CYSTADANE jauhe 1 g

1 g jauhetta sisältää 1 g vedetöntä betaiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Jauhe

Homokystinurian liitännäishoito, sisältäen puutostilat tai häiriöt seuraavissa:

• kystationiini beeta-syntaasi (CBS)
• 5,10-metyleenitetrahydrofolaattireduktaasi (MTHFR)
• kobalamiini kofaktorin metabolia (cbl).

Cystadanea tulee käyttää muiden hoitojen, kuten B6-vitamiini (pyridoksiini)-, B12-vitamiini (kobalamiini)-, folaatti- ja erityisruokavaliohoidon lisänä.

Valmistetta tulee antaa homokystinuriapotilaiden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Cystadane-hoito tulee tehdä homokystinuriapotilaiden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus
Lapset ja aikuiset
Suositeltu vuorokausiannos on 100 mg/kg/vrk jaettuna kahteen annokseen päivässä. Annos on kuitenkin titrattava yksilöllisesti homokysteiinin ja metioniinin plasmatasojen mukaisesti. Joillekin potilaille tarvittiin yli 200 mg/kg/vrk annoksia hoitotavoitteiden saavuttamiseksi. On oltava varovainen titrattaessa annosta ylöspäin potilailla, joilla on CBS-puutos, koska tähän liittyy hypermetioninemian riski. Näiden potilaiden metioniinitasoja on tarkkailtava tarkasti.

Erityisryhmät
Maksan tai munuaisten vajaatoiminta
Kokemukset vedettömän betaiinin käytöstä hoidettaessa potilaita, joilla on munuaisten vajaatoiminta tai ei-alkoholiperäinen rasvamaksa ovat osoittaneet, ettei Cystadanen annoshoito-ohjetta tarvitse muokata.

Antotapa
Pulloa tulee ravistaa kevyesti ennen avaamista. Pakkauksessa on kolme mittalusikkaa, jotka mittaavat joko 100 mg, 150 mg tai 1 g vedetöntä betaiinia. On suositeltavaa, että pullosta otetaan kukkuramitalliset jauhetta ja pinta tasoitetaan esimerkiksi veitsen tyvellä. Näin saadaan seuraavat annokset: pieni mitta 100 mg, keskikokoinen mitta 150 mg ja suuri mitta 1 g vedetöntä betaiinia.

Jauhe tulee sekoittaa veteen, mehuun, maitoon, ravintovalmisteeseen tai ruokaan, kunnes se on täysin liuennut. Valmis seos tulee nauttia välittömästi sekoittamisen jälkeen.

Terapeuttinen seuranta
Hoidon tarkoituksena on pitää plasman kokonaishomokysteiinitaso alle 15 µM tai mahdollisimman alhaisena. Vakaa tila saavutetaan tavallisesti kuukauden kuluessa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle.

Melko harvinaisia vakavan aivoödeeman ja siihen liittyvän hypermetioninemian tapauksia on ilmoitettu vedettömän betaiinihoidon yhteydessä CBS:n puutteesta kärsivillä potilailla (katso kohta Haittavaikutukset). Täydellinen toipuminen koettiin betaiinihoidon lopettamisen jälkeen:

• Plasman metioniinipitoisuudet tulee pitää alle 1000 µM. On suositeltavaa mitata plasman metioniinitaso hoidon alussa ja sen jälkeen noin vuoden välein tai kaksi kertaa vuodessa. Jos metioniini erityisesti ylittää ensimmäisen turvarajan 700 µmol/l, potilasta on seurattava useammin ja ruokavalion noudattaminen on tarkistettava. Metioniinitasojen alentamiseksi on harkittava ruokavalion muuttamista samoin kuin Cystadanen annoksen pienentämistä tai Cystadane-hoidon tilapäistä keskeyttämistä.
• Mikäli ilmenee aivoedeeman oireita, kuten aamuista päänsärkyä, johon liittyy oksentelua ja/tai näön muutoksia, plasman metioniinitaso ja ruokavalion noudattaminen tulee tarkastaa ja Cystadane-hoito keskeyttää.
• Jos aivoedeemaoireet uusiutuvat hoidon uudelleen aloittamisen jälkeen, tulee vedetön betaiinihoito lopettaa toistaiseksi.

Mahdollisten lääkeyhteisvaikutusten riskin pienentämiseksi on suositeltavaa pitää 30 minuutin tauko vedettömän betaiinin ja aminohapposeosten ja/tai vigabatriinia ja GABA-johdoksia sisältävien lääkevalmisteiden nauttimisen välillä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.
In vitro -tietoihin perustuen vedettömällä betaiinilla saattaa olla yhteisvaikutus aminohapposeosten ja vigabatriinia ja GABA-johdoksia sisältävien lääkevalmisteiden kanssa.

