ENTYVIO kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 300 mg

Jokainen injektiopullo sisältää 300 mg vedolitsumabia.

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen yksi millilitra sisältää 60 mg vedolitsumabia.

Vedolitsumabi on humanisoitu monoklonaalinen IgG₁‑vasta‑aine, joka on tuotettu kiinanhamsterin munasarjan (CHO) soluissa rekombinantti‑DNA‑tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kuiva‑aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos.

Haavainen paksusuolitulehdus

Entyvio on tarkoitettu keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista haavaista paksusuolitulehdusta sairastavien aikuispotilaiden hoitoon silloin, kun vaste tavanomaiseen hoitoon tai tuumorinekroositekijä‑alfan (TNFα) estäjään on ollut riittämätön tai se on hävinnyt tai kun potilas ei ole sietänyt näitä hoitoja.

Crohnin tauti

Entyvio on tarkoitettu keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista Crohnin tautia sairastavien aikuispotilaiden hoitoon silloin, kun vaste tavanomaiseen hoitoon tai tuumorinekroositekijä‑alfan (TNFα) estäjään on ollut riittämätön tai se on hävinnyt tai kun potilas ei ole sietänyt näitä hoitoja.

Pussiitti

Entyvio on tarkoitettu keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista kroonista pussiittia (J-pussin tulehdus, säiliöileiitti) sairastavien aikuispotilaiden hoitoon silloin, kun heille on tehty proktokolektomia ja IPAA-leikkaus (ileal pouch anal anastomosis, ohutsuolesta rakennettu peräaukkoon yhdistettävä J‑pussi) haavaisen paksusuolitulehduksen takia ja kun vaste antibioottihoitoon on ollut riittämätön tai se on hävinnyt.

Hoito tulee aloittaa ja sitä tulee seurata haavaisen paksusuolitulehduksen tai Crohnin taudin diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen erikoislääkärin valvonnassa.

Hoito tulee aloittaa ja sitä tulee seurata haavaisen paksusuolitulehduksen, Crohnin taudin tai pussiitin diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen erikoislääkärin valvonnassa, (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Potilaille tulee antaa pakkausseloste.

Annostus

Haavainen paksusuolitulehdus

Laskimonsisäisen vedolitsumabin suositusannostus on 300 mg laskimoinfuusiona viikolla 0, 2 ja 6 ja sen jälkeen joka 8. viikko.

Haavaista paksusuolitulehdusta sairastavien potilaiden hoito on lopetettava, jos hoidosta ei ole havaittu olevan hyötyä viikkoon 10 mennessä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Jotkut potilaat voivat hyötyä annosvälin lyhentämisestä niin, että 300 mg vedolitsumabia annetaan laskimoon joka 4. viikko, jos vaste hoitoon on vähentynyt.

Vedolitsumabihoitoon reagoineiden potilaiden kortikosteroidilääkitystä voidaan vähentää tai se voidaan lopettaa tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti.

Uudelleenhoito

Jos laskimonsisäinen vedolitsumabihoito keskeytetään ja se pitää aloittaa uudelleen, 4 viikon annosväliä voidaan harkita (ks. kohta Farmakodynamiikka). Hoidon keskeytysjakso kliinisissä tutkimuksissa kesti enintään 1 vuoden. Uudelleen aloitetun vedolitsumabihoidon teho palasi ilman haittavaikutuksien tai infuusioreaktioiden lisääntymistä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Crohnin tauti

Laskimoon annettavan vedolitsumabin suositusannostus on 300 mg laskimoinfuusiona viikolla 0, 2 ja 6 ja sen jälkeen joka 8. viikko.

Crohnin tautia sairastavat potilaat voivat hyötyä laskimoon annettavasta vedolitsumabiannoksesta viikolla 10, jos he eivät ole reagoineet hoitoon (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Hoitoon reagoineiden potilaiden hoitoa on jatkettava 8 viikon välein viikolta 14 lähtien. Crohnin tautia sairastavien potilaiden hoito pitää lopettaa, jos hoidosta ei ole havaittu olevan hyötyä viikkoon 14 mennessä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Jotkut potilaat voivat hyötyä annosvälin lyhentämisestä niin, että 300 mg laskimoon annettavaa vedolitsumabia annetaan joka 4. viikko, jos vaste hoitoon on heikentynyt.

Vedolitsumabihoitoon reagoineiden potilaiden kortikosteroidilääkitystä voidaan vähentää tai se voidaan lopettaa tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti.

Uudelleenhoito

Jos laskimonsisäinen vedolitsumabihoito keskeytetään ja se pitää aloittaa uudelleen, 4 viikon annosväliä voidaan harkita (ks. kohta Farmakodynamiikka). Hoidon keskeytysjakso kliinisissä tutkimuksissa kesti enintään 1 vuoden. Uudelleen aloitetun vedolitsumabihoidon teho palasi ilman haittavaikutuksien tai infuusioreaktioiden lisääntymistä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Pussiitti

Laskimoon annettavan vedolitsumabin suositusannostus on 300 mg laskimoinfuusiona viikoilla 0, 2 ja 6 ja sen jälkeen joka 8. viikko.

Vedolitsumabihoito pitää aloittaa yhtä aikaa tavanomaisen antibioottihoidon (esim. neljän viikon siprofloksasiinihoito) kanssa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Hoidon lopettamista pitää harkita, jos näyttöä terapeuttisesta hyödystä ei havaita siihen mennessä, kun vedolitsumabihoitoa on jatkettu 14 viikon ajan.

Uudelleenhoito

Pussiittia sairastavien hoidosta ei ole saatavilla uudelleenhoitoa koskevia tietoja.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Iäkkäiden potilaiden annostusta ei tarvitse muuttaa. Populaatiofarmakokineettisissä analyyseissa ei havaittu ikään liittyviä vaikutuksia (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Vedolitsumabin käyttöä näiden potilaiden hoidossa ei ole tutkittu. Annossuosituksia ei voida antaa.

Pediatriset potilaat

Vedolitsumabin turvallisuutta ja tehoa 0–17 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Entyvio 300 mg, kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos annetaan laskimoon. Se on saatettava käyttökuntoon ja edelleen laimennettava ennen antoa laskimoon.

Entyvio 300 mg, kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos annetaan 30 minuuttia kestävänä infuusiona laskimoon. Potilaan vointia on seurattava infuusion aikana ja sen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Katso kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Aktiiviset vaikeat infektiot, kuten tuberkuloosi, sepsis, sytomegalovirus, listerioosi ja opportunistiset infektiot, kuten progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vedolitsumabia annetaan laskimoon sellaisissa terveydenhuollon tiloissa, joissa on valmius akuuttien yliherkkyysreaktioiden (mukaan lukien anafylaksian) hoitoon, jos niitä esiintyy. Tarkoituksenmukaisten seuranta- ja tukitoimien pitää olla välittömästi käytettävissä annettaessa vedolitsumabia laskimoon. Kaikkia potilaita on tarkkailtava koko infuusion ajan. Kahdella ensimmäisellä infuusiokerralla heitä on myös tarkkailtava akuuttien yliherkkyysreaktioiden oireiden varalta noin 2 tuntia infuusion lopettamisen jälkeen. Kaikilla seuraavilla infuusiokerroilla potilaita on tarkkailtava noin 1 tunti infuusion lopettamisen jälkeen.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Infuusioreaktiot ja yliherkkyysreaktiot

Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu infuusio‑ ja yliherkkyysreaktioita, joista suurin osa oli vakavuudeltaan lieviä tai keskivaikeita (ks. kohta Haittavaikutukset).

