan yhteydessä maksan vajaatoimintaan ja mahdollisesti kuolemaan. Virologista vastetta tulee seurata tarkoin adefoviiridipivoksiililla hoidetuilla potilailla HBV DNA-arvon mittauksella 3 kuukauden välein. Jos viruskuorma nousee uudelleen, on tehtävä resistenssimääritys. Jos resistenssi ilmaantuu, on muutettava hoitoa.

Hepsera sisältää laktoosimonohydraattia. Siitä syystä harvinaista perinnöllistä galaktoosi-intoleranssia, saamelaisilla esiintyvää laktaasin puutosta (Lapp lactase deficiency) tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriötä sairastavien potilaiden ei tule käyttää tätä lääkevalmistetta.

Yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Adefoviirin ja muiden lääkevalmisteiden CYP450-välitteisten yhteisvaikutusten mahdollisuus on pieni sekä in vitro -tutkimustulosten perusteella, joiden mukaan adefoviiri ei vaikuttanut niihin CYP-isoentsyymeihin, joiden tiedetään vaikuttavan lääkeaineiden metaboliaan ihmisessä, että tunnetun adefoviirin poistumisreitin perusteella. Maksansiirtopotilailla tehty kliininen tutkimus osoitti, että farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei esiinny annosteltaessa adefoviiridipivoksiilia 10 mg kerran päivässä samanaikaisesti pääasiassa CYP450-järjestelmän kautta metaboloituvan immunosuppressantin takrolimuusin kanssa. Farmakokineettistä yhteisvaikutusta adefoviirin ja immunosuppressantin siklosporiinin kanssa pidetään myös epätodennäköisenä, koska siklosporiinin metaboliareitti on sama kuin takrolimuusin. Ottaen huomioon kuitenkin, että takrolimuusi ja siklosporiini voivat vaikuttaa munuaisten toimintaan, tarkka seuranta on suositeltava annosteltaessa toista näistä lääkkeistä samanaikaisesti adefoviiridipivoksiilin kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annosteltaessa samanaikaisesti 10 mg adefoviiridipivoksiilia ja 100 mg lamivudiinia kummankaan lääkevalmisteen farmakokineettinen profiili ei muuttunut.

Adefoviiri erittyy munuaisten kautta suodattumalla munuaiskeräsistä ja aktiivisen tubulaarisen erittymisen kautta. Tubulusten kautta erittyvien tai tubulusten toimintaan vaikuttavien lääkevalmisteiden ja 10 mg adefoviiridipivoksiilin samanaikainen annostelu voi nostaa joko adefoviirin tai samanaikaisesti annostellun lääkevalmisteen seerumipitoisuuksia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pegyloidun interferonin suuren farmakokineettisen vaihtelun vuoksi ei ole mahdollista tehdä lopullisia johtopäätöksiä adefoviirin ja pegyloidun interferonin samanaikaisen annostelun vaikutuksesta kummankaan lääkevalmisteen farmakokineettiseen profiiliin. Vaikka farmakokineettinen yhteisvaikutus onkin epätodennäköinen, koska näillä kahdella lääkevalmisteella on eri poistumisreitit, varovaisuus on suositeltavaa, jos molempia lääkevalmisteita annostellaan samanaikaisesti.

Raskaus ja imetys

Adefoviiridipivoksiilin käytön yhteydessä on käytettävä tehokasta ehkäisyä.

Raskaus

Tietoja adefoviiridipivoksiilin käytöstä raskaana olevilla naisilla on rajallisesti.

Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta suonensisäisesti annostellulla adefoviirillä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Suun kautta annosteltaessa eläimillä ei ole todettu teratogeenisiä tai sikiötoksisia vaikutuksia.

Adefoviiridipivoksiiln käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä. Adefoviiridipivoksiilia tuisi käyttää raskauden aikana vain, jos mahdollinen hyöty ylittää sikiölle mahdollisesti koituvan vaaran.

Koska adefoviiridipivoksiilin vaikutusta hepatiitti B-viruksen siirtymiseen äidistä lapseen ei tunneta, vastasyntyneen hepatiitti B-virustartunnan ehkäisemiseksi tulee noudattaa suositeltuja ehkäisytoimia.

Imetys

Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On suositeltavaa, että adefoviiridipivoksiililla hoidetut äidit eivät imetä imeväisiään.

Hedelmällisyys

Tietoja adefoviiridipivoksiilin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Eläinkokeissa ei ole havaittu adefoviiridipivoksiilin haitallisia vaikutuksia uroksen tai naaraan hedelmällisyyteen.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Turvallisuusprofiilin ja toimintamekanismin perusteella adefoviiridipivoksiililla ei kuitenkaan odoteta olevan haitallista vaikutusta näihin kykyihin.

Haittavaikutukset

a. Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Potilailla, joilla on maksasairaus ilman vajaatoimintaa, useimmin raportoidut haittavaikutukset 48 viikon pituisen adefoviiridipivoksiilihoidon aikana olivat astenia (13 %), päänsärky (9 %), vatsakipu (9 %) ja pahoinvointi (5 %).

