Vertaa PF-selostetta

ADCETRIS kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 50 mg

Huomioitavaa

▼Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. Kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi injektiopullo sisältää 50 mg brentuksimabivedotiinia.

Käyttökuntoon saattamisen (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet) jälkeen yksi ml liuosta sisältää 5 mg brentuksimabivedotiinia.

ADCETRIS on vasta‑aineen ja lääkeaineen konjugaatti, joka koostuu CD30‑antigeeniin kohdistuvasta monoklonaalisesta vasta‑aineesta (rekombinantti kimeerinen immunoglobuliini G1 [IgG1], joka valmistetaan yhdistelmä‑DNA‑tekniikalla kiinanhamsterin munasarjasoluissa), joka kytketään kovalenttisesti mikrotubulustoimintaan vaikuttavaan monometyyliauristatiini E:hen (MMAE).

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

Yksi injektiopullo sisältää noin 13,2 mg natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kuiva‑aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

ADCETRIS on tarkoitettu aiemmin hoitamatonta, CD30‑positiivista levinneisyysasteen IV Hodgkinin lymfoomaa sairastavien aikuispotilaiden hoitoon yhdessä doksorubisiinin, vinblastiinin ja dakarbatsiinin (AVD) kanssa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka).

ADCETRIS on tarkoitettu CD30‑positiivista Hodgkinin lymfoomaa sairastavien aikuispotilaiden hoitoon tilanteissa, joissa taudin uusiutumisen tai etenemisen riski on suurentunut autologisen kantasolusiirron (ASCT) jälkeen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Adcetris on tarkoitettu uusiutunutta tai refraktaarista CD30‑positiivista Hodgkinin lymfoomaa (HL) sairastavien aikuispotilaiden hoitoon:

  • autologisen kantasolusiirron (ASCT) jälkeen tai
  • vähintään kahden aiemman hoidon jälkeen, jos autologista kantasolusiirtoa (ASCT) tai useammalla lääkeaineella toteutettavaa sytostaattihoitoa ei voida tehdä.

ADCETRIS on tarkoitettu uusiutunutta tai refraktaarista systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa (sALCL) sairastavien aikuispotilaiden hoitoon.

ADCETRIS on tarkoitettu CD30‑positiivista ihon T‑solulymfoomaa (CTCL) sairastavien aikuispotilaiden hoitoon vähintään yhden aiemman systeemisen hoidon jälkeen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ehto

Valmiste on annettava syöpälääkkeiden käyttöön perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus ja antotapa

ADCETRIS on annettava syöpälääkkeiden käyttöön perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Aiemmin hoitamattoman Hodgkinin lymfooman hoito

Suositusannos yhdistettynä solunsalpaajahoitoon (doksorubisiini [A], vinblastiini [V] ja dakarbatsiini [D] [AVD]) on 1,2 mg/kg 30 minuuttia kestävänä laskimoinfuusiona kunkin 28‑päiväisen hoitojakson päivinä 1 ja 15 yhteensä 6 hoitojakson ajan (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Primaariprofylaksia kasvutekijävalmisteella (G‑CSF) suositellaan kaikille aiemmin hoitamattomille, yhdistelmähoitoa saaville Hodgkinin lymfoomaa sairastaville potilaille ensimmäisestä annoksesta alkaen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tutustu ADCETRIS‑valmisteen kanssa annettavien, aiemmin hoitamattoman Hodgkinin lymfooman hoitoon käytettävien solunsalpaajien valmisteyhteenvetoihin.

Hodgkinin lymfooma ja suurentunut uusiutumisen tai etenemisen riski

Suositusannos on 1,8 mg/kg 30 minuuttia kestävänä laskimoinfuusiona kolmen viikon välein.

ADCETRIS‑hoito aloitetaan potilaan toivuttua autologisesta kantasolusiirrosta kliinisen arvion mukaan. Näille potilaille annetaan enintään 16 hoitojaksoa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Uusiutunut tai refraktaarinen Hodgkinin lymfooma

Suositusannos on 1,8 mg/kg 30 minuuttia kestävänä laskimoinfuusiona 3 viikon välein.

Suositeltu aloitusannos sellaisten potilaiden uudelleenhoidossa, jotka ovat aiemmin saaneet vasteen ADCETRIS‑hoitoon, on 1,8 mg/kg 30 minuuttia kestävänä laskimoinfuusiona 3 viikon välein. Vaihtoehtoisesti hoito voidaan aloittaa käyttämällä viimeisintä siedettyä annosta (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Hoitoa jatketaan, kunnes tauti etenee tai ilmenee sietämätöntä toksisuutta(ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jos hoidolla saavutetaan taudin etenemisen pysähtyminen tai tätä parempi tulos, hoitoa annetaan vähintään 8 hoitojaksoa, mutta enintään 16 hoitojaksoa (noin 1 vuoden ajan) (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Uusiutunut tai refraktaarinen systeeminen anaplastinen suurisoluinen lymfooma

Suositusannos on 1,8 mg/kg 30 minuuttia kestävänä laskimoinfuusiona kolmen viikon välein.

Suositeltava uusintahoidon aloitusannos potilailla, joilla ADCETRIS‑hoito on aiemmin tuottanut vasteen, on 1,8 mg/kg 30 minuuttia kestävänä laskimoinfuusiona kolmen viikon välein. Vaihtoehtoisesti hoito voidaan aloittaa käyttämällä viimeisintä siedettyä annosta (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Hoitoa jatketaan, kunnes tauti etenee tai ilmenee sietämätöntä toksisuutta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Potilaille, joiden taudin eteneminen pysähtyy tai joilla saavutetaan tätä parempi hoitotulos, annetaan vähintään 8 hoitojaksoa ja enintään 16 hoitojaksoa (noin 1 vuoden hoito) (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ihon T‑solulymfooma

Suositusannos on 1,8 mg/kg 30 minuuttia kestävänä laskimoinfuusiona kolmen viikon välein.

Ihon T‑solulymfoomaa sairastaville potilaille annetaan enintään 16 hoitojaksoa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Yleistä

Jos potilas painaa yli 100 kg, annos lasketaan 100 kg painavalle potilaalle (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Täydellinen verenkuva on tarkistettava ennen jokaista lääkeannosta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Potilaan vointia on seurattava infuusion aikana ja sen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annoksen muuttaminen

Neutropenia

Jos hoidon aikana kehittyy neutropeniaa, se hoidetaan annosväliä pidentämällä. Katso asianmukaiset annossuositukset alla olevasta taulukosta 1 (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Taulukko 1: Annossuositukset neutropenian yhteydessä

 

Monoterapia

Yhdistelmähoito

Huom. G‑CSF-primaariprofylaksia suositellaan kaikille yhdistelmähoitoa saaville potilaille ensimmäisestä annoksesta alkaen.

Neutropenian vaikeusaste

(oireet ja löydökset [CTCAE-kriteeriena lyhyt kuvaus])

Antoaikataulun muutos

Antoaikataulun muutos

Aste 1 (< LLN–1 500/mm3

< LLN–1,5 x 109/l) tai

Aste 2 (< 1 500–1 000/mm3

< 1,5–1,0 x 109/l)

Jatketaan samalla annoksella ja antoaikataululla

Jatketaan samalla annoksella ja antoaikataululla

Aste 3 (< 1 000–500/mm3

< 1,0–0,5 x 109/l) tai

Aste 4 (< 500/mm3

< 0,5 x 109/l)

Lääkkeen anto keskeytetään, kunnes toksisuus palautuu tasolle ≤ Aste 2 tai lähtötasolle, minkä jälkeen hoitoa jatketaan samalla annoksella ja antoaikataulullab. G‑CSF- tai GM-CSF-valmisteen antamista myöhempien hoitojaksojen yhteydessä on harkittava, jos potilaalle kehittyy asteen 3 tai asteen 4 neutropenia.

G‑CSF‑ tai GM‑CSF-valmisteen antamista myöhempien hoitojaksojen yhteydessä on harkittava, jos potilaalle kehittyy asteen 3 tai asteen 4 neutropenia.

  • Asteikko perustuu Yhdysvaltain kansallisen syöpäinstituutin (NCI) CTCAE‑kriteereihin (Common Terminology Criteria for Adverse Events, versio 3.0); ks. neutrofiilit/granulosyytit; LLN (Lower Limit of Normal) = viitevälin alaraja
  • Jos potilaalle kehittyy asteen 3 tai asteen 4 lymfopenia, hoitoa voidaan jatkaa keskeytyksettä.

Perifeerinen neuropatia

Jos hoidon aikana ilmenee perifeeristä sensorista tai motorista neuropatiaa tai se pahenee, katso asianmukaiset annossuositukset alla olevasta taulukosta 2 (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Taulukko 2: Annossuositukset ensimmäistä kertaa ilmenevän tai pahenevan perifeerisen sensorisen tai motorisen neuropatian yhteydessä

 

Monoterapia

Yhdistelmähoito

Perifeerisen sensorisen tai motorisen neuropatian vaikeusaste

(oireet ja löydökset [CTCAE-kriteeriena lyhyt kuvaus])

Annoksen ja antoaikataulun muutos

Annoksen ja antoaikataulun muutos

Aste 1 (parestesia ja/tai refleksien heikkeneminen; ei vaikutusta toimintakykyyn)

Jatketaan samalla annoksella ja antoaikataululla

Jatketaan samalla annoksella ja antoaikataululla

Aste 2 (vaikuttaa toimintakykyyn, mutta ei päivittäisistä toimista suoriutumiseen)

Lääkkeen anto keskeytetään, kunnes toksisuus palautuu tasolle ≤ Aste 1 tai lähtötasolle, minkä jälkeen hoito aloitetaan uudelleen pienemmällä annoksella (1,2 mg/kg, enintään 120 mg, kolmen viikon välein)

Annosta pienennetään tasolle 0,9 mg/kg, enintään 90 mg, kahden viikon välein

Aste 3 (vaikuttaa päivittäisistä toimista suoriutumiseen)

Lääkkeen anto keskeytetään, kunnes toksisuus palautuu tasolle ≤ Aste 1 tai lähtötasolle, minkä jälkeen hoito aloitetaan uudelleen pienemmällä annoksella (1,2 mg/kg kolmen viikon välein)

ADCETRIS-valmisteen anto keskeytetään, kunnes toksisuus palautuu tasolle ≤ Aste 2, minkä jälkeen hoito aloitetaan uudelleen pienemmällä annoksella (0,9 mg/kg kahden viikon välein).

Aste 4 (toimintakykyä heikentävä sensorinen neuropatia tai henkeä uhkaava tai halvaantumiseen johtava motorinen neuropatia)

Hoito lopetetaan

Hoito lopetetaan

  • Asteikko perustuu Yhdysvaltain kansallisen syöpäinstituutin (NCI) CTCAE‑kriteereihin (Common Terminology Criteria for Adverse Events, versio 3.0); ks. neuropatia: motorinen neuropatia, sensorinen neuropatia ja neuropaattinen kipu.

Erityiset potilasryhmät

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Yhdistelmähoito

Munuaisten vajaatoimintapotilaita tulee seurata tarkasti haittatapahtumien varalta. Kliinisissä tutkimuksissa ei ole saatu kokemusta ADCETRIS‑valmisteen käytöstä yhdessä solunsalpaajien kanssa munuaisten vajaatoimintapotilaiden hoitoon tilanteessa, jossa seerumin kreatiniinipitoisuus on ≥ 2,0 mg/dl ja/tai kreatiniinipuhdistuma tai laskennallinen kreatiniinipuhdistuma on ≤ 40 ml/min. ADCETRIS‑valmisteen käyttöä yhdessä solunsalpaajien kanssa on vältettävä, jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Maksan vajaatoimintapotilaita tulee seurata tarkasti haittatapahtumien varalta. Lievää maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa suositeltava aloitusannos on 0,9 mg/kg 30 minuuttia kestävänä laskimoinfuusiona kolmen viikon välein. Kliinisissä tutkimuksissa ei ole saatu kokemusta ADCETRIS‑valmisteen käytöstä yhdessä solunsalpaajien kanssa maksan vajaatoimintapotilaiden hoitoon tilanteessa, jossa kokonaisbilirubiinipitoisuus on > 1,5 x normaaliarvojen yläraja (ULN) (ellei syynä ole Gilbertin oireyhtymä) tai aspartaattiaminotransferaasi (ASAT) tai alaniiniaminotransferaasi (ALAT) on > 3 x ULN tai, mikäli arvojen nousun voidaan kohtuullisesti olettaa johtuvan Hodgkinin lymfooman maksa‑affisiosta, > 5 x ULN. ADCETRIS‑valmisteen käyttöä yhdessä solunsalpaajien kanssa on vältettävä, jos potilaalla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta.

Monoterapia

Jos potilas sairastaa vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa, suositeltu aloitusannos on 1,2 mg/kg 30 minuuttia kestävänä laskimoinfuusiona 3 viikon välein. Munuaisten vajaatoimintapotilaiden tilaa on seurattava huolellisesti haittavaikutusten varalta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Jos potilas sairastaa maksan vajaatoimintaa, suositeltu aloitusannos on 1,2 mg/kg 30 minuuttia kestävänä laskimoinfuusiona 3 viikon välein. Maksan vajaatoimintapotilaiden tilaa on seurattava huolellisesti haittavaikutusten varalta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Iäkkäät potilaat

Annostussuositukset ovat 65‑vuotiaiden tai sitä vanhempien potilaiden hoidossa samat kuin aikuisillakin. Tällä hetkellä saatavilla olevat tiedot kuvataan kohdissa Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka.

Pediatriset potilaat

ADCETRIS‑valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tällä hetkellä olevat tiedot kerrotaan kohdissa Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka mutta annossuosituksia ei voida antaa.

Ei‑kliinisissä tutkimuksissa on havaittu kateenkorvan imukudoskatoa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Antotapa

ADCETRIS‑suositusannos annetaan 30 minuuttia kestävänä infuusiona.

Ks. Kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

ADCETRIS‑valmistetta ei saa antaa nopeana laskimoinjektiona eikä bolusinjektiona. ADCETRIS annetaan erillisen infuusioletkun kautta, eikä sitä saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta Yhteensopimattomuudet).

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Bleomysiinin ja ADCETRIS‑valmisteen samanaikainen käyttö aiheuttaa keuhkotoksisuutta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia

ADCETRIS‑valmistetta saavilla potilailla voi esiintyä John Cunninghamin viruksen (JC‑viruksen eli papovaviruksen) uudelleenaktivoitumista, joka voi aiheuttaa progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian (PML) ja kuoleman. PML:aa on raportoitu potilailla, jotka saivat tätä hoitoa useiden aiempien solunsalpaajahoitojen jälkeen. PML on keskushermoston myeliinikatoa aiheuttava harvinainen sairaus, joka johtuu piilevän JC‑viruksen uudelleenaktivoitumisesta ja johtaa usein kuolemaan.

Potilaiden tilaa on seurattava tarkasti PML:aan mahdollisesti viittaavien uusien tai pahenevien neurologisten, kognitiivisten tai käyttäytymiseen liittyvien oireiden ja löydösten varalta. Jos PML:aa epäillään, ADCETRIS‑valmisteen antaminen on keskeytettävä. PML:aa epäiltäessä suositellaan neurologin konsultoimista, gadoliniumtehosteista aivojen magneettikuvausta ja JC‑viruksen DNA:n analysointia selkäydinnesteestä polymeraasiketjureaktiomenetelmällä (PCR) tai JC‑viruksen toteamista aivobiopsialla. Negatiivinen tulos JC‑viruksen PCR‑tutkimuksesta ei poissulje PML:n mahdollisuutta. Lisäseuranta ja ‑tutkimukset voivat olla aiheellisia, jos mikään vaihtoehtoinen diagnoosi ei tule kysymykseen. Jos potilaalla todetaan PML, ADCETRIS‑hoito on lopetettava pysyvästi.

Lääkärin on tarkkailtava etenkin sellaisia PML:aan viittaavia oireita, joita potilas ei välttämättä huomaa itse (esim. kognitiiviset, neurologiset tai psykiatriset oireet).

Haimatulehdus

Akuuttia haimatulehdusta on todettu ADCETRIS‑valmisteella hoidetuilla potilailla. Kuolemaan johtaneita tapauksia on raportoitu.

