Vertaa PF-selostetta

MEPACT kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, dispersio 4 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Kukin injektiopullo sisältää 4 mg mifamurtidia*.

Yksi millilitra sisältää 0,08 mg mifamurtidia suspension käyttöönvalmistamisen jälkeen.

*täysin synteettinen Mycobacterium-sukuisten bakteerien soluseinän komponenttia vastaava valmiste.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, dispersio.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

MEPACTin käyttöaihe on etäpesäkkeettömän, korkean maligniteettiasteen osteosarkooman leikkauksen jälkeinen hoito lapsilla, nuorilla ja nuorilla aikuisilla, kun on tehty makroskooppisesti täydellinen resektio. MEPACTia käytetään postoperatiivisesti yhdessä yhdistelmäsolunsalpaajahoidon kanssa. Valmisteen teho ja turvallisuus on arvioitu tutkimuksissa potilailla, jotka tautia diagnosoitaessa olivat 2–30-vuotiaita (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ehto

Hoito aloitetaan ja annetaan sellaisen erikoislääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta osteosarkooman diagnoosista ja hoidosta.

Annostus ja antotapa

Mifamurtidihoito aloitetaan ja annetaan sellaisen erikoislääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta osteosarkooman diagnoosista ja hoidosta.

Annostus

Kaikille potilaille suositeltu mifamurtidi-annos on 2 mg/m2 (kehon pinta-ala). Sitä tulisi antaa resektion jälkeisenä adjuvanttihoitona, kahdesti viikossa 12 viikon ajan niin, että hoitokertojen välillä on vähintään kolme päivää. Tämän jälkeen hoitoa annetaan kerran viikossa 24 viikon ajan. Näin hoidon kokonaiskeston eli 36 viikon aikana annetaan yhteensä 48 infuusiota.

Erityisryhmät

Yli 30-vuotiaat aikuiset

Osteosarkooma-tutkimuksissa ei ollut hoidettavana iältään 65-vuotiaita tai vanhempia potilaita, ja faasin III satunnaistettuun tutkimukseen otettiin vain alle 30‑‑vuotiaita potilaita. Näin ollen MEPACTin käytöstä yli 30‑‑vuotiaiden hoidossa ei ole riittävästi tutkimustietoa, jotta sitä voitaisiin suositella heille.

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta

Lievä tai kohtalainen munuaisten (kreatiniinipuhdistuma (CrCL) ≥ 30 ml/min) tai maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka A tai B) ei vaikuta kliinisesti merkittävästi mifamurtidin farmakokinetiikkaan; näiden potilaiden annostusta ei siis tarvitse muuttaa. Koska mifamurtidin farmakokinetiikan vaihtelu on kuitenkin suurempaa kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla (ks. kohta Farmakokinetiikka) ja kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita koskevat turvallisuustiedot ovat vähäisiä, on syytä noudattaa varovaisuutta, kun mifamurtidia annetaan kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille.

Vaikeaa munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavien hoidosta ei ole käytettävissä mifamurtidia koskevia farmakokineettisiä tietoja, joten on syytä noudattaa varovaisuutta, kun mifamurtidia annetaan tällaisille potilaille.

Jos mifamurtidia käytetään vielä kemoterapian lopettamisen jälkeen, suositellaan maksan ja munuaisten toiminnan jatkuvaa seuraamista, kunnes koko hoito-ohjelma on saatettu päätökseen.

Pediatriset potilaat < 2 vuotta

Mifamurtidin turvallisuutta ja tehoa 0–2‑vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

MEPACT annetaan 1 tunnin laskimoinfuusiona.

MEPACTia ei saa antaa bolusinjektiona.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet lisäohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon, suodattamisesta mukana tulevaa suodatinta käyttäen ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Siklosporiinin tai muiden kalsineuriini-inhibiittorien samanaikainen käyttö (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Samanaikainen, suuriannoksinen ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden käyttö (NSAID:t, syklo‑oksygenaasi-inhibiittorit) (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Hengitysvaikeudet

Potilaille, joilla on todettu astma tai jokin muu krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, suositellaan harkittavaksi bronkodilataattorien antoa profylaktisesti. Kahdelle potilaalle, joilla oli ennestään astma, kehittyi lieviä tai kohtalaisia, hoitoon liittyviä hengitysvaikeuksia (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos vaikeita hengitysreaktioita ilmenee, mifamurtidin antaminen pitää lopettaa ja aloittaa asianmukainen hoito.

Neutropenia

Mifamurtidin antoon liittyy yleisesti ohimenevää neutropeniaa, tavallisesti kun sitä käytetään yhdessä kemoterapeuttisten lääkkeiden kanssa. Neutropeniaan liittyvää kuumeilua tulisi seurata ja hoitaa asianmukaisesti. Mifamurtidia voidaan antaa neutropeniavaiheiden aikana, mutta hoitoon liittyvää kuumetta tulisi seurata tiiviisti. Kuume tai vilunväreet, jotka kestävät yli 8 tuntia mifamurtidin annon jälkeen tulisi arvioida mahdollisen sepsiksen poissulkemiseksi.

Tulehdusvaste

Mifamurtidin antoon ei yleensä liity merkittäviä inflammatorisia reaktioita, kuten sydänpussin- tai keuhkopussintulehdusta. Lääkevalmistetta tulisi käyttää varoen potilailla, joilla on aiemmin todettu autoimmuuni-, inflammatorisia tai muita kollageenitauteja. Mifamurtidihoidon aikana potilaita tulisi seurata epätavallisten, kontrolloimattomiin inflammatorisiin reaktioihin viittaavien oireiden havaitsemiseksi. Näitä ovat esimerkiksi niveltulehdus tai nivelkalvon tulehdus.