Jos potilas saa vaikean infuusioreaktion, anafylaktisen reaktion tai jonkin muun vaikean reaktion, Entyvio‑valmisteen anto on lopetettava välittömästi ja asianmukainen hoito aloitettava (esim. adrenaliini ja antihistamiinit) (ks. kohta Vasta-aiheet).

Jos potilas saa lievän tai keskivaikean infuusioreaktion, infuusionopeutta voidaan hidastaa tai infuusio keskeyttää ja aloittaa asianmukainen hoito. Kun lievä tai keskivaikea infuusioreaktio on rauhoittunut, infuusiota voidaan jatkaa. Lääkärin on harkittava esihoitoa (esim. antihistamiinia, hydrokortisonia ja/tai parasetamolia) ennen seuraavaa infuusiota, jos potilas on aiemmin saanut lievän tai keskivaikean infuusioreaktion vedolitsumabista, jotta pienennetään näiden riskiä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Infektiot

Vedolitsumabi on suolistoselektiivinen integriinin estäjä, jolla ei ole havaittu systeemistä immunosuppressiivista vaikutusta (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Lääkäreiden on huomioitava opportunististen infektioiden tai sellaisten infektioiden mahdollisesti suurentunut riski, joita vastaan suolisto toimii suojaesteenä (ks. kohta Haittavaikutukset). Vedolitsumabihoitoa ei saa aloittaa, jos potilaalla on aktiivinen vaikea infektio, ennen kuin infektio saadaan hallintaan. Lääkärin on harkittava hoidon lopettamista, jos potilas saa vaikean infektion jatkuvan vedolitsumabihoidon aikana. Vedolitsumabin käyttöä on harkittava tarkkaan hoidettaessa potilaita, joilla on hallinnassa oleva krooninen vaikea infektio tai joilla on aiemmin esiintynyt toistuvia vaikeita infektioita. Potilaiden tilaa on seurattava tarkkaan infektioiden varalta ennen hoitoa, hoidon aikana ja hoidon jälkeen. Vedolitsumabin käyttö on vasta‑aiheista aktiivista tuberkuloosia sairastavien potilaiden hoidossa (ks. kohta Vasta-aiheet). Ennen vedolitsumabihoidon aloittamista potilaat on seulottava tuberkuloosin varalta paikallisen käytännön mukaisesti. Jos potilaalla diagnosoidaan latentti tuberkuloosi, asianmukainen tuberkuloosihoito on aloitettava paikallisten suositusten mukaisesti ennen vedolitsumabihoidon aloittamista. Jos potilaalla diagnosoidaan tuberkuloosi vedolitsumabihoidon aikana, vedolitsumabihoito on keskeytettävä, kunnes tuberkuloosi‑infektio saadaan hoidettua.

Joidenkin integriinin estäjien ja systeemisten immunosuppressiivisten aineiden käyttöön on liittynyt progressiivista multifokaalista leukoenkefalopatiaa (PML), joka on harvinainen ja usein fataali JC‑viruksen aiheuttama opportunistinen infektio. Sitoutumalla suoliston lymfosyyteissa ilmentyvään α₄β₇‑integriiniin vedolitsumabi saa aikaan immunosuppressiivisen vaikutuksen, joka kohdistuu spesifisesti suolistoon. Vaikka terveillä tutkimushenkilöillä ei havaittu systeemistä immunosuppressiivista vaikutusta, ei tiedetä, miten lääkeaine vaikuttaa tulehduksellista suolistosairautta sairastavien potilaiden systeemisen immuunijärjestelmän toimintaan.

Terveydenhuollon ammattilaisten on seurattava vedolitsumabihoitoa saavien potilaiden tilaa neurologisten merkkien ja oireiden ilmaantumisen tai pahenemisen varalta. Jos tällaisia ilmenee, on harkittava potilaan lähettämistä neurologille. Jos PML:ää epäillään, vedolitsumabihoito on keskeytettävä; jos epäilys vahvistetaan, hoito on lopetettava kokonaan.

Maligniteetit

Haavaista paksusuolitulehdusta ja Crohnin tautia sairastavilla potilailla on suurentunut maligniteettiriski. Immunomoduloivat lääkevalmisteet voivat suurentaa maligniteettiriskiä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Aiempi ja samanaikainen biologisten valmisteiden käyttö

Vedolitsumabin käytöstä aiemmin natalitsumabia tai rituksimabia saaneiden potilaiden hoidossa ei ole saatavissa kliinisiä tutkimustietoja. On syytä varovaisuuteen, kun vedolitsumabihoitoa harkitaan näille potilaille.

Aiemmin natalitsumabia saaneiden potilaiden on tavallisesti odotettava vähintään 12 viikkoa ennen vedolitsumabihoidon aloittamista, ellei potilaan kliininen tila anna muuhun aihetta.

Vedolitsumabin käytöstä samanaikaisesti biologisten immunosuppressanttien kanssa ei ole saatavissa kliinisiä tutkimustietoja. Siksi vedolitsumabia ei suositella tällaisten potilaiden hoitoon.

Elävät ja suun kautta otettavat rokotteet

Terveille vapaaehtoisille tehdyssä lumekontrolloidussa tutkimuksessa yksi 750 mg:n annos vedolitsumabia ei heikentänyt tutkimushenkilöiden immuunisuojaa hepatiitti B ‑virusta vastaan, kun he saivat 3 rokoteannosta rekombinantti‑DNA‑tekniikalla valmistettua hepatiitti B:n pinta‑antigeeniä lihakseen. Vedolitsumabia saaneiden tutkimushenkilöiden serokonversio hidastui, kun he saivat tapettuja taudinaiheuttajia sisältävän kolerarokotteen suun kautta. Ei tiedetä, miten vedolitsumabi vaikuttaa muihin suun tai nenän kautta annettaviin rokotteisiin. Potilaalle on hyvä antaa kaikki nykyisen rokotusohjelman rokotteet ennen vedolitsumabihoidon aloittamista. Vedolitsumabia saaville potilaille voidaan edelleen antaa rokotteita, jotka eivät sisällä eläviä taudinaiheuttajia. Eläviä taudinaiheuttajia sisältävien rokotteiden vedolitsumabia käyttäville potilaille aiheuttamista sekundaarisista infektiotartunnoista ei ole tietoja. Influenssarokote annetaan injektiona normaalin hoitokäytännön mukaisesti. Muita eläviä taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita voidaan antaa samanaikaisesti vedolitsumabin kanssa vain, jos hyödyt ovat selvästi riskejä suuremmat.

Remission induktio Crohnin taudissa

Remission induktio Crohnin taudissa voi kestää jopa 14 viikkoa joillakin potilailla. Syytä tähän ei täysin tiedetä, ja se liittyy mahdollisesti valmisteen vaikutusmekanismiin. Tämä on otettava huomioon, erityisesti hoidettaessa potilaita, joilla on lähtötilanteessa vaikea aktiivinen tauti ja jotka eivät ole aiemmin saaneet TNFα:n estäjiä (ks. myös kohta Farmakodynamiikka.)

Crohnin tautia sairastaville tehtyjen kliinisten tutkimusten eksploratiiviset alaryhmäanalyysit viittasivat siihen, että vedolitsumabin antaminen potilaille, jotka eivät saa samanaikaista kortikosteroidihoitoa, saattaa indusoida tehottomammin Crohnin taudin remissiota kuin potilailla, jotka jo saavat samanaikaisesti kortikosteroideja (riippumatta immunomoduloivien lääkeaineiden samanaikaisesta käytöstä; ks. kohta Farmakodynamiikka).