Potilaiden tilaa pitää seurata huolellisesti siltä varalta, että heille tulee vatsakipua tai vatsakipu pahenee, mikä saattaa viitata akuuttiin haimatulehdukseen. Potilaiden arvioinnissa voidaan käyttää lääkärintarkastusta, seerumin amylaasin ja seerumin lipaasin selvittämistä laboratoriokokeilla sekä vatsan kuvantamistutkimusta, kuten ultraäänitutkimusta, sekä muita asianmukaisia diagnostisia menetelmiä. ADCETRIS‑valmisteen käyttö pitää keskeyttää, jos epäillään akuuttia haimatulehdusta. ADCETRIS‑valmisteen käyttö pitää lopettaa, jos akuutin haimatulehduksen diagnoosi vahvistuu.

Keuhkotoksisuus

Keuhkotoksisuustapauksia, mukaan lukien pneumoniittia, interstitiaalista keuhkosairautta ja akuuttia hengitysvajausoireyhtymää (ARDS), joista osa on johtanut kuolemaan, on raportoitu ADCETRIS‑valmisteella hoidetuilla potilailla. Vaikka syy‑yhteyttä ADCETRIS‑valmisteen käyttöön ei ole todettu, keuhkotoksisuuden riskiä ei voida sulkea pois. Jos potilaalle tulee keuhko‑oireita (esim. yskä, hengenahdistus) tai hänen keuhko‑oireensa pahenevat, diagnostinen arvio tilanteesta pitää tehdä välittömästi ja potilasta pitää hoitaa asianmukaisesti. ADCETRIS‑hoidon keskeyttämistä arvioinnin ajaksi ja kunnes oireet paranevat on harkittava.

Vakavat infektiot ja opportunistiset infektiot

ADCETRIS‑valmistetta saavilla potilailla on raportoitu vakavia infektioita (mm. keuhkokuume, stafylokokkibakteremia, sepsis / septinen sokki (mukaan lukien kuolemaan johtaneet) ja herpes zoster, sytomegalovirus (CMV (uudelleenaktivoituminen)) ja opportunistisia infektioita (mm. Pneumocystis jiroveci ‑keuhkokuume ja suun kandidiaasi). Potilaiden tilaa on seurattava hoidon aikana huolellisesti mahdollisten vakavien ja opportunististen infektioiden varalta.

Infuusioreaktiot

Välittömästi tai viiveellä kehittyviä infuusioreaktioita ja anafylaktisia reaktioita on raportoitu.

Potilaiden vointia on seurattava huolellisesti infuusion aikana ja sen jälkeen. Jos potilaalle kehittyy anafylaktinen reaktio, ADCETRIS‑valmisteen antaminen on lopetettava välittömästi ja pysyvästi ja potilaalle on annettava asianmukaista lääketieteellistä hoitoa.

Jos potilaalle kehittyy infuusioreaktio, infuusio on keskeytettävä ja tila hoidettava asianmukaisesti. Oireiden hävittyä lääkkeen anto voidaan aloittaa uudelleen hitaammalla infuusionopeudella. Jos infuusioreaktioita on esiintynyt aiemmin, potilaalle on annettava esilääkitystä myöhempien infuusioiden yhteydessä. Esilääkityksenä voidaan antaa esim. parasetamolia, antihistamiinia ja kortikosteroidia.

Infuusioreaktiot ovat yleisempiä ja vaikeampia potilailla, joille on kehittynyt vasta‑aineita brentuksimabivedotiinille (ks. kohta Haittavaikutukset).

Tuumorilyysioireyhtymä

ADCETRIS‑hoidon yhteydessä on raportoitu tuumorilyysioireyhtymää. Tuumorilyysioireyhtymän riski koskee potilaita, joilla on nopeasti kasvava kasvain ja suuri kasvaintaakka. Näiden potilaiden tilaa on seurattava tarkasti ja heitä on hoidettava parhaan kliinisen käytännön mukaisesti. Tuumorilyysioireyhtymän hoitokeinoja voivat olla mm. aggressiivinen nesteytys, munuaistoiminnan seuranta, elektrolyyttihäiriöiden korjaaminen, hyperurikemialääkitys ja tukihoito.

Perifeerinen neuropatia

ADCETRIS voi aiheuttaa sekä sensorista että motorista perifeeristä neuropatiaa. ADCETRIS‑valmisteen aiheuttama perifeerinen neuropatia on yleensä seurausta kumulatiivisesta altistuksesta tälle lääkevalmisteelle ja on useimmissa tapauksissa korjautuvaa. Kliinisissä tutkimuksissa oireet korjautuivat tai lievittyivät valtaosalla potilaista (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaiden tilaa on seurattava neuropatiaoireiden varalta. Oireita voivat olla mm. hypoestesia, hyperestesia, parestesia, epämukavuus, polttelu, neuropaattinen kipu tai heikotus. Jos potilaalla on uusia tai pahenevia perifeerisen neuropatian oireita, on harkittava annosvälin pidentämistä ja ADCETRIS‑annoksen pienentämistä tai hoidon lopettamista (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Hematologinen toksisuus

ADCETRIS‑hoidon yhteydessä voi esiintyä asteen 3 tai asteen 4 anemiaa, trombosytopeniaa ja pitkittynyttä (≥ 1 viikko) asteen 3 tai asteen 4 neutropeniaa. Täydellinen verenkuva on tarkistettava ennen jokaista lääkeannosta. Jos potilaalle kehittyy asteen 3 tai asteen 4 neutropenia, katso ohjeet kohdasta Annostus ja antotapa.

Kuumeinen neutropenia

ADCETRIS‑hoidon yhteydessä on raportoitu kuumeista neutropeniaa (tuntemattomasta syystä johtuvaa kuumetta, johon ei liity mitään kliinisesti eikä mikrobiologisesti dokumentoitua infektiota; absoluuttinen neutrofiiliarvo < 1,0 x 109/l ja kuumetta ≥ 38,5 °C; lähde CTCAE v3). Täydellinen verenkuva on tarkistettava ennen jokaista lääkeannosta. Potilaiden tilaa on seurattava tarkasti kuumeen varalta. Jos kuumeinen neutropenia kehittyy, potilasta on hoidettava parhaan kliinisen käytännön mukaisesti.

Yhdistelmähoidossa AVD‑hoidon kanssa korkea ikä oli kuumeisen neutropenian riskitekijä. Kun ADCETRIS annetaan yhdessä AVD‑hoidon kanssa, kaikille potilaille iästä riippumatta suositellaan primaariprofylaksia G‑CSF‑valmisteella ensimmäisestä annoksesta alkaen.

Stevens–Johnsonin oireyhtymä ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi

ADCETRIS‑hoidon yhteydessä on raportoitu Stevens–Johnsonin oireyhtymää ja toksista epidermaalista nekrolyysiä. Kuolemaan johtaneita tapauksia on raportoitu. Jos potilaalle kehittyy Stevens–Johnsonin oireyhtymä tai toksinen epidermaalinen nekrolyysi, ADCETRIS‑hoito on lopetettava ja potilaalle on annettava asianmukaista lääketieteellistä hoitoa.

Gastrointestinaaliset komplikaatiot

Gastrointestinaalisia komplikaatioita, mukaan lukien suolitukoksia, ileusta, enterokoliittia, neutropeenistä koliittia, eroosiota, haavaumia, suolen puhkeamista ja verenvuotoa, joista osa on johtanut kuolemaan, on raportoitu ADCETRIS‑valmisteella hoidetuilla potilailla. Jos potilaalle tulee maha‑suolikanavan oireita tai hänen maha‑suolikanavan oireensa pahenevat, diagnostinen arvio tilanteesta pitää tehdä välittömästi ja potilasta pitää hoitaa asianmukaisesti.

Maksatoksisuus

Alaniiniaminotransferaasi (ALT)‑ ja aspartaattiaminotransferaasiarvojen (AST) suurenemisen muodossa ilmenevää maksatoksisuutta on raportoitu ADCETRIS‑hoidon yhteydessä. Myös vakavia maksatoksisuustapauksia, joista osa on johtanut kuolemaan, on esiintynyt. Myös olemassa oleva maksasairaus, muut samanaikaiset sairaudet ja samanaikaiset lääkitykset voivat suurentaa riskiä. ADCETRIS‑valmistetta saavien potilaiden maksan toiminta pitää testata ennen hoidon aloitusta ja sitä pitää seurata rutiininomaisesti. Jos potilaalla ilmenee maksatoksisuutta, on mahdollista, että ADCETRIS‑valmisteen antoväliä pitää pidentää, annosta muuttaa tai hoito lopettaa.

Hyperglykemia

Kliinisissä tutkimuksissa hyperglykemiaa on raportoitu ylipainoisilla potilailla (suuri painoindeksi, BMI) riippumatta siitä, sairastivatko potilaat diabetesta vai eivät. Seerumin glukoosiarvoa on kuitenkin seurattava huolellisesti kaikilta potilailta, joilla on esiintynyt hyperglykemiaa. Diabeteslääkitystä annetaan tarpeen mukaan.

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Munuaisten ja maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole paljon kokemusta. Käytettävissä olevat tiedot viittaavat siihen, että vaikea munuaisten vajaatoiminta, maksan vajaatoiminta ja pieni seerumin albumiinipitoisuus saattavat vaikuttaa MMAE:n puhdistumaan (ks. kohta Farmakokinetiikka).

CD30‑positiivinen ihon T‑solulymfooma

Mycosis fungoidesta ja ihon primaarista anaplastista suurisoluista lymfoomaa (pcALCL) lukuun ottamatta hoitovaikutuksen suuruus ei ole selvä muissa CD30‑positiivisissa ihon T‑solulymfooma‑alatyypeissä, joiden kohdalla korkeatasoinen näyttö puuttuu. Kahdessa yksiryhmäisessä faasin 2 ADCETRIS‑tutkimuksessa hoidon vaikutus tautiin osoitettiin seuraavissa alatyypeissä: Sézaryn oireyhtymä, lymfomatoidi papuloosi ja histologisesti sekamuotoinen ihon T‑solulymfooma. Tutkimusten tiedot viittaavat siihen, että teho ja turvallisuus voidaan ekstrapoloida koskemaan ihon T‑solulymfooman muita CD30‑positiivisia alatyyppejä. ADCETRIS‑valmistetta on kuitenkin käytettävä varovaisuutta noudattaen muita CD30‑positiivisia ihon T‑solulymfooma‑alatyyppejä sairastavilla potilailla, vasta huolellisen, yksilöllisen hyöty‑riskisuhteen harkinnan jälkeen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Apuaineiden natriumpitoisuus

Tämä lääkevalmiste sisältää 13,2 mg natriumia per injektiopullo, joka vastaa 0,7 % WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi annetun valmisteen nimi ja eränumero on kirjattava selvästi.

Yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutukset CYP3A4‑välitteisesti metaboloituvien lääkevalmisteiden kanssa (CYP3A4:n estäjät/indusorit)

Brentuksimabivedotiinin ja ketokonatsolin (voimakas CYP3A4:n ja P‑gp:n estäjä) yhteiskäyttö suurensi altistusta mikrotubulustoimintaan vaikuttavalle MMAE:lle noin 73 %, mutta ei vaikuttanut brentuksimabivedotiinialtistukseen plasmassa. Brentuksimabivedotiinin ja voimakkaiden CYP3A4:n ja P‑gp:n estäjien yhteiskäyttö voi siis suurentaa neutropenian ilmaantuvuutta. Jos potilaalle kehittyy neutropenia, ks. taulukko 1: Annossuositukset neutropenian yhteydessä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Brentuksimabivedotiinin ja rifampisiinin (voimakas CYP3A4:n indusori) yhteiskäyttö ei vaikuttanut brentuksimabivedotiinialtistukseen plasmassa. Vaikka farmakokinetiikasta ei ole paljon tietoja, rifampisiinin käyttö samanaikaisesti brentuksimabivedotiinin kanssa näytti pienentävän mitattavissa olevien MMAE‑metaboliittien pitoisuuksia plasmassa.

Brentuksimabivedotiinin ja midatsolaamin (CYP3A4:n substraatti) yhteiskäyttö ei vaikuttanut midatsolaamin metaboliaan, joten brentuksimabivedotiinin ei odoteta vaikuttavan CYP3A4‑entsyymien välityksellä metaboloituvien lääkeaineiden altistukseen.

Doksorubisiini, vinblastiini ja dakarbatsiini (AVD)

Kun tutkittaville annettiin brentuksimabivedotiinia yhdessä AVD‑hoidon kanssa, ADC:n farmakokinetiikka seerumissa ja MMAE:n farmakokinetiikka plasmassa olivat samankaltaiset kuin tilanteessa, jossa brentuksimabivedotiinia käytettiin monoterapiana.

Brentuksimabivedotiinin samanaikainen anto ei vaikuttanut plasman AVD‑altistukseen.

Bleomysiini

Brentuksimabivedotiinia ja bleomysiiniä (B) ei ole arvioitu muodollisissa yhteisvaikutustutkimuksissa. Vaiheen 1 annoshaku‑ ja turvallisuustutkimuksessa (SGN35‑009) todettiin sietämätöntä keuhkotoksisuutta (mukaan lukien 2 kuolemaan johtanutta tapahtumaa) 11 potilaalla (44 %) 25 potilaan ryhmästä, joka sai brentuksimabivedotiinia ja ABVD‑hoitoa. Brentuksimabivedotiinin ja AVD‑hoidon yhdistelmän yhteydessä ei raportoitu keuhkotoksisuutta eikä kuolemaan johtaneita tapahtumia. ADCETRIS‑valmisteen ja bleomysiinin samanaikainen anto on siis vasta‑aiheista (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset

Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä kahta tehokasta ehkäisymenetelmää ADCETRIS‑hoidon aikana ja 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja ADCETRIS‑valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

ADCETRIS‑valmistetta saa käyttää raskauden aikana vain jos äidille koituva hyöty on suurempi kuin sikiöön mahdollisesti kohdistuva riski. Jos raskaana oleva potilas tarvitsee hoitoa, hänelle on selkeästi kerrottava sikiöön mahdollisesti kohdistuvista riskeistä.

Alla olevassa hedelmällisyyttä käsittelevässä kohdassa on neuvoja naisille, joiden miespuolista kumppania hoidetaan ADCETRIS‑valmisteella.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö brentuksimabivedotiini tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon.

Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat riskit lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Ei‑kliinisissä tutkimuksissa ‑brentuksimabivedotiinihoito on aiheuttanut kivestoksisuutta, joten se saattaa vaikuttaa miehen hedelmällisyyteen. MMAE:lla on todettu aneugeenisia ominaisuuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Tätä lääkettä saavien miesten on hyvä harkita pakastettujen siittiöiden tallettamista spermapankkiin ennen hoidon aloittamista. Tätä lääkettä saavat miehet eivät saa siittää lasta hoidon aikana eivätkä 6 kuukauteen viimeisen annoksen jälkeen.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

ADCETRIS‑valmisteella voi olla kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn (esim. huimauksen vuoksi), ks. kohta Haittavaikutukset.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

ADCETRIS‑valmisteen turvallisuusprofiili perustuu käytettävissä oleviin kliinisten tutkimusten tietoihin, Named Patient Program ‑ohjelmaan (NPP) ja tähän mennessä myyntiluvan myöntämisen jälkeen kertyneisiin käyttökokemuksiin. Alla ja taulukossa 3 kuvattujen haittavaikutusten esiintymistiheydet on määritelty kliinisistä tutkimuksista kerättyjen tietojen perusteella.

Monoterapia

Yhdistetyissä tiedoissa tutkimuksista, joissa ADCETRIS‑valmistetta annettiin monoterapiana Hodgkinin lymfoomaa, systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa tai ihon T‑solulymfoomaa sairastaville potilaille (SG035‑0003, SG035‑0004, SGN35‑005, SGN35‑006, C25001 ja C25007, ks. kohta Farmakodynamiikka), yleisimpiä haittavaikutuksia (≥ 10 %) olivat infektiot, perifeerinen sensorinen neuropatia, pahoinvointi, väsymys, ripuli, kuume, ylähengitystieinfektio, neutropenia, ihottuma, yskä, oksentelu, nivelkipu, perifeerinen motorinen neuropatia, infuusioreaktiot, kutina, ummetus, hengenahdistus, painon lasku, lihaskipu ja vatsakipu.

Vakavia haittavaikutuksia esiintyi 12 %:lla potilaista. Kunkin yksittäisen vakavan haittavaikutuksen esiintymistiheys oli ≤ 1 %.

ADCETRIS‑hoitoa saaneista potilaista 24 % keskeytti hoidon haittatapahtumien takia.