Potilailla, joilla on dekompensoitu maksasairaus, enintään 203 viikkoa kestävän adefoviiridipivoksiilihoidon aikana useimmin raportoidut haittavaikutukset olivat kohonneet kreatiniinarvot (7 %) ja astenia (5 %).

b. Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutuksien arviointi perustuu markkinoilletulon jälkeisestä seurannasta saatuun kokemukseen ja kolmeen keskeiseen kliiniseen tutkimukseen kroonista hepatiitti B-infektiota sairastavilla potilailla:

  • kahdessa lumelääkevertailututkimuksessa, joissa 522 potilasta, joilla oli krooninen hepatiitti B -infektio ja maksasairaus ilman vajaatoimintaa, sai kaksoissokkohoitomenetelmällä 10 mg adefoviiridipivoksiilia (n=294) tai lumelääkettä (n=228) 48 viikon ajan.
  • avoimessa tutkimuksessa, jossa potilaita, joilla oli lamivudiiniresistentti HBV ennen maksansiirtoa (n=226) ja sen jälkeen (n=241), hoidettiin 10 mg adefoviiridipivoksiililla kerran päivässä enintään 203 viikon ajan (mediaanikesto vastaavasti 51 ja 99 viikkoa).

Ainakin mahdollisesti hoitoon liittyviä haittavaikutuksia on lueteltu seuraavassa elinjärjestelmän ja esiintyvyyden mukaan (ks. taulukko 1). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Esiintyvyydet on luokiteltu seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100) tai tuntematon (määritetty markkinoilletulon jälkeisessä turvallisuusseurannassa, ja saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 1: Taulukkoyhteenveto adefoviiridipivoksiiliin liitetyistä haittavaikutuksista perustuen kliinisistä tutkimuksista saatuihin ja markkinoilletulon jälkeisiin kokemuksiin

EsiintyvyysAdefoviiridipivoksiili
Hermosto:
Yleiset:Päänsärky
Ruoansulatuselimistö:
Yleiset:Ripuli, oksentelu, vatsakipu, dyspepsia, pahoinvointi, ilmavaivat
Tuntematon:Pankreatiitti
Iho ja ihonalainen kudos:
Yleiset:Ihottuma, kutina
Luusto, lihakset ja sidekudos:
Tuntematon:Osteomalasia (ilmenee luukipuna ja myötävaikuttaa harvoin murtumiin) ja myopatia, kumpikin liittyen proksimaaliseen tubulopatiaan
Munuaiset ja virtsatiet:
Hyvin yleiset:Kohonneet kreatiniiniarvot
Yleiset:Munuaisten vajaatoiminta, munuaisten toimintahäiriö, hypofosfatemia
Melko harvinaiset:Proksimaalinen tubulopatia (mukaan lukien Fanconin oireyhtymä)
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat:
Hyvin yleiset:Astenia


c. Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Hepatiitin paheneminen:
Kliinistä ja laboratoriokokeisiin perustuvaa näyttöä hepatiitin pahenemisesta on todettu 10 mg adefoviiridipivoksiilihoidon päätyttyä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pitkäaikaisturvallisuustiedot potilailla, joilla on maksasairaus ilman vajaatoimintaa:
Pitkäaikaisturvallisuustutkimuksessa, joka tehtiin 125 HBeAg-negatiiviselle potilaalle, jolla oli maksasairaus ilman vajaatoimintaa, haittavaikutusprofiili ei yleisesti ottaen muuttunut 226 viikon mediaanialtistuksen jälkeen. Munuaisten toiminnassa ei todettu kliinisesti merkittäviä muutoksia. Lievästi tai kohtalaisesti kohonneita seerumin kreatiniinipitoisuuksia, hypofosfatemiaa ja karnitiinipitoisuuksien laskua todettiin kuitenkin hoidon jatkuessa vastaavasti 3 %:lla, 4 %:lla ja 6 %:lla potilaista.

Pitkäaikaisturvallisuustutkimuksessa, joka tehtiin 65 HBeAg-positiiviselle potilaalle, jolla oli maksasairaus ilman vajaatoimintaa (234 viikon mediaanialtistuksen jälkeen), 6 potilaalla (9 %) vahvistettiin seerumin kreatiniiniarvojen kohoaminen vähintään 0,5 mg/dl:lla lähtötasosta 2 potilaan keskeyttäessä tutkimuksen kohonneen seerumin kreatiniinipitoisuuden vuoksi. Potilailla, joilla vahvistettiin kreatiniiniarvojen kohoaminen ≥ 0,3 mg/dl viikkoon 48 mennessä, myöhäisempi vahvistettu kreatiniiniarvojen kohoamisen riski ≥ 0,5 mg/dl oli tilastollisesti merkittävästi korkeampi. Hypofosfatemiaa ja karnitiinipitoisuuksien laskua raportoitiin 3 %:lla potilaista hoidon jatkuessa.

Perustuen markkinoilletulon jälkeisiin tietoihin pitkään jatkuva adefoviiridipivoksiilihoito saattaa johtaa munuaisten toiminnan etenevään muutokseen, josta seuraa munuaisten toiminnan heikentyminen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Turvallisuus potilailla, joilla on dekompensoitu maksasairaus:
Munuaistoksisuus on adefoviiridipivoksiilin turvallisuusprofiilin tärkeä ominaisuus potilailla, joilla on dekompensoitu maksasairaus. Kliinisissä tutkimuksissa maksansiirtoa odottavista potilaista ja maksansiirron saaneista potilaista neljä prosenttia (19/467) potilaista keskeytti adefoviiridipivoksiilihoidon munuaisiin kohdistuneiden haittavaikutusten takia.

d. Pediatriset potilaat

Koska turvallisuutta ja tehoa koskevat tiedot ovat riittämättömät, Hepsera-valmistetta ei tule käyttää alle 18 vuoden ikäisillä lapsilla (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Kahden viikon päivittäinen 500 mg adefoviiridipivoksiiliannostus ja 12 viikon päivittäinen 250 mg annostus aiheuttivat edellä lueteltuja gastrointestinaalisia haittavaikutuksia ja ruokahaluttomuutta.