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Vedolitsumabin samanaikaista käyttöä kortikosteroidien, immunomodulaattorien (atsatiopriini, 6‑merkaptopuriini ja metotreksaatti) ja aminosalisylaattien kanssa on tutkittu haavaista paksusuolitulehdusta ja Crohnin tautia sairastaville aikuispotilaille tehdyssä tutkimuksessa. Populaatiofarmakokineettiset analyysit viittaavat siihen, että tällaisten lääkeaineiden yhteiskäytöllä ei ole kliinisesti merkitsevää vaikutusta vedolitsumabin farmakokinetiikkaan.

Aikuisille pussiittipotilaille on annettu vedolitsumabia samanaikaisesti antibioottien kanssa (ks. kohta Farmakodynamiikka). Vedolitsumabin farmakokinetiikkaa pussiittipotilailla ei ole tutkittu (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Vedolitsumabin vaikutusta yleensä samanaikaisesti annettujen lääkeaineiden farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu.

Rokotukset

Eläviä taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita, erityisesti suun kautta annettavia, on käytettävä varoen yhdessä vedolitsumabin kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä raskauden ehkäisemiseen ja jatkettava sen käyttöä vähintään 18 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus

On vain vähän tietoja vedolitsumabin käytöstä raskaana oleville naisille.

Pienessä prospektiivisessa havainnoivassa tutkimuksessa merkittävien syntymävikojen esiintyvyys oli 7,4 %, kun tarkasteltavana oli 99 haavaista paksusuolitulehdusta tai Crohnin tautia sairastavaa naista, joita hoidettiin vedolitsumabilla, ja 5,6 %, kun tarkasteltavana oli 76 haavaista paksusuolitulehdusta tai Crohnin tautia sairastavasta naista, joita hoidettiin muilla biologisilla lääkkeillä (korjattu suhteellinen riski 1,07, 95 %:n luottamusväli: 0,33, 3,52).

Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Varmuuden vuoksi vedolitsumabin käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana, elleivät hoidon hyödyt ole selvästi suuremmat kuin sekä äitiin että sikiöön kohdistuva mahdollinen riski.

Imetys

Vedolitsumabia on havaittu ihmisen rintamaidossa. Vedolitsumabin vaikutusta rintaruokittavaan imeväiseen ja vaikutuksia maidontuotantoon ei tunneta. Vain maitoa tarkastelleessa imetystutkimuksessa, jossa arvioitiin vedolitsumabipitoisuutta aktiivista haavaista paksusuolitulehdusta tai Crohnin tautia sairastavien ja vedolitsumabia saavien, imettävien naisten rintamaidossa, vedolitsumabipitoisuus ihmisen rintamaidossa oli noin 0,4–2,2 % aiemmin tehdyissä vedolitsumabitutkimuksissa todetuista, äidin seerumista mitatuista pitoisuuksista. Arvioitu keskimääräinen imeväisen saama vedolitsumabiannos vuorokaudessa oli 0,02 mg/kg/vrk, joka on noin 21 % keskimääräisestä, painon mukaan sopeutetusta äidin annoksesta.

Pohdittaessa vedolitsumabin käyttöä imettävillä naisilla on punnittava hoidon hyötyjä äidille ja mahdollisia imeväiseen kohdistuvia riskejä.

Hedelmällisyys

Vedolitsumabin vaikutuksista ihmisten hedelmällisyyteen ei ole saatavissa tietoja. Miesten tai naisten hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia ei ole tutkittu eläimille tehdyissä tutkimuksissa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vedolitsumabilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn, sillä huimausta on raportoitu esiintyneen pienellä määrällä potilaita.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia ovat infektiot (kuten nasofaryngiitti, ylähengitystieinfektio, bronkiitti, influenssa ja sinuiitti), päänsärky, pahoinvointi, kuume, uupumus, yskä, nivelkipu.

Vedolitsumabihoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu myös infuusioreaktioita (joiden oireena on ollut esimerkiksi hengenahdistus, bronkospasmi, nokkosihottuma, kuumat aallot, ihottuma ja verenpaineen nousu ja sykkeen nopeutuminen).

Haittavaikutustaulukko

Seuraava haittavaikutustaulukko perustuu kliinisistä tutkimuksista ja valmisteen kaupallisesta käytöstä saatuihin kokemuksiin. Haittavaikutukset on esitetty elinjärjestelmäluokittain. Kussakin elinjärjestelmäluokassa haittavaikutukset on lueteltu yleisyysluokkien mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). ). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Infuusioreaktiot

Kontrolloiduissa GEMINI 1‑ ja 2 ‑tutkimuksissa (haavainen paksusuolitulehdus ja Chronin tauti), 4 % vedolitsumabia laskimoon saaneista potilaista ja 3 % lumepotilaista sai sellaisen haittavaikutuksen, jonka tutkijat määrittivät infuusioreaktioksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Yhdenkään yksittäisen infuusioreaktioksi raportoidun haittavaikutuksen esiintyvyys ei ollut yli 1 %. Suurin osa infuusioreaktioista oli lieviä tai keskivaikeita, ja alle 1 % niistä johti hoidon keskeyttämiseen. Havaitut infuusioreaktiot paranivat yleensä ilman hoitoa tai vähäisellä hoidolla infuusion jälkeen. Useimmat infuusioreaktiot ilmenivät ensimmäisen kahden tunnin aikana. Infuusioreaktion saaneista potilaista vedolitsumabia laskimoon saaneilla potilailla oli enemmän infuusioreaktioita ensimmäisen 2 tunnin aikana kuin lumepotilailla. Useimmat infuusioreaktiot eivät olleet vakavia, ja ne ilmenivät infuusion aikana tai tunnin sisällä infuusion antamisesta.

Yksi vakava infuusioreaktio raportoitiin Crohnin tautia sairastavan potilaan toisella infuusiokerralla (raportoidut oireet olivat hengenahdistus, bronkospasmi, urtikaria, punoitus, ihottuma sekä verenpaineen kohoaminen ja sydämensykkeen nopeutuminen). Infuusioreaktio saatiin hoidettua keskeyttämällä infuusio ja antamalla hydrokortisonia laskimoon ja antihistamiinia. Infuusioreaktiot eivät lisääntyneet, kun potilaat, jotka saivat vedolitsumabia laskimoon viikolla 0 ja viikolla 2 ja sen jälkeen lumevalmistetta, aloittivat laskimonsisäisen vedolitsumabihoidon uudelleen hoitovasteen hävittyä.

Kontrolloidussa EARNEST-tutkimuksessa (pussiitti), jossa annettiin vedolitsumabia laskimoon, raportoitiin yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien infuusioreaktiot, kolmella 51 koehenkilöstä (5,9 %) vedolitsumaboryhmässä ja kahdella 51 koehenkilöstä (3,9 %) lumeryhmässä. Yksittäisiä haittavaikutuksia olivat suun haavaumat, turvotus, ääresiturvotus, epämiellyttävä tunne rinnassa, voimattomuus, akuutti munuaisvaurio, ilmateiden ahtautuminen ja punoitus. Kaikki raportoidut tapahtumat olivat voimakkuudeltaan lieviä tai keskivaikeita, minkään niistä ei katsottu olevan vakava eikä mikään niistä johtanut tutkimuksen keskeyttämiseen.

Infektiot

Kontrolloiduissa GEMINI 1‑ ja 2 ‑tutkimuksissa (haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti), joissa annettiin vedolitsumabia laskimoon, infektioiden esiintyvyys oli 0,85/potilasvuosi vedolitsumabia saaneilla potilailla ja 0,70/potilasvuosi lumehoitoa saaneilla potilailla. Esiintyneet infektiot olivat pääasiassa nasofaryngiitti, ylähengitystieinfektio, sinusiitti ja virtsatieinfektio. Useimmat potilaat jatkoivat vedolitsumabihoitoa infektion parannuttua.