ADCETRIS‑hoitoa uudelleen saaneiden potilaiden turvallisuustiedot (SGN35‑006, ks. kohta Farmakodynamiikka) vastasivat yhdistetyissä, keskeisissä faasin 2 tutkimuksissa havaittuja tietoja. Poikkeuksena oli perifeerinen motorinen neuropatia, jonka ilmaantuvuus oli suurempi (28 % vs. keskeisissä faasin 2 tutkimuksissa 9 %) ja jonka aste oli pääasiassa 2. Potilailla esiintyi myös enemmän nivelkipua, asteen 3 anemiaa ja selkäkipua verrattuna yhdistettyjen, keskeisten faasin 2 tutkimusten tietoihin.

Turvallisuustiedot sellaisilta uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa sairastavilta potilailta, joille ei ollut tehty autologista kantasolusiirtoa ja joita oli hoidettu suositusannoksella (1,8 mg/kg) kolmen viikon välein yhdellä hoitoryhmällä tehdyssä faasin 4 tutkimuksessa (n = 60), faasin 1 tutkimuksissa (käsittelivät annoksen suurentamista ja kliinistä farmakologiaa, n = 15) ja NPP‑ohjelmassa (n = 26) (ks. kohta Farmakodynamiikka) olivat yhteneväisiä keskeisten kliinisten tutkimusten turvallisuusprofiilin kanssa.

Yhdistelmähoito

Turvallisuustiedot yhdessä ADCETRIS‑valmisteen kanssa annettavista solunsalpaajista (doksorubisiini, vinblastiini ja dakarbatsiini) aiemmin hoitamattoman Hodgkinin lymfooman hoitoon, katso/tutustu kyseisten valmisteiden valmisteyhteenvedot.

Tutkimuksessa, jossa ADCETRIS‑valmistetta annettiin yhdistelmähoitona AVD‑hoidon kanssa 662 potilaalle, joilla oli aiemmin hoitamaton, levinnyt Hodgkinin lymfooma (C25003), yleisimpiä haittavaikutuksia (≥ 10 %) olivat neutropenia, pahoinvointi, ummetus, oksentelu, uupumus, perifeerinen sensorinen neuropatia, ripuli, kuume, hiustenlähtö, perifeerinen motorinen neuropatia, painon lasku, vatsakipu, anemia, stomatiitti, kuumeinen neutropenia, luustokipu, unettomuus, ruokahalun huononeminen, yskä, päänsärky, nivelkipu, selkäkipu, hengenahdistus, lihaskipu, ylähengitystieinfektio, alaniiniaminotransferaasiarvon nousu.

ADCETRIS‑yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä vakavia haittavaikutuksia esiintyi 36 %:lla potilaista. Vakavia haittavaikutuksia, joita esiintyi ≥ 3 %:lla potilaista, olivat kuumeinen neutropenia (17 %), kuume (6 %) ja neutropenia (3 %).

Haittatapahtumat johtivat hoidon lopettamiseen 13 %:lla potilaista. Haittatapahtumia, jotka johtivat hoidon lopettamiseen ≥ 2 %:lla potilaista, olivat perifeerinen sensorinen neuropatia, perifeerinen neuropatia ja perifeerinen motorinen neuropatia.

Haittavaikutustaulukko

ADCETRIS‑hoidon haittavaikutusten luokittelussa on käytetty MedDRA‑elinjärjestelmäluokitusta ja ‑terminologiaa (ks. taulukko 3). Kussakin elinjärjestelmäluokassa haittavaikutukset on lueteltu esiintymistiheyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 3: ADCETRIS‑valmisteen haittavaikutukset

Elinjärjestelmäluokitus

Haittavaikutukset (monoterapia)

Haittavaikutukset (yhdistelmähoito)

Infektiot

 

Hyvin yleinen:

Infektioa, ylähengitystieinfektio

Infektioa, ylähengitystieinfektio

Yleinen:

Herpes zoster, keuhkokuume, herpes simplex, suun kandidiaasi

Keuhkokuume, suun kandidiaasi, sepsis / septinen sokki, herpes simplex

Melko harvinainen:

Pneumocystis jiroveci ‑keuhkokuume, stafylokokkibakteremia, sytomegalovirusinfektio tai viruksen uudelleenaktivoituminen, sepsis / septinen sokki

Herpes zoster, Pneumocystis jiroveci ‑keuhkokuume

Esiintymistiheys tuntematon:

Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia

 

Veri ja imukudos

 

Hyvin yleinen:

Neutropenia

Neutropeniaa, anemia, kuumeinen neutropenia

Yleinen:

Anemia, trombosytopenia

Trombosytopenia

Melko harvinainen:

Kuumeinen neutropenia

 

Immuunijärjestelmä

 

Melko harvinainen:

Anafylaktinen reaktio

Anafylaktinen reaktio

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Hyvin yleinen:

 

Ruokahalun huononeminen

Yleinen:

Hyperglykemia

Hyperglykemia

Melko harvinainen:

Tuumorilyysioireyhtymä

Tuumorilyysioireyhtymä

Hermosto

 

Hyvin yleinen:

Perifeerinen sensorinen neuropatia, perifeerinen motorinen neuropatia

Perifeerinen sensorinen neuropatia, perifeerinen motorinen neuropatiaa, huimaus

Yleinen:

Huimaus

 

Melko harvinainen:

Demyelinoiva polyneuropatia

 

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

Hyvin yleinen:

Yskä, hengenahdistus

Yskä, hengenahdistus

Ruoansulatuselimistö

 

Hyvin yleinen:

Pahoinvointi, ripuli, oksentelu, ummetus, vatsakipu

Pahoinvointi, ummetus, oksentelu, ripuli, vatsakipu, stomatiitti

Melko harvinainen:

Akuutti haimatulehdus

Akuutti haimatulehdus

Maksa ja sappi

 

Hyvin yleinen:

 

Alaniiniaminotransferaasiarvojen (ALAT) suureneminen

Yleinen:

Alaniiniaminotransferaasi-/aspartaattiaminotransferaasiarvojen (ALT/AST) suureneminen

Alaniiniaminotransferaasi-/aspartaattiaminotransferaasiarvojen (ALAT/ASAT) suureneminen

Iho ja ihonalainen kudos

 

Hyvin yleinen:

Ihottumaa, kutina

Hiustenlähtö, ihottumaa

Yleinen:

Hiustenlähtö

Kutina

Melko harvinainen:

Stevens–Johnsonin oireyhtymä / toksinen epidermaalinen nekrolyysi

Stevens–Johnsonin oireyhtymäb

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Hyvin yleinen:

Nivelkipu, lihaskipu

Luustokipu, nivelkipu, selkäkipu, lihaskipu

Yleinen:

Selkäkipu

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Hyvin yleinen:

Väsymys, kuume, infuusioreaktiota

Väsymys, kuume,

Yleinen:

Vilunväristykset

Infuusioreaktiota, vilunväristykset

Tutkimukset

 

Hyvin yleinen:

Painon lasku

Painon lasku

Psyykkiset häiriöt

Hyvin yleinen:

 

Unettomuus

  • Yhdistetty useista haittavaikutustermeistä.
  • Toksista epidermaalista nekrolyysiä ei ilmoitettu yhdistelmähoitoa saaneilla.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaukset

Neutropenia ja kuumeinen neutropenia

Monoterapia

Kliinisissä tutkimuksissa neutropenia johti antovälin pidentämiseen 14 %:lla potilaista. Asteen 3 neutropeniaa ilmoitettiin 13 %:lla potilaista ja asteen 4 neutropeniaa 5 %:lla potilaista. Yhdenkään potilaan annosta ei tarvinnut pienentää eikä hoitoa keskeyttää neutropenian vuoksi.

Hoidon yhteydessä voi esiintyä vaikeaa ja pitkittynyttä (≥ 1 viikko) neutropeniaa, joka voi suurentaa vakavien infektioiden kehittymisriskiä. Kuumeista neutropeniaa ilmoitettiin < 1 %:lla potilaista (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Keskeisissä faasin 2 tutkimuksissa (SG035‑0003 ja SG035‑0004) asteen 3 tai asteen 4 neutropenian mediaanikesto jäi rajalliseksi (1 viikko); 2 %:lle potilaista kehittyi ≥ 7 vuorokautta kestänyt asteen 4 neutropenia. Alle puolella niistä keskeisten faasin 2 tutkimusten potilaista, joille kehittyi asteen 3 tai asteen 4 neutropenia, esiintyi tähän ajallisesti liittyviä infektioita, ja suurin osa näistä infektioista oli asteen 1 tai asteen 2 infektioita.

Yhdistelmähoito

ADCETRIS‑yhdistelmähoitoa arvioineessa kliinisessä tutkimuksessa neutropenia johti annosvälin pidentämiseen 24 %:lla potilaista. Asteen 3 neutropeniaa ilmoitettiin 18 %:lla potilaista ja asteen 4 neutropeniaa 47 %:lla potilaista. 2 %:lla potilaista annosta oli pienennettävä ja < 1 % lopetti vähintään yhden tutkimuslääkkeen käytön neutropenian vuoksi.

Kuumeista neutropeniaa ilmoitettiin 21 %:lla potilaista, jotka eivät saaneet G‑CSF‑valmistetta primaariprofylaksina (ks. kohta Annostus ja antotapa). Kuumeisen neutropenian esiintymistiheys oli 11 % potilailla, jotka saivat G‑CSF‑valmistetta primaariprofylaksina.

Vakavat infektiot ja opportunistiset infektiot

Monoterapia

Kliinisissä tutkimuksissa ilmoitettiin vakavia infektioita ja opportunistisia infektioita 10 %:lla potilaista ja sepsis tai septinen sokki < 1 %:lla potilaista. Yleisimmin ilmoitettuja opportunistisia infektioita olivat herpes zoster ja herpes simplex.

Yhdistelmähoito

ADCETRIS‑yhdistelmähoitoa arvioineessa kliinisessä tutkimuksessa vakavia infektioita, mm. opportunisti‑infektioita, esiintyi 15 %:lla potilaista; 4 %:lle potilaista kehittyi sepsis, neutropeeninen sepsis, septinen sokki tai bakteremia. Yleisimmin ilmoitettuja opportunisti‑infektioita olivat herpesvirusinfektiot.

Perifeerinen neuropatia

Monoterapia

Kliinisissä tutkimuksissa hoidon aikana puhjennutta neuropatiaa oli 59 %:lla tutkimuspotilaista. Perifeeristä motorista neuropatiaa oli 14 %:lla potilaista. Perifeerinen neuropatia johti hoidon keskeyttämiseen 15 %:lla potilaista, annoksen pienentämiseen 15 %:lla potilaista ja antovälin pidentämiseen 17 %:lla potilaista. Niillä potilailla, joilla perifeeristä neuropatiaa esiintyi, haittavaikutuksen puhkeamiseen kuluneen ajan mediaani oli 12 viikkoa. Niillä potilailla, jotka lopettivat hoidon perifeerisen neuropatian vuoksi, hoidon mediaanikesto oli 12 hoitojaksoa.

Potilailla, joilla esiintyi perifeeristä neuropatiaa keskeisissä faasin 2 tutkimuksissa (SG035‑0003 ja SG035‑0004) ja satunnaistetuissa faasin 3 monoterapiatutkimuksissa (SGN35‑005 ja C25001), seurannan mediaanikesto hoidon päättymisestä viimeiseen arviointiin vaihteli 48,9 viikosta 98 viikkoon. Viimeisen arvioinnin hetkellä perifeerisen neuropatian oireet olivat hävinneet tai lievittyneet useimmilla (82–85 %:lla) potilaista, joilla perifeeristä neuropatiaa oli esiintynyt. Kaikkia tapahtumia tarkasteltaessa oireiden ilmaantumisen ja häviämisen tai lievittymisen välinen mediaaniaika vaihteli 16 viikon ja 23,4 viikon välillä.

Perifeerisen neuropatian oireet olivat lievittyneet tai korjautuneet viimeisen arvioinnin hetkellä myös valtaosalla (80 %) uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa tai systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa sairastavista potilaista, jotka saivat ADCETRIS‑hoitoa uudelleen (SGN35‑006).

Yhdistelmähoito

ADCETRIS‑yhdistelmähoitoa arvioineessa kliinisessä tutkimuksessa hoidon aikana kehittynyttä neuropatiaa esiintyi 67 %:lla potilaista, ja 11 %:lle potilaista kehittyi perifeerinen motorinen neuropatia. Perifeerinen neuropatia johti hoidon lopettamiseen 7 %:lla potilaista, annoksen pienentämiseen 21 %:lla ja annosvälin pidentämiseen 1 %:lla potilaista. Potilailla, joilla oli perifeeristä neuropatiaa, mediaaniaika perifeerisen neuropatian alkamiseen oli 8 viikkoa. Mediaaniannos potilailla, jotka lopettivat hoidon perifeerisen neuropatian vuoksi, oli 8 annosta ADCETRIS + AVD‑yhdistelmähoitoa (A+AVD) ennen kuin yksi tai useampia yhdistelmän lääkkeistä lopetettiin.

Potilailla, joilla esiintyi perifeeristä neuropatiaa, mediaaniseuranta‑aika hoidon päättymisestä viimeiseen arviointikertaan oli noin 91 viikkoa. Viimeisen arvioinnin ajankohtana perifeerisen neuropatian oireet olivat korjautuneet tai lievittyneet useimmilla perifeeristä neuropatiaa kokeneilla potilailla (76 %). Mediaaniaika perifeeristen neuropatiatapahtumien alusta niiden korjautumiseen tai lievittymiseen oli 10 viikkoa (vaihteluväli 0–139 viikkoa).

Infuusioreaktiot

Monoterapia

Infuusioreaktioita, kuten päänsärky, ihottuma, selkäkipu, oksentelu, vilunväristykset, pahoinvointi, hengenahdistus, kutina ja yskä, ilmoitettiin 13 %:lla potilaista.

Anafylaktisia reaktioita on ilmoitettu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Anafylaktisen reaktion oireita voivat olla mm. nokkosihottuma, angioedeema, hypotensio ja bronkospasmi.

Yhdistelmähoito

Infuusioreaktioita kuten päänsärkyä, ihottumaa, selkäkipua, oksentelua, vilunväristyksiä, pahoinvointia, hengenahdistusta, kutinaa, yskää, infuusiokohdan kipua ja kuumetta ilmoitettiin 9 %:lla potilaista. Anafylaktisia reaktioita on ilmoitettu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Anafylaktisen reaktion oireina voivat olla esimerkiksi nokkosihottuma, angioedeema, hypotensio ja bronkospasmi.

Immunogeenisuus

Kliinisissä tutkimuksissa potilailta tutkittiin määräajoin brentuksimabivedotiini vasta‑aineet herkällä elektrokemiluminesenssimenetelmällä. Potilailla, joilla oli brentuksimabivedotiinivasta‑aineita, havaittiin enemmän infuusioreaktioita kuin potilailla, joilla vasta‑aineita oli ohimenevästi tai ei lainkaan.

Brentuksimabivedotiinivasta‑aineiden ja seerumin brentuksimabivedotiinipitoisuuksien kliinisesti merkittävän pienenemisen välillä ei ollut korrelaatiota, eikä vasta‑aineiden kehittyminen heikentänyt brentuksimabivedotiinin tehoa. Brentuksimabivedotiinivasta‑aineiden kehittyminen ei välttämättä ennakoi infuusioreaktioiden ilmaantumista, mutta pitkäkestoisesti lääkevasta‑ainepositiivisilla potilailla todettiin kuitenkin enemmän infuusioreaktioita kuin ohimenevästi lääkevasta‑ainepositiivisilla potilailla tai potilailla, jotka eivät olleet lääkevasta‑ainepositiivisia missään vaiheessa.

Lääkevasta‑ainepositiivisiksi todetuilla pediatrisilla potilailla havaittiin suuntaus brentuksimabivedotiinin puhdituman lisääntymiseen. Alle 12‑vuotiaista potilaista yksikään (nolla 11 potilaasta) ei ollut pitkäkestoisesti lääkevasta‑ainepositiivinen, yli 12‑vuotiaissa potilaissa heitä oli 2 (kaksi 23 potilaasta).

Pediatriset potilaat

Turvallisuutta arvioitiin faasin 1/2 tutkimuksessa 7–17‑vuotiailla pediatrisilla potilailla (n = 36), joilla oli uusiutunut tai refraktaarinen Hodgkinin lymfooma tai systeeminen anaplastinen suurisoluinen lymfooma (ks. kohta Farmakodynamiikka). Tässä 36 potilaan tutkimuksessa ei havaittu uusia turvallisuuteen liittyviä huolenaiheita.

Iäkkäät

Monoterapia

Iäkkäillä potilailla todettu turvallisuusprofiili vastasi aikuispotilailla todettua.

