AMBISOME LIPOSOMAL infuusiokuiva-aine, dispersiota varten 50 mg

Jokainen AmBisome liposomal -injektiopullo sisältää 50 mg amfoterisiini B:tä kapseloituna liposomeihin. Valmiiksi saattamisen jälkeen konsentraatti sisältää 4 mg/ml amfoterisiini B:tä.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: sakkaroosi, natrium
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta apuaineet.

Infuusiokuiva-aine, dispersiota varten.

Liposomaalinen amfoterisiini B, AmBisome liposomal, on indisoitu käytettäväksi:

vaikeiden systeemisten ja syvien sieni-infektioiden hoitoon
viskeraalisenleishmaniaasin hoitoon

invasiivisten sieni-infektioiden ehkäisyyn maksansiirtopotilailla sekä HIV-infektioon liittyvän disseminoituneen kryptokokkoosin, mukaan lukien kryptokokkimeningiitin, hoitoon,

kuumeisen neutropenisen potilaan oletetun sieni-infektion hoitoon.

Annostus

Aikuiset

AmBisome liposomal -valmisteen suositusannostus kussakin indikaatiossa on ilmoitettu alla.

Sieni-infektioiden (mykoosien) hoito ja ehkäisy
AmBisome liposomal -valmisteen annos tulee sovittaa potilaskohtaisesti. Hoito aloitetaan tavallisesti 1,0 mg/kg:n vuorokausiannoksella, jota suurennetaan vähitellen tasolle 3,0 mg/kg/vrk tai tarpeen mukaan. AmBisome liposomal -valmisteen tavallinen annos on 1,0 – 3,0 mg/kg/vrk 3–4 viikkoa kestävässä hoidossa. Hoidon kesto riippuu infektion luonteesta ja vaikeudesta.

• Mukormykoosi: Aloita hoito 5 mg/kg:n vuorokausiannoksella. Hoidon kesto määritetään potilaskohtaisesti. Käytännössä lääkekuurit ovat yleensä korkeintaan 56 päivän mittaisia. Pidempien hoitojen edellytyksenä saattaa olla, että potilaalla on syvä infektio tai pitkiä kemoterapiajaksoja tai neutropenia. Kliinisissä tutkimuksissa ja kliinisessä työssä on käytetty yli 5 mg/kg:n annoksia. AmBisome liposomal -valmisteen turvallisuudesta ja tehosta mukormykoosin hoidossa tällaisilla suuremmilla annoksilla on vähän tietoa. Siksi hyödyt ja riskit on arvioitava potilaskohtaisesti, jotta voidaan määrittää, katsotaanko, että hoidosta suuremmilla AmBisome liposomal -annoksilla mahdollisesti koituva hyöty on tunnettua suurentunutta toksisuuden riskiä suurempi (ks. kohta kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Viskeraalinen leishmaniaasi
Viskeraalisen leishmaniaasin hoidossa voidaan käyttää vaihtoehtoista annostusta 1 - 1,5 mg/kg/vrk 21 vrk:n ajan tai 3 mg/kg/vrk 10 vrk:n ajan.

Kuumeisen neutropeniapotilaan oletetun sieni-infektion hoito
Aikuiset: Suositeltava päiväannos on 3 mg/painokilo.

Pediatriset potilaat
AmBisome liposomal -valmistetta on tutkittu 1 kk–18 vuoden ikäisillä lapsipotilailla. Annostus tulee laskea samalla tavalla kuin aikuisillakin, mg/kg kehon painon mukaan.

AmBisome liposomal -valmisteen turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole vahvistettu alle 1 kk ikäisillä vauvoilla.

Iäkkäät potilaat
Annosta tai annostelutiheyttä ei tarvitse muuttaa.

Munuaisten vajaatoiminta
AmBisome liposomal -valmistetta on annettu kliinisissä kokeissa potilaille, jolla oli munuaisten vajaatoiminta, alkuannosten ollessa 1–5 mg/kg/vrk. Tällöin ei ollut tarpeen muuttaa annosta tai antamistiheyttä (ks. kohta "Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet").

Maksan vajaatoiminta
Tietoja ei ole saatavissa annossuositusten antamiseen maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoitoon (ks. kohta "Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet").

Antotapa
AmBisome liposomal -valmistetta tulee käyttää sairaalaolosuhteissa tarkassa valvonnassa.
AmBisome liposomal annetaan 30−60 minuuttia kestävänä infuusiona laskimoon. Yli 5 mg/kg:n vuorokausiannostelussa suositellaan 2 tuntia kestävää laskimonsisäistä infuusiota (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Laskimoon annettavan AmBisome liposomal -infuusionesteen suositeltava pitoisuus on 0,20−2,0 mg/ml amfoterisiini B:tä AmBisomen liposomal -valmisteen muodossa (ks. kohta kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Käyttöohjeet valmisteen käyttövalmiiksi saattamiseen ja laimentamiseen ennen antoa, ks. kohta "Käyttö ja käsittelyohjeet".