Yliannostuksen tapahtuessa potilasta on tarkkailtava myrkytyksen varalta ja tavanomaista oireenmukaista hoitoa on annettava tarvittaessa.

Adefoviiri on poistettavissa hemodialyysilla. Adefoviirin hemodialyysipuhdistuman mediaani on 104 ml/min. Adefoviirin poistumista peritoneaalidialyysillä ei ole tutkittu.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Nukleosidi- ja nukleotidikäänteiskopioijaentsyymin estäjät, ATC-koodi: J05AF08.

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset:

Adefoviiridipivoksiili on suun kautta otettava adefoviirin esimuoto, adenosiinimonofosfaatin asyklinen nukleotidifosfaattianalogi, joka kulkeutuu aktiivisesti nisäkkäiden soluihin, joissa isäntäentsyymit muuttavat sen adefoviiridifosfaatiksi. Adefoviiridifosfaatti estää virusten polymeraasia kilpailemalla suorasta sitoutumisesta elimistön oman aineen (deoksiadenosiinitrifosfaatti) kanssa ja yhdistyessään viruksen DNA:an aiheuttaa DNA-ketjun päättymisen. Adefoviiridifosfaatti estää selektiivisesti HBV DNA polymeraasia ihmisen DNA-polymeeraasien α, β ja γ estoon tarvittavia pitoisuuksia 12, 700 ja 10 kertaa alhaisemmilla pitoisuuksilla. Adefoviiridifosfaatin solunsisäinen puoliintumisaika on 12-36 tuntia sekä aktivoiduissa että levossa olevissa imusoluissa.

Adefoviiri tehoaa hepadnaviruksiin in vitro mukaan lukien kaikki lamivudiiniresistentit HBV:n muodot (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), famsikloviiriin liittyvät mutaatiot (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S tai rtV207I) ja mutaatiot rtT128N ja rtW153Q (HBV immunoglobulin escape mutations) sekä hepadnavirusten replikaation in vivo -eläinmalleissa.

Kliininen teho ja turvallisuus:

Adefoviiridipivoksiilin hyödyn osoitus perustuu histologisiin, virologisiin, biokemiallisiin ja serologisiin vasteisiin aikuisilla, joilla on:

  • HBeAg-positiivinen ja HBeAg-negatiivinen krooninen hepatiitti B-infektio ja maksasairaus ilman vajaatoimintaa
  • Lamivudiiniresistentti HBV sekä maksasairaus ilman vajaatoimintaa tai vajaatoiminnalla, mukaan lukien potilaat ennen maksansiirtoa ja maksansiirron jälkeen tai potilaat, joilla on samanaikainen HIV-infektio. Useimmissa näistä tutkimuksista adefoviiridipivoksiili 10 mg lisättiin lamivudiinihoitoon potilailla, joilla lamivudiini ei tehonnut.

Näissä kliinisissä tutkimuksissa potilailla oli virusten replikaatiota (HBV DNA ≥ 100 000 kopiota/ml) ja kohonneet ALAT-arvot (≥ 1,2 x normaalin yläraja (Upper Limit of Normal = ULN)).

Kokemukset potilailla, joilla on maksasairaus ilman vajaatoimintaa: Kahdessa lumelääkevertailututkimuksessa (yhteensä 522 potilasta) HBeAg-positiivisilla tai HBeAg-negatiivisilla potilailla, joilla oli krooninen hepatiitti B-infektio ja maksasairaus ilman vajaatoimintaa, merkittävästi useammalla potilaalla (p < 0,001) 10 mg adefoviiridipivoksiiliannosryhmissä (vastaavasti 53 ja 64 %) todettiin histologinen paraneminen lähtötasosta viikolla 48 lumelääkeryhmiin verrattuna (vastaavasti 25 ja 33 %). Paranemisen kriteerinä pidettiin kahden tai useamman yksikön laskua lähtötasosta Knodellin nekroinflammatorisessa pisteytyksessä ilman samanaikaista huononemista Knodellin fibroosipisteytyksessä. Histologista paranemista todettiin lähtötason demografisista ominaisuuksista ja hepatiitti B-statuksesta riippumatta mukaan lukien aiempi alfa-interferoni-hoito. Lähtötason korkeat ALAT-arvot (≥ 2 x ULN) ja Knodell Histology Activity Index (HAI) -pisteet (≥ 10) sekä alhaiset HBV DNA-arvot (< 7,6 log10 kopiota/ml) liittyivät suurempaan histologiseen paranemiseen. Sokkoutetut, pisteytetyt analyysit lähtötilanteen ja viikon 48 nekroinflammatorisesta aktiivisuudesta ja fibroosista osoittivat, että 10 mg adefoviiridipivoksiiliannoksen saaneilla potilailla sekä nekroinflammatoriset että fibroosipisteet paranivat lumelääkittyihin potilaisiin verrattuna.

Fibroosissa tapahtuneen muutoksen arviointi 48 viikon hoidon jälkeen Knodellin pisteytyksellä vahvistaa, että fibroosin regressiota esiintyi enemmän ja progressiota vähemmän 10 mg adefoviiridipivoksiiliannoksen saaneilla potilailla kuin lumelääkityillä potilailla.

