VPRIV infuusiokuiva-aine, liuosta varten 400 U

Kukin injektiopullo sisältää 400 yksikköä* velagluseraasi alfaa**.

Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen 1 ml liuosta sisältää 100 yksikköä velagluseraasi alfaa.

*Entsyymiyksiköllä tarkoitetaan sellaista entsyymimäärää, joka tarvitaan muuttamaan yksi mikromooli p‑nitrofenyyli-ß-D-glukopyranosidia p-nitrofenoliksi yhden minuutin aikana 37 ºC:n lämpötilassa.

**Tuotettu ihmisen HT-1080 fibroblastisolulinjassa yhdistelmä-DNA-tekniikkaa käyttämällä.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Kukin injektiopullo sisältää 12,15 mg natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokuiva-aine, liuosta varten.

Valkoinen tai melkein valkoinen jauhe.

VPRIV on tarkoitettu pitkäaikaiseen entsyymikorvaushoitoon (ERT) potilaille, joilla on tyypin 1 Gaucherin tauti.

Hoidon tulee tapahtua vain Gaucherin taudin hoidon tuntevan lääkärin valvonnassa.

VPRIV-hoito tulee antaa Gaucherin tautia sairastavien potilaiden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Suositeltu annos on 60 yksikköä/kg, joka annetaan joka toinen viikko.

Annosta voidaan yksilöllisesti muuttaa saavutetun hoitotavoitteen ja sen ylläpitämisen perusteella. Kliinisissä tutkimuksissa on käytetty joka toinen viikko annettavia annoksia, jotka vaihtelivat välillä 15–60 yksikköä/kg. Yli 60 yksikköä/kg:n annoksia ei ole tutkittu.

Imigluseraasi-entsyymikorvaushoitoa tyypin 1 Gaucherin tautiin saavat potilaat voidaan vaihtaa saamaan VPRIV-hoitoa käyttämällä samaa annosta ja antotiheyttä.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat (yli 65‑vuotiaat)

Iäkkäille potilaille voidaan antaa sama annos (15–60 yksikköä/kg) kuin muille aikuisille potilaille. (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Velagluseraasi alfan farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa koskevien nykytietojen perusteella annoksen muuttamista ei suositella munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Velagluseraasi alfan farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa koskevien nykytietojen perusteella annoksen muuttamista ei suositella maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Kaksikymmentä 94:stä potilaasta (21 %), jotka saivat velagluseraasi alfaa kliinisissä tutkimuksissa, oli pediatristen ja nuorten potilaiden ikäryhmässä (4–17‑vuotiaita). Pediatristen ja aikuispotilaiden turvallisuus- ja tehoprofiilit eivät eronneet toisistaan (ks. lisätiedot kohdasta Farmakodynamiikka). Potilaan itsensä tai potilasta hoitavan henkilön toteuttamasta koti-infuusiosta on erittäin vähän tietoa pediatristen potilaiden osalta.

Velagluseraasi alfan tehokkuutta ja turvallisuutta alle 4‑vuotiailla lapsilla ei ole vielä määritelty. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Vain laskimonsisäiseen infuusioon.

Annetaan 60 minuutin kestoisena laskimonsisäisenä infuusiona.

Annetaan 0,2 tai 0,22 µm:n suuruisen suodattimen läpi.

Kotona tapahtuvaa antoa terveydenhuollon ammattilaisen antamana tai itseannosteluna (toisin sanoen potilasta hoitavan henkilön tai potilaan itsensä antamana) voidaan harkita potilaille, jotka ovat saaneet vähintään kolme infuusiota ja ovat sietäneet infuusionsa hyvin. Päätös siirtää potilas koti-infuusioon tulee tehdä hoitavan lääkärin arvioinnin ja suosituksen jälkeen. Hoitavan lääkärin tulee seurata itseannostelua erityisen tarkasti, ja sen tulee tapahtua vastuullisen aikuisen läsnä ollessa.

Hoitavan lääkärin vastuulla on varmistaa, että velagluseraasi alfaa kotona antava henkilö on saanut asianmukaisen opastuksen valmisteen antoon. Annoksen ja infuusionopeuden tulee pysyä vakiona kotihoidossa, eikä niitä saa muuttaa ilman hoitavan lääkärin valvontaa. Asianmukaista lääketieteellistä tukihoitoa, mukaan lukien ensihoitoon asianmukaisen koulutuksen saanutta henkilöstöä, tulee olla käytettävissä välittömästi velagluseraasi alfaa annettaessa. Jos anafylaktisia tai muita akuutteja reaktioita esiintyy, infuusio on keskeytettävä ja asianmukainen lääketieteellinen hoito aloitettava välittömästi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Myöhemmät infuusiot on ehkä annettava kliinisessä ympäristössä.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Vakava yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Yliherkkyys

Yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien anafylaksia vastaavia oireita, on raportoitu esiintyneen kliinisiin tutkimuksiin osallistuvilla potilailla sekä markkinoille tulon jälkeen. Suurin osa yliherkkyysreaktioista esiintyy yleensä 12 tunnin kuluessa infuusiosta. Yleisimmin raportoituja yliherkkyysoireita ovat pahoinvointi, ihottuma, hengenahdistus, selkäkipu, epämiellyttävät tuntemukset rinnassa (mukaan lukien puristuksen tunne rinnassa), nokkosihottuma, nivelkipu ja päänsärky.