AmBisome liposomal on kontraindisoitu potilailla, joilla on esiintynyt yliherkkyyttä vaikuttavalle aineelle tai mille tahansa valmisteen sisältämälle aineosalle, ellei hoitoa vaativa sairaustila lääkärin mielestä ole hengenvaarallinen ja hoidettavissa ainoastaan AmBisome liposomal -valmisteella.

AmBisome liposomal -infuusiota saaneilla potilailla on raportoitu anafylaksia ja anafylaksin kaltaisia reaktioita. Vakavan anafylaktisen tai anafylaksin kaltaisen reaktion ilmetessä infuusio on lopetettava välittömästi, eikä potilaalle saa enää antaa AmBisome liposomal -infuusioita.

Amfoterisiini B:tä sisältäviä tuotteita, kuten AmBisome liposomal -valmistetta (ks. kohta "Haittavaikutukset"), annettaessa voi ilmetä muita vaikeita infuusioon liittyviä reaktioita. Vaikka infuusioon liittyvät reaktiot eivät yleensä ole vakavia, on harkittava toimenpiteitä näiden reaktioiden estämiseksi tai hoitamiseksi potilailla, jotka saavat AmBisome liposomal -hoitoa. Reaktioiden estoon tai hoitoon on hyvin tuloksin käytetty hitaampaa (2 tunnin) infuusionopeutta tai difenhydramiinia, parasetamolia, petidiiniä ja/tai hydrokortisonia normaaliannoksin.

AmBisome liposomal -valmisteen on osoitettu olevan vähemmän toksinen kuin tavallinen amfoterisiini B erityisesti munuaistoksisuuden osalta, mutta silti voi ilmetä haittavaikutuksia, munuaisiin kohdistuvat haittavaikutukset mukaan lukien.

Tutkimuksissa, joissa verrattiin AmBisome liposomal 3 mg/kg/vrk sitä suurempiin annoksiin (5, 6 tai 10 mg/kg/vrk), todettiin seerumin kreatiniinin, hypokalemian ja hypomagnesemian huomattavasti suurempaa esiintymistiheyttä suuria annoksia saavien ryhmässä.

Seerumin elektrolyyttien, erityisesti kaliumin ja magnesiumin tasoa, sekä munuaisten, maksan ja hematopoieesin toimintaa on seurattava säännöllisesti laboratoriokokein. Tämä on erityisen tärkeätä potilailla, jotka saavat samanaikaista munuaistoksista lääkitystä (ks. kohta "Yhteisvaikutukset"). Hypokalemiariskin takia asianmukaisen kaliumsupplementaation antaminen saattaa olla välttämätöntä AmBisome liposomal -valmisteen annostelun aikana. Jos potilaalla ilmenee kliinisesti merkittävää munuaisten toiminnan heikkenemistä tai muiden parametrien huononemista, on harkittava annoksen pienentämistä tai hoidon keskeyttämistä tai lopettamista.

Akuuttia pulmonaalista toksisuutta on raportoitu potilailla, joille on annettu amfoterisiini B:tä (natriumdeoksikolaattina) leukosyyttitransfuusioiden aikana tai pian niiden jälkeen. On suositeltavaa, että nämä infuusiot ovat mahdollisimman pitkän ajanjakson päässä toisistaan ja että keuhkojen toimintaa monitoroidaan.

Diabeetikkopotilaita hoidettaessa on huomioitava, että AmBisome liposomal sisältää 900 mg sakkaroosia kussakin injektiopullossa.

AmBisome liposomal -injektiopullo/annos sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia eli se on periaatteessa ”natriumiton”.

AmBisome liposomal -valmisteella ei ole tehty erityisiä yhteisvaikutustutkimuksia. Seuraavilla lääkkeillä tiedetään kuitenkin olevan yhteisvaikutuksia amfoterisiini B:n kanssa ja niillä voi olla yhteisvaikutuksia AmBisome liposomal -valmisteen kanssa.

Munuaistoksiset lääkitykset: amfoterisiini B:n samanaikainen annostelu muiden munuaistoksisten aineiden kanssa (esim. siklosporiini, aminoglykosidit ja pentamidiini) voi lisätä lääkkeiden aiheuttaman munuaistoksisuuden mahdollisuutta joillakin potilailla. Potilailla, jotka saivat samanaikaista hoitoa siklosporiinilla ja/tai aminoglykosideilla, AmBisome liposomal -valmisteen käyttöön liittyi kuitenkin huomattavasti vähemmän munuaistoksisuutta amfoterisiini B:hen verrattuna. Munuaistoiminnan säännöllistä tarkkailua suositellaan potilailla, jotka saavat AmBisome liposomal ‑valmistetta yhdessä minkä tahansa munuaistoksisen lääkityksen kanssa.

Kortikosteroidit, kortikotrofiini (ACTH) ja diureetit: kortikosteroidien, ACTH:n ja diureettien (loop- ja tiatsididiureettien) samanaikainen käyttö saattaa lisätä hypokalemian riskiä.