Kontrolloiduissa GEMINI 1‑ ja 2 ‑tutkimuksissa, joissa annettiin vedolitsumabia laskimoon, vakavien infektioiden esiintyvyys oli 0,07/potilasvuosi vedolitsumabia saaneilla potilailla ja 0,06/potilasvuosi lumehoitoa saaneilla potilailla. Vakavien infektioiden määrä ei merkittävästi suurentunut ajan myötä.

Kontrolloidussa EARNEST-tutkimuksessa (pussiitti), jossa annettiin vedolitsumabia laskimoon, vain yhdellä vedolitsumabiryhmän 51 koehenkilöstä (2,0 %) oli tutkimuksen aikana vakava maha-suolitulehdus (gastroenteriitti). Koehenkilön tilaa tarkkailtiin sairaalassa, hän toipui tapahtumasta ja jatkoi tutkimuksen loppuun asti.

Kontrolloiduissa avoimissa tutkimuksissa (haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti), joissa annettiin aikuispotilaille vedolitsumabia laskimoon, raportoitiin vakavia infektioita. Tällaisia olivat mm. tuberkuloosi, sepsis (jotkin fataaleja tapauksia), salmonella sepsis, listeriameningiitti ja sytomegaloviruskoliitti.

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa annettiin vedolitsumabia laskimoon (haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti), infektioiden määrä oli suurempi niillä vedolitsumabia saaneilla potilailla, joiden painoindeksi oli 30 kg/m² ja sen yli kuin potilailla, joiden painoindeksi oli alle 30 kg/m².

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa annettiin vedolitsumabia laskimoon (haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti), vakavien infektioiden ilmaantuvuus oli lievästi suurempi niillä vedolitsumabia saaneilla potilailla, jotka olivat aiemmin altistuneet TNFα-estäjähoidolle verrattuna potilaisiin, jotka eivät olleet aiemmin saaneet TNFα‑estäjähoitoa.

Maligniteetit

Tähän mennessä tehtyjen kliinisten tutkimusten tulokset eivät viittaa siihen, että vedolitsumabihoitoon liittyisi suurentunut maligniteettiriski; maligniteettien määrä oli kuitenkin pieni ja pitkäaikainen altistus rajallinen. Pitkäaikainen turvallisuusarviointi on meneillään.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Kliinisissä tutkimuksissa laskimoon annetut enimmäisannokset olivat 10 mg/kg (noin 2,5 kertaa suositeltu annos). Kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu annosta rajoittavaa toksisuutta.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: immunosuppressantit, monoklonaaliset vasta-aineet, ATC‑koodi: L04AG05.

Vaikutusmekanismi

Vedolitsumabi on suolistoselektiivinen immunosuppressiivinen biologinen lääkeaine. Se on humanisoitu monoklonaalinen vasta‑aine. Se sitoutuu spesifisesti α₄β₇‑integriiniin, joka ilmentyy ensisijaisesti suolistoon kotiutuvissa auttaja‑T‑lymfosyyteissa. Sitoutumalla tiettyjen lymfosyyttien α₄β₇‑integriiniin vedolitsumabi estää näiden solujen kiinnittymisen adheesiomolekyyli MAdCAM‑1:een (mucosal addressin cell adhesion molecule‑1), mutta ei VCAM‑1:een (vascular cell adhesion molecule‑1). MAdCAM‑1 ilmentyy pääasiassa suoliston endoteelisoluissa, ja sillä on tärkeä rooli T‑lymfosyyttien kotiutumisessa maha‑suolikanavan kudoksiin. Vedolitsumabi ei sitoudu α₄β₁‑ ja α_Eβ₇‑integriineihin eikä estä näiden toimintaa.

α₄β₇‑integriini ilmentyy muisti‑T‑auttajalymfosyyttien erillisessä alaryhmässä, joka siirtyy ensisijaisesti maha‑suolikanavaan ja aiheuttaa haavaiselle paksusuolitulehdukselle ja Crohnin taudille tunnusomaisen tulehduksen. Nämä kumpikin ovat kroonisia, tulehduksellisia immuunivälitteisiä maha‑suolikanavan sairauksia. Vedolitsumabi vähentää haavaista paksusuolitulehdusta, Crohnin tautia ja pussiittia sairastavien maha‑suolikanavan tulehdusta. Vedolitsumabi estää α₄β₇‑integriinin ja MAdCAM‑1:n interaktion, mikä estää suoleen kotiutuvien muisti‑T‑auttajalymfosyyttien transmigraation verisuonien endoteelin läpi parenkyymikudokseen eläinkokeissa (muilla kädellisillä kuin ihmisillä). Tämä saa aikaan sen, että näiden solujen määrä perifeerisessä verenkierrossa kolminkertaistuu palautuvasti. Vedolitsumabin hiiriperäinen esimuoto lievitti maha‑suolikanavan tulehdusta, kun sitä annettiin koliittia sairastaville valkotöyhtötamariineille haavaisen paksusuolitulehduksen koe‑eläinmallissa.

Terveille tutkimushenkilöille, haavaista paksusuolitulehdusta tai Crohnin tautia sairastaville annettu vedolitsumabi ei suurentanut neutrofiilien, basofiilien, eosinofiilien, auttaja‑B‑solujen ja sytotoksisten T‑lymfosyyttien, kaikkien muisti‑T‑auttajalymfosyyttien, monosyyttien tai luonnollisten tappajasolujen määrää perifeerisessä veressä ja leukosytoosia ei havaittu.

Vedolitsumabi ei vaikuttanut keskushermoston immuunivalvontaan tai tulehdukseen multippeliskleroosin koe‑eläinmallina käytetyssä muiden kädellisten kuin ihmisten kokeellisessa autoimmuunienkefalomyeliitissa. Vedolitsumabi ei vaikuttanut antigeenialtistuksen immuunivasteisiin verinahassa ja lihaksessa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Terveille vapaaehtoisille annettu vedolitsumabi esti sitä vastoin immuunivasteen maha‑suolikanavan antigeenialtistukselle (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Immunogeenisuus

Vedolitsumabihoidon aikana voi kehittyä vedolitsumabivasta‑aineita, joista useimmat ovat neutraloivia. Vedolitsumabivasta‑aineiden muodostumiseen liittyy vedolitsumabin puhdistuman suurentuminen ja kliinisten remissiolukujen pieneneminen.

Tutkittavilla, joilla on vedolitsumabivasta‑aineita, on ilmoitettu infuusioreaktioita vedolitsumabi‑infuusion jälkeen.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kliinisissä tutkimuksissa potilaille laskimoon annetut vedolitsumabiannokset 0,2–10 mg/kg saivat aikaan suoliston immuunivalvonnassa mukana olevien kiertävien lymfosyyttien alayksikköjen α₄β₇‑reseptorien > 95 %:n saturaation.

Vedolitsumabi ei vaikuttanut CD4+‑ ja CD8+‑solujen liikkumiseen keskushermostoon: ennen vedolitsumabin antoa ja sen annon jälkeen määritetyssä selkäydinnesteen CD4+/CD8+‑suhteessa ei ilmennyt muutosta terveille vapaaehtoisille tehdyssä tutkimuksessa. Nämä tiedot ovat yhdenmukaisia eläinkokeiden (muut kädelliset kuin ihmiset) kanssa; niissä ei havaittu keskushermoston immuunivalvontaan kohdistuvia vaikutuksia.