Kummassakin edellä mainitussa tutkimuksessa 10 mg adefoviiridipivoksiilihoito laski merkittävästi seerumin HBV DNA-arvoja (3,52 ja 3,91 log10 kopiota/ml vs. 0,55 ja 1,35 log10 kopiota/ml), suuremmalla osalla potilaista ALAT-arvot normalisoituivat (48 ja 72 % vs. 16 ja 29 %) tai suuremmalla osalla potilaista seerumin HBV DNA -arvot olivat alle määritysrajan (< 400 kopiota/ml Roche Amplicor Monitor PCR -analyysi) (21 ja 51 % vs. 0 %) lumelääkeryhmään verrattuna. HBeAg-positiivisilla potilailla suoritetussa tutkimuksessa HBeAg-serokonversiota (12 %) ja HBeAg-katoa (24 %) todettiin merkittävästi useammin potilailla, jotka saivat 10 mg adefoviiridipivoksiilia kuin lumelääkityillä potilailla (vastaavasti 6 % ja 11 %) 48 viikon hoidon jälkeen.

HBeAg-positiivisten tutkimuksessa hoidon jatkuessa yli 48 viikkoa seerumin HBV DNA -tasot laskivat edelleen ja niiden potilaiden määrä, joilla todettiin ALAT-arvojen normalisoitumista, HBeAg-katoa ja serokonversiota, nousi.

Adefoviiridipivoksiilia (0-48 viikkoa) saavia HBeAg-negatiivisia tutkimuspotilaita satunnaistettiin sokkoutetusti jatkamaan adefoviiridipivoksiililääkitystä tai saamaan lumelääkettä seuraavat 48 viikkoa. Viikolla 96 10 mg:lla adefoviiridipivoksiilia jatkavilla potilailla seerumin HBV oli edelleen alhainen säilyen viikolla 48 havaitulla alennetulla tasolla. Yli kahdella kolmasosalla potilaista seerumin HBV DNA -tason lasku liittyi ALAT-arvojen normalisoitumiseen. Useimmilla potilailla, joiden adefoviiridipivoksiilihoito lopetettiin, seerumin HBV DNA- ja ALAT-tasot palautuivat lähelle lähtötasoja.

Ishak-pisteytyksen mukaan 96 viikon adefoviiridipivoksiilihoito paransi maksafibroosipisteitä lähtötilanteesta (mediaanimuutos: Δ = -1). Knodellin fibroosipisteytyksen mukaan ryhmien välillä ei todettu eroja fibroosipisteen mediaanin suhteen.

HBeAg-negatiivisten tutkimuksessa ensimmäisten 96 viikon hoidon saaneille potilaille, jotka viikosta 49 viikkoon 96 olivat saaneet adefoviiridipivoksiilia, tarjottiin mahdollisuus saada avoimen tutkimuksen puitteissa adefoviiridipivoksiilia tutkimusviikon 97 ja 240 välisenä aikana. Seerumin HBV DNA -arvot olivat edelleen alle määritysrajan ja ALAT-arvot normalisoituivat noin kahdella kolmasosalla potilaista enintään 240 viikkoa jatkuneen adefoviiridipivoksiilihoidon jälkeen. Ishak-pisteytyksessä todetut muutokset osoittivat kliinisesti ja tilastollisesti merkittävää fibroosin paranemista adefoviiridipivoksiilihoidon alusta tutkimuksen loppuun (viikko 240) (mediaanimuutos: Δ = -1). Tutkimuksen loppuun mennessä 7/12 potilaasta (58 %), joilla lähtötilanteessa oli ollut fibroosia tai kirroosia, jossa oli sidekudoksen liikakasvua, Ishak-pisteet paranivat ≥ 2 pisteellä. Viidellä potilaalla kehittyi HBsAg-serokonversio (HBsAg-negatiivisuus/HBsAb-positiivisuus), joka myös säilyi.

Kokemukset potilailla, joilla on lamivudiiniresistentti HBV ennen maksansiirtoa ja sen jälkeen: Kliinisessä tutkimuksessa 394 potilaalla, joilla oli krooninen hepatiitti B-infektio ja lamivudiiniresistentti HBV (ennen maksansiirtoa (n = 186) ja maksansiirron jälkeen (n = 208)), 10 mg:n adefoviiridipivoksiilihoito johti seerumin HBV DNA:n mediaanilaskuun vastaavasti 4,1 ja 4,2 log10 kopiota/ml viikolla 48. Ennen maksansiirtoa 77/109 (71 %) potilaalla ja maksansiirron jälkeen 64/159 (40 %) potilaalla HBV DNA -arvot olivat alle määritysrajan viikolla 48 (< 1 000 kopiota/ml Roche Amplicor Monitor PCR -analyysi). 10 mg:n adefoviiridipivoksiilihoito oli yhtä tehokas lähtötason lamivudiiniresistenttien HBV DNA -polymeraasientsyymin mutaatioiden muodosta riippumatta. Child-Pugh-Turcotte-pisteet paranivat tai tasaantuivat. ALAT, albumiini, bilirubiini ja protrombiiniaika normalisoituivat viikolla 48 51-85 %:lla potilaista.

Ennen maksansiirtoa 25/33 (76 %) potilaalla HBV DNA -arvot olivat alle määritysrajan ja 84 %:lla potilaista ALAT-arvot normalisoituivat viikolla 96. Maksansiirron jälkeen 61/94 (65 %) potilaalla HBV DNA -arvot olivat alle määritysrajan viikolla 96 ja 35/45 (78 %) potilaalla viikolla 144 ja 70 %:lla ja 58 %:lla potilaista ALAT-arvot olivat normalisoituneet näillä tutkimuskäynneillä. Näiden löydösten kliinistä merkitystä suhteessa histologiseen paranemiseen ei tunneta.