Raskaus
Tiedot pienestä määrästä altistuneita raskauksia eivät viittaa vedettömän betaiinin haitallisiin vaikutuksiin raskauteen tai sikiön/vastasyntyneen terveyteen. Toistaiseksi saatavilla ei ole muuta tarkkaa epidemiologista tietoa. Lisääntymistutkimuksia eläimillä ei ole tehty. Raskauden aikana vedettömän betaiinin anto pyridoksiinin, folaatin, antikoagulantin ja ruokavalion lisänä tarkassa plasman homokysteiinin seurannassa on sopusoinnussa hyvien äiti- ja sikiötulosten kanssa.
Cystadanea ei kuitenkaan pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä.

Imetys
Ei tiedetä, erittyykö vedetön betaiini rintamaitoon (vaikka sen metabolista esiastetta, koliinia esiintyy rintamaidossa suurina pitoisuuksina). Tutkimustiedon puutteen vuoksi varovaisuutta tulee noudattaa määrättäessä Cystadanea imettäville äideille.

Hedelmällisyys
Tietoa ei saatavilla.

Cystadane-valmisteella ei ole todettu olevan haitallista vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn tai vaikutus ei ole merkityksellinen.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Yleisesti ottaen vedettömään betaiiniin liittyvät haittavaikutukset eivät vaikuta vakavilta ja liittyvät lähinnä ruoansulatuselimistöön. Ruoansulatuselimistön häiriöinä saattaa ilmetä melko harvoin ripulia, kielen tulehdusta, pahoinvointia, vatsavaivoja, oksentelua ja hammassairauksia.
Hoidon aikana useimmiten raportoitu haittavaikutus on veren metioniinipitoisuuden nousu. Täydellinen korjaantuminen tapahtui hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutustaulukko
Raportoidut haittavaikutukset on esitetty alla elinjärjestelmän ja yleisyyden perusteella. Yleisyys määritetään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen

(≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10000, < 1/1000), hyvin harvinainen (< 1/10000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Valittujen haittavaikutusten kuvaus
*Melko harvinaisia vakavan aivoödeeman ja hypermetioninemian tapauksia on ilmoitettu 2 - 6 viikon sisällä vedettömän betaiinihoidon aloittamisesta CBS:n puutteesta kärsivillä potilailla. Kyseiset potilaat ovat toipuneet täysin hoidon lopettamisen jälkeen.
Aivoedeeman oireita ovat aamupäänsäryt ja oksentelu ja/tai näönmuutokset. Näiltä potilailta todettiin korkeita plasman metioniinitasoja välillä 1000 – 3000 µM. Koska aivoedeemaa on raportoitu esiintyneen myös hypermetioninemiapotilailla, vedettömästä betaiinista johtuvaa sekundaarista hypermetioninemiaa on oletettu mahdolliseksi vaikutusmekanismiksi.
Erityissuositukset, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‐haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostustapauksia ei ole raportoitu.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut ruoansulatuselimistön sairauksien ja aineenvaihduntasairauksien lääkkeet, ATC-koodi: A16A A06.

Vaikutusmekanismi
Vedettömän betaiinin todettiin alentavan plasman homokysteiinitasoja kolmessa homokystinuriatyypissä: CBS:n puutos, MTHFR:n (metyleenitetrahydrofolaattireduktaasi) puutos ja kobalamiiniin cbl-liittyvä puutos. Tämän vaikutuksen suuruus oli riippuvainen homokystinemian absoluuttisesta asteesta ollen suurempi vakavassa hyperhomokystinemiassa.

Farmakodynaamiset vaikutukset
Vedetön betaiini toimii metyyliryhmän luovuttajana homokysteiinin remetylaatiossa metioniiniksi potilaissa, joilla on homokystinuria. Hoidon tuloksena näiden potilaiden plasman homokysteiinitasojen tulee laskea 20-30 %:iin hoitoa edeltävistä tasoista.
Vedettömän betaiinin on myös todettu nostavan plasman metioniini- ja S-adenosyylimetioniini (SAM)-tasoja potilaissa, joilla on MTHFR-puute ja cbl-häiriöitä. Potilaissa, joilla on CBS-puute ilman ruokavalioon liittyvää metioniinin rajoitusta on havaittu voimakasta metioniinin kumuloitumista.
Vedettömän betaiinilisän todettiin parantavan metabolisia poikkeavuuksia homokystinuriapotilaiden aivo-selkäydinnesteessä.