Yhdistelmähoito

Iäkkäillä (≥ 60 vuoden ikäisillä; n = 83 [13 %]) potilailla haittatapahtumien ilmaantuvuus oli samaa luokkaa eri hoitoryhmissä. Vakavampia haittatapahtumia ja annosten muutoksia (esim. annosvälin pidentämistä, annoksen pienentämistä ja lääkkeen käytön lopettamista) ilmoitettiin iäkkäillä potilailla useammin kuin tutkimuksen koko populaatiossa. Korkea ikä oli kuumeisen neutropenian riskitekijä molemmissa ryhmissä. Iäkkäillä potilailla, jotka saivat G‑CSF‑valmistetta primaariprofylaksina, neutropenian ja kuumeisen neutropenian ilmaantuvuus oli pienempi kuin potilailla, jotka eivät saaneet G‑CSF‑valmistetta primaariprofylaksina.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:
www-sivusto: www.fimea.fi ,
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea,
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri,
PL 55,
00034 FIMEA

Yliannostus

ADCETRIS‑valmisteelle ei tunneta vastalääkettä. Yliannostustapauksissa potilaan tilaa on seurattava huolellisesti haittavaikutusten (etenkin neutropenian) varalta ja hänelle on annettava tukihoitoa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: solunsalpaajat; muut syöpälääkkeet; monoklonaaliset vasta‑aineet, ATC‑koodi: L01XC12

Vaikutusmekanismi

Brentuksimabivedotiini on vasta‑aineen ja lääkeaineen konjugaatti (ADC), josta vapautuva solunsalpaaja aiheuttaa selektiivisesti CD30‑antigeeniä ilmentävien kasvainsolujen apoptoosin. Ei‑kliiniset tiedot viittaavat siihen, että brentuksimabivedotiinin biologinen vaikutus on monivaiheisen prosessin tulos. ADC:n sitoutuminen CD30:een solun pinnalla käynnistää ADC‑CD30‑kompleksin internalisaation ja kulkeutumisen lysosomeihin. Solun sisällä vapautuu proteolyyttisen pilkkoutumisen seurauksena yhtä määriteltyä vaikuttavaa ainetta, monometyyliauristatiini E:tä (MMAE). MMAE:n sitoutuminen tubuliiniin häiritsee solunsisäisen mikrotubulusverkoston toimintaa, pysäyttää solusyklin ja aiheuttaa CD30‑antigeeniä ilmentävän kasvainsolun apoptoosin.

Klassisessa Hodgkinin lymfoomassa, systeemisessä anaplastisessa suurisoluisessa lymfoomassa ja ihon T‑solulymfooman alatyypeissä (kuten mycosis fungoides ja ihon primaarinen anaplastinen suurisoluinen lymfooma) CD30 ilmentyy antigeenina pahanlaatuisten solujen pinnalla. Tämä ilmentymä on riippumaton taudin vaiheesta, hoitotavasta tai siitä, onko kantasolusiirto tehty. Näiden ominaisuuksien ansiosta CD30 on hoidollisen intervention kohde. CD30‑antigeeniin kohdistuvan vaikutusmekanisminsa ansiosta brentuksimabivedotiini tehoaa sytostaattiresistenssissä, sillä CD30 ilmentyy jatkuvasti potilailla, jotka eivät reagoi useammalla lääkeaineella toteutettavaan sytostaattihoitoon, riippumatta siitä, onko aiemmin tehty kantasolusiirto. Brentuksimabivedotiinin CD30‑antigeeniin kohdistuva vaikutusmekanismi, CD30:n jatkuva ilmentymä klassisessa Hodgkinin lymfoomassa, systeemisessä anaplastisessa suurisoluisessa lymfoomassa ja CD30‑positiivisessa ihon T‑solulymfoomassa, sekä hoitokirjot ja kliininen näyttö CD30‑positiivisissa maligniteeteissa useiden hoitotapojen jälkeen ovat biologinen peruste valmisteen käytölle uusiutunutta tai refraktaarista klassista Hodgkinin lymfoomaa ja systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa sairastavien hoidossa, aiemmasta autologisesta kantasolusiirrosta riippumatta, sekä CD30‑positiivista ihon T‑solulymfoomaa sairastavien hoidossa vähintään yhden aiemman systeemisen hoidon jälkeen.

Muiden vasta‑aineisiin liittyvien toimintojen mahdollista osuutta vaikutusmekanismiin ei ole poissuljettu.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Sydämen elektrofysiologia

46 potilasta, joilla oli CD30‑antigeeniä ilmentäviä hematologisia maligniteetteja, pystyttiin arvioimaan niiden 52 potilaan joukosta, jotka saivat 1,8 mg/kg brentuksimabivedotiinia 3 viikon välein sydänturvallisuutta selvittäneessä, yhdellä hoitoryhmällä tehdyssä avoimessa faasin 1 monikeskus‑tutkimuksessa. Ensisijaisena tavoitteena oli arvioida brentuksimabivedotiinin vaikutusta sydämen kammioiden repolarisaatioon, ja etukäteen määritelty ensisijainen analyysi koski QTc‑ajan muutosta lähtötilanteen ja hoitojakson 1 useiden eri ajankohtien välillä.

Ylempi 90 %:n luottamusväli QTc‑aikaan kohdistuneen keskimääräisen vaikutuksen suhteen oli < 10 msek kaikkina lähtötilanteen jälkeisinä hoitojakson 1 ja hoitojakson 3 mittausajankohtina. Näiden tietojen perusteella brentuksimabivedotiini ei pidennä QT‑aikaa kliinisesti merkitsevästi, kun sitä annetaan 1,8 mg/kg kolmen viikon välein potilaille, joilla on CD30‑antigeeniä ilmentäviä maligniteetteja.

Kliininen teho

Hodgkinin lymfooma

Tutkimus C25003

ADCETRIS‑valmisteen tehoa ja turvallisuutta arvioitiin satunnaistetussa, avoimessa, 2‑ryhmäisessä monikeskustutkimuksessa 1 334 potilaalla, joilla oli levinnyt, aiemmin hoitamaton Hodgkinin lymfooma ja jotka saivat ADCETRIS‑valmistetta yhdessä solunsalpaajahoidon kanssa (doksorubisiini [A], vinblastiini [V] ja dakarbatsiini [D] [AVD]). Kaikilla oli histologisesti vahvistettu CD30‑positiivinen tauti. 62 prosentilla potilaista oli imusolmukealueiden ulkopuolista tautia. Tutkimuksen 1 334 potilaasta 664 potilasta satunnaistettiin ADCETRIS + AVD ‑ryhmään ja 670 potilasta ABVD‑ryhmään (doksorubisiini [A], bleomysiini [B], vinblastiini [V] ja dakarbatsiini [D]). Potilaat stratifioitiin International Prognostic Factor Project ‑riskitekijöiden (IPFP) lukumäärän ja alueen perusteella. Potilaat saivat hoitoa kunkin 28‑päiväisen hoitojakson päivinä 1 ja 15. Tällöin heille annettiin 1,2 mg/kg ADCETRIS‑valmistetta 30 minuuttia kestävänä laskimoinfuusiona sekä doksorubisiinia (25 mg/m2), vinblastiinia (6 mg/m2) ja dakarbatsiinia (375 mg/m2). Annettujen hoitojaksojen mediaanimäärä oli 6 (vaihteluväli 1–6 hoitojaksoa). Taulukossa 4 esitetään yhteenveto potilaiden ja taudin lähtötasotiedoista. Kahden eri hoitoryhmän potilaiden ja tautien lähtötasotietojen välillä ei ollut merkittäviä eroja.

Taulukko 4: Yhteenveto potilaiden ja taudin lähtötasotiedoista vaiheen 3 tutkimuksessa, jossa arvioitiin aiemmin hoitamattoman Hodgkinin lymfooman hoitoa

Potilaiden tiedot

ADCETRIS + AVD

n = 664

ABVD

n = 670

Iän mediaani (vaihteluväli)

35 v (18–82)

37 v (18–83)

≥ 65-vuotiaat, n (%)

60 (9)

62 (9)

Sukupuoli, n (%)

378 miestä (57)

286 naista (43)

398 miestä (59)

272 naista (41)

ECOG-luokka, n (%)

  

0

376 (57)

378 (57)

1

260 (39)

263 (39)

2

28 (4)

27 (4)

Puuttuu

0

2

Taudin tiedot

  

Mediaaniaika Hodgkinin lymfooman toteamisesta ensimmäiseen annokseen (vaihteluväli)

0,92 kk (0,1–21,4)

0,89 kk (0,0–81,4)

Taudin levinneisyysastea Hodgkinin lymfooman toteamishetkellä, n (%)

  

III

237 (36)

246 (37)

IV

425 (64)

421 (63)

Ei soveltuva

1 (< 1)

1 (< 1)

Puuttuu

0

2 (< 1)

Imusolmukealueiden ulkopuolinen tauti diagnoosihetkellä, n (%)

411 (62)

416 (62)

IPFPb-riskitekijät, n (%)

  

0–1

141 (21)

141 (21)

2–3

354 (53)

351 (52)

4–7

169 (25)

178 (27)

Luuydinaffisiota diagnoosihetkellä tai tutkimukseenottohetkellä, n (%)

147 (22)

151 (23)

B-oireitaa, n (%)

400 (60)

381 (57)

a Ann Arbor ‑luokituksen mukaisesti

b IPFP = International Prognostic Factor Project

Tutkimuksen C25003 ensisijainen päätetapahtuma oli riippumattoman arviointielimen (IRF) arvioima muokattu etenemättömyysaika (mPFS), joka määriteltiin ajaksi satunnaistamisesta taudin etenemiseen, kuolemaan tai tilanteeseen, jossa ensilinjan hoidon päättymisen jälkeen todettiin riippumattoman arviointielimen arvion mukaan ei‑täydellinen vaste (non‑CR) ja tämän jälkeen annettiin syöpähoitoa. Muokatun tapahtuman ajankohta oli päivämäärä, jona ensilinjan hoidon päättymisen jälkeen tehty PET‑kuvaus osoitti ensimmäisen kerran, ettei potilaalla ollut täydellistä vastetta (CR); tämä määriteltiin tilanteeksi, jossa Deauville‑pisteet olivat ≥ 3. Riippumattoman arviointielimen arvioimaa mPFS‑mediaania ei saavutettu kummassakaan hoitoryhmässä. Lähtöryhmien mukaisessa populaatiossa (ITT) saavutetut tulokset osoittivat, että muokattu etenemättömyysaika oli ADCETRIS + AVD ‑ryhmässä tilastollisesti merkitsevästi parempi; stratifioitu hasardisuhde oli 0,770 (95 % lv 0,603; 0,983, p = 0,035) eli mPFS‑tapahtumien riski oli ADCETRIS + AVD ‑ryhmässä 23 % pienempi kuin ABVD‑ryhmässä.

Ennalta määrätyssä levinneisyysasteen mukaan tehdyssä mPFS‑ala‑analyysissä todettiin, että levinneisyysasteen IV tautia sairastavilla saavutettiin suurempi vaikutus kuin ITT‑populaatiossa, kun stratifioimaton hasardisuhde oli 0,71 (95 % lv 0,53; 0,96), eli mPFS‑tapahtumien riski oli ADCETRIS + AVD ‑ryhmässä 29 % pienempi kuin ABVD‑ryhmässä. ITT‑populaatioon kuului 846 potilasta (64 %), joilla taudin levinneisyysaste oli IV.

Taulukossa 5 esitetään tehotulokset muokatun etenemättömyysajan ja kokonaiselossaolon (OS) suhteen ITT‑populaatiossa ja potilailla, joilla taudin levinneisyysaste oli IV.

Taulukko 5: Tehotulokset aiemmin hoitamattoman Hodgkinin lymfooman hoidossa, kun potilaille annettiin 1,2 mg/kg ADCETRIS + AVD -hoito kunkin 28‑päiväisen hoitojakson päivinä 1 ja 15 (ITT‑populaatio ja levinneisyysaste IV)

 

Lähtöryhmien mukainen populaatio (ITT)

Levinneisyysasteen IV tauti

 

ADCETRIS + AVD

n = 664

ABVD

n = 670

Stratifioitu hasardisuhde ja p-arvo

ADCETRIS + AVD

n = 425

ABVD

n = 421

Stratifioimaton hasardisuhde ja p-arvo

Tapahtumia (%)

117 (18)

146 (22)

0,77

(95 % lv [0,60; 0,98])

p-arvo = 0,035

77 (18)

102 (24)

0,71

(95 % lv [0,53; 0,96])

p-arvo = 0,023

Riippumattoman arviointielimen arvioima mPFSa 2 vuoden kohdalla (%)

82,1

(95 % lv [78,8; 85,0])

77,2

(95 % lv [73,7; 80,4])

82,0 (95 % lv 77,8; 85,5)

75,3 (95 % lv 70,6; 79,3)

Kokonaiselossaolob Kuolemantapaukset (%)

28 (4)

39 (6)

0,73

(95 % lv [0,45; 1,18])

p-arvo = 0,199

14 (3)

26 (6)

0,51

(95 % lv [0,27; 0,97])

p-arvo = 0,037

a Analyysiajankohtana mPFS-tietojen mediaaniseuranta-aika oli molemmissa ryhmissä 24,6 kk.

b Tiedot perustuvat elossaolon välianalyysiin.

Kuva 1: Riippumattoman arviointielimen (IRF) arvioimat mPFS-tulokset ITT‑populaatiossa (ADCETRIS + AVD vs. ABVD)

2: Riippumattoman arviointielimen (IRF) arvioimat mPFS‑tulokset niillä potilailla, joilla on levinneisyysasteen IV tauti (ADCETRIS + AVD vs. ABVD)

Muut toissijaiset tehon päätetapahtumat, mukaan lukien CR‑vasteen osuus ja ORR satunnaistetun protokollan lopussa, CR‑osuus ensilinjan hoidon lopussa, PET‑negatiivisten potilaiden osuus kahden hoitojakson lopussa, vasteen kesto (DOR), täydellisen remission kesto (DOCR), tauditon elossaoloaika (DFS) ja tapahtumaton elossaolo‑aika (EFS), suosivat kaikki trendinomaisesti ADCETRIS + AVD ‑ryhmää sekä ITT‑populaatiossa että levinneisyysasteen IV tautia sairastavilla.

ITT populaatiossa tehtiin (riippumattoman arviointielimen arvioinnin perusteella) muokatusta etenemättömyysajasta ennalta määrättyjä alaryhmäanalyysejä, joissa otettiin huomioon ikä, alue, syövän levinneisyysaste lähtötilanteessa, imusolmukealueiden ulkopuoliset tautialueet lähtötilanteessa, IPFP‑riskitekijöiden määrä, lähtötilanteen B‑oireet, toisen hoitojakson PET‑tutkimuksen löydökset, toisen hoitojakson PET‑tutkimuksen Deauville‑pisteet ja vaihtoehtoisen ensilinjan lääkityksen (AFM) saanti. Analyyseissä todettiin johdonmukaisesti, että ADCETRIS + AVD ‑hoitoa saaneet potilaat saavuttivat useimmissa alaryhmissä trendinomaisesti paremmat tulokset kuin ABVD‑hoitoa saaneet. Hoitoryhmien välillä ei todettu kliinisesti merkittäviä eroja hoidon tehossa iäkkäillä potilailla (≥ 60‑vuotiailla [n = 186] [HR = 1,00; 95 % lv (0,58; 1,72)] ja ≥ 65‑vuotiailla [n = 122] [HR = 1,01; 95 % lv (0,53; 1,94)]) eikä potilailla, joilla ei ollut imusolmukealueiden ulkopuolista tautia (n = 445) (HR = 1,04, 95 % lv [0,67; 1,62]).