Sydän- ja verisuonisairaudet

Potilaita, joilla on aiemmin todettu laskimotukos, verisuonitulehdus tai epästabiileja sydämen ja verisuonten häiriöitä, tulee tarkkailla huolellisesti mifamurtidihoidon kuluessa. Jos oireet jatkuvat ja muuttuvat vakavammiksi, mifamurtidin antoa tulee siirtää tai se on lopetettava. Erittäin suurilla annoksilla havaittiin eläinkokeissa verenvuotoja. Tätä ei odoteta tapahtuvan suositusannoksia käytettäessä. Hyytymisparametrien seurantaa suositellaan kuitenkin ensimmäisen antokerran jälkeen ja uudelleen useamman antokerran jälkeen.

Allergiset reaktiot

Mifamurtidihoitoon on ajoittain liittynyt allergisia reaktioita kuten ihottumaa, hengenahdistusta ja luokan 4 verenpainetta (ks. kohta Haittavaikutukset). Voi olla vaikeaa erottaa allergisia reaktioita voimakkaasta tulehdusvasteesta, mutta potilaita tulisi seurata allergisten reaktioiden oireiden havaitsemiseksi.

Gastrointestinaalinen toksisuus

Pahoinvointi, oksentelu ja ruokahalun puute ovat erittäin yleisiä haittavaikutuksia mifamurtidia käytettäessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Kun mifamurtidia annetaan samanaikaisesti korkea-annoksisen yhdistelmäsolunsalpaajahoidon ja parenteraalisen ravitsemuksen kanssa, sen toksisuus maha-suolikanavassa voi kasvaa.

MEPACT sisältää natriumia

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos.

Yhteisvaikutukset

Mmifamurtidin ja samanaikaisesti annettavan solunsalpaajahoidon yhteisvaikutuksista on tehty niukalti tutkimusta. Vaikka tehtyjen tutkimusten pohjalta ei voidakaan vetää lopullisia johtopäätöksiä, niiden perusteella ei ole näyttöä siitä, että mifamurtidi häiritsisi solunsalpaajahoidon hoitovaikutuksia tai että solunsalpaajahoito häiritsisi mifamurtidin hoitovaikutuksia.

Mifamurtidia suositellaan annettavaksi eri aikaan kuin doksorubisiini tai muut lipofiiliset lääkevalmisteet, jos niitä käytetään osana samaa kemoterapeuttista hoito-ohjelmaa.

Mifamurtidin samanaikainen käyttö siklosporiinin tai muiden kalsineuriini-inhibiittoreiden kanssa on vasta-aiheista, koska niiden oletetaan vaikuttavan pernan makrofagien ja mononukleaaristen fagosyyttien toimintaan (ks. kohta Vasta-aiheet).

Lisäksi in vitro -kokeissa on osoitettu, että NSAID:t (syklo-oksygenaasi-inhibiittorit) voivat korkeina annoksina estää liposomaalisen mifamurtidin makrofageja aktivoivan vaikutuksen. Niinpä korkeat NSAID-annokset ovat vasta-aiheisia (ks. kohta Vasta-aiheet).

Koska mifamurtidi vaikuttaa stimuloimalla immuunijärjestelmää, kortikosteroidien jatkuvaa tai rutiininomaista käyttöä tulisi välttää mifamurtidihoidon aikana.

In vitro -interaktiokokeissa ihmisen maksan poolatun mikrosomifraktion sytokromi P450:n aktiivisuus ei estynyt liposomaalisen tai ei-liposomaalisen mifamurtidin vaikutuksesta. Liposomaalinen ja ei-liposomaalinen mifamurtidi eivät myöskään indusoi sytokromi P450:n metabolista aktiivisuutta eivätkä sen transkriptiota tuoreina eristettyjen ihmisen hepatosyyttien primaarisoluviljelmissä. Niinpä mifamurtidilla ei odoteta olevan vaikutusta hepaattisen sytokromi P450:n substraatteina toimivien molekyylien metaboliaan.

Isossa, kontrolloidussa, satunnaistetussa tutkimuksessa mifamurtidia käytettiin suositeltuna annoksena ja hoito-ohjelman mukaisesti yhdessä muiden lääkeaineiden kanssa, joiden tiedetään olevan toksisia munuaisille (sisplatiini ja ifosfamidi) tai maksalle (metotreksaatti suurina annoksina ja ifosfamidi). Tutkimuksessa mifamurtidi ei pahentanut näiden lääkeaineiden toksisuuksia, eikä mifamurtidin annosta tarvinnut muuttaa.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Mifamurtidin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole tietoa. Eläinkokeiden tutkimustieto on riittämätöntä lisääntymistoksisuuden suhteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mifamurtidin käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö mifamurtidi äidinmaitoon. Erittymistä maitoon ei ole tutkittu eläimillä. Kun tehdään päätöstä imetyksen ja/tai hoidon jatkamisen suhteen, on otettava huomioon imetyksen edut lapselle ja mifamurtidihoidon edut äidille.

Hedelmällisyys

Mifamurtidilla ei ole tehty hedelmällisyyttä koskevia tutkimuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

MEPACT-valmisteella on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Heitehuimauksen, kiertohuimauksen, väsymyksen ja näön sumenemisen on todettu olevan hyvin yleisiä tai yleisiä mifamurtidihoidon sivuvaikutuksia.

Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Mifamurtidia tutkittiin ainoana lääkkeenä 248 tutkimuspotilaalla, joilla oli lähinnä pitkälle edenneitä, pahanlaatuisia kasvaimia, varhaisen vaiheen yksihaaraisissa faasin I ja II kliinisissä tutkimuksissa. Yleisimmät haittavaikutukset ovat vilunväristykset, kuume, väsymys, pahoinvointi, takykardia ja päänsärky. Monet hyvin yleisesti raportoiduista haittavaikutuksista, jotka on esitetty alla olevassa tiivistelmätaulukossa, liittyvät ilmeisesti mifamurtidin toimintamekanismiin (ks. taulukko 1). Suurin osa näistä vaikutuksista oli ilmoitusten mukaan joko lieviä tai kohtalaisia.

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset on luokiteltu elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheyksien ryhmittely on määritelty yleistä tapaa noudattaen seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100; < 1/10). Kunkin ryhmän sisällä haittavaikutukset on esitetty pienenevän vakavuuden mukaisessa järjestyksessä.

Taulukko 1. Haittavaikutukset

Elinluokka

Yleisyysluokka

Haittavaikutus

Infektiot

Yleiset

Sepsis, Selluliitti, Nenänielun tulehdus, Katetrointialueen infektio, Ylempien hengitysteiden infektio, Virtsatieinfektio, Nielutulehdus, Herpes simplex ‑infektio

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

Yleiset

Syöpäkipu

Veri ja imukudos

Hyvin yleiset

Anemia

Yleiset

Leukopenia, Trombosytopenia, Granulosytopenia, Kuumeinen neutropenia

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin yleiset

Anoreksia

Yleiset

Dehydraatio, Hypokalemia, Alentunut ruokahalu

Psyykkiset häiriöt

Yleiset

Sekavuustila, Masennus, Unettomuus, Ahdistus

Hermosto

Hyvin yleiset

Päänsärky, Heitehuimaus

Yleiset

Tuntoharha, Kosketustunnon heikkous, Vapina, Uneliaisuus, Letargia

Silmät

Yleiset

Sumentunut näkö

Kuulo ja tasapainoelin

Yleiset

Kiertohuimaus, Tinnitus, Kuulonmenetys

Sydän

Hyvin yleiset

Takykardia

Yleiset

Syanoosi, Sydämentykytys

Verisuonisto

Hyvin yleiset

Korkea verenpaine tai Alhainen verenpaine

Yleiset

Laskimotulehdus, Punoitus, Kalpeus

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin yleiset

Hengenahdistus, Tihentynyt hengitys, Yskä

Yleiset

Keuhkopussin nestekertymä, Vaikea hengenahdistus, Limainen yskä, Veriyskä, Vinkuva hengitys, Nenäverenvuoto, Hengenahdistus rasituksessa, Poskionteloiden tukkoisuus, Nenän tukkoisuus, Kipu nielussa ja kurkunpäässä

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleiset

Oksentelu, Ripuli, Ummetus, Vatsakipu, Huonovointisuus

Yleiset

Ylävatsan kipu, Ruoansulatushäiriöt, Vatsan turvotus, Alavatsakivut

Maksa ja sappi

Yleiset

Maksakipu

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleiset

Voimakas hikoilu (hyperhidroosi)

Yleiset

Ihottuma, Kutina, Punoitus, Hiusten lähtö, Kuiva iho

Luusto, lihakset ja sidekudos

Hyvin yleiset

Lihaskipu, Nivelkipu, Selkäkipu, Raajakipu

Yleiset

Lihaskouristukset, Niskakipu, Nivuskipu, Luukipu, Olkapääkipu, Rintakehäkipu, Luuston ja lihaksiston jäykkyys

Munuaiset ja virtsatiet

Yleiset

Verivirtsaisuus, Virtsaamiskivut, Tiheä virtsaaminen

Sukupuolielimet ja rinnat

Yleiset

Kuukautishäiriöt

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleiset

Kuume, Vilunväreet, Väsymys, Hypotermia, Kipu, Yleinen huonovointisuus, Voimattomuus, Rintakipu

Yleiset

Perifeerinen ödeema, Ödeema, Limakalvon tulehdus, Infuusiokohdan punoitus, Infuusiokohdan reaktio, Katetrialueen kipu, Rintavaivat, Paleleminen

Tutkimukset

Yleiset

Painon aleneminen

Kirurgiset ja lääketieteelliset toimenpiteet

Yleiset

Toimenpiteen jälkeinen kipu

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Veri ja imukudos

Anemiaa on raportoitu hyvin yleisesti silloin, kun mifamurtidia käytetään yhdessä kemoterapeuttisten aineiden kanssa. Satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa akuuttia myeloidista leukemiaa ja myeloplastista syndroomaa esiintyi yhtä usein potilailla, joille annettiin MEPACTia ja kemoterapeuttisia aineita kuin potilailla, joille annettiin vain kemoterapiaa (2,11%).

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Anoreksia (21%) oli hyvin yleistä faasin I ja II mifamurtiditutkimuksissa.