Kliininen teho ja turvallisuus

Haavainen paksusuolitulehdus

Laskimoon annettavan vedolitsumabin teho ja turvallisuus keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista haavaista paksusuolitulehdusta (Mayo‑asteikolla 6–12, endoskooppinen pisteytys ≥ 2) sairastavien aikuisten hoidossa osoitettiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, jossa arvioitiin tehoa mittaavia päätetapahtumia viikolla 6 ja viikolla 52 (GEMINI 1). Mukaan otetuilla potilailla oli vähintään yksi epäonnistunut tavanomainen hoito, kuten kortikosteroidit, immunomodulaattorit ja/tai TNFα:n estäjä infliksimabi (mukaan lukien potilaat, jotka eivät saaneet primaarivastetta). Tutkimuksen aikana sallittiin suun kautta annosteltavien aminosalisylaattien, kortikosteroidien ja/tai immunomodulaattorien käyttö.

Viikon 6 päätetapahtumien arviointia varten 374 potilasta satunnaistettiin kaksoissokkouttamalla (3:2) saamaan joko 300 mg vedolitsumabia tai lumevalmistetta viikolla 0 ja viikolla 2. Ensisijaisena päätetapahtumana oli kliinisen vasteen (Mayo‑kokonaisasteikolla ≥ 3 pisteen ja ≥ 30 %:n vähenemä lähtötasosta sekä samanaikaisesti peräsuoliverenvuotoa mittaavalla ala‑asteikolla ≥ 1 pisteen vähenemä tai peräsuoliverenvuodon absoluuttinen pistearvo ≤ 1 pistettä) saaneiden potilaiden osuus viikolla 6. Taulukossa 2 on esitetty arvioitujen ensisijaisten ja toissijaisten päätetapahtumien tulokset.

Vedolitsumabilla havaittiin olevan suotuisa vaikutus kliiniseen vasteeseen, remissioon ja limakalvojen paranemiseen sekä niiden potilaiden hoidossa, joilla ei ollut aiempaa TNFα‑estäjäaltistusta, että niiden potilaiden hoidossa, joilla aiempi TNFα‑estäjähoito ei ollut tehonnut.

GEMINI 1 ‑tutkimuksessa 2 kohorttia sai vedolitsumabia viikolla 0 ja viikolla 2: kohortti 1:n potilaat satunnaistettiin saamaan joko 300 mg vedolitsumabia tai lumevalmistetta kaksoissokkouttamalla ja kohortti 2:n potilaan saivat 300 mg vedolitsumabia avoimen menetelmän mukaisesti. Vedolitsumabin tehoa viikolla 52 arvioitiin satunnaistamalla kaksoissokkomenetelmällä (1:1:1) kohorteissa 1 ja 2 olleet 373 potilasta, jotka saivat vedolitsumabihoitoa ja saavuttivat kliinisen vasteen viikolla 6, yhteen seuraavista hoito‑ohjelmista viikosta 6 alkaen: 300 mg vedolitsumabia joka 8. viikko, 300 mg vedolitsumabia joka 4. viikko tai lumevalmistetta joka 4. viikko. Ne potilaat, jotka olivat saavuttaneet kliinisen vasteen ja jotka olivat saaneet kortikosteroideja, joutuivat aloittamaan kortikosteroidiannoksen vähittäisen pienentämisen viikosta 6 alkaen. Ensisijaisena päätetapahtumana oli kliinisen remission saavuttaneiden potilaiden osuus viikolla 52. Taulukossa 3 on esitetty arvioitujen ensisijaisten ja toissijaisten päätetapahtumien tulokset.

Eksploratiivisissa analyyseissa on lisätietoja tärkeimmistä tutkituista alaryhmistä. Noin kolmanneksella potilaista oli takanaan epäonnistunut TNFα‑estäjähoito. Näistä potilaista 37 % vedolitsumabia joka 8. viikko saaneista, 35 % vedolitsumabia joka 4. viikko saaneista ja 5 % lumevalmistetta saaneista saavutti kliinisen remission viikolla 52. Paranemista havaittiin seuraavissa päätetapahtumissa: kestävä kliininen vaste (47 %, 43 %, 16 %), limakalvojen paraneminen (42 %, 48 %, 8 %), kestävä kliininen remissio (21 %, 13 %, 3 %) ja kliininen remissio ilman kortikosteroideja (23 %, 32 %, 4 %), kun hoidettiin potilaita, joiden aiempi TNFα‑estäjähoito oli epäonnistunut ja jotka saivat vedolitsumabia joka 8. viikko, vedolitsumabia joka 4. viikko tai lumevalmistetta (prosenttilukemat suluissa).

Potilaat, joiden ei havaittu saaneen vastetta viikolla 6, pysyivät tutkimuksessa ja saivat vedolitsumabia joka 4. viikko. Osittaisella Mayo‑asteikolla mitattuna suurempi osa vedolitsumabia saaneista potilaista saavutti kliinisen vasteen viikolla 10 ja viikolla 14 verrattuna lumevalmistetta saaneisiin (vedolitsumabia saaneista 32 % viikolla 10 ja 39 % viikolla 14; lumevalmistetta saaneista 15 % viikolla 10 ja 21 % viikolla 14).

Potilaat, joiden vaste vedolitsumabille hävisi, kun heitä hoidettiin joka 8. viikko, saivat osallistua avoimeen jatkotutkimukseen, jossa vedolitsumabia annettiin joka 4. viikko. Näistä potilaista 25 % saavutti kliinisen remission viikolla 28 ja viikolla 52.

Potilaat, jotka saivat kliinisen vasteen saatuaan vedolitsumabia viikolla 0 ja viikolla 2 ja jotka sen jälkeen satunnaistettiin saamaan lumevalmistetta (6–52 viikkoa) ja joilta vaste hävisi, saivat osallistua avoimeen jatkotutkimukseen, jossa annettiin vedolitsumabia joka 4. viikko. Näistä potilaista 45 % saavutti kliinisen remission viikkoon 28 mennessä ja 36 % viikkoon 52 mennessä.

Tässä avoimessa jatkotutkimuksessa vedolitsumabihoidon hyödyt, jotka arvioitiin osittaisen Mayo‑asteikon, kliinisen remission ja kliinisen vasteen avulla, kestivät jopa 196 viikkoa.

Terveyteen liittyvää elämänlaatua arvioitiin tulehduksellisia suolistosairauksia spesifisesti arvioivan IBDQ‑kyselylomakkeen ja yleisesti elämänlaatua mittaavien SF‑36‑ ja EQ‑5D‑kyselylomakkeiden avulla. Eksploratiivinen analyysi osoitti kliinisesti merkitsevää elämänlaadun paranemista vedolitsumabiryhmissä. Lumeryhmään verrattuna parannukset olivat merkitsevästi suurempia viikolla 6 ja viikolla 52 EQ‑5D‑ ja EQ‑5D VAS ‑pisteissä, kaikissa IBDQ:n ala‑asteikoissa (suolisto‑oireet, systeeminen toiminta, tunne‑elämän toimintakyky, sosiaalinen toimintakyky) ja kaikissa SF‑36‑mittarin ala‑asteikoissa fyysisen osion (PCS) ja psyykkisen osion (MCS) yhteenvedot mukaan lukien.

Crohnin tauti

Laskimoon annettavan vedolitsumabin tehoa ja turvallisuutta keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista Crohnin tautia (pisteet taudin aktiivisuutta mittaavalla CDAI‑indeksillä 220–450) sairastavien aikuisten hoidossa arvioitiin 2 tutkimuksessa (GEMINI 2 ja 3). Mukaan otetuilla potilailla oli vähintään yksi epäonnistunut tavanomainen hoito, kuten kortikosteroidit, immunomodulaattorit ja/tai TNFα:n estäjät (mukaan lukien potilaat, jotka eivät saaneet primaarivastetta). Tutkimuksen aikana sallittiin suun kautta annosteltavien kortikosteroidien, immunomodulaattorien ja antibioottien käyttö.