Digitalis-glykosidit: AmBisome liposomal -valmisteen aiheuttama hypokalemia saattaa lisätä digitalistoksisuuden riskiä.

Luurankolihasten relaksoijat: AmBisome liposomal -valmisteen aiheuttama hypokalemia saattaa lisätä luurankolihasten relaksoijien (esim. tubokurariinin) kurare-tyyppistä vaikutusta.

Sienilääkkeet: flusytosiinin samanaikainen käyttö saattaa lisätä flusytosiinin toksisuutta mahdollisesti lisäämällä sen sellulaarista kertymää ja/tai vähentämällä sen munuaiseritystä.

Antineoplastiset aineet: antineoplastisten aineiden samanaikainen käyttö saattaa lisätä munuaistoksisuuden, bronkospasmin ja hypotension riskiä. Antineoplastisia aineita tulee samanaikaisesti käyttää varoen.

Leukosyyttitransfuusiot: Akuuttia pulmonaalista toksisuutta on raportoitu amfoterisiini B:tä (natriumdeoksikolaattina) saavilla potilailla leukosyyttitransfuusioiden aikana tai pian niiden jälkeen. On suositeltavaa, että nämä infuusiot ovat mahdollisimman pitkän ajanjakson päässä toisistaan ja että keuhkojen toimintaa monitoroidaan.

Raskaus
Sekä rotalla että kaniinilla tehdyissä teratogeenisuustutkimuksissa on todettu, että AmBisome liposomal -valmisteella ei ole teratogeenista vaikutusta näihin lajeihin (ks. myös kohta "Prekliiniset tiedot turvallisuudesta").

AmBisome liposomal -valmisteen turvallisuutta raskaana olevilla naisilla ei ole vahvistettu. AmBisome liposomal -valmistetta tulee käyttää raskauden aikana ainoastaan, jos siitä saatavat mahdolliset hyödyt ovat suuremmat kuin äidille ja sikiölle koituvat mahdolliset riskit.

Systeemisiä sieni-infektioita on raskaana olevilla naisilla tuloksellisesti hoidettu tavanomaisella amfoterisiini B:llä ilman ilmeistä sikiöön kohdistuvaa vaikutusta, mutta raportoitujen tapausten lukumäärä on riittämätön, jotta voitaisiin tehdä johtopäätöksiä AmBisome liposomal -valmisteen raskauden aikaisesta turvallisuudesta.

Imetys
Ei ole tiedossa erittyykö AmBisome liposomal äidinmaitoon. AmBisome liposomal -hoidon aikaisesta imettämisestä päätettäessä tulee ottaa huomioon lapselle lääkkeestä koituva mahdollinen riski sekä imetyksestä lapselle ja AmBisome liposomal -hoidosta äidille koituva hyöty.

AmBisome liposomal -valmisteen vaikutuksia ajokykyyn ja/tai koneiden käyttökykyyn ei ole tutkittu. Jotkut alla esitetyistä AmBisome liposomal -valmisteen haittavaikutuksista saattavat vaikuttaa ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Yleensä tavalliseen amfoterisiini B -hoitoon liittyy paljon haittavaikutuksia.

Kuume ja vilunväristykset/jäykkyys ovat yleisimpiä infuusioon liittyviä haittavaikutuksia, joita on odotettavissa AmBisome liposomal -valmisteen annostelun aikana. Harvemmin esiintyviä infuusioon liittyviä vaikutuksia voivat olla yksi tai useampi seuraavista oireista: puristava tunne rinnassa tai rintakipu, hengenahdistus, bronkospasmi, punoitus, takykardia, hypotensio ja liikuntaelimistön kipu (arthralgia, selkäkipu tai luukipu). Nämä hävisivät nopeasti, kun infuusio lopetettiin ja voi olla, että niitä ei ehkä esiinny jokaisen seuraavan annoksen yhteydessä tai käytettäessä infuusion hitaampia (2 tuntia kestäviä) antonopeuksia. Lisäksi infuusioon liittyviä reaktioita voidaan myös estää esilääkityksellä. Vakavien infuusioon liittyvien reaktioiden tapauksessa voi kuitenkin AmBisome liposomal -valmisteen pysyvä lopettaminen olla välttämätöntä (ks. kohdasta "Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet" tietoja näiden reaktioiden estämisestä tai hoidosta).

Kahdessa kaksoissokkoutetussa vertailevassa tutkimuksessa AmBisome liposomal -hoitoa saaneilla potilailla ilmeni huomattavasti vähemmän infuusioon liittyviä reaktioita kuin potilailla, joita hoidettiin tavanomaisella amfoterisiini B:llä tai amfoterisiini B -lipidikompleksilla.