Riippumattoman arviointielimen arvioimien mPFS‑tulosten jälkikäteen suunnitelluissa (post hoc) alaryhmäkohtaisissa analyyseissä potilailla, joilla oli levinneisyysasteen IV tauti, otettiin huomioon ikä, alue, lähtötilanteen imusolmukealueiden ulkopuolisettautialueet, IPFP‑riskitekijöiden määrä, lähtötilanteen B‑oireet, lähtötilanteen ECOG‑luokka ja sukupuoli. Analyyseissä todettiin johdonmukaisesti, että ADCETRIS + AVD ‑hoitoa saaneet potilaat saavuttivat useimmissa alaryhmissä trendinomaisesti paremmat tulokset kuin ABVD‑hoitoa saaneet. Levinneisyysasteen IV tautia sairastaneilla potilailla, joilla ilmoitettiin imusolmukealueiden ulkopuolista tautia ([n = 722] [HR = 0,69, 95 % lv (0,50; 0.94)]), havaittiin (riippumattoman arviointielimen arvioinnin perusteella) mPFS‑hyötyä. Potilailla, joilla oli levinneisyysasteen IV tauti, muttei ilmoitettua imusolmukealueiden ulkopuolista tautia, ei havaittu hyötyä analyysin aikaan ([n = 85] [HR = 1,49, 95 % lv (0,51; 4,31)]). Tämän levinneisyysasteen IV taudin (ilman imusolmukealueiden ulkopuolista tautia) omaavilla, Hodgkinin lymfoomaa sairastavilla potilailla havaitun löydöksen merkitystä ei tunneta, sillä potilasmäärä ja tapahtumien ilmaantuvuus olivat pienet (14 tapahtumaa). Levinneisyysasteen IV tautia sairastaneet iäkkäät potilaat A + AVD ryhmässä (≥ 60‑vuotiaat [n = 118] [HR = 0,80; 95 % lv (0,42; 1,53)] ja ≥ 65‑vuotiaat [n = 78] [HR = 0,78; 95 % lv (0,36; 1,67)]) hyötyivät enemmän kuin ITT‑populaation iäkkäät potilaat.

ITT‑populaation potilaita, jotka saivat myöhemmin salvage‑hoitoa tai suuriannoksista solunsalpaajahoitoa ja siirteen, oli ADCETRIS + AVD ‑hoitoryhmässä 33 % vähemmän (salvage‑hoidon n = 66; suuriannoksisen solunsalpaajahoidon ja siirteen n = 36) kuin ABVD‑hoitoryhmässä (n = 99 ja n = 54). Levinneisyysasteen IV potilaiden joukossa ADCETRIS + AVD ‑hoitoryhmässä oli 35 % vähemmän potilaita, jotka saivat myöhemmin salvage‑hoitoa (n = 45), kuin ABVD‑hoitoryhmässä (n = 69); ADCETRIS + AVD ‑hoitoryhmässä myös suuriannoksista solunsalpaajahoitoa ja siirteen saaneiden määrä (n = 29) oli 22 % pienempi kuin ABVD‑ryhmässä (n = 37).

EORTC‑QLQ-‑C30‑kyselyn (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life 30‑Item Questionnaire) tuloksissa ei todettu kliinisesti merkittäviä eroja näiden kahden hoitoryhmän välillä sen paremmin ITT‑populaatiossa kuin levinneisyysasteen IV populaatiossakaan.

Tutkimus SGN35‑005

ADCETRIS‑hoidon tehoa ja turvallisuutta arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa 2‑ryhmäisessä monikeskustutkimuksessa, johon osallistuneilla 329:llä Hodgkinin lymfoomaa sairastaneella potilaalla oli taudin uusiutumisen tai etenemisen riski autologisen kantasolusiirron jälkeen. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla tiedettiin olevan aivo‑/aivokalvosairaus, myös potilaat, joilla oli anamneesissa PML. Potilaiden ominaisuudet, ks. taulukko 6. Koko 329 potilaan ryhmästä 165 potilasta satunnaistettiin hoitoryhmään ja 164 potilasta lumeryhmään. Potilaiden tuli saada ensimmäinen annos autologisesta kantasolusiirrosta toipumisen jälkeen (30‑45 päivän kuluttua autologisesta kantasolusiirrosta). Potilaat saivat 1,8 mg/kg ADCETRIS‑valmistetta tai sitä vastaavaa lumelääkettä laskimoon 30 minuutin kuluessa 3 viikon välein enintään 16 hoitojakson ajan.

Soveltuvilla potilailla tuli olla ainakin yksi seuraavista riskitekijöistä:

  • Ensilinjan hoidolle refraktaarinen Hodgkinin lymfooma
  • Hodgkinin lymfooma on uusiutunut tai edennyt < 12 kk:n kuluessa ensilinjan hoidon päättymisestä.
  • Potilaalla on imusolmukealueiden ulkopuolelle levinnyt tauti, kun tauti uusiutui ennen autologista kantasolusiirtoa; kattaa myös imusolmukemassojen ulottumisen imusolmukkeiden ulkopuolelle niiden viereisiin vitaalielimiin.

Taulukko 6: Yhteenveto potilaiden ja taudin ominaisuuksista lähtötilanteessa faasin 3 tutkimuksessa Hodgkinin lymfoomaa sairastavilla potilailla, joille oli tehty autologinen kantasolusiirto

Potilaiden tiedot

ADCETRIS

n = 165

Lume

n = 164

Iän mediaani, v (vaihteluväli)

33 v (18–71)

32 v (18–76)

Sukupuoli

76 m (46 %) / 89 n (54 %)

97 m (59 %) / 67 n (41 %)

ECOG-luokka

  

0

87 (53 %)

97 (59 %)

1

77 (47 %)

67 (41 %)

2

1 (1 %)

0

Taudin piirteet

  

Aiempien solunsalpaajahoitojen määrän mediaani (vaihteluväli)

2 (2–8)

2 (2–7)

Mediaaniaika Hodgkinin lymfooman toteamisesta ensimmäiseen annokseen (vaihteluväli)

18,7 kk (6,1–204,0)

18,8 kk (7,4–180,8)

Taudin levinneisyysaste Hodgkinin lymfooman toteamishetkellä

  

Aste I

1 (1 %)

5 (3 %)

Aste II

73 (44 %)

61 (37 %)

Aste III

48 (29 %)

45 (27 %)

Aste IV

43 (26 %)

51 (31 %)

Ei tiedossa

0

2 (1 %)

PET-kuvausstatus ennen autologista kantasolusiirtoa

  

FDG-POSITIIVINEN

64 (39 %)

51 (31 %)

FDG-NEGATIIVINEN

56 (34 %)

57 (35 %)

EI TEHTY

45 (27 %)

56 (34 %)

Imusolmukealueiden ulkopuolelle levinnyt tauti, kun tauti uusiutui ennen autologista kantasolusiirtoa

54 (33 %)

53 (32 %)

B-oireitaa

47 (28 %)

40 (24 %)

Paras vaste salvage-hoitoon ennen autologista kantasolusiirtoab

  

Täydellinen vaste

61 (37 %)

62 (38 %)

Osittainen vaste

57 (35 %)

56 (34 %)

Stabiili tauti

47 (28 %)

46 (28 %)

Hodgkinin lymfooman status tavanomaisen ensilinjan solunsalpaajahoidon lopussab

  

Refraktaarinen

99 (60 %)

97 (59 %)

Uusiutuman ajankohta < 12 kk:n kuluessa

53 (32 %)

54 (33 %)

Uusiutuman ajankohta >= 12 kk:n kuluessa

13 (8 %)

13 (8 %)

  • Koskee hoitoon vastaamatonta tautia tai taudin etenemistä tai uusiutumista ensilinjan hoidon jälkeen
  • Stratifiointitekijöitä satunnaistamisen yhteydessä

Tehotulokset esitetään taulukossa 7. Ensisijainen päätetapahtuma eli etenemisvapaan elossaoloajan piteneminen saavutettiin, ja etenemisvapaan elossaoloajan mediaani oli hoitoryhmässä 18,8 kk pidempi.

Taulukko 7: Tehotulokset Hodgkinin lymfoomaa sairastavilla potilailla, joilla on suurentunut taudin uusiutumisen tai etenemisen riski autologisen kantasolusiirron jälkeen ja jotka saivat 1,8 mg/kg ADCETRIS-valmistetta 3 viikon välein

 

ADCETRIS

n = 165

Lume

n = 164

Stratifioitu hasardisuhde

Etenemisvapaa elossaoloa

Mediaani riippumattoman arviointielimen mukaan

 

42,9 kk

95 % lv [30,4; 42,9]

24,1 kk

(95 % lv [11,5; -])

0,57

(95 % lv [0,40; 0,81])

Stratifioidun log-rank-testin P = 0,001

Mediaani tutkijan mukaan

 

Ei saavutettu

(95 % lv [26,4; -])

15,8 kk

(95 % lv [8,5; -])

0,5

(95 % lv [0,36; 0,70])b

Kokonaiselossaolo

Kuolemantapauksia (%)

 

28 (17)

25 (15)

1,15

(95 % lv [0,67; 1,97])

  • Ensisijaisen analyysin ajankohtana molempien ryhmien mediaaniseuranta‑aika oli 30 kk (vaihteluväli 0–50).
  • Etenemisvapaata elossaoloaikaa ei analysoitu stratifioidulla log‑rank‑testillä tutkijan mukaan.

Riippumattoman arviointielimen mukaan tehdyissä ennalta määrätyissä etenemisvapaan elossaoloajan alaryhmäanalyyseissä otettiin huomioon potilaan paras vaste salvage‑hoitoon ennen autologista kantasolusiirtoa, Hodgkinin lymfooman status ensilinjan hoidon jälkeen, ikä, sukupuoli, lähtöpaino, lähtötilanteen ECOG‑toimintakykyluokka, hoitojen määrä ennen autologista kantasolusiirtoa, maantieteellinen alue, PET‑status ennen autologista kantasolusiirtoa, B‑oireet kun tauti etenee ensilinjan hoidon jälkeen ja taudin tilanne imusolmukealueiden ulkopuolella ennen autologista kantasolusiirtoa. Analyyseissä todettiin johdonmukainen trendi, jossa ADCETRIS‑hoitoa saaneet potilaat saavuttivat suuremman hyödyn kuin lumehoitoa saaneet; poikkeuksena olivat ≥ 65‑vuotiaat potilaat (n = 8).

Hoitoryhmän ja lumeryhmän elämänlaadussa ei todettu eroja. Hodgkinin lymfoomaa sairastaneiden, suurentuneen uusiutumisriskin omaavien potilaiden terveydenhuollon resurssien käyttöä koskeneessa analyysissä todettiin, että ADCETRIS‑hoitoryhmän potilailla oli vähemmän sairaalahoitoja ja poliklinikkakäyntejä ja että tämän ryhmän potilaille ja omaishoitajille kertyi vähemmän poissaolopäiviä töistä ja poissaoloja muista toimista kuin lumeryhmän potilaille.

Päivitetyssä, 3 seurantavuoden jälkeen tehdyssä analyysissä vahvistettiin, että etenemisvapaa elossaoloaika piteni riippumattoman arviointielimen mukaan analysoituna (HR = 0,58 [95 % lv (0,41; 0,81)]).

Riskitekijöiden jälkianalyysit (post hoc)

Jälkianalyyseissä arvioitiin suurentuneen riskin (riskitekijöiden määrän) vaikutusta kliiniseen hyötyyn (taulukko 8). Näissä analyyseissä arvioituja edustavia riskitekijöitä olivat:

  • Hodgkinin lymfooma < 12 kk:n kohdalla tai ensilinjan hoidolle refraktaarinen Hodgkinin lymfooma
  • Paras vaste viimeisimmälle salvage‑hoidolle joko osittainen vaste tai taudin etenemisen pysähtyminen, määritetty TT‑ ja/tai PET‑kuvauksella
  • Imusolmukealueiden ulkopuolelle levinnyt tauti sen uusiutuessa ennen autologista kantasolusiirtoa
  • B‑oireita taudin uusiutuessa ennen autologista kantasolusiirtoa
  • Vähintään kaksi aiempaa salvage‑hoitoa.

Näiden jälkianalyysien tulokset viittaavat siihen, että kliininen hyöty on suurempi potilailla, joilla on vähintään kaksi riskitekijää, mutta yksittäisten riskitekijöiden välillä ei ole eroja. Hoidon ei ole todettu parantaneen etenemisvapaata elossaoloaikaa eikä kokonaiselossaoloaikaa potilailla, joilla oli yksi taudin uusiutumisen tai etenemisen riskitekijä.

Taulukko 8: Yhteenveto etenemisvapaan elossaoloajan tiedoista riippumattoman arviointielimen mukaan analysoituna sekä kokonaiselossaoloajan tiedoista riskitekijöiden määrän mukaan analysoituna faasin 3 tutkimuksessa Hodgkinin lymfoomaa sairastavilla potilailla autologisen kantasolusiirron jälkeen

Etenemisvapaa elossaolo riippumattoman arviointielimen mukaan

 

Riskitekijöitä = 1

Riskitekijöitä ≥ 2

Riskitekijöitä ≥ 3

ADCETRIS

n = 21

Lume

n = 28

ADCETRIS

n = 144

Lume

n = 136

ADCETRIS

n = 82

Lume

n = 84

Tapaukset, joissa tauti eteni tai potilas kuolia (%)

9 (43)

7 (25)

51 (35)

68 (50)

32 (39)

49 (58)

Stratifioitu hasardisuhde

1,65

(95 % lv [0,60; 4,55])b

0,49

(95 % lv [0,34; 0,71])

0,43

(95 % lv [0,27; 0,68])

Kokonaiselossaolo

 

Riskitekijöitä = 1

Riskitekijöitä ≥ 2

Riskitekijöitä ≥ 3

ADCETRIS

n = 21

Lume

n = 28

ADCETRIS

n = 144

Lume

n = 136

ADCETRIS

n = 82

Lume

n = 84

Kuolemantapauksiac (%)

5 (24)

1 (4)

23 (16)

24 (18)

15 (18)

16 (19)

Stratifioitu hasardisuhde

7,94

(95 % lv [0,93; 68,06])b

0,94

(95 % lv [0,53; 1,67])

0,92

(95 % lv [0,45; 1,88])

  • Kuolema ilman edeltävää taudin etenemistä tai vähintään yksi puuttuva arviointikäynti
  • Viittaa stratifioimattoman analyysin tuloksiin
  • Kaikki kuolemantapaukset syystä riippumatta

Päivitetyn analyysin ajankohtana (3 seurantavuoden jälkeen) potilailla, joilla oli vähintään 2 riski‑tekijää, riippumattoman arviointielimen mukaan analysoitu etenemisvapaan elossaolon hasardisuhde oli 0,49 (95 % lv [0,34; 0,71]) ja tutkijan mukaan analysoitu etenemisvapaan elossaolon hasardisuhde 0,41 (95 % lv [0,29; 0,58]) (ks. kuvat 3 ja 4).

Kuva 3: Etenemisvapaan elossaoloajan Kaplan–Meier‑kuvaaja riippumattoman arviointielimen mukaan analysoituna potilailla, jolla oli ≥ 2 riskitekijää

Kuva 4: Etenemisvapaan elossaoloajan Kaplan–Meier‑kuvaaja tutkijan mukaan analysoituna potilailla, jolla oli ≥ 2 riskitekijää

Tutkimus SG035‑0003

ADCETRIS‑monoterapian tehoa ja turvallisuutta arvioitiin yhdellä hoitoryhmällä tehdyssä keskeisessä avoimessa monikeskustutkimuksessa 102:lla uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa sairastavalla potilaalla. Yhteenveto lähtötilanteen potilas‑ja tautitiedoista, ks. taulukko 9 alla.

Taulukko 9: Yhteenveto lähtötilanteen potilas‑ ja tautitiedoista uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa koskeneessa faasin 2 tutkimuksessa

Potilastiedot

n = 102

Mediaani‑ikä, vuotta (vaihteluväli)

31 vuotta (15–77)

Sukupuoli

48 miestä (47 %) / 54 naista (53 %)

ECOG‑toimintakykyluokka

 

0

42 (41 %)

1

60 (59 %)

Aiempi ASCT

102 (100 %)

Aiempia solunsalpaajahoitoja

3,5 (1‑13)

ASCT:sta taudin ensimmäiseen uusiutumiseen kulunut aika

6,7 kk (0‑131)

Histologisesti vahvistettu CD30‑antigeeniä ilmentävä tauti

102 (100 %)

Tautitiedot

 

Primaaristi refraktaarinen ensilinjan syöpähoidollea

72 (71 %)

Ei vastaa viimeisimpään hoitoon

43 (42 %)

B‑oireita lähtötilanteessa

35 (33 %)

Vaiheen III tauti diagnoosivaiheessa

27 (26 %)

Vaiheen IV tauti diagnoosivaiheessa

20 (20 %)

  • Primaaristi refraktaarinen tarkoittaa, ettei HL‑potilaan ensilinjan syöpähoito saanut tautia täydelliseen remissioon tai tauti eteni 3 kuukauden sisällä ensilinjan syöpähoidon päättymisestä.

Kahdeksantoista (18) potilasta (18 %) sai 16 hoitojaksoa ADCETRIS‑valmistetta; hoitojaksojen määrän mediaani oli 9 (vaihteluväli 1–16).