Kliininen teho ja turvallisuus
Kohonneet plasman homokysteiinitasot liittyvät kardiovaskulaarisiin tapahtumiin (kuten tromboosiin), osteoporoosiin, luuston poikkeavuuksiin ja silmän linssin dislokaatioon. Seurantatutkimuksissa hoitava lääkäri raportoi kliinistä paranemista (kardiovaskulaarista ja hermon kehitykseen liittyvää) ilmenneen noin 75 %:lla vedetöntä betaiinia saaneista potilaista. Useimmat näistä potilaista saivat myös muita hoitoja, kuten B6-vitamiini (pyridoksiini)-, B12-vitamiini (kobalamiini)- ja folaattihoitoa vaihtelevin biokemiallisin vastein. Useimmissa tapauksissa vedettömän betaiinin lisääminen voimisti plasman homokysteiinitason laskua. Johtuen hoidon monimuotoisuudesta (ruokavaliohoito, lääkkeellinen hoito, supportiivinen hoito) vedettömän betaiinihoidon kliinisiä vaikutuksia näihin potilaisiin saatetaan helposti hieman yliarvioida. Oireilevan homokystinurian myöhäinen toteaminen on syy pysyviin häiriöihin johtuen korjaantumattomasta tukikudoksen (silmän, luuston) vauriosta, jota ei voida korjata lisähoidolla. Käytössä olevat kliiniset tiedot eivät riitä annostuksen ja kliinisen tehon korrelaation arvioimiseen. Toleranssin kehittymisestä ei ole näyttöä.

Muutamissa tapauksissa kohonneet plasman metioniinitasot liittyivät aivoedeemaan (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Plasman homokysteiinitasojen seuranta on osoittanut, että vedettömän betaiinin vaikutus alkoi useiden päivien kuluttua hoidon aloittamisesta, ja että vasteen vakaa tila saavutettiin kuukauden kuluessa.

Pediatriset potilaat
Alle 10-vuotiaille lapsipotilaille tavanomainen tehokas annostus on 100 mg/kg/vrk jaettuna kahteen annokseen päivässä; antotiheyden suurentaminen yli kahteen kertaan päivässä ja/tai annoksen suurentaminen yli 150 mg/kg/vrk ei paranna homokysteiiniä alentavaa vaikutusta.

Plasman betaiinipitoisuuksien tarkkailu ei auta määrittämään hoidon tehoa, koska nämä pitoisuudet eivät suoranaisesti vastaa virtausta sytosolisen betaiini-homokysteiini-metyylitransferaasi-reitin läpi.

Farmakokineettiset tiedot, jotka on saatu pitkäaikaista vedetöntä betaiinilisää saaneista homokysteiiniuriapotilaista, ovat hyvin samanlaiset kuin terveistä tutkimushenkilöistä mitatut. Tämä osoittaa, että eroavaisuudet vedettömän betaiinin kinetiikassa johtuvat todennäköisesti vedettömän betaiinin puutteesta hoitamattomassa homokystinuriassa ja niillä on merkitystä vain hoidon alkuvaiheessa.

Imeytyminen
Vedettömän betaiinin absoluuttista hyötyosuutta ei ole määritetty. Terveiden aikuisten (ikä 21-49 vuoden välillä) tutkimushenkilöiden elimistössä aineen imeytyminen vedettömästä betaiinikerta- annosta (50 mg/kg) oli nopeaa (t_max = 0,9 ± 0,3 tuntia ja C_max = 0,9 ± 0,2 mM).
Säännöllisenä toistuvan annon (100 mg/kg/vrk 5 päivän ajan) jälkeen imeytymisen kinetiikka ei muuttunut.

Jakautuminen
Vedetön betaiini jakautui nopeasti. Jakautumistilavuus oli suhteellisen laaja (V/F = 1,3 l/kg). Säännöllisenä toistuvan annon (100 mg/kg/vrk 5 päivän ajan) jälkeen jakautumisen puoliintumisaika oli pidentynyt merkitsevästi (36 tuntiin asti), mikä viittaa kyllästyvään kuljetukseen ja uudelleen jakautumiseen.

Biotransformaatio
Vedetön betaiini on metyyliryhmän luovuttaja.

Eliminaatio
Eliminaationopeuden ollessa hidas (keskipuoliintumisaika = 14 tuntia, kehon kokonaispuhdistuman keskiarvo, CL/F = 84 ml/h/kg), munuaispuhdistuma on vähäinen (5 % kehon kokonaispuhdistumasta) kun oletusarvona on 100 %:n hyötyosuus.

Rotille annetuilla suurilla annoksilla havaittiin olevan keskushermostoa lamaavaa vaikutusta ja ruuansulatuskanavan ärsytystä. Vedettömällä betaiinilla ei ole tehty pitkäaikaisia karsinogeenisuutta ja reproduktiotoksisuutta koskevia tutkimuksia. Standardi genotoksisuutta koskeva testisarja ei paljastanut erityistä vaaraa ihmisille.

Ei ole.

Ei oleellinen.

Avaamattomana: 3 vuotta.
Avattuna: 3 kuukautta.

Säilytä alle 25°C.
Pidä pullo tiiviisti suljettuna. Herkkä kosteudelle.
Avatun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

CYSTADANE jauhe
1 g 180 g (576,97 €)

PF-selosteen tieto

HDPE-pulloja, joissa on turvasuljin.
Yksi pakkaus sisältää pullon, jossa on 180 grammaa jauhetta ja kolme mittalusikkaa.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen, kiteinen, hienojakoinen jauhe.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

CYSTADANE jauhe
1 g 180 g

• Peruskorvaus (40 %).

A16AA06

19.07.2021