Kun on koottu tietoja satunnaistetuista, kontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista, joissa AmBisome liposomal -valmistetta on verrattu tavalliseen amfoterisiini B -hoitoon yli 1 000 potilaalla, raportoidut haittavaikutukset ovat olleet AmBisome liposomal -hoitoa saaneilla potilailla huomattavasti lievempiä ja harvemmin ilmeneviä kuin tavallista amfoterisiini B -hoitoa saaneilla potilailla.

Munuaistoksisuutta esiintyy jossakin määrin tavanomaista amfoterisiini B:tä käytettäessä, useimmilla niistä potilaista, jotka saavat lääkettä laskimonsisäisesti. Kahdessa kaksoissokkotutkimuksessa AmBisome liposomal -valmisteeseen liittyvän munuaistoksisuuden esiintyminen (mitattuna seerumin kreatiniinitason nousulla, 2,0 kertaa lähtötilanteen mittaustulosta suuremmaksi) on noin puolet siitä esiintymistasosta, jota on raportoitu tavanomaisella amfoterisiini B:llä tai amfoterisiini B -lipidikompleksilla.

Kliinisiin tutkimustietoihin ja markkinoinnin jälkeiseen kokemukseen perustuen AmBisome liposomal -valmisteen on raportoitu aiheuttaneen seuraavia haittavaikutuksia. Esiintymistiheys perustuu analyyseihin, jotka on saatu AmBisome liposomal -valmisteella hoidettuja 688 potilasta koskevista kootuista kliinisistä tutkimuksista; markkinoinnin jälkeisestä kokemuksesta saatujen tietojen mukainen haittavaikutusten esiintymistiheys ei ole tiedossa. Haittavaikutukset on lueteltu alla kehon elinjärjestelmäluokan mukaisesti MedDRA-termistöä käyttäen ja ne on jaoteltu esiintymistiheyden mukaisesti. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Esiintymistiheys on määritelty seuraavasti:

Hyvin yleinen (≥ 1/10)
Yleinen (≥ 1/100, < 1/10)
Melko harvinainen (≥ 1/1 000 , < 1/100)
Hyvin harvinainen (<1/10 000)
Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin)

Veri ja imukudos
Melko harvinainen: trombosytopenia
Tuntematon: anemia

Immuunijärjestelmä
Melko harvinainen: anafylaksin kaltainen reaktio
Tuntematon: anfylaktiset reaktiot, yliherkkyys

Aineenvaihdunta ja ravitsemus
Hyvin yleinen: hypokalemia
Yleinen: hyponatremia, hypokalsemia, hypomagnesemia, hyperglykemia

Hermosto
Yleinen: päänsärky
Melko harvinainen: kouristus

Sydän
Yleinen: takykardia
Tuntematon: sydämenpysähdys, sydämen rytmihäiriö

Verisuonisto
Yleinen: hypotensio, vasodilaatio, punastuminen

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina
Yleinen: dyspnea
Melko harvinainen: bronkospasmi

Ruoansulatuselimistö
Hyvin yleinen: pahoinvointi, oksentelu
Yleinen: ripuli, vatsakipu

Maksa ja sappi
Yleinen: maksan toimintakokeet epänormaalit, hyperbilirubinemia, alkalisen fosfataasitason nousu

Munuaiset ja virtsatiet
Yleinen: noussut kreatiniini, noussut veren ureapitoisuus
Tuntematon: munuaisten toimintahäiriö, munuaisten vajaatoiminta

Iho ja ihonalainen kudos
Yleinen: ihottuma
Tuntematon: angioneuroottinen edeema

Luusto, lihakset ja sidekudos
Yleinen: selkäkipu
Tuntematon: rabdomyolyysi (liittyy hypokalemiaan), liikuntaelimistön kipu (arthralgia tai luukipu)

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat
Hyvin yleinen: jäykkyys, pyreksia
Yleinen: rintakipu

Vaikutukset fosforin kemiallisiin analyyseihin:
AmBisome liposomal -hoitoa saavien potilaiden näytteissä saattaa esiintyä virheellisesti kohonneita seerumin fosfaattipitoisuuksia, kun näyte analysoidaan PHOSm-menetelmällä (käytetään esim. Beckman Coulter analysaattoreissa, Synchron LX20 mukaan lukien). Tämä näyte on tarkoitettu epäorgaanisen fosforin kvantitatiiviseen määritykseen ihmisen seerumi-, plasma- tai virtsanäytteistä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:
www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Akuutista yliannostuksesta johtuvaa AmBisome liposomal -valmisteen toksisuutta ei ole määritetty. Jos yliannostus tapahtuu, lääkkeen antaminen on lopetettava heti. Kliinistä tilaa on seurattava huolellisesti, myös munuaisten ja maksan toiminnan, seerumin elektrolyyttitason ja hematologisen statuksen osalta.

Hemodialyysi tai peritoneaalidialyysi ei näytä vaikuttavan AmBisome liposomal -valmisteen eliminaatioon.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset sienilääkkeet; antibiootit, ATC-koodi: J02AA01.