Riippumaton arviointielin (IRF) arvioi vasteen ADCETRIS‑hoitoon päivitettyjen malignin lymfooman vastekriteerien (Cheson, 2007) perusteella. Hoitovaste arvioitiin rintakehän, kaulan, vatsan ja lantion alueen spiraali‑TT‑kuvauksilla, PET‑kuvauksilla ja kliinisten tietojen pohjalta. Vastearvioinnit tehtiin hoitojaksojen 2, 4, 7, 10, 13 ja 16 kohdalla. PET‑kuvaukset tehtiin hoitojaksojen 4 ja 7 kohdalla.

IRF:n arvion mukaan objektiivinen vasteprosentti (ORR) oli 75 % (ITT‑populaatiossa 76 potilasta 102:sta), ja kasvaintaakka pieneni 94 %:lla potilaista. Täydellisen remission (CR) saavutti 33 % potilaista (ITT‑populaatiossa 34 potilasta 102:sta). Kokonaiselossaolon mediaani (OS) oli 40,5 kuukautta (seuranta‑ajan mediaani (ensimmäisestä annoksesta kuolemaan tai viimeiseen yhteydenottoon kulunut aika) oli 35,1 kuukautta (vaihteluväli 1,8–72,9+ kuukautta). Arvioitu kokonaiselossaolo 5 vuoden kohdalla oli 41 % (95 %:n luottamusväli [31 %, 51 %]). Tutkijan tekemät arvioinnit ja kuvien riippumattomat arvioinnit vastasivat yleensä toisiaan. Hoitoa saaneista potilaista 8:lle hoitovasteen saavuttaneelle potilaalle tehtiin myöhemmin allogeeninen kantasolusiirto. Lisää tehotuloksia on taulukossa 10.

Taulukko 10: Tehotulokset uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa sairastavilla potilailla, jotka saivat 1,8 mg/kg ADCETRIS‑hoitoa3 viikon välein

Paras kliininen vaste(n = 102)

IRF n (%)

95 %:n luottamusväli

Objektiivinen vaste (CR + PR)

76 (75)

64,9; 82,6

Täydellinen remissio (CR)

34 (33)

24,3; 43,4

Osittainen remissio (PR)

42 (41)

Ei oleellinen

Taudin hallinta (CR + PR + SD)

98 (96)

90,3; 98,9

Vasteen kesto

IRF:n arvion mukainen mediaani

95 %:n luottamusväli

Objektiivinen vaste (CR + PR) a

6,7 kuukautta

3,6; 14,8

Täydellinen remissio (CR)

27,9 kuukautta

10,8; EAb

Kokonaiselossaoloaika

 

95 %:n luottamusväli

Mediaani

40,5 kuukautta

28,7; 61,9

Arvioitu kokonaiselossaolo 5 vuoden kohdalla

41 %

31 %, 51 %

  • Vasteen kesto vaihteli 1,2+ kuukaudesta 43+ kuukauteen. Ensimmäisen annoksen jälkeen toteutetun seurannan mediaanikesto oli 9,0 kuukautta potilailla, jotka saavuttivat IRF:n arvion mukaan objektiivisen vasteen (OR).
  • Ei arvioitavissa.

Eksploratiivisessa analyysissä osoitettiin, että noin 64 % ADCETRIS‑hoidetuista Hodgkinin lymfoomaa (kliininen tutkimus SG035‑0003) sairastavista potilaista sai brentuksimabivedotiinista enemmän kliinistä hyötyä kuin edellisestä hoidostaan (mitattuna elinaikana, jolloin tauti ei etene).

Lähtötilanteessa 35 potilaalla (33 %) oli B‑oireita. Näistä potilaista 27:n (77 %) B‑oireet hävisivät täysin 0,7 kuukaudessa (mediaani) ADCETRIS‑hoidon aloittamisen jälkeen.

Tiedot Hodgkinin lymfoomaa sairastavista potilaista, joille ei harkittu kantasolusiirtoa

Tutkimus C25007

Yhden hoitoryhmän faasin 4 tutkimus toteutettiin potilailla, jotka sairastivat uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa (n = 60). Potilaat olivat saaneet aiemmin vähintään yhtä sytostaattihoitoa, eikä potilaille harkittu kantasolusiirtoa eikä sytostaattiyhdistelmähoitoa ADCETRIS‑hoidon aloittamishetkellä. Hoitojaksojen mediaanimäärä oli 7 (vaihteluväli 1–16 hoitojaksoa). Potilaat saivat 1,8 mg/kg ADCETRIS‑valmistetta 3 viikon välein. IRF:n arvion mukaan ITT‑populaation objektiivinen vasteprosentti (ORR) oli 50 % (95 % lv, 37; 63 %). Paras CR‑kokonaisvaste raportoitiin 7 potilaalla (12 %); PR raportoitiin 23 potilaalla (38 %). Näillä 30 potilaalla vasteen saavuttamiseen kulunut mediaaniaika (aika ensimmäisestä annoksesta varhaisimpaan osittaiseen remissioon tai täydelliseen remissioon) oli 6 viikkoa (vaihteluväli 5–39 viikkoa). Parhaan kokonaisvasteen saavuttamiseen kulunut mediaaniaika (aika ensimmäisestä annoksesta parhaaseen kliiniseen CR‑ tai PR‑vasteeseen) oli 11 viikkoa (vaihteluväli 5–60 viikkoa). 28 potilasta (47 %) sai kantasolusiirron 7 ADCETRIS‑hoitojakson jälkeen (mediaani; vaihteluväli 4–16 hoitojaksoa). Myös ne 32 potilasta (53 %), jotka eivät saaneet myöhemmin kantasolusiirtoa, saivat ADCETRIS‑valmistetta 7 hoitojakson ajan (mediaani; vaihteluväli 1–16 hoitojaksoa).

Tutkimuksen 60 potilaasta 49 potilasta (82 %) oli saanut aiemmin useampaa kuin yhtä syöpään liittyvää hoitoa ja 11 potilasta (18 %) oli saanut yhtä syöpään liittyvää hoitoa. IRF:n arvion mukaan ORR oli 51 % (95 % lv [36 %, 66 %]) potilailla, jotka olivat saaneet aiemmin useampaa kuin yhtä syöpään liittyvää hoitoa, ja 45 % (95 % lv [17 %, 77 %]) potilailla, jotka olivat saaneet aiemmin yhtä syöpään liittyvää hoitoa. Useampaa kuin yhtä aiempaa syöpään liittyvää hoitoa saaneilla potilailla paras CR‑kokonaisvaste raportoitiin 6 potilaalla (12 %); PR raportoitiin 19 potilaalla (39 %). Yhtä aiempaa syöpään liittyvää hoitoa saaneilla potilailla CR raportoitiin 1 potilaalla (9 %) ja PR 4 potilaalla (36 %). 49:stä useampaa kuin yhtä aiempaa hoitolinjaa saaneesta potilaasta 22 potilasta (45 %) sai myöhemmin kantasolusiirron. 11:stä yhtä aiempaa hoitoa saaneesta potilaasta 6 potilasta (55 %) sai myöhemmin kantasolusiirron.

Tietoja kerättiin myös potilailta (n = 15) annosten suurentamista ja kliinistä farmakologiaa tarkastelleista faasin 1 tutkimuksista sekä NPP‑ohjelman potilailta (n = 26), jotka sairastivat uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa ja joille ei ollut tehty autologista kantasolusiirtoa. Potilaiden saama hoito oli 1,8 mg/kg ADCETRIS‑valmistetta kolmen viikon välein.

Lähtötilanteessa potilaiden ominaisuutena oli, että he eivät olleet reagoineet useisiin aiempiin sytostaattihoitojaksoihin (mediaani 3 hoitojaksoa, vaihtelu 1–7) ennen ADCETRIS‑valmisteen antamista. Potilaista 59 %:lla tauti oli edennyt pitkälle (vaihe III tai IV) diagnosointihetkellä.

Faasin 1 tutkimusten tulokset ja NPP‑ohjelmasta saadut kokemukset osoittivat, että uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa sairastavilla potilailla, joille ei ollut tehty autologista kantasolusiirtoa, voidaan saavuttaa merkittävä vaste, mikä ilmenee tutkijan arvioimasta, objektiivisesta 54 %:n vasteesta ja 22 %:n täydellisestä remissiosta 5 ADCETRIS‑hoitojakson (mediaani) jälkeen.

Tutkimus SGN35‑006 (uudelleenhoitotutkimus)

Uudelleenhoidon tehoa sellaisilla potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet vasteen (CR tai PR) ADCETRIS‑hoitoon, arvioitiin avoimessa faasin 2 monikeskustutkimuksessa. Kaksikymmentä uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa sairastavaa potilasta sai aloitusannoksena 1,8 mg/kg ja yksi potilas 1,2 mg/kg ADCETRIS‑valmistetta 30 minuuttia kestävänä laskimoinfuusiona 3 viikon välein. Hoitojaksojen mediaani oli 7 (vaihteluväli 2–37 jaksoa). Niistä 20 Hodgkinin lymfoomaa sairastavasta potilaasta, jotka pystyttiin arvioimaan, 6 potilasta (30 %) saavutti täydellisen remission ja 6 potilasta (30 %) saavutti osittaisen remission uudelleen annetulla ADCETRIS‑hoidolla. Objektiivinen vasteprosentti oli 60 %. Vasteen keston mediaani oli 9,2 kuukautta niillä potilailla, jotka saavuttivat objektiivisen vasteen (CR + PR) ja 9,4 kuukautta niillä potilailla, jotka saavuttivat täydellisen remission.

Systeeminen anaplastinen suurisoluinen lymfooma

Tutkimus SG035‑0004

ADCETRIS‑monoterapian tehoa ja turvallisuutta arvioitiin yhdellä hoitoryhmällä tehdyssä avoimessa monikeskustutkimuksessa 58:lla uusiutunutta tai refraktaarista systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa sairastavalla potilaalla. Yhteenveto lähtötilanteen potilas‑ ja tautitiedoista, ks. taulukko 11 alla.

Taulukko 11: Yhteenveto lähtötilanteen potilas‑ ja tautitiedoista uusiutunutta tai refraktaarista systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa koskeneessa faasin 2 tutkimuksessa

Potilastiedot

n = 58

Mediaani‑ikä, vuotta (vaihteluväli)

52 vuotta (14–76)

Sukupuoli

33 miestä (57 %) / 25 naista (43 %)

ECOG‑toimintakykyluokkaa

 

0

19 (33 %)

1

38 (66 %)

Aiempi autologinen kantasolusiirto

15 (26 %)

Aiempia solunsalpaajahoitoja (vaihteluväli)

2 (1–6)

Histologisesti vahvistettu CD30‑antigeeniä ilmentävä tauti

57 (98 %)

Anaplastinen lymfoomakinaasi (ALK) ‑negatiivinen tauti

42 (72 %)

Tautitiedot

 

Primaaristi refraktaarinen ensilinjan syöpähoidolleb

36 (62 %)

Ei vastaa viimeisimpään hoitoon

29 (50 %)

Tauti uusiutunut viimeisimmän hoidon yhteydessä

29 (50 %)

B‑oireita lähtötilanteessa

17 (29 %)

Vaiheen III tauti diagnoosivaiheessa

8 (14 %)

Vaiheen IV tauti diagnoosivaiheessa

21 (36 %)

  • Yhden potilaan ECOG‑toimintakykyluokka oli lähtötilanteessa 2. Arvo oli tutkimussuunnitelman vastainen, joten kyseisen potilaan ei katsottu täyttävän tutkimuksen sisäänottokriteerejä.
  • Primaaristi refraktaarinen tarkoittaa, ettei sALCL‑potilaan ensilinjan syöpähoito ollut saanut tautia täydelliseen remissioon tai tauti oli edennyt 3 kuukauden sisällä ensilinjan syöpähoidon päättymisestä.

Mediaaniaika potilaan alkuperäisestä sALCL‑diagnoosista ensimmäiseen ADCETRIS‑annokseen oli 16,8 kuukautta.

10 potilasta (17 %) sai 16 hoitojaksoa ADCETRIS‑valmistetta; hoitojaksojen määrän mediaani oli 7 (vaihteluväli 1–16).

Riippumaton arviointielin (IRF) arvioi vasteen ADCETRIS‑hoitoon päivitettyjen malignin lymfooman vastekriteerien (Cheson, 2007) perusteella. Hoitovaste arvioitiin rintakehän, kaulan, vatsan ja lantion alueen spiraali‑TT‑kuvauksilla, PET‑kuvauksilla ja kliinisten tietojen pohjalta. Vastearvioinnit tehtiin hoitojaksojen 2, 4, 7, 10, 13 ja 16 kohdalla. PET‑kuvaukset tehtiin hoitojaksojen 4 ja 7 kohdalla.

IRF:n arvion mukaan ORR oli 86 % (ITT‑populaatiossa 50 potilasta 58:sta). CR oli 59 % (ITT‑populaatiossa 34 potilasta 58:sta) ja kasvaintaakka pieneni (kaikki pieneneminen mukaan lukien) 97 %:lla potilaista. Arvioitu kokonaiselossaolo oli 5 vuoden kohdalla 60 % (95 % lv [47 %, 73 %]). Seuranta‑ajan mediaani (ensimmäisestä annoksesta kuolemaan tai viimeiseen yhteydenottoon kulunut aika) oli 71,4 kuukautta. Tutkijan tekemät arvioinnit ja kuvien riippumattomat arvioinnit vastasivat yleensä toisiaan. Hoitoa saaneista potilaista 9:lle hoitovasteen saavuttaneelle tehtiin myöhemmin allogeeninen kantasolusiirto ja 9:lle hoitovasteen saavuttaneelle tehtiin autologinen kantasolusiirto. Lisää tehotuloksia on taulukossa 12 ja kuvassa 5.

Taulukko 12: Tehotulokset uusiutunutta tai refraktaarista systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa sairastavilla potilailla, jotka saivat 1,8 mg/kg ADCETRIS‑valmistetta3 viikon välein

Paras kliininen vaste(n = 58)

IRF n (%)

95 %:n luottamusväli

Objektiivinen vaste (CR + PR)

50 (86)

74,6; 93,9

Täydellinen remissio (CR)

34 (59)

44,9; 71,4

Osittainen remissio (PR)

16 (28)

Ei oleellinen

Taudin hallinta (CR + PR + SD)

52 (90)

78,8; 96,1

Vasteen kesto

IRF:n arvion mukainen mediaani

95 %:n luottamusväli

Objektiivinen vaste (CR + PR)a

13,2

5,7; 26,3

Täydellinen remissio (CR)

26,3

13,2; EAb

Etenemisvapaa elossaolo

IRF:n arvion mukainen mediaani

95 %:n luottamusväli

Mediaani

14,6

6,9; 20,6

Kokonaiselinaika

Mediaani

95 %:n luottamusväli

Mediaani

Ei saavutettu

21,3, EAb

  • Vasteen kesto vaihteli 0,1 kuukaudesta 39,1+ kuukauteen. Ensimmäisen annoksen jälkeen toteutetun seurannan mediaanikesto oli 15,5 kuukautta potilailla, jotka saavuttivat IRF:n arvion mukaan objektiivisen vasteen (OR).
  • Ei arvioitavissa.

Kuva 5: Kokonaiselossaolon Kaplan–Meier‑kuvaaja

Eksploratiivisessa analyysissä osoitettiin, että noin 69 % brentuksimabivedotiinilla hoidetuista systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa (kliininen tutkimus SG0035‑0004) sairastavista potilaista sai ADCETRIS‑valmisteesta enemmän kliinistä hyötyä kuin edellisestä hoidostaan (mitattuna elinaikana, jolloin tauti ei etene).

Lähtötilanteessa 17 potilaalla (29 %) oli B‑oireita. Näistä potilaista 14:n (82 %) B‑oireet hävisivät täysin 0,7 kuukaudessa (mediaani) ADCETRIS‑hoidon aloittamisen jälkeen.

Tutkimus SGN35‑006 (uudelleenhoitotutkimus)

Uudelleenhoidon tehoa sellaisilla potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet vasteen (CR tai PR) ADCETRIS‑hoitoon, arvioitiin avoimessa faasin 2 monikeskustutkimuksessa. Seitsemän uusiutunutta systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa sairastavaa potilasta sai aloitusannoksena 1,8 mg/kg ja yksi potilas 1,2 mg/kg ADCETRIS‑valmistetta 30 minuuttia kestävänä laskimoinfuusiona 3 viikon välein. Hoitojaksojen mediaani oli 8,5 (vaihteluväli 2–30 jaksoa). Kahdeksasta systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa sairastavasta potilaasta kolmea hoidettiin kahdesti. Uudelleenhoitokertoja oli siis yhteensä 11. Uudelleenhoito ADCETRIS‑valmisteella sai aikaan 6 täydellistä remissiota (55 %) ja 4 osittaista remissiota (36 %). Objektiivinen vasteprosentti oli 91 %. Vasteen keston mediaani oli 8,8 kuukautta niillä potilailla, jotka saavuttivat objektiivisen vasteen (CR + PR) ja 12,3 kuukautta niillä potilailla, jotka saavuttivat täydellisen remission.