Kokemukset potilailla, joilla on maksasairaus ilman vajaatoimintaa ja lamivudiiniresistentti HBV: Vertailevassa kaksoissokkotutkimuksessa potilailla, joilla oli krooninen hepatiitti B-infektio ja lamivudiiniresistentti HBV (n = 58), 48 viikon lamivudiinihoito ei laskenut lähtötason mediaani HBV DNA:ta. 48 viikon 10 mg:n adefoviiridipivoksiilihoito yksin tai yhdistettynä lamivudiiniin johti samankaltaiseen merkitsevään laskuun seerumin HBV DNA:n mediaanitasoissa lähtötasoon verrattuna (4,04 log10 kopiota/ml ja 3,59 log10 kopiota/ml). Näiden HBV DNA:ssa todettujen muutosten kliinistä merkitystä ei tunneta.

Kokemukset potilailla, joilla on maksan vajaatoimintaa ja lamivudiiniresistentti HBV: Neljälläkymmenellä HBeAg-positiivisella tai HBeAg-negatiivisella potilaalla, joilla oli lamivudiiniresistentti HBV ja maksan vajaatoiminta ja jotka saivat 100 mg lamivudiinia, 52 viikon 10 mg:n adefoviiridipivoksiililisäyksen tuoma HBV DNA:n mediaanilasku oli 4,6 log10 kopiota/ml. Myös maksan toiminta parani vuoden hoidon jälkeen.

Kokemukset potilailla, joilla on samanaikainen HIV-infektio ja lamivudiiniresistentti HBV: Avoimessa tutkimuksessa 35 potilaalla, joilla oli krooninen hepatiitti B-infektio ja lamivudiiniresistentti HBV ja samanaikainen HIV-infektio, jatkohoito 10 mg:lla adefoviiridipivoksiilia laski seerumin HBV DNA- ja ALAT-tasoja progressiivisesti 144 viikon hoidon aikana.

Toisessa avoimessa yksihaaraisessa tutkimuksessa 10 mg adefoviiridipivoksiilia ja pegyloitua interferoni alfa 2a:ta lisättiin sen hetkiseen lamivudiinihoitoon 18 potilaalla, joilla oli samanaikainen HIV-/HBV-infektio ja lamivudiniresistentti HBV. Kaikki potilaat olivat HBeAg-positiivisia ja heidän keskimääräinen (mediaani) CD4-solumääränsä oli 441 solua/mm3 (kenenkään potilaan CD4-solumäärä ei ollut < 200 solua/mm3). Tutkimuksen 48 hoitoviikon aikana seerumin HBV DNA-tasot olivat huomattavasti matalammat kuin tutkimuksen alussa, kun taas ALAT-tasot laskivat progressiivisesti viikosta 12 alkaen. Hoidonaikainen HBV DNA -vaste ei kuitenkaan säilynyt hoidon päätyttyä, sillä kaikilla potilailla HBV DNA nousi uudelleen adefoviiridipivoksiilin ja pegyloidun interferoni alfa 2a:n lopettamisen jälkeen. Kukaan potilaista ei tullut HBsAg- tai HBeAg-negatiiviseksi tutkimuksen aikana. Tutkimus oli kooltaan pieni ja tutkimusasetelmasta puuttui monoterapiahaarat pegyloidulla interferoni alfa 2a:lla ja adefoviirilla. Näistä syistä ei ole mahdollista tehdä varmoja johtopäätöksiä parhaasta hoitomuodosta HIV- ja HBV-koinfektioituneilla potilailla, joilla on lamivudiiniresistentti HBV.

Kliininen resistenssi potilailla, jotka saivat adefoviiridipivoksiilia monoterapiana ja yhdistettynä lamivudiiniin: Useissa kliinisissä tutkimuksissa (joissa oli mukana HBeAg-positiivisia ja HBeAg-negatiivisia potilaita, potilaita, joilla ennen maksansiirtoa ja sen jälkeen oli lamivudiiniresistentti HBV ja potilaita, joilla oli samanaikaisesti lamivudiiniresistentti HBV ja HIV-infektio) oli kaikkiaan 629 potilasta. Genotyyppianalyysejä tehtiin HBV-isolaateista 379 potilaasta, joita oli hoidettu 48 viikkoa adefoviiridipivoksiililla. Adefoviiriresistenssiin liittyvää HBV DNA-polymeraasientsyymin mutaatioita ei todettu, kun potilaat oli genotyypitetty tutkimuksen alussa ja viikolla 48. Resistenssiä tutkittiin vastaavasti 293, 221, 116 ja 64 potilaalla 96, 144, 192 ja 240 viikon adefoviiridipivoksiilihoidon jälkeen. Kaksi uutta konservoituneen aminohappoposition mutaatiota tunnistettiin HBV:n polymeraasigeenissä (rtN236T ja rtA181V), ja ne aiheuttivat kliinistä resistenssiä adefoviiridipivoksiilille. Kumulatiivinen todennäköisyys, että näitä adefoviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita kehittyi kaikilla adefoviiridipivoksiililla hoidetuilla potilailla, oli 0 % viikolla 48 ja noin 2 %, 7 %, 14 % ja 25 % vastaavasti 96, 144, 192 ja 240 viikon jälkeen.