Amfoterisiini B on makrosyklinen polyeeni-sienilääkeantibiootti, jota tuottaa Streptomyces nodosus. Liposomit ovat umpinaisia, pallomaisia rakkuloita, jotka muodostuvat erilaisista amfifilisista aineista kuten fosfolipidit. Vesiliuoksille altistuessaan fosfolipidit järjestäytyvät kahdeksi kalvokerrokseksi. Amfoterisiinin lipofiilinen rakenneosa auttaa lääkettä integroitumaan liposomien kaksoislipidikerrokseen. Liposomien muodostuessa rasvaliukoiset aineet, kuten amfoterisiini B, voivat yhtyä tähän kalvoon. Liposomit hajoavat elimistössä solujen endosytoosin kautta metaboloivissa elimissä kuten maksassa, pernassa, munuaisissa ja keuhkoissa. Liposomien koosta riippuu, miten eri elimet pystyvät käyttämään niitä hyväkseen. Amfoterisiini B on fungistaattinen tai fungisidinen riippuen elimistön nesteisiin muodostuvista pitoisuuksista ja sienen herkkyydestä. Lääkkeen on ajateltu vaikuttavan sitoutumalla sienen solukalvon steroleihin, jolloin kalvon läpäisevyys muuttuu ja monenlaiset pienet molekyylit pääsevät sen läpi. Imettäväisten solukalvoissa on myös steroleja, ja on esitetty, että amfoterisiini B:n aiheuttamien ihmissoluihin ja sienisoluihin kohdistuvien vaurioiden syntymekanismit voivat olla samoja.

Mikrobiologia

Amfoterisiini B:llä, joka on AmBisome liposomal -valmisteen antifungaalinen komponentti, on voimakas in vitro-vaikutus useihin sienilajeihin. Amfoterisiini tehoaa pitoisuuksilla 0,03–1,0 µg/ml in vitro useimpiin Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Candida spp., Blastomyces dermatitidis, Rhodotorula, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenkii, Aspergillus fumigatus ja Penicillium marneffi -kantoihin sekä mucormycetes ryhmän homeisiin kuuluviin Mucor mucedo, Rhizomucor ja Rhizopus oryzae -kantoihin. Amfoterisiini tehoaa vain vähän tai ei ollenkaan bakteereihin tai viruksiin.

Ennen hoidon aloittamista on syytä ottaa sieniviljelynäyte ja muita relevantteja laboratoriotutkimuksia (serologia, histopatologia) aiheuttajaorganismin tunnistamiseksi. Hoito voidaan aloittaa ennen kuin viljely- ja muut laboratoriotutkimustulokset on saatu mutta kun nämä tulokset ovat saatavilla, infektion hoitoa on muutettava vastaavasti.

Herkkyys saattaa vaihdella maantieteellisesti ja ajallisesti eri lajeilla ja paikallinen tieto herkkyydestä on toivottavaa, varsinkin vakavia infektioita hoidettaessa. Taulukoissa 1 ja 2 on esitetty ohjeellisia tietoja mikro-organismien todennäköisestä herkkyydestä AmBisome liposomal -valmisteelle. Kuten kaikkien mikrobilääkkeiden on AmBisome liposomal -valmisteenkin yhteydessä tunnistettu kliinisiä isolaatteja joiden herkkyys AmBisome liposomal -valmisteelle on alentunut.
Katso taulukko 1 ja 2 in vitro herkkyys (MHK / MIC 90-arvot).

Taulukko 1: Hiivalajien herkkyys AmBisome liposomal -valmisteelle in vitro

Taulukko 2: Homelajien herkkyys AmBisome liposomal -valmisteelle in vitro

AmBisome liposomal -valmisteen on osoitettu olevan tehokas viskeraalisen leishmaniaasin eläinmalleissa (aiheuttajana Leishmania infantum ja Leishmania donovani). Leishmania infantum -infektiota sairastavilla hiirillä, joita oli hoidettu 3–7 annoksella AmBisome liposomal -valmistettta 3 mg/kg, kaikki AmBisome liposomal -valmisteen hoitoannokset paransivat hiiret nopeammin kuin natriumstiboglukonaatti, eikä toksisuutta havaittu. Hiirillä, joilla oli Leishmania donovani -infektio, AmBisome liposomal oli yli 5 kertaa tehokkaampi ja yli 25 kertaa vähemmän toksinen kuin amfoterisiini B.

Kliininen kokemus

Useissa kliinisissä tutkimuksissa on osoitettu AmBisome liposomal -valmisteen teho systeemisten sieni-infektioiden hoidossa, empiirisenä hoitona neutropeniapotilaiden tuntemattomasta syystä aiheutuvan kuumeen hoidossa ja viskeraalisen leishmaniaasin hoidossa. Nämä tutkimukset sisältävät vertailevia satunnaistettuja tutkimuksia AmBisome liposomal -valmisteella verrattuna konventionaaliseen amfoterisiini B:hen hoidettaessa vahvistettuja Aspergillus- ja Candida-infektioita, joissa molempien lääkevalmisteiden teho vastasi toisiaan. Tulokset satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa kliinisessä tutkimuksessa sekä aikuis-että lapsipotilailla, jotka sairastivat oletettavasti sieni-infektion aiheuttamaa kuumeista neutropeniaa, ovat osoittaneet että AmBisome liposomal annoksella 3 mg/kg/päivä on yhtä tehokas kuin konventionaalinen amfoterisiini B. AmBisome liposomal -valmisteen tehokkuus viskeraalisen leishmaniaasin hoidossa on selvästi osoitettu suurella joukolla potilaita, joilla on normaali immuunivaste sekä potilaita, joilla on heikentynyt immuunivaste.