Hermosto

Yhdenmukaisesti muiden yleisoireiden kanssa, hyvin yleisiä hermojärjestelmän häiriöitä olivat päänsärky (50%) ja heitehuimaus (17%). Yhdelle potilaalle faasin III tutkimuksessa tuli kaksi asteen 4 kouristuskohtausta, kun hän sai tutkimushoitona kemoterapiaa ja mifamurtidia. Toiseen kohtaukseen sisältyi useita grand mal -kouristuksia useiden päivien aikana. Mifamurtidihoitoa jatkettiin tutkimuksen loppuun asti ilman, että tuli uusia kouristuksia.

Kuulo ja tasapainoelin

Vaikka kuulon huononemisen voidaan katsoa johtuvan ototoksisesta kemoterapiasta (kuten sisplatiinista), ei ole selvää, heikentääkö MEPACT kuuloa lisää, kun sitä annetaan yhdessä monilääkekemoterapian kanssa.

Kun faasin III tutkimuksessa (ks. tutkimuksen kuvaus kohdassa Farmakodynamiikka) verrattiin potilaiden kuulon alenemaa MEPACTin kanssa tai ilman, todettiin, että objektiivista ja subjektiivista kuulon alenemaa havaittiin kaiken kaikkiaan enemmän potilailla, jotka saivat MEPACTia ja kemoterapiaa (12% ja 4%) kuin potilailla, jotka saivat vain kemoterapiaa (7% ja 1%). Kaikille potilaille annettiin osana kemoterapiahoidon induktio- (neoadjuvantti-) ja/tai ylläpitovaihetta yhteensä 480 mg/m2:n kokonaisannos sisplatiinia.

Sydän ja verisuonisto

Takykardiaa (50%) sen lievästä muodosta kohtalaiseen muotoon, verenpaineen nousua (26%) ja verenpaineen laskua (29%) kirjattiin hyvin yleisesti kontrolloimattomissa mifamurtiditutkimuksissa. Yksi vakava subakuutti tromboositapaus kirjattiin alkuvaiheen tutkimuksissa, mutta laajassa, satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa mifamurtidin käyttöön ei liittynyt vakavia sydäntapahtumia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hengityselimet

Faasin II tutkimuksessa havaittiin erittäin yleisesti hengityshäiriöitä, kuten hengenahdistusta (21%), yskää (18%) ja hengityksen tihentymistä (13%), ja 2 potilaan aiemmin diagnosoitu astma kehittyi lieväksi tai kohtalaiseksi hengityshäiriöksi MEPACT-hoidossa.

Ruoansulatuselimistö

Mifamurtidin antoon liittyi usein ruoansulatuskanavan häiriöitä, kuten huonovointisuutta (57%) ja oksentelua (44%) noin puolella potilaista, ummetusta (17%), ripulia (13%) ja vatsakipua (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Iho ja ihonalainen kudos

Liiallinen hikoilu (11%) oli hyvin yleistä mifamurtidia saavilla potilailla kontrolloimattomissa tutkimuksissa.

Luusto, lihakset ja sidekudos

Lievä kipu, kuten lihassärky (31%), selkäsärky (15%), raajasärky (12%) ja nivelsärky (10%) olivat hyvin yleisiä mifamurtidia saavilla potilailla.

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Useimmat potilaat kärsivät vilunväristyksistä (89%), kuumeesta (85%) ja väsymyksestä (53%). Oireet ovat tyypillisesti lieviä tai kohtalaisia ja väistyviä, ja yleensä ne poistuvat oireenmukaisella hoidolla (esimerkiksi antamalla parasetamolia kuumeeseen). Muita hyvin yleisiä tavallisesti lieviä tai kohtalaisia yleisoireita olivat hypotermia (23%), yleinen huonovointisuus (13%), kivuliaisuus (15%), voimattomuus (13%) ja rintakivut (11%). Ödeemaa, rintavaivoja, paikallisia injektiokohdan tai katetrointialueen vaivoja ja viluisuutta raportoitiin näissä potilaissa vähemmän – yleensä pitkälle edennyttä, pahanlaatuista syöpää sairastavilla.

Tutkimukset

Faasin II tutkimuksessa yhdellä osteosarkoomapotilaalla, jolla oli suuri kreatiniinipitoisuus tutkimukseenottovaiheessa, havaittiin veren ureapitoisuuden ja veren kreatiniinipitoisuuden nousu, joka yhdistettiin mifamurtidin käyttöön.

Immuunijärjestelmä

Faasin I tutkimuksessa raportoitiin yksi vaikeaa allerginen reaktio ensimmäisen mifamurtidi-infuusion (annos 6 mg/m2) jälkeen. Potilaalle tuli vapinaa, vilunväristyksiä, kuumetta, pahoinvointia, oksentelua, kontrolloimatonta yskää, hengenahdistusta, sinertävät huulet, heitehuimausta, heikkoutta, alhainen verenpaine, takykardiaa, korkea verenpaine ja hypotermiaa, ja hän keskeytti tutkimuksen. Lisäksi faasin III tutkimuksessa raportoitiin yksi asteen 4 allerginen reaktio (hypertensio), joka vaati sairaalahoitoa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:
www-sivusto: www.fimea.fi,
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea,
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri,
PL 55,
00034 FIMEA.

Yliannostus

Faasin I tutkimuksissa suurin siedetty annos oli 4–6 mg/m2, ja siihen liittyi hyvin vaihtelevia haittareaktioita. Haittareaktiot ja oireet eivät korkeammillakaan annoksilla ja/tai raja-annosta määrittävinäkään olleet hengenvaarallisia, ja niitä olivat mm. kuume, vilunväreet, väsymys, pahoinvointi, oksentelu, päänsärky sekä alhainen tai korkea verenpaine.