GEMINI 2 oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, jossa arvioitiin tehoa mittaavia päätetapahtumia viikolla 6 ja viikolla 52. Potilaat (n = 368) satunnaistettiin kaksoissokkouttamalla (3:2) saamaan joko kaksi 300 mg:n annosta vedolitsumabia tai lumevalmistetta viikolla 0 ja viikolla 2. Kahtena ensisijaisena päätetapahtumana oli kliinisen remission (CDAI‑pisteet ≤ 150) saavuttaneiden potilaiden osuus viikolla 6 ja parantuneen kliinisen vasteen (≥ 100 pisteen alenema lähtötasosta CDAI‑pisteissä) saavuttaneiden potilaiden osuus viikolla 6 (ks. taulukko 4).

GEMINI 2 ‑tutkimuksessa oli 2 kohorttia, joissa potilaat saivat vedolitsumabia viikolla 0 ja viikolla 2: kohortti 1:n potilaat satunnaistettiin saamaan joko 300 mg vedolitsumabia tai lumevalmistetta kaksoissokkouttamalla ja kohortti 2:n potilaan saivat 300 mg vedolitsumabia avoimen menetelmän mukaisesti. Vedolitsumabin tehoa viikolla 52 arvioitiin satunnaistamalla kaksoissokkomenetelmällä (1:1:1) kohorteissa 1 ja 2 olleet 461 potilasta, jotka saivat vedolitsumabihoitoa ja saavuttivat kliinisen vasteen (≥70 pisteen alenema lähtötasosta CDAI‑pisteissä) viikolla 6, yhteen seuraavista hoito‑ohjelmista viikosta 6 alkaen: 300 mg vedolitsumabia joka 8. viikko, 300 mg vedolitsumabia joka 4. viikko tai lumevalmistetta joka 4. viikko. Viikolla 6 kliinisen vasteen saaneet potilaat aloittivat kortikosteroidiannoksen vähittäisen pienentämisen. Ensisijaisena päätetapahtumana oli kliinisen remission saavuttaneiden potilaiden osuus viikolla 52 (ks. taulukko 5).

GEMINI 3 oli toinen satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, jossa arvioitiin tehoa viikolla 6 ja viikolla 10. Siinä oli mukana potilasalaryhmä, joilla oli vähintään 1 epäonnistunut, tavanomainen hoito ja epäonnistunut TNFα‑estäjähoito (mukaan lukien potilaat, jotka eivät saaneet primaarivastetta), sekä koko tutkimuspopulaatio. Tämä käsitti myös potilaita, joilla oli vähintään yksi epäonnistunut tavanomainen hoito ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet TNFα‑estäjähoitoa. Potilaat (n = 416), joka käsitti noin 75 % TNFα‑estäjähoidossa epäonnistuneita, satunnaistettiin kaksoissokkouttamalla (1:1) saamaan joko 300 mg vedolitsumabia tai lumevalmistetta viikoilla 0, 2 ja 6. Ensisijaisena päätetapahtumana oli kliinisen remission saaneiden osuus viikolla 6 TNFα‑estäjähoidossa epäonnistuneiden alapopulaatiossa. Kuten taulukosta 4 voidaan todeta, eksploratiiviset analyysit osoittavat kliinisesti merkitseviä tuloksia, vaikka ensisijaista päätetapahtumaa ei saavutettukaan.

Eksploratiivisissa analyyseissa tutkittiin vedolitsumabin kanssa samanaikaisesti annettujen kortikosteroidien ja immunomodulaattorien vaikutusta remission induktioon. Yhdistelmähoito, varsinkin samanaikaisesti annetut kortikosteroidit, näytti indusoivan tehokkaammin remissiota Crohnin taudissa kuin pelkkä vedolitsumabi tai sen kanssa samanaikaisesti annetut immunomodulaattorit, joita käytettäessä remissioasteen ero lumevalmisteeseen oli pienempi. Kliininen remissioaste oli 10 % (ero lumevalmisteeseen 2 %, 95 %:n luottamusväli: –6, 10) GEMINI 2 ‑tutkimuksessa viikolla 6, kun samanaikaisesti ei annettu kortikosteroideja, kun taas kliininen remissioaste oli 20 % (ero lumevalmisteeseen 14 %, 95 %:n luottamusväli: –1, 29), kun samanaikaisesti annettiin kortikosteroideja. GEMINI 3 -tutkimuksessa vastaavat kliiniset remissioasteet olivat 18 % (ero lumevalmisteeseen 3 %, 95 %:n luottamusväli: –7, 13) viikolla 6 ja 22 % (ero lumevalmisteeseen 8 %, 95 %:n luottamusväli: –3, 19) viikolla 10, kun samanaikaisesti ei annettu kortikosteroideja, kun taas kliiniset remissioasteet olivat 20 % (ero lumevalmisteeseen 11 %, 95 %:n luottamusväli: 2, 20) viikolla 6 ja 35 % (ero lumevalmisteeseen 23 %, 95 %:n luottamusväli: 12, 33) viikolla 10, kun samanaikaisesti annettiin kortikosteroideja. Nämä vaikutukset havaittiin riippumatta siitä, annettiinko samanaikaisesti myös immunomodulaattoreita.

Eksploratiivisissa analyyseissa on lisätietoja tärkeimmistä tutkituista alaryhmistä. GEMINI 2 ‑tutkimuksessa noin puolella potilaista aiempi TNFα‑estäjähoito oli epäonnistunut. Näistä potilaista 28 % vedolitsumabia joka 8. viikko saaneista, 27 % vedolitsumabia joka 4. viikko saaneista ja 13 % lumevalmistetta saaneista saavutti kliinisen remission viikolla 52. Vastaavasti parantuneen kliinisen vasteen saavutti 29 %, 38 %, 21 % ja kliinisen remission ilman kortikosteroideja 24 %, 16 % ja 0 % potilaista.

Potilaat, joiden ei havaittu saaneen vastetta GEMINI 2 ‑tutkimuksessa viikolla 6, pysyivät tutkimuksessa ja saivat vedolitsumabia joka 4. viikko. Suurempi osa vedolitsumabia saaneista potilaista saavutti parantuneen kliinisen vasteen viikolla 10 ja viikolla 14 verrattuna lumevalmistetta saaneisiin potilaisiin (vedolitsumabia saaneista 16 % viikolla 10 ja 22 % viikolla 14; lumevalmistetta saaneista 7 % viikolla 10 ja 12 % viikolla 14). Hoitoryhmien välillä ei ollut kliinisesti merkitsevää eroa kliinisessä remissiossa näinä ajankohtina. Analyysit viikolla 52 kliinisessä remissiossa olleista potilaista, jotka eivät olleet saaneet vastetta viikolla 6 mutta jotka saavuttivat sen viikolla 10 tai viikolla 14, viittaavat siihen, että ilman hoitovastetta jääneet Crohnin tautia sairastavat potilaat saattavat hyötyä vedolitsumabiannoksesta viikolla 10.

Potilaat, joiden vaste vedolitsumabille hävisi, kun heitä hoidettiin joka 8. viikko GEMINI 2 ‑tutkimuksessa, saivat osallistua avoimeen jatkotutkimukseen, jossa vedolitsumabia annettiin joka 4. viikko. Näistä potilaista 23 % saavutti kliinisen remission viikolla 28 ja 32 % viikolla 52.