Invasiiviset rihmasieni-infektiot (Invasive Filamentous Fungal Infection, IFFI) mukaan lukien Aspergillus spp.: AmBisome liposomal -valmisteen teho ensivaiheen hoitona on osoitettu prospektiivisessa satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa immuunipuutteisilla, pääasiassa neutropenisilla aikuisilla ja lapsilla (> 30 päivää vanha) joilla on todettu tai todennäköinen IFFI (AmBiLoad Study). Potilaita seurattiin 12 viikkoa. Vakioannoshoitoa 3 mg/kg/päivä (N = 107) verrattiin 14 ensimmäisen hoitopäivän ajan annosteltuun aloitusannoshoitoon 10 mg/kg/päivä (N = 94). Suotuisa kokonaisvaste saatiin 50 %:lla potilaista vakioannoshoitoryhmässä ja 46 %:lla potilaista aloitusannoshoitoryhmässä modifioidussa intent-to-treat-analyysissä. Erot eivät olleet tilastollisesti merkitseviä. Kuumeen laskemisen mediaaniaika oli samanlainen vakioannos- ja aloitusannoshoitoryhmissä (6 ja 5 päivää, vastaavasti). Kahdentoista viikon kuluttua ensimmäisestä AmBisome liposomal -annoksesta 72 % vakioannoshoitoryhmän ja vastaavasti 59 % aloitusannoshoitoryhmän potilaista oli elossa. Ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä.

Invasiivinen kandidiaasi: AmBisome liposomal (3 mg/kg/vrk) oli yhtä tehokas kuin Mikafungiini (100 mg/vrk [Kehon paino > 40 kg] tai 2 mg/kg/vrk [Kehon paino ≤ 40 kg]) kandidemian ja invasiivisen kandidiaasin ensivaiheen hoitona satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, monikansallisessa vastaavuustutkimuksessa aikuisilla ja lapsilla. AmBisome liposomal -valmisteen ja Mikafungiinin annostelun mediaani oli 15 päivää. Suotuisa kokonaisvaste oli 89,5 % (170/190) AmBisome -ryhmässä ja 89,6 % (181/202) Mikafungiini-ryhmässä (per protocol -analyysi). Pediatrinen alatutkimus, jossa oli 98 potilasta joista 57 oli alle 2 vuotiaita (mukaan lukien 19 keskosta), osoitti suotuisan kokonaisvasteen: 88,1 % (37/42) AmBisome liposomal -ryhmässä ja 85,4 % (35/41) Mikafungiini-ryhmässä (per protocol -analyysi).

Invasiivinen mukormykoosi: Retrospektiivinen analyysi kattaa 15 vuoden ajanjakson sisälsi 59 potilasta, joilla oli hematologisia syöpäsairauksia ja todettu tai todennäköinen mukormykoosi. Hoito onnistui 16 potilaalla (37 %): hoitoon reagoi 9 potilasta 39:sta jotka saivat konventionaalista amfoterisiini B:tä (23 %) ja 7 potilasta 12:sta jotka saivat AmBisome liposomal -valmistetta (58 %).

AmBisome liposomal -valmisteen farmakokineettistä profiilia, joka perustuu amfoterisiini B:n kokonaispitoisuuksiin plasmassa, määritettiin syöpäpotilailla, joilla oli kuumeista neutropeniaa sekä luuydinsiirtopotilailla, jotka saivat yhden tunnin infuusiona 1,0–7,5 mg/kg/vrk AmBisome liposomal valmistetta 3–20 päivää. AmBisome liposomal -valmisteen farmakokineettinen profiili poikkesi merkittävästi kirjallisuudessa raportoiduista amfoterisiini B:n tavanomaisista profiileista siten, että amfoterisiini B pitoisuudet plasmassa (C_max) ja altistuminen (AUC_0-24) olivat suuremmat AmBisome liposomal -valmisteen kuin tavallisen amfoterisiini B:n antamisen jälkeen. Ensimmäisen ja viimeisen annoksen jälkeen AmBisome liposomal -valmisteen farmakokineettiset parametrit (k.a. ± SD) vaihtelivat seuraavasti :