Terve aikuinen vapaaehtoinen koehenkilö sai vahingossa 6,96 mg:n kerta-annoksen mifamurtidia, ja hänelle tuli palautuvaa, hoitoon liittyvää ortostaattista hypotensiota.

Yliannostustapauksessa suositellaan, että sopiva tukihoito aloitetaan. Sen tulisi perustua laitoskohtaisiin toimintaohjeisiin, ja kliinisiä oireita tulisi seurata. Esimerkkejä ovat parasetamolin anto kuumeeseen, vilunväreisiin ja päänsärkyyn, sekä antiemeettien anto (ei steroideja) pahoinvointiin ja oksenteluun.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunostimulantit, muut immunostimulantit, ATC-koodi: L03AX15

Vaikutusmekanismi

Mifamurtidi (muramyyli-tripeptidi-fosfatidyylietanoliamiini, MTP‑PE) on täysin synteettinen muramyylidipeptidin (MDP) johdannainen. MDP on pienin luonnossa esiintyvä immunostimuloiva peptidoglykaani, ja se on osa Mycobacterium-sukuisten bakteerien soluseinää. MTP‑PE:llä on samanlainen immunostimuloiva vaikutus kuin luonnon MDP:llä. MEPACT on liposomaalinen formulaatio, joka on suunniteltu erityisesti makrofagien (in vivo) tavoittamiseen laskimoinfuusiota käyttäen.

MTP‑PE on NOD2:n spesifinen ligandi. NOD2 on reseptori, jota on varsinkin monosyyttien, dendriittisolujen ja makrofagien pinnalla. MTP‑PE aktivoi tehokkaasti monosyyttejä ja makrofageja. Mifamurtidin aikaansaamaan ihmisen makrofagien aktivoitumiseen liittyy sytokiinien tuotantoa, kuten tuumorinekroositekijän (TNF‑α), interleukiini‑1:n (IL‑1β), IL‑6:n, IL‑8:n ja IL‑12:n tuotantoa sekä adheesiomolekyylien tuotantoa, kuten lymfosyyttien toimintaan liittyvän antigeenin 1 (LFA‑1) ja solujen välisen adheesiomolekyylin 1 (ICAM‑1) tuotantoa. Ihmisen monosyytit, joita oli käsitelty in-vitro, tuhosivat allogeenisiä ja autologisia syöpäsoluja (kuten melanoomasoluja ja munasarja-, paksusuoli- ja munuaisperäisiä syöpäsoluja), mutta eivät olleet toksisia normaaleille soluille.

Mifamurtidin antaminen in vivo johti tuumorin kasvun inhibitioon keuhkometastaasin, iho- ja maksasyövän ja fibrosarkooman hiiri- ja rottamalleissa. Kun koirien osteosarkoomaa ja hemangiosarkoomaa hoidettiin antamalla mifamurtidia adjuvanttihoitona, havaittiin merkitsevä pidentyminen taudittomassa elinajassa. Mekanismia, jolla mifamurtidin aiheuttama monosyyttien ja makrofagien aktivoituminen johtaa kasvaimia estävään aktiivisuuteen eläimillä ja ihmisillä, ei tunneta.

Kliininen teho ja turvallisuus

Liposomaalisen mifamurtidin turvallisuutta on testattu yli 700 potilaalla, joilla oli erilaisia ja erivaiheisia syöpiä, sekä 21 terveellä aikuisella (katso kohta Haittavaikutukset).

Faasin III satunnaistetussa, 678:n (iältään 1,4–30,6-vuotiaan) potilaan tutkimuksessa, jossa potilailla oli vastadiagnosoitu resekoitavissa oleva osteosarkooma, mifamurtidi-adjuvantin lisääminen kemoterapiaan (doksorubisiini-sisplatiini-metotreksaatti joko ifosfamidin kanssa tai ilman) suurensi merkitsevästi kokonaiselossaolo-osuutta 6 vuoden kohdalla ja johti kuolemanriskin suhteelliseen pienenemiseen 28 %:lla (p = 0,0313; hasardisuhde (HR) = 0,72 [95% luottamusväli (CI): 0,53; 0,97]).

Pediatriset potilaat

Taudin prevalenssin vuoksi avaintutkimuksessa arvioitiin lapsia ja nuoria aikuisia. Saatavilla ei kuitenkaan ole spesifisiä tehon analyysejä < 18 vuoden ikäisten eikä ≥ 18 vuoden ikäisten potilaiden alaryhmistä.

Farmakokinetiikka

Mifamurtidin farmakokinetiikkaa on kuvattu terveillä aikuisilla koehenkilöillä 4 mg:n laskimoinfuusion jälkeen ja osteosarkoomaa sairastavilla lapsi- ja aikuispotilailla laskimoinfuusion jälkeen, jonka annos oli 2 mg/m2.

Kun mifamurtidia annettiin 21 terveelle aikuiselle koehenkilölle, se poistui seerumista nopeasti (minuuteissa) ja puoliintumisaika oli 2,05 ± 0,40 tuntia, mikä johti erittäin alhaiseen mifamurtidin kokonaispitoisuuteen seerumissa (liposomaalinen + vapaa mifamurtidi). AUC-keskiarvo (käyrän alle jäävän pinta-alan keskiarvo) oli 17,0 ± 4,86 h x nM; Cmax (maksimikonsentraatio) oli 15,7 ± 3,72 nM.