Kliininen resistenssi monoterapiatutkimuksissa potilailla, jotka eivät saaneet nukleosidejä: Kumulatiivinen todennäköisyys, että adefoviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita kehittyi potilailla, jotka saivat monoterapiana adefoviiridipivoksiilia (HBeAg-negatiivisten tutkimus), oli 0 %, 3 %, 11 %, 18 % ja 29 % vastaavasti viikolla 48, 96, 144, 192 ja 240. Lisäksi adefoviiridipivoksiilin pitkäaikaisresistenssiä (4 - 5 vuotta) kehittyi merkittävästi vähemmän potilailla, joilla seerumin HBV DNA oli alle määritysrajan (< 1 000 kopiota/ml) viikolla 48 kuin potilailla, joiden seerumin HBV DNA oli yli 1 000 kopiota/ml viikolla 48. HBeAg-positiivisilla potilailla adefoviiriresistenssiin liittyvien mutaatioiden esiintyvyys oli 3 % (2/65), 17 % (11/65) ja 20 % (13/65) vastaavasti 135, 189 ja 235 viikon mediaanialtistuksen jälkeen.

Kliininen resistenssi tutkimuksissa, joissa adefoviiridipivoksiili lisättiin lamivudiinihoitoon lamivudiiniresistenteillä potilailla: Avoimessa tutkimuksessa potilailla, joilla ennen maksansiirtoa ja maksansiirron jälkeen todettiin kliinisiä viitteitä lamivudiiniresistentistä HBV:stä, ei todettu adefoviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita viikolla 48. Jopa 3 vuoden altistuksen jälkeen adefoviiridipivoksiiliresistenssiä ei kehittynyt yhdelläkään potilaalla, joka oli saanut sekä adefoviiridipivoksiilia että lamivudiinia. Neljällä lamivudiinihoidon keskeyttäneellä potilaalla kuitenkin kehittyi rtN236T-mutaatio adefoviiridipivoksiilimonoterapian aikana ja seerumin HBV kohosi jälleen kaikilla.

Käytettävissä olevan in vitro ja in vivo -tiedon mukaan lamivudiini tehoaa adefoviiriresistenssiin liittyvään rtN236T:n mutaatiota ilmentävään HBV:een. Alustava kliininen tieto viittaa siihen, että adefoviiriresistenssiin liittyvä rtA181V:n mutaatio voi ilmentää heikentynyttä lamivudiiniherkkyyttä ja että lamivudiiniin liittyvä rtA181T:n mutaatio voi ilmentää heikentynyttä adefoviiridipivoksiiliherkkyyttä.

Pediatriset potilaat:
0,25 mg/kg-10 mg adefoviiridipivoksiilin päivittäisannoksen tehoa ja turvallisuutta lapsilla (ikä 2-< 18 vuotta) tutkittiin satunnaistetussa lumelääkevertailututkimuksessa kaksoissokkomenetelmällä 173 pediatrisilla potilaalla (115 sai adefoviiridipivoksiilia, 58 sai lumelääkettä), joilla oli HBeAg-positiivinen krooninen hepatiitti B, seerumin ALAT-arvot ≥ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) ja maksasairaus ilman vajaatoimintaa. Viikolla 48, 2-11 -vuotiaiden lasten joukossa, lumelääkehaaran ja adefoviiridipivoksiilihaaran välillä ei todettu tilastollisesti merkitseviä eroja niiden potilaiden osuudessa, jotka saavuttivat ensisijaisen päätetapahtuman, seerumin HBV DNA-arvon < 1 000 kopiota/ml ja normaalit ALAT-arvot. Nuorten ryhmässä (n=83) (ikä 12-< 18 vuotta) merkittävästi useampi adefoviiridipivoksiililla hoidettu potilas saavutti ensisijaisen tehon päätetapahtuman ja seerumin HBV DNA-arvo laski merkittävästi (23 %) lumelääkittyihin potilaisiin (0 %) verrattuna. Niiden henkilöiden osuus, jotka saavuttivat HBeAg-serokonversion viikolla 48, oli kuitenkin samanlainen (11 %) nuorten potilaiden lumelääkehaarassa ja 10 mg adefoviiridipivoksiilihaarassa.

Adefoviiridipivoksiilin turvallisuusprofiili lapsilla oli yleisesti ottaen yhdenmukainen aikuispotilailla tunnetun turvallisuusprofiilin kanssa. Merkkejä vähentyneestä ruokahalusta ja/tai ruoansyönnistä havaittiin kuitenkin suuremmassa määrin adefoviirihaarassa verrattuna lumelääkehaaraan. Viikolla 48 ja 96 painon ja BMI:n Z-pisteiden keskimääräisillä muutoksilla lähtötasosta oli taipumusta pienentyä adefoviiridipivoksiililla hoidetuilla potilailla.