Farmakokineettiset minimi- ja maksimiarvot eivät välttämättä ole peräisin pienimmistä ja suurimmista annoksista. Vakaa tila ilmeni AmBisome liposomal -valmisteen antamisen jälkeen nopeasti (yleensä 4 päivän kuluessa lääkkeen antamisesta). AmBisome liposomal -valmisteen farmakokinetiikka ensimmäisen annoksen jälkeen näyttää epälineaariselta, siten että seerumin AmBisome liposomal -pitoisuudet ovat suuremmat kuin suhteessa annoksen suurenemiseen. Tämän epäsuhtaisen annosvasteen uskotaan johtuvan AmBisome liposomal -valmisteen retikuloendoteliaalipuhdistumasta. Lääkeaineen ei ole todettu merkittävästi kertyvän plasmaan 1 - 7,5 mg/kg/vrk:n toistuvan annostelun jälkeen. Ensimmäisenä päivänä ja vakaassa tilassa todettu jakaantumistilavuus viittaa siihen, että AmBisome liposomal jakaantuu laajalti kudoksiin. Toistuvan annostelun jälkeen AmBisome liposomal -valmisteen terminaalinen puoliintumisaika (t_1/2β) on ollut noin 7 tuntia. AmBisome liposomal -valmisteen erittymistä ei ole tutkittu. Amfoterisiini B:n ja AmBisomen metabolisia kulkureittejä ei tunneta. Liposomien koon takia ei tapahdu AmBisome liposomal -valmisteen glomerulussuodatusta eikä eliminaatiota munuaisten kautta, siten vältetään amfoterisiini B:n yhteisvaikutus distaalitubulusten solujen kanssa. Lisäksi näin alenee tavanomaisiin amfoterisiini B -tuotteisiin liittyvä nefrotoksisuuden riski.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta AmBisome liposomal -valmisteen farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu muodollisesti. Tiedot viittaavat siihen, että annosta ei tarvitse säätää erikseen potilailla, joita hoidetaan hemodialyysillä tai suodatustoimenpiteillä, mutta että AmBisome liposomal -valmisteen annostelua on kuitenkin vältettävä toimenpiteen aikana.

Subkroonisissa toksisuustutkimuksissa koirilla (1 kk), kaneilla (1 kk) ja rotilla (3 kk), yhtä suurilla annoksilla, tai joillakin lajeilla pienemmillä annoksilla kuin kliiniset terapeuttiset annokset 1–3 mg/kg/vrk, AmBisome liposomal -valmisteen toksisuuden kohde-elimet olivat maksa ja munuaiset, jotka molemmat ovat tunnettuja amfoterisiini B:n toksisuuden kohde-elimiä.

AmBisome liposomal -valmisteen todettiin olevan ei-mutageeninen bakteeri- ja nisäkäsjärjestelmissä.

AmBisome liposomal -valmisteen karsinogeenisuutta ei ole tutkittu.

Rotilla ei havaittu urosten ja naaraiden suvunjatkamiskykyyn kohdistuvia haittavaikutuksia.

Hydrattu soijafosfatidyylikoliini, kolesteroli, distearoyylifosfatidyyliglyseroli, alfa-tokoferoli, sakkaroosi, dinatriumsukkinaattiheksahydraatti, natriumhydroksidi (pH:n säätöön), kloorivetyhappo (pH:n säätöön)

AmBisomeliposomal -valmisteen laimentamiseen / dispergointiin ei saa käyttää fysiologista keittosuolaliuosta (0,9 % natriumkloridiliuos) eikä liuoksia, jotka sisältävät bakteriostaatteja (esim. bentsyylialkoholia). Ne, kuten muutkin infuusionesteet glukoosi-infuusionestettä lukuun ottamatta, saattavat sakkauttaa amfoterisiini B:tä. AmBisome liposomal voidaan dispergoida vain steriiliin veteen injektiota varten ja laimentaa vain glukoosi-infuusionesteellä.

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa "Käyttö- ja käsittelyohjeet".

4 vuotta.

AmBisomeliposomal -valmisteenkestoaika valmiiksi saattamisen jälkeen

Koska AmBisome liposomal ei sisällä mitään säilytysaineita, valmiiksi saatettu ja laimennettu dispersio on mikrobiologisista syistä käytettävä välittömästi. Säilytysajat ja annostelua edeltävät olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä ne saa normaalisti ylittää 24 tuntia kun tuote säilytetään 2 °C – 8 °C:n lämpötilassa, ellei infuusionesteen valmistus ole tapahtunut valvotuissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa (ks. kemiallinen ja fysikaalinen kestoaika alla).

Kemiallinen/fysikaalinen kestoaika on seuraava

AmBisome liposomal infuusiokuiva-aine, dispersiota varten:
Säilytä alle 25 °C.
Käyttövalmiiksi saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

AMBISOME LIPOSOMAL infuusiokuiva-aine, dispersiota varten
50 mg 10 x 50 mg (2699,91 €)

PF-selosteen tieto

Injektiopullot 10 x 50 mg (10 kpl 5 mikronin suodattimia).
AmBisome liposomal on saatavana 15 ml, 20 ml tai 30 ml steriilinä, tyypin I lasisena injektiopullona.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Steriili, keltainen kylmäkuivattu kakku tai jauhe.