Ihon T‑solulymfooma

Tutkimus C25001

ADCETRIS‑valmisteen tehoa ja turvallisuutta ainoana lääkkeenä arvioitiin keskeisessä faasin 3 avoimessa, satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa 128 potilaalla, joilla oli histologisesti vahvistettu CD30‑positiivinen ihon T‑solulymfooma. CD30‑positiviivisuus määriteltiin seuraavasti: immunohistokemiallisessa määrityksessä (Ventana anti‑CD30 [Ber‑H2]) ≥ 10 %:ssa imukudoksen soluista näkyi solukalvon, soluliman ja/tai Golgin laitteiden värjäytymistä. Tutkimukseen soveltuviksi katsottiin potilaat, joilla oli todettu mycosis fungoides tai ihon primaarinen anaplastinen suurisoluinen lymfooma [pcALCL]. Potilaat stratifioitiin näiden syöpätyyppien perusteella ja satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko ADCETRIS‑valmistetta tai lääkärin valinnan mukaan joko metotreksaattia tai beksaroteenia. Ihon primaarista anaplastista suurisoluista lymfoomaa sairastavat potilaat olivat saaneet joko aiempaa sädehoitoa tai vähintään yhtä aiempaa systeemistä hoitoa, ja mycosis fungoidesta sairastavat potilaat olivat saaneet vähintään yhtä aiempaa systeemistä hoitoa. Potilaat, joilla oli samanaikainen systeeminen anaplastinen suurisoluinen lymfooma, Sézaryn oireyhtymä tai jokin muu non‑Hodgkin‑lymfooma (paitsi lymfomatoidi papuloosi), suljettiin pois tästä tutkimuksesta. Potilaat saivat 1,8 mg/kg ADCETRIS‑valmistetta laskimoon 30 minuutin aikana 3 viikon välein enintään 16 hoitojakson ajan tai lääkärin valitsemaa hoitoa enimmillään 48 viikon ajan. ADCETRIS‑ryhmässä hoitojaksojen mediaanimäärä oli noin 12. Lääkärin valitseman hoidon ryhmässä hoidon mediaanikesto (hoitojaksojen määrä) oli beksaroteenia saaneilla noin 16 viikkoa (5,5 hoitojaksoa) ja metotreksaattia saaneilla 11 viikkoa (3 hoitojaksoa). Taulukossa 13 on yhteenveto potilaiden ja taudin tiedoista lähtötilanteessa.

Taulukko 13: Yhteenveto potilaiden ja taudin tiedoista lähtötilanteessa faasin 3 tutkimuksessa ihon T‑solulymfoomaa sairastavilla potilailla (ITT‑populaatio)

Potilaan ominaisuudet

ADCETRIS

n = 64

Lääkärin valinta (metotreksaatti tai beksaroteeni)

n = 64

Iän mediaani (vaihteluväli)

62 v (22–83)

58,5 v (22–83)

≥ 65‑vuotiaat potilaat, n (%)

Sukupuoli, n (%)

28 (44 %)

33 M (52 %) / 31 N (48 %)

24 (38 %)

37 M (58 %) / 27 N (42 %)

ECOG‑luokka, n (%)

  

0

43 (67)

46 (72)

1

2

18 (28)

3 (5)

16 (25)

2 (3)

Taudin piirteet

  

Aiempien hoitojen mediaanimäärä (vaihteluväli)

4 (0–13)

3,5 (1–15)

Aiempien ihoon kohdennettujen hoitojen mediaanimäärä (vaihteluväli)

1 (0–6)

1 (0–9)

Aiempien systeemisten hoitojen mediaanimäärä (vaihteluväli)

2 (0–11)

2 (1–8)

Mycosis fungoides, n (%)

48 (75)

49 (77)

Varhaisvaihe (IA–IIA)

15 (31)

18 (37)

Pitkälle edennyt (IIB–IVBa)

32 (67)

30 (61)

pcALCL, n (%)

16 (25)

15 (23)

Ihoon rajoittuva

9 (56)

11 (73)

Tautiaffisiota muualla kuin ihossa

7 (44)

4 (27)

a. Kummassakin ryhmässä yhden potilaan levinneisyysastetiedot olivat puutteelliset, eikä niitä otettu mukaan taulukkoon

Yleisimmät aiemmat ihoon kohdennetut hoidot ITT‑populaatiossa olivat sädehoito (64 %), valohoito (48 %) ja paikallinen steroidihoito (17 %). Yleisimmät aiemmat systeemiset hoidot ITT‑populaatiossa olivat sytostaattihoito (71 %), immunoterapia (43 %) ja beksaroteeni (38 %).

Ensisijainen päätetapahtuma oli objektiivinen vaste, joka säilyi vähintään 4 kuukauden ajan (ORR4) (kesto ensimmäisestä vasteesta viimeiseen vasteeseen ≥ 4 kuukautta), GRS‑pistemäärän (Global Response Score) riippumattoman arvioinnin perusteella. Tähän kuului ihon arviointi (mSWAT‑pisteet [modified severity weighted assessment tool] tutkijan suorittamana), nodaalinen ja viskeraalinen radiologinen arviointi sekä verenkierron Sézaryn solujen määritys (Olsen 2011). Taulukossa 14 esitetään ORR4‑tulokset ja muut tärkeimmät toissijaiset päätetapahtumat.

Taulukko 14: Tehotulokset ihon T‑solulymfoomaa sairastavilla potilailla, jotka saivat 1,8 mg/kg ADCETRIS‑valmistetta 3 viikon välein (ITT‑populaatio)

 

ADCETRIS (n = 64)

 

Lääkärin valinta (metotreksaatti tai beksaroteeni)

n = 64

Objektiivinen vaste, kesto vähintään 4 kk (ORR4) riippumattoman arviointielimen mukaan

n (%)

Prosentuaalinen ero (95 % lv)

36 (56,3)

43,8 (29,1; 58,4)

8 (12,5)

p‑arvo

 

< 0,001

 

Täydellinen vaste riippumattoman arviointielimen mukaan

n (%)

Prosentuaalinen ero (95 % lv)

10 (15,6)

14,1 (‑4,0; 31,5)

1 (1,6)

Korjattu p‑arvoa

 

0,0046

 

Etenemisvapaa elossaolo riippumattoman arviointielimen mukaan

Mediaani (kk)

16,7

 

3,5

Hasardisuhde

 

0,270

 

95 % lv

 

(0,17; 0,43)

 

Korjattu p‑arvoa

 

< 0,001

 

a Laskutapa: painotettu Holmin menetelmä

Ennalta määritetyt ORR4:n alaryhmäanalyysit teki riippumaton arviointielin potilaiden ihon T‑solulymfooman alatyypin, lääkärin valitseman hoidon, lähtötilanteen ECOG‑luokan, iän, sukupuolen ja maantieteellisen alueen perusteella. Analyyseissä todettiin johdonmukainen trendi, jossa ADCETRIS‑valmistetta saaneet potilaat saavuttivat paremmat tulokset kuin lääkärin valitsemaa hoitoa saaneet. ORR4 oli ADCETRIS‑ryhmässä 50 % (mycosis fungoides ‑potilaat) ja 75 % (pcALCL‑potilaat), ja lääkärin valitseman hoidon ryhmässä 10,2 % (mycosis fungoides ­potilaat) ja 20 % (pcALCL‑potilaat).

Hoitoryhmien välillä ei havaittu merkittäviä eroja elämänlaadussa (EuroQoL 5 Dimensions­kyselylomakkeella [EQ‑5D] ja Functional Assessment of Cancer Therapy – General‑kyselylomakkeella [FACT‑G] mitattuna).

ADCETRIS‑hoidon tehoa ja turvallisuutta arvioitiin lisäksi kahdessa avoimessa tutkimuksessa 108 potilaalla, joilla oli uusiutunut CD30‑positiivinen ihon T‑solulymfooma (mukaan lukien mycosis fungoides ja pcALCL sekä Sézaryn oireyhtymä, lymfomatoidi papuloosi ja histologisesti sekamuotoinen ihon T‑solulymfooma), riippumatta CD30‑ekspressiotasosta. Potilaat saivat 1,8 mg/kg ADCETRIS‑valmistetta laskimoon 30 minuutin aikana 3 viikon välein enintään 16 hoitojakson ajan. Näiden tutkimusten turvallisuus‑ ja tehotulokset vastasivat C25001‑tutkimuksen tuloksia. Kokonaisvasteet eri potilasryhmillä olivat seuraavat: mycosis fungoides 54–66 %, pcALCL 67 %, Sézaryn oireyhtymä 50 %, lymfomatoidi papuloosi 92 % ja histologisesti sekamuotoinen ihon T‑solulymfooma 82–85 %.

Pediatriset potilaat

ADCETRIS‑hoidon turvallisuutta, farmakokinetiikkaa ja tuumorin kasvua ehkäisevää vaikutusta 36:lla uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa (HL) tai systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa (sALCL) sairastavalla pediatrisella potilaalla (7–17 vuotiailla; 7–11 vuotiaat lapset, n = 12 ja 12–17 vuotiaat nuoret, n = 24) arvioitiin faasin 1/2 avoimessa, yhden vaikuttavan aineen, suurenevan annoksen monikeskustutkimuksessa (C25002). Tutkimuksen faasi 1 ‑osassa arvioitiin turvallisuusprofiilia (ks. kohta Haittavaikutukset), määritettiin suurin siedetty annos pediatrisilla potilailla ja/tai suositeltu annos faasi 2 ‑osaan sekä arvioitiin ADCETRIS‑valmisteen farmakokinetiikkaa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Faasiin 1 osallistui 3 uusiutunutta tai refraktaarista HL:aa sairastavaa potilaista, joita hoidettiin annoksella 1,4 mg/kg, ja 9 potilasta (7:llä uusiutunut tai refraktaarinen HL ja 2:lla sALCL), joita hoidettiin annoksella 1,8 mg/kg. Suurinta siedettyä annosta ei saavutettu. Faasin 2 suositelluksi annokseksi määritettiin 1,8 mg/kg. Koko tutkimuksen aikana kaikkiaan 16 potilasta, joilla oli uusiutunut tai refraktaarinen HL ja 17 potilasta, joilla oli uusiutunut tai refraktaarinen sALCL (joista 10:llä oli ensimmäinen uusiutuma), hoidettiin ADCETRIS‑annoksella 1,8 mg/kg. Riippumattoman arviointielimen mukaan paras kokonaisvaste arvioitiin kummankin faasin koko ajalta faasin 2 suositellulla annoksella. Näistä 33 potilaasta, jotka saivat faasin 2 suositeltua annosta, vaste pystyttiin arvioimaan 32 potilaalta. Niillä potilailla, joiden vaste pystyttiin arvioimaan, kokonaisvaste oli 47 % uusiutunutta tai refraktaarista HL:aa, 53 % uusiutunutta tai refraktaarista sALCL:aa ja 60 % sALCL:aa sairastavilla, joilla oli ensimmäinen uusiutuma. Kahdeksalle Hodgkinin lymfoomaa sairastavalle ja yhdeksälle systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa sairastavalle potilaalle tehtiin kantasolusiirto ADCETRIS‑hoidon jälkeen.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset ADCETRIS‑valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa hoidettaessa Hodgkinin lymfoomaa ja anaplastista suurisoluista lymfoomaa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa.

Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään joka vuosi tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot ja tarvittaessa päivittää valmisteyhteenvedon.

Farmakokinetiikka

Monoterapia

Brentuksimabivedotiinin farmakokinetiikkaa arvioitiin faasin 1 tutkimuksissa ja populaatiofarmakokineettisessä analyysissä, jossa oli mukana 314 potilaan tiedot. Brentuksimabivedotiini annettiin kaikissa kliinisissä tutkimuksissa laskimoinfuusiona.

Brentuksimabivedotiinin vasta‑aine/lääkekonjugaatin (ADC) maksimipitoisuudet havaittiin yleensä joko infuusion lopussa tai infuusion päättymistä lähimpänä olevana mittausajankohtana. Seerumin ADC‑pitoisuuksien todettiin pienenevän multieksponentiaalisesti, ja terminaalinen puoliintumisaika oli noin 4–6 vuorokautta. Altistukset olivat melko riippuvaisia annoksesta. ADC‑pitoisuuksissa ei todettu lainkaan tai juuri lainkaan kumulaatiota, kun potilaille annettiin toistuvia annoksia 3 viikon välein. Tämä löydös tukee arviota valmisteen terminaalisesta puoliintumisajasta. Faasin 1 tutkimuksessa ADC:n tyypilliset Cmax‑ ja AUC‑arvot yhden kerta‑annoksen (1,8 mg/kg) jälkeen olivat noin 31,98 μg/ml ja 79,41 μg/ml x vrk.

MMAE on brentuksimabivedotiinin tärkein metaboliitti. Faasin 1 tutkimuksessa MMAE:n Cmax‑arvon mediaani oli ADC‑kerta‑annoksen (1,8 mg/kg) jälkeen noin 4,97 ng/ml, AUC‑arvon noin 37,03 ng/ml x vrk ja Tmax‑arvon noin 2,09 vrk. MMAE‑altistus pieneni toistuvien brentuksimabivedotiiniannosten jälkeen noin 50–80 %:iin ensimmäisen annoksen jälkeen todetusta altistuksesta. MMAE metaboloituu edelleen pääasiassa yhtä voimakkaaksi metaboliitiksi; sen altistus on kuitenkin suuruusluokkaa pienempi kuin MMAE:n. Se ei siis todennäköisesti myötävaikuta MMAE:n systeemisiin vaikutuksiin oleellisesti.

Ensimmäisen hoitojakson aikana suurempaan MMAE‑altistukseen liittyi neutrofiilimäärän absoluuttista pienenemistä.

Yhdistelmähoito

ADCETRIS‑valmisteen farmakokinetiikkaa yhdessä AVD‑hoidon kanssa arvioitiin yhdessä vaiheen 3 tutkimuksessa 661 potilaan joukossa. Populaatiofarmakokinetiikan analyysi viittasi siihen, että ADCETRIS‑valmisteen farmakokinetiikka AVD‑hoidon yhteydessä vastasi sen farmakokinetiikkaa monoterapiakäytössä.

Kun tutkittaville annettiin toistuvia 1,2 mg/kg brentuksimabivedotiiniannoksia laskimoinfuusiona kahden viikon välein, ADC:n maksimipitoisuudet seerumissa todettiin lähellä infuusion päättymistä. Eliminaatiovaiheessa pitoisuudet pienenivät multieksponentiaalisesti, ja t1/2z‑aika oli noin 4–5 vrk. MMAE:n maksimipitoisuudet plasmassa todettiin noin 2 päivän kuluttua infuusion päättymisestä. Pitoisuudet pienenivät monoeksponentiaalisesti, ja t1/2z‑aika oli noin 3–4 vrk.

Kun tutkittaville annettiin toistuvia 1,2 mg/kg brentuksimabivedotiiniannoksia laskimoinfuusiona kahden viikon välein, ADC:n ja MMAE:n vakaan tilan minimipitoisuudet saavutettiin hoitojaksoon 3 mennessä. Kun vakaa tila oli saavutettu, ADC:n farmakokinetiikka ei vaikuttanut muuttuvan ajan mittaan. ADC:n kumuloituminen (arvioituna AUC14D‑arvon perusteella hoitojakson 1 ja hoitojakson 3 välillä) oli 1,27‑kertaista. MMAE‑altistus (arvioituna AUC14D‑arvon perusteella hoitojakson 1 ja hoitojakson 3 välillä) vaikutti pienenevän ajan mittaan noin 50 %.

Jakautuminen

In vitro MMAE sitoutui 68–82‑prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin. MMAE ei todennäköisesti syrjäytä voimakkaasti proteiineihin sitoutuvia lääkeaineita eikä syrjäydy niiden vaikutuksesta. In vitro MMAE oli P‑gp:n substraatti. Kliinisinä pitoisuuksina se ei estänyt P‑gp:n toimintaa.