Kaikkiaan 28 osteosarkoomapotilaalla (ikä 6–39 vuotta) mifamurtidin kokonaispitoisuudet seerumissa (liposomaalinen + vapaa mifamurtidi) pienenivät nopeasti ja keskimääräinen puoliintumisaika oli 2,04 ± 0,456 tuntia. Kehon pinta-alaan suhteutettuna puhdistuma ja puoliintumisaika olivat samanlaiset kaiken ikäisillä potilailla ja yhdenmukaiset niiden tulosten kanssa, jotka saatiin tutkittaessa terveitä aikuisia koehenkilöitä. Nämä tiedot tukevat annossuositusta 2 mg/m2.

Toisessa, 14 potilaan tutkimuksessa verrattiin käyriä, joissa esitettiin kokonais-mifamurtidin ja vapaan mifamurtidin keskimääräiset seerumikonsentraatiot ajan funktiona. Mittaukset tehtiin ensimmäisen mifamurtidi-infuusion ja viimeisen -infuusion jälkeen (11 tai 12 viikkoa myöhemmin), ja käyrien havaittiin olevan lähes päällekkäisiä. Vapaan mifamurtidin AUC-keskiarvot olivat samankaltaisia ensimmäisen ja viimeisen infuusion jälkeen. Näiden tutkimustulosten perusteella kokonais‑mifamurtidi ja vapaa mifamurtidi eivät akkumuloidu hoitojakson aikana.

Kuuden tunnin kuluttua 1 mg mifamurtidia sisältävien, radioaktiivisesti merkittyjen liposomien injektoinnista radioaktiivisuutta havaittiin maksassa, pernassa, nenänielussa, kilpirauhasessa ja vähäisemmässä määrin keuhkossa. Retikulo-endoteliaali -järjestelmän solut fagosytoivat liposomit. Kahdella neljästä keuhkometastaaseista kärsivästä potilaasta radioaktiivisuus sijoittui lähelle keuhkometastaaseja.

Liposomaalisen MTP-PE:n metaboliaa ei ole tutkittu ihmisillä.

Mifamurtidia sisältävien, radioaktiivisesti merkittyjen liposomien injektoimisen jälkeen radioaktiivisesti merkityn materiaalin keskimääräinen puoliintumisaika oli kaksifaasinen: α-faasin kesto oli noin 15 minuuttia ja terminaalinen puoliintumisaika oli noin 18 tuntia.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Mifamurtidin kerta-annoksen 4 mg, annettuna 1 tunnin laskimoinfuusiona, farmakokinetiikkaa arvioitiin aikuisilla vapaaehtoisilla koehenkilöillä, jotka sairastivat lievää (n = 9) tai kohtalaista (n = 8) munuaisten vajaatoimintaa sekä iältään, sukupuoleltaan ja painoltaan vastaavilla terveillä vapaaehtoisilla, joiden munuaisten toiminta oli normaalia (n = 16). Lievä (50 ml/min ≤ kreatiniinipuhdistuma [CLcr] ≤ 80 ml/min) tai kohtalainen (30 ml/min ≤ kreatiniinipuhdistuma < 50 ml/min) munuaisten vajaatoiminta ei vaikuttanut kokonais-MTP-PE:n puhdistumaan, kun tilannetta verrattiin terveisiin aikuisiin koehenkilöihin, joiden munuaisten toiminta oli normaalia (kreatiniinipuhdistuma >80 ml/min). Lisäksi vapaan (ei‑liposomaalisen) MTP‑PE:n systeemisen altistuksen AUCinf (AUC-alue nollasta äärettömään) lievän tai kohtalaisen munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä oli samanlainen kuin mitä havaittiin terveillä aikuisilla koehenkilöillä, joiden munuaisten toiminta oli normaalia.

Maksan vajaatoiminta

Mifamurtidin kerta-annoksen 4 mg, annettuna 1 tunnin laskimoinfuusiona, farmakokinetiikkaa arvioitiin aikuisilla vapaaehtoisilla koehenkilöillä, jotka sairastivat lievää (Child-Pugh-luokka A; n = 9) tai kohtalaista (Child-Pugh-luokka B; n = 8) maksan vajaatoimintaa sekä iältään, sukupuoleltaan ja painoltaan vastaavilla terveillä vapaaehtoisilla, joiden maksan toiminta oli normaalia (n = 19). Lievä maksan vajaatoiminta ei vaikuttanut kokonais-MTP-PE:n systeemiseen altistukseen (AUCinf). Kohtalainen maksan vajaatoiminta suurensi vähän kokonais-MTP‑PE:n AUCinf-arvoa, ja kohtalaisen maksan vajaatoiminnan geometrinen pienimmän neliösumman keskiarvo (ilmaistu prosenttiosuutena) suhteessa vastaavaan normaalin maksan toiminnan ryhmään oli 119% (90%:n luottamusväli [lv]: 94,1–151%). Farmakokineettinen vaihtelu oli suurempaa kohtalaisen maksan vajaatoiminnan ryhmässä (systeemisen altistuksen [AUCinf] vaihtelun kerroin oli 50% verrattuna alle 30%:iin muissa maksan toiminnan ryhmissä).