Viikolla 48 kaikille lumelääkitetyille henkilöille, joilla ei havaittu HBeAg- tai HBsAg -serokonversiota, sekä kaikille adefoviiridipivoksiililla hoidetuille henkilöille tarjottiin mahdollisuus saada adefoviiridipivoksiilia avoimessa tutkimuksessa viikosta 49 viikkoon 240. Maksan tilan tilapäistä huononemista raportoitiin runsaasti (30 %) adefoviiridipivoksiilin käytön lopettamisen jälkeen 3 vuotta kestäneen avoimen tutkimuksen aikana. Lisäksi niiden muutaman potilaan, jotka käyttivät lääkevalmistetta viikolla 240 (n=12), BMI:n Z-pisteet olivat alemmat kuin samanikäisillä ja samaa sukupuolta olevilla henkilöillä yleensä. Hyvin harvoille potilaille kehittyi adefoviiriin liittyviä mutaatioita 5 vuoden aikana. Viikon 96 jälkeen lääkevalmisteita käyttävien potilaiden määrä oli kuitenkin rajallinen. Käytettävissä olevien kliinisten tietojen rajallisuuden vuoksi ei ole mahdollista tehdä lopullisia johtopäätöksiä adefoviirihoidon hyöty/riski-suhteesta lapsilla, joilla on krooninen hepatiitti B (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Farmakokinetiikka

Adefoviiridipivoksiili on vaikuttavan aineen adefoviirin dipivaloyylioksimetyyliesteriesiaste, asyklinen nukleotidianalogi, joka kulkeutuu aktiivisesti soluihin, joissa isäntäentsyymit muuttavat sen adefoviiridifosfaatiksi.

Imeytyminen: Suun kautta annetun 10 mg:n adefoviiridipivoksiiliannoksen adefoviirin biologinen hyötyosuus on 59 %. Suun kautta annetun 10 mg:n adefoviiridipivoksiilin kerta-annoksen jälkeen potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B, seerumin mediaani (vaihteluväli) huippupitoisuus (Cmax) saavutettiin 1,75 tunnissa (0,58-4,0 h). Mediaanit Cmax ja AUC0-∞-arvot olivat vastaavasti 16,70 (9,66-30,56) ng/ml ja 204,40 (109,75-356,05) ng·h/ml. 10 mg:n adefoviiridipivoksiilin nauttiminen rasvaisen aterian kanssa ei vaikuttanut adefoviirin systeemiseen altistukseen. Tmax-arvo pitkittyi kahdella tunnilla.

Jakautuminen: Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että adefoviiridipivoksiilin suun kautta tapahtuvan annostuksen jälkeen adefoviiri jakautuu useimpiin kudoksiin ja pitoisuudet ovat korkeimmat munuaisissa, maksassa ja suolistossa. Adefoviirin in vitro sitoutuminen ihmisen plasman tai seerumin proteiineihin on ≤ 4 % adefoviirin pitoisuusvälillä 0,1-25 µg/ml. Vakaan tilan jakautumistilavuus suonensisäisen1,0 tai 3,0 mg/kg/vrk:n annostuksen jälkeen on vastaavasti 392 ± 75 ja 352 ± 9 ml/kg.

Biotransformaatio: Suun kautta annosteltuna adefoviiridipivoksiili muuttuu nopeasti adefoviiriksi. In vivo annoksia huomattavasti suuremmilla annoksilla (> 4 000-kertaiset) adefoviiri ei estänyt ihmisen CYP450isoentsyymejä CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4. Näiden in vitro tutkimusten ja adefoviirin tunnetun poistumisreitin perusteella CYP450-välitteisten yhteisvaikutusten mahdollisuus adefoviirin ja muiden lääkevalmisteiden kanssa on pieni.

Eliminaatio: Adefoviiri erittyy munuaisten kautta suodattumalla munuaiskeräsistä ja aktiivisen tubulaarisen erittymisen kautta. Adefoviirin mediaani (minimi-maksimi) munuaispuhdistuma henkilöillä, joiden munuaisten toiminta on normaali (Clcr > 80 ml/min), on 211 ml/min (172-316 ml/min) eli noin kaksi kertaa laskettu kreatiniinipuhdistuma (Cockroft-Gault-menetelmä). 10 mg:n adefoviiridipivoksiilin toistuvassa annostelussa 45 % annoksesta erittyy virtsaan adefoviirina 24 tunnissa. Plasman adefoviiripitoisuudet laskivat bieksponentiaalisesti ja loppuvaiheen eliminaation puoliintumisajan mediaani oli 7,22 h (4,72-10,70 h).

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus: Adefoviirin farmakokinetiikka on annoksesta riippuvainen adefoviiridipivoksiilina annosteltuna annosvälillä 10-60 mg. Päivittäin toistuvassa annostelussa adefoviiridipivoksiili 10 mg/vrk ei vaikuttanut adefoviirin farmakokinetiikkaan.

Sukupuoli, ikä ja syntyperä: Adefoviirin farmakokinetiikka oli sama sekä miehillä että naisilla. Farmakokineettisiä tutkimuksia ei ole suoritettu vanhuksilla. Farmakokineettiset tutkimukset on suoritettu pääasiassa valkoihoisilla potilailla. Nykytiedon mukaan ei ole viitteitä rodullisista eroista farmakokinetiikan suhteen.

Heikentynyt munuaisten toiminta: Seuraavassa taulukossa ovat adefoviirin farmakokineettisten parametrien keskiarvot (± standardipoikkeama) 10 mg:n adefoviiridipivoksiilin kerta-annoksen jälkeen potilailla, joilla on eriasteista munuaisten toiminnan heikentymistä:

Munuaisten toimintaluokka

Ei toiminnan heikentymistä

Lievä KohtalainenVakava

Lähtötason kreatiniinipuhdistuma (ml/min)

> 80 (n = 7)50-80 (n = 8)30-49 (n = 7)10-29 (n = 10)

Cmax (ng/ml)

17,8 ± 3,222,4 ± 4,028,5 ± 8,651,6 ± 10,3
AUC0-∞ (ng·h/ml)201 ± 40,8266 ± 55,7455 ± 1761240 ± 629

CL/F (ml/min)

469 ± 99,0356 ± 85,6237 ± 11891,7 ± 51,3
CLrenal (ml/min) 231 ± 48,9

148 ± 39,3

83,9 ± 27,5

37,0 ± 18,4

Noin 35 % adefoviiriannoksesta poistui neljän tunnin hemodialyysillä. Peritoneaalidialyysin vaikutusta adefoviirin poistumiseen ei ole tutkittu.