Ihmisellä ADC:n keskimääräinen vakaan tilan jakautumistilavuus oli noin 6–10 l. Populaatiofarmakokineettisten arvioiden perusteella MMAE:n tyypillinen näennäinen sentraalinen jakautumistilavuus oli 35,5 l.

Biotransformaatio

ADC todennäköisesti kataboloituu proteiinina, ja sen aminohappokomponentit joko kierrättyvät tai poistuvat elimistöstä.

Invivo ‑tiedot eläimistä ja ihmisistä viittaavat siihen, että vain pieni osa brentuksimabivedotiinista vapautuvasta MMAE:sta metaboloituu. MMAE:n metaboliittien pitoisuuksia ihmisen plasmassa ei ole mitattu. Ainakin yhden MMAE:n metaboliitin on todettu olevan aktiivinen in vitro.

MMAE on CYP3A4:n ja mahdollisesti myös CYP2D6:n substraatti. In vitro‑tietojen perusteella MMAE metaboloituu pääasiassa CYP3A4/5‑välitteisen oksidaation kautta. Ihmisen maksan mikrosomeilla tehtyjen in vitro‑tutkimusten perusteella MMAE estää vain CYP3A4/5‑entsyymejä pitoisuuksina, jotka ovat huomattavasti kliinisessä käytössä saavutettavia pitoisuuksia suurempia. MMAE ei estä muiden isoformien toimintaa.

MMAE ei indusoinut mitään merkittäviä CYP450‑entsyymejä ihmisen hepatosyyteillä tehdyissä primaariviljelyissä.

Eliminaatio

ADC eliminoituu katabolian kautta. Valmisteen tyypillinen arvioitu puhdistuma on 1,5 l/vrk ja puoliintumisaika 4–6 vuorokautta.

MMAE:n eliminaatiota rajoitti sen vapautumisnopeus ADC:stä. Sen tyypillinen näennäinen puhdistuma oli 19,99 l/vrk ja puoliintumisaika 3–4 vuorokautta.

Valmisteen erittymistä tutkittiin potilailla, jotka saivat brentuksimabivedotiinia annoksena 1,8 mg/kg. Noin 24 % ADC:hen sitoutuneesta MMAE‑kokonaismäärästä, jonka potilaat saivat brentuksimabivedotiini‑infuusion aikana, erittyi virtsaan ja ulosteeseen 1 viikon kuluessa. Noin 72 % erittyneestä MMAE:sta erittyi ulosteeseen. MMAE erittyi virtsaan vähäisemmässä määrin (28 %).

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä todettiin, että lähtötilanteessa mitattu seerumin albumiinipitoisuus oli merkitsevä MMAE:n puhdistuman kovariaatti. Analyysin perusteella MMAE:n puhdistuma oli kaksi kertaa pienempi potilailla, joiden seerumin albumiinipitoisuus oli pieni (< 3,0 g/dl) verrattuna potilaisiin, joiden seerumin albumiinipitoisuus oli normaaliarvojen rajoissa.

Maksan vajaatoiminta

Tutkimuksessa arvioitiin brentuksimabivedotiinin ja MMAE:n farmakokinetiikkaa sen jälkeen, kun lievää (Child‑Pugh‑luokka A; n = 1), keskivaikeaa (Child‑Pugh‑luokka B; n = 5) ja vaikeaa (Child‑Pugh‑luokka C; n = 1) maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille oli annettu 1,2 mg/kg ADCETRIS‑valmistetta. MMAE‑altistus suureni maksan vajaatoimintapotilailla noin 2,3‑kertaisesti (90 %:n luottamusväli 1,27‑4,12‑kertainen) verrattuna potilaisiin, joiden maksan toiminta oli normaalia.

Munuaisten vajaatoiminta

Tutkimuksessa arvioitiin brentuksimabivedotiinin ja MMAE:n farmakokinetiikkaa sen jälkeen, kun lievää (n = 4), keskivaikeaa (n = 3) ja vaikeaa (n = 3) munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille oli annettu 1,2 mg/kg ADCETRIS‑valmistetta. MMAE‑altistus suureni vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) sairastavilla noin 1,9‑kertaisesti (90 %:n luottamusväli 0,85‑4,21‑kertainen) verrattuna potilaisiin, joiden munuaisten toiminta oli normaalia. Lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla ei havaittu vaikutusta.

Iäkkäät potilaat

Brentuksimabivedotiinin populaatiofarmakokinetiikkaa arvioitiin useissa tutkimuksissa, mukaan lukien 380:n enintään 87‑vuotiaan potilaan tiedot (34 potilasta oli ≥ 65 – < 75‑vuotiaita ja 17 potilasta ≥ 75‑vuotiaita). Lisäksi arvioitiin brentuksimabivedotiinin ja AVD‑hoidon yhdistelmän populaatiofarmakokinetiikkaa. Mukana oli tietoja 661 potilaasta, joiden ikä oli enintään 82 v (42 potilaan ikä oli ≥ 65 – < 75 v ja 17 potilaan ikä ≥ 75 v). Iän merkitystä farmakokinetiikkaan arvioitiin kussakin analyysissä, eikä se ollut merkitsevä kovariaatti.

Pediatriset potilaat

Brentuksimabivedotiinin vasta‑aine/lääkekonjugaatin (ADC) ja MMAE:n farmakokinetiikkaa sen jälkeen kun brentuksimabivedotiinia oli annettu 30 minuutin infuusiona laskimoon annoksella 1,4 mg/kg tai 1,8 mg/kg kolmen viikon välein arvioitiin faasin 1/2 kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 36 uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa tai systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa sairastavaa pediatrista potilasta (7–17‑vuotiaita; 7–11‑vuotiaat lapset, n = 12 ja 12–17‑vuotiaat nuoret, n = 24) (ks. kohta Farmakodynamiikka). ADC:n Cmax‑arvo havaittiin tyypillisesti infuusion lopussa tai infuusion loppua lähinnä otettavista näytteistä. ADC:n pitoisuuksissa seerumissa havaittiin multieksponentiaalinen pienenemä; terminaalinen puoliintumisaika oli noin 4–5 vuorokautta. Altistukset olivat suunnilleen suhteessa annokseen, ja havaittiin suuntaus, että altistus ADC:lle oli vähäisempi nuoremmilla / vähemmän painavilla tutkimushenkilöillä. ADC:n AUC‑arvon mediaani tämän tutkimuksen lapsilla oli noin 14 % ja nuorilla noin 3 % pienempi kuin aikuispotilailla, kun taas MMAE‑altistus oli lapsilla noin 53 % pienempi ja nuorilla noin 13 % suurempi kuin aikuispotilailla. ADC:n Cmax‑ ja AUC‑arvojen mediaanit kerta‑annoksen (1,8 mg/kg) jälkeen olivat alle 12‑vuotiailla potilailla 29,8 µg/ml (Cmax) ja 67,9 µg*vrk/ml (AUC), ja 12 vuotiailla ja sitä vanhemmilla 34,4 µg/ml (Cmax) ja 77,8 µg*vrk/ml (AUC). MMAE:n Cmax‑, AUC‑ ja Tmax‑arvojen mediaanit kerta‑annoksen (1,8 mg/kg) jälkeen olivat alle 12‑vuotiailla potilailla 3,73 ng/ml (Cmax), 17,3 ng*vrk/ml (AUC) ja 1,92 päivää (Tmax), ja 12‑vuotiailla ja sitä vanhemmilla 6,33 ng/ml (Cmax), 42,3 ng*vrk/ml (AUC) ja 1,82 päivää (Tmax). Lääkevasta‑ainepositiivisiksi todetuilla pediatrisilla potilailla havaittiin suuntaus brentuksimabivedotiinin puhdituman lisääntymiseen. Alle 12‑vuotiaista potilaista yksikään (nolla 11 potilaasta) ei ollut pitkäkestoisesti lääkevasta‑ainepositiivinen, yli 12‑vuotiaissa potilaissa heitä oli kaksi (kaksi 23 potilaasta).

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

MMAE:lla on todettu aneugeenisia ominaisuuksia in vivo rotilla tehdyssä luuytimen mikrotumatutkimuksessa. Tulokset olivat yhtäpitäviä solujen sukkularihmastoon kohdistuvan MMAE:n farmakologisen vaikutuksen (mikrotubulusverkoston toiminnan häiritseminen) kanssa.

Brentuksimabivedotiinin vaikutuksia miehen ja naisen hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. Rotilla tehtyjen, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta selvittäneiden tutkimusten tulokset viittaavat kuitenkin siihen, että brentuksimabivedotiini saattaa heikentää miesten suvunjatkamiskykyä ja hedelmällisyyttä. Kivesten atrofia ja degeneraatio korjaantuivat osittain 16 viikon pituisen hoidottoman jakson jälkeen.

Brentuksimabivedotiini aiheutti alkio‑ ja sikiökuolemia tiineille naarasrotille.

Ei‑kliinisissä tutkimuksissa todettiin imukudoskatoa ja kateenkorvan painon laskua, mikä on johdonmukaista brentuksimabivedotiinista vapautuvan MMAE:n aiheuttaman farmakologisen mikrotubulusten toiminnan eston kanssa.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Sitruunahappomonohydraatti (pH:n säätöön), natriumsitraattidihydraatti (pH:n säätöön), α,α‑trehaloosidihydraatti, polysorbaatti 80.

Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden kuin kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet mainittujen lääkevalmisteiden kanssa.

Kestoaika

4 vuotta.

Käyttökuntoon saattamisen / laimentamisen jälkeen valmiste on mikrobiologiselta kannalta käytettävä heti. Valmisteen kemiallinen ja fysikaalinen stabiliteetti on kuitenkin osoitettu 24 tunnin ajalta 2–8 ºC:n lämpötilassa.

Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C–8 °C).

Ei saa jäätyä.

Säilytä injektiopullo alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ADCETRIS kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
50 mg 50 mg (5 mg/ml) (4033,32 €)

PF-selosteen tieto

Tyypin I lasista valmistettu, 50 mg kuiva‑ainetta sisältävä injektiopullo, jossa butyylikumitulppa ja alumiinista/muovista valmistettu repäisysinetti.

Pakkaus sisältää yhden injektiopullon.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai luonnonvalkoinen kakku tai kuiva-aine.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Yleiset varotoimet

Syöpälääkkeiden asianmukaista käsittelyä ja hävittämistä koskevia ohjeita on noudatettava.

Tämän lääkevalmisteen käsittelyssä on noudatettava asianmukaista aseptista tekniikkaa.

Ohjeet käyttökuntoon saattamisesta

Kertakäyttöinen injektiopullo saatetaan käyttökuntoon 10,5 ml:lla injektionesteisiin käytettävää vettä, jolloin lopulliseksi pitoisuudeksi tulee 5 mg/ml. Yhdessä injektiopullossa on 10 %:n ylimäärä, eli yhdessä injektiopullossa on 55 mg ADCETRIS‑valmistetta, ja käyttökuntoon saatetun valmisteen kokonaistilavuus on 11 ml.

  • Suuntaa vesi injektiopullon seinämää kohti, ei siis suoraan kuiva‑ainetta/kakkua päin.
  • Pyörittele injektiopulloa varovasti liukenemisen helpottamiseksi. EI SAA RAVISTAA.
  • Injektiopulloon muodostuva käyttökuntoon saatettu liuos on kirkasta tai hieman opaalinhohtoista ja väritöntä, ja sen lopullinen pH on 6,6.
  • Käyttökuntoon saatettu liuos on tarkistettava silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta. Jos jompaakumpaa havaitaan, lääkevalmiste pitää hävittää.

Infuusionesteen valmistus

Vedä asianmukainen määrä käyttökuntoon saatettua ADCETRIS‑valmistetta injektiopullo(i)sta ja lisää se 0,9‑prosenttista (9 mg/ml) NaCl‑injektionestettä sisältävään infuusiopussiin siten, että lopulliseksi ADCETRIS‑pitoisuudeksi tulee 0,4–1,2 mg/ml. Suositeltava laimentimen määrä on 150 ml. Käyttökuntoon saatettu ADCETRIS voidaan laimentaa myös 5‑prosenttisella glukoosi‑injektionesteellä tai Ringerin laktaattiliuoksella.

Sekoita ADCETRIS‑valmisteen sisältävä liuos kääntelemällä pussia varovasti. EI SAA RAVISTAA.

Jos injektiopulloon jää lääkeainetta sen jälkeen, kun laimennettava määrä on poistettu, se pitää hävittää paikallisten ohjeiden mukaisesti.

Käyttövalmiiseen ADCETRIS‑infuusionesteeseen tai infuusiojärjestelmään ei saa lisätä mitään muita lääkevalmisteita. Lääkkeenannon jälkeen infuusioletku on huuhdeltava 0,9‑prosenttisella (9 mg/ml) NaCl‑injektionesteellä, 5‑prosenttisella glukoosi‑injektionesteellä tai Ringerin laktaattiliuoksella.

Laimennuksen jälkeen ADCETRIS‑liuos annetaan välittömästi suositellulla infuusionopeudella.

Liuoksen yhteenlaskettu säilytysaika käyttökuntoon saattamisesta potilaalle antamiseen ei saa olla yli 24 tuntia.

Annoksen määrittäminen:

Jatkolaimennettavan ADCETRIS‑kokonaisannoksen (ml) laskukaava (ks. kohta Annostus ja antotapa):

Huom: Jos potilas painaa yli 100 kg, annos lasketaan 100 kg painavalle potilaalle. Suositeltu enimmäisannos on 180 mg.

Tarvittavien ADCETRIS‑injektiopullojen kokonaismäärän laskukaava:

Taulukko 15: Esimerkki annoksen laskemisesta 60–120 kg painaville potilaille, jotka saavat ADCETRIS‑suositusannosta 1,8 mg/kg

Potilaan paino (kg)

Kokonaisannos =

potilaan paino kerrotaan suositusannoksella [1,8 mg/kga]

Laimennettava kokonaistilavuusb = kokonaisannos jaetaan käyttökuntoon saatetun injektiopullon pitoisuudella [5 mg/ml]

Tarvittavien injektiopullojen lukumäärä =

laimennettava kokonaistilavuus jaetaan injektiopullokohtaisella kokonaistilavuudella [10 ml/injektiopullo]

60 kg

108 mg

21,6 ml

2,16 injektiopulloa

80 kg

144 mg

28,8 ml

2,88 injektiopulloa

100 kg

180 mg

36 ml

3,6 injektiopulloa

120 kgc

180 mg d

36 ml

3,6 injektiopulloa

  • Jos annosta on tarpeen pienentää, käytä laskukaavassa arvoa 1,2 mg/kg.
  • Laimennetaan 150 ml:aan laimenninta ja annetaan 30 minuutin laskimoinfuusiona kolmen viikon välein.
  • Jos potilas painaa yli 100 kg, annos lasketaan 100 kg painavalle potilaalle.
  • Suositeltu enimmäisannos on 180 mg.

Taulukko 16: Esimerkki annoksen laskemisesta 60–120 kg painaville potilaille, jotka saavat ADCETRIS‑suositusannosta 1,2 mg/kg yhdistelmähoitona tai tilanteessa, jossa pienempi annos on tarpeen

Potilaan paino (kg)

Kokonaisannos =

potilaan paino kerrotaan suositusannoksella [1,2 mg/kga]

Laimennettava kokonaistilavuusb = kokonaisannos jaetaan käyttökuntoon saatetun injektiopullon pitoisuudella [5 mg/ml]

Tarvittavien injektiopullojen lukumäärä =

laimennettava kokonaistilavuus jaetaan injektiopullokohtaisella kokonaistilavuudella [10 ml/injektiopullo]

60 kg

72 mg

14,4 ml

1,44 injektiopulloa

80 kg

96 mg

19,2 ml

1,92 injektiopulloa

100 kg

120 mg

24 ml

2,4 injektiopulloa

120 kgc

120 mg d

24 ml

2,4 injektiopulloa

  • Jos annosta on tarpeen pienentää, käytä laskukaavassa arvoa 0,9 mg/kg.
  • Laimennetaan 150 ml:aan laimenninta ja annetaan 30 minuutin laskimoinfuusiona kolmen viikon välein.
  • Jos potilas painaa yli 100 kg, annos lasketaan 100 kg painavalle potilaalle.
  • Yhdistelmähoidon suositeltu enimmäisannos on 120 mg.

Hävittäminen

ADCETRIS on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten.
Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

ADCETRIS kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
50 mg 50 mg

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

L01XC12

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

06.02.2019

Yhteystiedot

TAKEDA OY
PL 1406, Ilmalantori 1
00101 Helsinki

020 746 5000
www.takeda.fi
etunimi.sukunimi@takeda.com