Potilaat, jotka saivat kliinisen vasteen saatuaan vedolitsumabia viikolla 0 ja viikolla 2 ja jotka sitten satunnaistettiin saamaan lumevalmistetta (6–52 viikkoa) ja joilta vaste hävisi, saivat osallistua avoimeen jatkotutkimukseen, jossa annettiin vedolitsumabia joka 4. viikko. Näistä potilaista 46 % saavutti kliinisen remission viikkoon 28 mennessä ja 41 % viikkoon 52 mennessä.

Tässä avoimessa jatkotutkimuksessa kliinisen remission ja kliinisen vasteen havaittiin kestävän jopa 196 viikkoa.

GEMINI 2 ‑tutkimuksen eksploratiivinen analyysi osoitti kliinisesti merkitsevää paranemista joka 4. viikko ja joka 8. viikko vedolitsumabia saaneiden ryhmissä. Lumeryhmään verrattuna parannukset olivat merkitsevästi suurempia EQ‑5D‑ ja EQ‑5D VAS ‑pisteissä, IBDQ:n kokonaispisteissä ja IBDQ:n ala‑asteikoissa (suolisto‑oireet ja systeeminen toiminta) lähtötilanteesta viikolle 52.

Pussiitti

Laskimoon annettavan vedolitsumabin teho ja turvallisuus kroonista pussiittia sairastavien aikuispotilaiden hoidossa osoitettiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, jossa arvioitiin tehoa viikolla 14 ja viikolla 34 (EARNEST). Mukaan otetuille potilaille oli tehty proktokolektomia ja IPAA-leikkaus haavaisen paksusuolitulehduksen takia vähintään vuotta ennen satunnaistamista ja heille oli kehittynyt aktiivinen krooninen pussiitti (antibiooteista riippuvainen (uusiutuva) tai antibioottiresistentti), ja lähtötilanteessa heidän muunnettu mPDAI-pistemääränsä (Pouchitis Disease Activity Index) oli ≥ 5 ja endoskooppinen alapistemäärä ≥ 2. Kaikki potilaat saivat samanaikaista antibioottihoitoa, joka oli 500 mg siprofloksasiinia kahdesti vuorokaudessa hoidon alusta alkaen viikolle 4 asti. Potilaat saivat lisäkuureja antibiootteja tutkimuksen aikana tarpeen mukaan, myös pussiitin pahenemisvaiheisiin.

Potilaat (n = 102) satunnaistettiin (1:1) saamaan joko 300 mg vedolitsumabia laskimoon tai lumelääkettä laskimoon viikolla 0, 2 ja 6 ja sen jälkeen joka 8. viikko aina viikolle 30 asti. Ensisijainen päätetapahtuma oli kliininen remissio (määritelmä mPDAI-pistemäärä < 5 ja mPDAI‑kokonaispistemäärän pieneneminen ≥ 2 pisteellä lähtötilanteesta) viikolla 14. Taulukossa 6 esitetään ensisijaisen ja toissijaisten päätetapahtumien tulokset viikolla 14 ja taulukossa 7 esitetään toissijaisten päätetapahtumien tulokset viikolla 34.

Taulukko 6. EARNEST-tutkimuksen tehoa mittaavat tulokset viikolla 14

Taulukko 7. EARNEST-tutkimuksen tehoa mittaavat tulokset viikolla 34

Noin kaksi kolmasosaa potilaista oli saanut aiemmin (haavaisen paksusuolitulehduksen tai pussiitin takia) TNFα-estäjähoitoa (33 vedolitsumabi ja 31 lumehoitoryhmässä). Näistä potilaista 33,3 % vedolitsumabiryhmässä ja 9,7 % lumeryhmässä saavutti kliinisen remission viikolla 14.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset vedolitsumabin käytöstä haavaisen paksusuolitulehduksen, Crohnin taudin ja pussiitin hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Vedolitsumabin yhden ja usean annoksen farmakokinetiikkaa on tutkittu terveille tutkimushenkilöille ja keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista haavaista paksusuolitulehdusta tai Crohnin tautia sairastaville tehdyissä tutkimuksissa. Vedolitsumabin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu pussiittia sairastaville potilaille tehdyissä tutkimuksissa mutta sen odotetaan olevan samankaltaista kuin keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista haavaista paksusuolitulehdusta tai Crohnin tautia sairastavilla potilailla.

Kun potilaille annettiin 300 mg vedolitsumabia 30 minuutin laskimoinfuusiona viikolla 0 ja viikolla 2, lääkeaineen keskimääräinen minimipitoisuus seerumissa viikolla 6 oli 27,9 mikrog/ml (SD ± 15,51) haavaista paksusuolitulehdusta sairastavilla ja 26,8 mikrog/ml (SD ± 17,45) Crohnin tautia sairastavilla. Tutkimuksissa, joissa tarkasteltiin laskimoon annettavaa vedolitsumabia, potilaat saivat viikosta 6 alkaen 300 mg vedolitsumabia laskimoon joka 8. tai joka 4. viikko. Haavaista paksusuolitulehdusta sairastavilla potilailla lääkeaineen keskimääräinen vakaan tilan minimipitoisuus seerumissa oli 11,2 mikrog/ml (SD ± 7,24), kun vedolitsumabia annettiin joka kahdeksas viikko, ja 38,3 mikrog/ml (SD ± 24,43), kun vedolitsumabia annettiin joka neljäs viikko. Crohnin tautia sairastavilla potilailla lääkeaineen keskimääräinen vakaan tilan minimipitoisuus seerumissa oli 13,0 mikrog/ml (SD ± 9,08), kun vedolitsumabia annettiin joka kahdeksas viikko, ja 34,8 mikrog/ml (SD ± 22,55), kun vedolitsumabia annettiin joka neljäs viikko.

Jakautuminen

Populaatiofarmakokineettiset analyysit osoittavat, että vedolitsumabin jakautumistilavuus on noin 5 litraa. Vedolitsumabin sitoutumista plasman proteiineihin ei ole arvioitu. Vedolitsumabi on lääkkeenä käytettävä monoklonaalinen vasta‑aine, eikä sen odoteta sitoutuvan plasman proteiineihin.

Vedolitsumabi ei läpäise veri‑aivoestettä laskimonsisäisen annon jälkeen. Laskimoon annettu 450 mg:n vedolitsumabiannos ei näkynyt terveiden tutkimushenkilöiden aivo‑selkäydinnesteessä.

Eliminaatio

Laskimoon ja ihon alle tapahtuvaan antoon liittyviin tietoihin perustuvat populaatiofarmakokineettiset analyysit osoittavat, että vedolitsumabin puhdistuma on noin 0,162 l/vrk (lineaarisen eliminaation kautta) ja puoliintumisaika seerumissa 26 vuorokautta. Vedolitsumabin tarkkaa eliminaatioreittiä ei tunneta. Populaatiofarmakokineettiset analyysit viittaavat siihen, että vaikka pieni albumiinipitoisuus, suurempi paino ja aiempi TNF‑hoito voivat suurentaa vedolitsumabin puhdistumaa, näiden vaikutusten suuruutta ei pidetä kliinisesti merkityksellisenä.

Lineaarisuus

Vedolitsumabin farmakokinetiikka on lineaarista, kun pitoisuudet seerumissa ovat yli 1 mikrog/ml.