10 mg:n adefoviiridipivoksiilin annosväliä suositellaan muutettavaksi potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on 30-49 ml/min. Adefoviiridipivoksiilia ei suositella potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min tai potilaille, jotka saavat dialyysihoitoa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Heikentynyt maksan toiminta: Farmakokineettiset ominaisuudet olivat samat potilailla, joilla oli kohtalaisen vaikea tai vakava maksan toiminnan heikentyminen, ja terveillä koehenkilöillä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Pediatriset potilaat: Adefoviiridipivoksiilin farmakokinetiikkaa tutkittiin tehoa ja turvallisuutta mitanneessa tutkimuksessa 0,25 mg/kg-10 mg adefoviiridipivoksiilin päivittäisannoksella lapsilla (ikä 2-< 18 vuotta). Farmakokineettisessä analyysissa huomattiin, että adefoviiripitoisuus oli vertailtavissa kolmen ikäryhmän kesken, 2-6 vuotiaat (0,3 mg/kg), 7-11 vuotiaat (0,25 mg/kg) ja 12-17 vuotiaat (10 mg) ja kaikki ikäryhmät saavuttivat adefoviiripitoisuuden tavoitearvot (tehoa kuvaavat tulokset, ks. kohta Farmakodynamiikka). Nämä tavoitearvot perustuivat plasman adefoviiripitoisuuksiin aikuispotilailla, joilla oli krooninen hepatiitti B ja tunnetut turvallisuus- ja tehokkuusprofiilit.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Adefoviiridipivoksiilin ensisijainen annosta rajoittava toksinen vaikutus eläimillä (hiiri, rotta ja apina) oli munuaistiehyeiden nefropatia, jolle olivat ominaisia histologiset muutokset ja/tai kohonneet veren ureatyppi ja seerumin kreatiniinipitoisuus. Nefrotoksisuutta on todettu eläimillä ihmisille suositellulla 10 mg/vrk hoitoannoksella saavutetusta vähintään 3-10 kertaa korkeammilla systeemisillä altistuksilla.

Urosten ja naaraiden hedelmällisyyteen tai lisääntymiseen ei todettu mitään vaikutuksia rotilla, eikä sikiötoksisuutta tai teratogeenisyyttä esiintynyt rotilla tai kaneilla, joille oli annettu suun kautta adefoviiridipivoksiilia.

Sikiötoksisuus ja sikiön epämuodostumat (yleistynyt turvotus, silmämunan painuminen, napatyrä ja sykkyrähäntäisyys) lisääntyivät annosteltaessa tiineenä oleville rotille suonensisäisesti emolle huomattavan toksisia annoksia adefoviiriä (38 kertaa ihmisellä hoitoannoksella saavutettu systeeminen altistus). Noin 12 kertaa ihmisellä hoitoannoksella saavutettu systeeminen altistus ei vaikuttanut kehitykseen.

Adefoviiridipivoksiili oli mutageeninen hiiren lymfoomasolukokeessa in vitro (metabolisella aktivoinnilla tai ilman), mutta se ei ollut klastogeeninen hiiren mikrotumakokeessa in vivo.

Adefoviiri ei ollut mutageeninen mikrobien mutageenisuuskokeissa Salmonella typhimurium (Ames) ja Escherichia coli -bakteereilla metabolisella aktivoinnilla ja ilman. Adefoviiri aiheutti kromosomimuutoksia ihmisen ääreisveren imusolukokeessa ilman metabolista aktivointia in vitro.

Pitkäaikaisissa karsinogeenisyystutkimuksissa adefoviiridipivoksiilillä rotilla ja hiirillä ei ole todettu hoidosta johtuvaa kasvainten lisääntymistä (noin 10 ja 4 kertaa ihmisellä hoitoannoksella 10 mg/vrk saavutetulla altistuksella).

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Esigelatinoitu tärkkelys, kroskarmelloosinatrium, laktoosimonohydraatti, talkki, magnesiumstearaatti.

Yksi tabletti sisältää 113 mg laktoosimonohydraattia.

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta.

Säilytys

Säilytä alle 30 °C. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle. Pidä pullo tiiviisti suljettuna.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

HEPSERA tabletti
10 mg 30 kpl (673,42 €)

PF-selosteen tieto

Hepsera-valmistetta on saatavissa HDPE-pulloissa, joissa on turvasuljin. Yksi pullo sisältää 30 tablettia, silikageelikuivausainetta ja kuitupakkausmateriaalia.

Seuraavat pakkauskoot ovat saatavana: pakkaukset, joissa on yksi pullo, joka sisältää 30 tablettia ja pakkaukset, joissa on 90 (3 pulloa, joissa kussakin 30 tablettia) tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoisia tai melkein valkoisia, pyöreitä, tasaisia, viistoreunaisia tabletteja, joiden halkaisija on 7 mm ja joiden yhdellä puolella on kaiverrus "GILEAD" ja "10" ja toisella tyylitelty kuva maksasta.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

HEPSERA tabletti
10 mg 30 kpl

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

J05AF08

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

25.07.2019

Yhteystiedot

GILEAD SCIENCES SWEDEN AB
Hemvärnsgatan 9
171 54 Solna
Sweden

+46 8 5057 1800