Kokonais-MTP-PE:n keskimääräinen puoliintumisaika oli 2,02 tuntia ja vapaan MTP-PE:n 1,99 tuntia lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla; nämä ajat olivat vastaavia kuin koehenkilöillä, joiden maksan toiminta oli normaalia (2,15 tuntia ja 2,26 tuntia). Kokonais-MTP‑‑PE:n keskimääräinen puoliintumisaika oli 3,21 tuntia ja vapaan MTP-PE:n 3,15 tuntia kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla. Lisäksi vapaan (ei-liposomaalisen) MTP-PE:n geometrinen keskimääräinen AUCinf-arvo plasmassa lievää ja kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla oli 47% suurempi kuin vastaavilla normaalin maksan toiminnan ryhmillä. Näitä muutoksia ei pidetty kliinisesti merkittävinä, sillä suurin siedetty mifamurtidiannos (4–6 mg/m2) on 2–3‑‑kertainen suositeltuun annokseen (2 mg/m2) verrattuna.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Herkillä eläinlajeilla (kaneilla, koirilla) korkein liposomaalisen mifamurtidin päiväannos, joka ei aiheuttanut haittavaikutuksia, oli 0,1 mg/kg, mikä vastaa 1,2 mg/m2:a (kani) ja 2 mg/m2:a (koira). Eläinten ”haittavaikutuksia aiheuttamaton annos” vastaa karkeasti ihmisille suositeltua mifamurtidiannosta 2 mg/m2.

Kuuden kuukauden kestoisessa koirilla tehdyssä tutkimuksessa, jossa mifamurtidia annettiin päivittäin laskimonsisäisesti korkeimmillaan 0,5 mg/kg (10 mg/ m2), osoitettiin, että ilmeiselle toksisuudelle altistumisen kumulatiivinen turvamarginaali on ihmisille aiotun kliinisen annoksen osalta 8–19-kertainen. Merkityksellisimmät toksiset vaikutukset näillä korkeilla päivittäisillä ja kumulatiivisilla mifamurtidiannoksilla olivat lähinnä vahvistuneita farmakologisia vaikutuksia: pyreksia, merkit vahvasta tulehdusvasteesta, joka ilmeni synoviittina, bronkopneumoniana, perikardiittina sekä tulehduksen aiheuttamana maksan ja luuytimen nekroosina. Myös seuraavia tapahtumia havaittiin: verenvuoto ja hyytymisajan piteneminen, infarktit, pienten valtimoiden seinämien morfologiset muutokset, ödeema ja keskushermoston kongestio, lievät sydänvaikutukset ja vähäinen hyponatremia. Mifamurtidi ei ollut mutageeninen eikä aiheuttanut teratogeenisiä vaikutuksia rotissa tai kaneissa. Embryotoksisia vaikutuksia havaittiin vain, jos mifamurtidi-annokset olivat maternaalisesti toksisia.

Yleisissä toksisuustutkimuksissa ei saatu tuloksia, jotka viittaisivat miesten tai naisten lisääntymiselimiin kohdistuviin haittavaikutuksiin. Spesifisiä tutkimuksia, joiden kohteena olisivat lisääntymistoiminnot, perinataalinen toksisuus ja karsinogeeninen potentiaali, ei ole tehty.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

1-Palmitoyyli-2-oleyyli-sn-glysero-3-fosfokoliini (POPC)

1,2-Dioleyyli-sn-glysero-3-fosfo-L-seriini, mononatriumsuola (OOPS)

Yhteensopimattomuudet

Tätä lääkevalmistetta ei pidä käyttää yhdessä muiden lääkevalmisteiden kanssa. Poikkeuksen muodostavat kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet mainitut valmisteet.

Kestoaika

Avaamaton kuiva-ainepullo

30 kuukautta

Käyttövalmis suspensio

Käyttövalmiin suspension on osoitettu säilyvän kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 6 tunnin ajan korkeintaan 25 ºC:n lämpötilassa.

Mikrobiologiselta kannalta suositellaan välitöntä käyttöä. Jos käyttövalmiiksi saatettua, suodatettua ja laimennettua suspensiota ei käytetä välittömästi, käyttövalmiin suspension säilytysaika ja säilytysolosuhteet eivät saa ylittää 6 tuntia 25 ºC:ssa.

Älä säilytä liuosta jääkaapissa, äläkä anna sen jäätyä.

Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2°C – 8°C). Ei saa jäätyä.

Pidä pullo ulkopakkauksessa, valolta suojassa.

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

MEPACT kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, dispersio
4 mg 4 mg (suodatin) (3420,08 €)

PF-selosteen tieto

50 ml:n tyypin I lasinen pullo, jossa harmaa butyylikumikorkki, alumiinisuojus ja muovinen repäisyosa. Pullo sisältää 4 mg mifamurtidia.

Laatikossa on 1 pullo ja 1 kertakäyttöinen, pyrogeeniton, steriili suodatin MEPACTia varten PVC-läpipainopakkauksessa.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai melkein valkoinen homogeeninen kakku tai kuiva-aine.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

MEPACT valmistetaan käyttövalmiiksi, se suodatetaan pakkauksessa mukana olevaa suodatinta käyttäen ja laimennetaan käyttäen aseptista tekniikkaa ennen antoa.

Jokainen injektiopullo valmistetaan käyttövalmiiksi lisäämällä siihen 50 ml 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionestettä. Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen injektiopullossa oleva suspensio sisältää nyt 0,08 mg/ml mifamurtidia. Hoitoannosta vastaava millilitramäärä käyttövalmista suspensiota suodatetaan pakkauksessa mukana olevan suodattimen läpi, ja laimennetaan 50 ml:lla 0,9 % (9 mg/ml) natriumkloridi-injektionestettä. Yksityiskohtaiset ohjeet on annettu jäljempänä.