Erityisryhmät

Populaatiofarmakokineettisten analyysien perusteella ikä ei vaikuta haavaista paksusuolitulehdusta tai Crohnin tautia sairastaville potilaille annetun vedolitsumabin puhdistumaan. Iän ei odoteta vaikuttavan vedolitsumabin puhdistumaan pussiittia sairastavilla potilailla. Munuaisten ja maksan vajaatoiminnan vaikutuksia vedolitsumabin farmakokinetiikkaan ei ole muodollisesti tutkittu.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis‑ ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Vedolitsumabin karsinogeenisuutta ei ole arvioitu pitkäaikaisissa eläinkokeissa, koska monoklonaalisille vasta‑aineille farmakologisesti reagoivia koe‑eläinmalleja ei ole. Farmakologisesti reagoivalle lajille (jaavanmakaki) tehdyissä 13 ja 26 viikon toksisuustutkimuksissa ei havaittu hyperplasiaa tai systeemistä immunomodulaatiota, jotka voitaisiin yhdistää onkogeneesiin. Vedolitsumabin ei myöskään havaittu vaikuttavan α₄β₇‑integriiniä ilmentävän ihmisen kasvainsolulinjan in vitro jakautumisnopeuteen tai sytotoksisuuteen.

Vedolitsumabille ei ole tehty erityisiä hedelmällisyyttä koskevia eläintutkimuksia. Jaavanmakakeille tehtyjen toistuvan annoksen toksisuustutkimusten vaikutuksista urosten sukuelimiin ei voida tehdä varmoja johtopäätöksiä. Koska vedolitsumabi ei sitoudu urosapinoiden tai miesten lisääntymiskudokseen ja koska β7‑integriinin suhteen poistogeenisten uroshiirien hedelmällisyys pysyi muuttumattomana, vedolitsumabin ei odoteta vaikuttavan miesten hedelmällisyyteen.

Vedolitsumabin antaminen tiineille jaavanmakakeille lähes koko tiineyden ajan ei vaikuttanut teratogeenisuuteen tai pre‑ tai postnataaliseen kehitykseen poikasten 6 kuukauden ikään asti. Rintamaidossa havaittiin pieniä määriä vedolitsumabia (< 300 mikrog/l) 28 päivää synnytyksen jälkeen kolmella jaavanmakakilla 11:sta, jotka saivat vedolitsumabia 100 mg/kg joka toinen viikko. Vedolitsumabia ei havaittu eläimillä, jotka saivat sitä 10 mg/kg.

L‑histidiini

L‑histidiinimonohydrokloridi

L‑arginiinihydrokloridi

Sakkaroosi

Polysorbaatti 80

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

3 vuotta

Käyttökuntoon saatetun liuoksen on osoitettu säilyvän injektiopullossa käyttökelpoisena 8 tuntia 2 °C–8 °C:een lämpötilassa.

9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi‑injektionesteellä laimennetun liuoksen on osoitettu säilyvän infuusiopussissa käyttökelpoisena 12 tunnin ajan 20 °C–25 °C:een lämpötilassa tai 24 tunnin ajan 2 °C–8 °C:een lämpötilassa.

Injektiopullossa olevan vedolitsumabiliuoksen ja infuusiopussissa olevan 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi‑injektionesteellä laimennetun liuoksen yhteenlasketun säilyvyyden käyttökelpoisena on osoitettu olevan käytön aikana yhteensä 12 tuntia 20 °C–25 °C:een lämpötilassa tai 24 tuntia 2 °C–8 °C:een lämpötilassa. 24 tunnin säilytysjakso voi pitää sisällään käyttökuntoon saatetun liuoksen säilytyksen korkeintaan 8 tunnin ajan injektiopullossa 2 °C–8 °C:een lämpötilassa ja laimennetun liuoksen säilytyksen korkeintaan 12 tunnin ajan infuusiopussissa 20 °C–25 °C:een lämpötilassa, mutta infuusiopussi on tällöin säilytettävä jääkaapissa (2 °C–8 °C) 24 tunnin jakson loppuajan.

Injektiopullossa oleva käyttökuntoon saatettu liuos tai infuusiopussissa oleva laimennettu liuos ei saa jäätyä.

¹Käyttökuntoon saattaminen saa viedä enintään 30 min

²Aika perustuu oletukseen, että käyttökuntoon saatettu liuos laimennetaan välittömästi 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi‑injektionesteellä ja sitä säilytetään vain infuusiopussissa. Jos käyttökuntoon saatettua liuosta on ensin säilytetty injektiopullossa, säilytyksen kesto injektiopullossa on vähennettävä infuusiopussissa tapahtuvan säilytyksen sallitusta kokonaiskestoajasta.

³ Tämä aika voi pitää sisällään enintään 12 tunnin säilytyksen 20 °C–25 °C:een lämpötilassa.

Säilytä jääkaapissa (2 °C–8 °C). Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ENTYVIO kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
300 mg (L:ei) 1 kpl (3449,51 €)

PF-selosteen tieto

Kuiva‑aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos tyypin I lasisessa injektiopullossa (20 ml), jossa on kumitulppa ja muovikorkin suojaama alumiinikansi.

Jokainen pakkaus sisältää yhden injektiopullon.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai luonnonvalkoinen kylmäkuivattu kakku tai jauhe.

Ohjeet käyttövalmiiksi saattamista ja infuusiota varten

1. Käytä aseptista tekniikkaa, kun valmistat Entyvio‑infuusioliuoksen laskimoinfuusiota varten.
2. Poista repäisykorkki injektiopullosta ja pyyhi tulppa alkoholipyyhkeellä. Saata vedolitsumabi käyttövalmiiksi huoneenlämmössä (20 °C–25 °C) lisäämällä 4,8 ml steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä ruiskulla, jossa on 21–25 G:n neula.
3. Työnnä neula injektiopulloon tulpan keskikohdan läpi ja suuntaa neste injektiopullon seinämään vaahdonmuodostumisen estämiseksi.
4. Pyöritä injektiopulloa varovasti vähintään 15 sekunnin ajan. Älä ravista voimakkaasti tai kääntele ylösalaisin.
5. Anna injektiopullon seistä 20 minuuttia huoneenlämmössä (20 °C–25 °C) niin, että kuiva‑aine liukenee kokonaan ja mahdollinen vaahto laskeutuu. Tänä aikana injektiopulloa voidaan pyöritellä ja tarkistaa liukeneminen. Jos kuiva‑aine ei ole kokonaan liuennut 20 minuutissa, odota vielä 10 minuuttia.
6. Tarkista käyttövalmiiksi saatettu liuos silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta ennen laimentamista. Liuoksen on oltava kirkasta tai opaalinhohtoista, väritöntä tai hieman kellertävää, eikä siinä saa näkyä hiukkasia. Poikkeavan väristä tai hiukkasia sisältävää käyttövalmiiksi saatettua liuosta ei saa käyttää.
7. Kun kuiva‑aine on liuennut, käännä pullo varovasti ylösalaisin 3 kertaa.
8. Vedä heti 5 ml (300 mg) käyttövalmiiksi saatettua Entyvio‑liuosta ruiskuun, jossa on 21–25 G:n neula.
9. Lisää tämä 5 ml (300 mg) käyttövalmiiksi saatettua Entyvio‑liuosta 250 ml:aan steriiliä 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi‑injektionestettä ja sekoita infuusiopussia varovasti (infuusiopussista ei tarvitse vetää pois 5 ml 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi‑injektionestettä ennen Entyvio‑liuoksen lisäämistä). Älä lisää käyttövalmiiseen infuusioliuokseen tai infuusiojärjestelmään mitään muita lääkevalmisteita. Anna infuusioliuos 30 minuutin aikana (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kun infuusioliuos on saatettu käyttövalmiiksi, se on käytettävä mahdollisimman nopeasti.

Älä säilytä jäljelle jäävää käyttökuntoon saatettua liuosta tai infuusioliuosta uudelleenkäyttöä varten.

Injektiopullo on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

ENTYVIO kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
300 mg 1 kpl

• Ei korvausta.

L04AG05

07.03.2024