LUE SEURAAVAT TIEDOT HUOLELLISESTI KOKONAAN ENNEN KUIN ALOITAT LÄÄKKEEN KÄYTTÖVALMIIKSI SAATTAMISEN

AmBisome liposomal -valmiste EI ole vaihdettavissa toisiin amfoterisiini B -valmisteisiin.

AmBisome liposomal -valmisteen saa saattaa käyttövalmiiksi vain steriiliin injektionesteisiin käytettävään veteen (ilman bakteriostaattia), ja sen saa laimentaa glukoosi-infuusionesteellä (5 %, 10 % tai 20 %).

Muiden kuin suositeltujen liuosten käyttäminen tai bakteriostaatti (esim. bentsyylialkoholi) infuusionesteessä saattaa aiheuttaa AmBisome liposomal -valmisteen saostumisen.

Ambisome liposomal EI ole yhteensopiva keittosuolaliuoksen (0,9% natriumkloridiliuos) kanssa eikä sitä saa saattaa käyttövalmiiksi eikä laimentaa keittosuolaliuokseen. Sitä ei myöskään saa antaa laskimoon letkun kautta, jota on käytetty keittosuolan antamiseen, ellei letkua huuhdella ensin infuusioihin käytettävällä glukoosiliuoksella (5 %, 10 % tai 20 %). Jos näin toimiminen ei ole mahdollista, AmBisome liposomal on annettava eri letkun kautta.

AmBisome liposomal -valmistetta EI saa sekoittaa muiden lääkkeiden tai elektrolyyttien kanssa.

Valmisteen kaikessa käsittelyssä on noudatettava tarkoin aseptista tekniikkaa, koska AmBisome liposomal -valmiste ei sisällä säilytysainetta eikä bakteriostaattia. Sama ohje koskee myös käyttövalmiiksi saattamisessa ja laimentamisessa käytettäviä materiaaleja.

50 mg amfoterisiiniä sisältävät AmBisome liposomal -injektiopullot saatetaan käyttövalmiiksi seuraavasti:

1. Lisää jokaiseen AmBisome liposomal -injektiopulloon 12 ml steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä, jolloin pitoisuudeksi saadaan 4 mg/ml amfoterisiini B:tä.
2. RAVISTA INJEKTIOPULLOA VOIMAKKAASTI 30 sekunnin ajan VÄLITTÖMÄSTI veden lisäämisen jälkeen, jotta AmBisome liposomal -kuiva-aine dispergoituu täysin. Käyttövalmiiksi saatettu konsentraatti on läpikuultava, keltainen dispersio. Tarkista injektiopullossa oleva dispersio silmämääräisesti, ettei siinä näy hiukkasia ja jatka ravistamista, kunnes kuiva-aine on täysin dispergoitunut. Älä käytä, jos havaitset viitteitä saostumista.
3. Laske käyttövalmiiksi saatetun edelleen laimennettavan AmBisome liposomal -valmisteen (4 mg/ml) määrä (ks. taulukko alla).
4. Infuusioneste saadaan laimentamalla käyttövalmiiksi saatettu AmBisome liposomal tilavuuden perusteella yhdestä yhdeksääntoista (1–19) osaan infuusioihin käytettävää glukoosiliuosta (5 %, 10 % tai 20 %), jolloin lopulliseksi pitoisuudeksi saadaan suositeltu pitoisuus 0,20-2,00 mg/ml amfoterisiinia eli AmBisome liposomal -valmistetta (ks. taulukko alla).
5. Vedä laskemasi tilavuus käyttövalmiiksi saatettua AmBisome liposomal -dispersiota steriiliin injektioruiskuun. Suodata AmBisome liposomal pakkauksen sisältämän 5 mikronin suodattimen avulla steriiliin astiaan, jossa on oikea määrä infuusioihin käytettävää glukoosiliuosta (5 %, 10 % tai 20 %).

Laskimoon annettavan AmBisome liposomal -infuusion yhteydessä voidaan käyttää letkunsisäistä suodatinta. Suodattimen keskimääräinen huokoskoko ei kuitenkaan saa olla alle 1,0 mikronia.

Esimerkki AmBisome liposomal -infuusionesteen käyttövalmiiksi saattamisesta 5-prosenttiseen glukoosi-infuusioliuokseen annosta 3 mg/kg/vrk varten.

*Jokainen AmBisome liposomal -injektiopullo saatetaan käyttövalmiiksi 12 ml:llä steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä, jolloin amfoterisiini B:n pitoisuudeksi saadaan 4 mg/ml.

Osittain käytettyjä injektiopulloja ei saa säilyttää myöhempää antoa varten.

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

AMBISOME LIPOSOMAL infuusiokuiva-aine, dispersiota varten
50 mg 10 x 50 mg

• Ei korvausta.

J02AA01

05.06.2020