Käyttökuntoon saatettu, suodatettu ja laimennettu infuusioneste, suspensio on homogeeninen, valkoinen tai melkein valkoinen, läpinäkymätön liposomaalinen suspensio, jossa ei ole näkyviä hiukkasia, vaahtoa eikä rasvapaakkuja.

Ohjeet MEPACT-laskimoinfuusion valmistamista varten

Yksi pakkaus sisältää:

  • MEPACT kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, dispersio (injektiopullo)
  • Suodatin MEPACTia varten

Tarvikkeet, joita tarvitaan, mutta joita ei ole pakkauksessa:

  • 9 mg/ml (0,9%) natriumkloridi-injektioneste, 100 ml:n pussi
  • 1 kertakäyttöinen, steriili 60 tai 100 ml:n injektioruisku luer-liitoksella
  • 2 steriiliä injektioneulaa (neulakoko 18G)

Liposomaalisuspension käyttövalmiiksi saattaminen suositellaan suoritettavaksi laminaarikaapissa käyttäen steriilejä käsineitä ja aseptista tekniikkaa.

Kylmäkuivatun kuiva-aineen pitää antaa saavuttaa noin 20°C - 25 °C:n lämpötila ennen suspension käyttövalmiiksi saattamista, suodattamista mukana tulevaa suodatinta käyttäen ja laimentamista. Tähän kuluu noin 30 minuuttia.

1. Poista pullon muovinen repäisyosa ja pyyhi kumikorkki alkoholipyyhkeellä.
2. Poista suodatin pakkauksestaan, ja poista suodattimen neulaosan suoja. Työnnä neulaosaa pullon septumin läpi, kunnes suodatin on tukevasti paikoillaan. Älä irrota tässä vaiheessa suodattimen luer-liitoksen suojaa.
3. Poista suojat 100 ml:n 9 mg/ml (0,9%) natriumkloridi-injektionestepussilta, yhdeltä neulalta ja ruiskulta (näitä ei ole mukana MEPACT-pakkauksessa)
4. Pyyhi alkoholipyyhkeellä se alue 9 mg/ml (0,9%) natriumkloridi-injektionestepussista, johon aiot työntää neulan.
5. Vedä ruiskun ja neulan avulla 50 ml 9 mg/ml (0,9%) natriumkloridi-injektionestettä pussista.
6. Poista neula ruiskusta ja liitä ruisku suodattimeen avattuasi suodattimen luer-liitoksen suojan (kuva 1).

Kuva 1

7. Työnnä 9 mg/ml (0,9%) natriumkloridi-injektionestettä ruiskusta suodattimen läpi pulloon painamalla hitaasti mutta vakaasti ruiskun mäntää. Jätä ruisku ja suodatin kiinni pulloon.
8. Anna pullon seisoa 1 minuutin ajan. Näin taataan kuiva-aineen läpikotainen hydraatio.
9. Ravista pulloa voimakkaasti 1 minuutin ajan. Pidä samalla suodatin ja ruisku kiinni pullossa. Ravistelun aikana liposomit muodostuvat spontaanisti (kuva 2).

Kuva 2

10. Ota pullosta ruiskuun tarvittava tilavuus suspensiota kääntämällä pullo ensin ylösalaisin ja vetämällä sitten hitaasti männästä (kuva 3). Yksi millilitra käyttövalmista suspensiota sisältää 0,08 mg mifamurtidia. Tarvittavaa annosta vastaava tilavuus lasketaan käyttämällä seuraavaa kaavaa:

Tarvittava tilavuus = [12.5 x laskettu annos (mg)] ml

Voit myös käyttää alla olevaa vastaavuustaulukkoa:

Annos

Tilavuus

1,0 mg

12,5 ml

2,0 mg

25 ml

3,0 mg

37,5 ml

4,0 mg

50 ml

Kuva 3

11. Poista ruisku suodattimesta ja laita suspensiolla täytettyyn ruiskuun uusi, steriili neula. Pyyhi injektionestepussi alkoholipyyhkeellä injektiokohdasta, ja injektoi suspensio pussiin, joka sisältää yhä 50 ml 9 mg/ml (0,9%) natriumkloridi-injektioliuosta (kuva 4).

Kuva 4

12. Kääntele pussia varovasti, jotta liuos sekoittuu.
13. Merkitse pussiin (joka sisältää nyt käyttövalmiin, suodatetun ja laimennetun liposomisuspension) potilastunnus, päiväys ja aika.
14. Käyttövalmiin suspension on osoitettu säilyvän kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina kuuden tunnin ajan (noin 20 - 25 °C:n lämpötilassa).
15. Mikrobiologiselta kannalta suositellaan välitöntä käyttöä. Jos suspensiota ei käytetä välittömästi, käyttövalmiin suspension säilytysaika ja säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä ne saa ylittää 6 tuntia huoneenlämmössä.
16. Valmiste on liposomaalinen, joten kiinteällä suodattimella varustetun infuusioletkuston käyttö valmisteen annon aikana ei ole suositeltavaa.
17. Liposomisuspension laskimonsisäisen infuusion tulisi kestää noin 1 tunti.

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

MEPACT kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, dispersio
4 mg 4 mg

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

L03AX15

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

20.02.2019

Yhteystiedot

TAKEDA OY
PL 1406, Ilmalantori 1
00101 Helsinki

020 746 5000
www.takeda.fi
etunimi.sukunimi@takeda.com