Infuusioon liittyvät reaktiot

Infuusioon liittyvillä reaktioilla tarkoitetaan kaikkia lääkehaittavaikutuksia, jotka esiintyvät 24 tunnin kuluessa velagluseraasi alfa -infuusion aloittamisesta. Infuusioon liittyvät reaktiot olivat kaikkein yleisimmin havaittuja haittavaikutuksia kliinisissä tutkimuksissa hoidetuilla potilailla. Infuusioon liittyvät reaktiot ovat usein yliherkkyysreaktioita. Useimmin raportoituja yliherkkyysoireita olivat pahoinvointi, ihottuma, hengenahdistus, selkäkipu, epämiellyttävät tuntemukset rinnassa (mukaan lukien puristuksen tunne rinnassa), nokkosihottuma, nivelkipu ja päänsärky. Anafylaksia vastaavia oireita on raportoitu esiintyneen kliinisiin tutkimuksiin osallistuvilla potilailla sekä markkinoille tulon jälkeen. Paitsi yliherkkyysreaktioihin liittyvinä oireina infuusioon liittyvät reaktiot voivat ilmetä myös väsymyksenä, heitehuimauksena, kuumeena, verenpaineen kohoamisena, kutinana, näön hämärtymisenä tai oksenteluna. Aiemmin hoitamattomilla potilailla suurin osa infuusioon liittyvistä reaktioista esiintyi 6 ensimmäisen hoitokuukauden aikana.

Infuusioon liittyvien reaktioiden mukaan lukien yliherkkyysreaktioiden ehkäisy ja hoito

Infuusioon liittyvien reaktioiden hoidon tulee perustua reaktion vaikeusasteeseen, ja siihen tulee kuulua infuusionopeuden hidastaminen, lääkehoito, kuten antihistamiini-, antipyreetti- ja/tai kortikosteroidihoito, ja/tai hoidon lopetus sekä sen jatkaminen pidentämällä infuusion kestoa.

Yliherkkyysreaktioiden, mukaan lukien anafylaksin, riskin vuoksi asianmukaista lääketieteellistä tukihoitoa, mukaan lukien ensihoitoon asianmukaisen koulutuksen saanutta henkilöstöä, tulee olla käytettävissä välittömästi velagluseraasi alfaa annettaessa. Jos anafylaktisia tai muita akuutteja reaktioita esiintyy, hoitopaikalla tai kotona, infuusio on keskeytettävä ja asianmukainen lääketieteellinen hoito aloitettava välittömästi. Jos potilas saa anafylaktisen reaktion kotona, hoidon jatkamista kliinisessä ympäristössä tulee harkita.

Hoitoon tulee suhtautua varoen, jos potilaalla on esiintynyt yliherkkyysoireita velagluseraasi alfalle tai muulle entsyymikorvaushoidolle.

Esihoito antihistamiineilla ja/tai kortikosteroideilla saattaa estää hoitoa seuraavat reaktiot niissä tapauksissa, joissa oireenmukainen hoito on välttämätöntä.

Immunogeenisuus

Vasta-aineiden kehittymiseen velagluseraasi alfalle saattaa liittyä infuusioon liittyviä reaktioita, mukaan lukien allergiatyyppisiä yliherkkyysreaktioita. Myyntilupaa varten tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa yhdelle 94:stä potilaasta (1 %) kehittyi IgG‑luokan vasta-aineita velagluseraasi alfalle. Tässä tapauksessa vasta-aineiden todettiin olevan neutralisoivia in vitro ‑tutkimuksessa. Yhdellekään potilaista ei kehittynyt IgE-vasta-aineita velagluseraasi alfalle.

Myyntiluvan myöntämisen jälkeinen vaihe

Myyntiluvan myöntämisen jälkeisen jatkotutkimuksen aikana yhdellä potilaalla kehittyi IgG-vasta-aineita VPRIV:lle. Lisäksi myyntiluvan myöntämisen jälkeen raportoitiin muutamasta tapauksesta, joissa ilmeni positiivisia neutralisoivia vasta-aineita tai teho jäi puuttumaan.

Jos lääkäri epäilee vasta-aineiden muodostumiseen mahdollisesti liittyvää tehon puuttumista tai häviämistä, potilas voidaan testata vasta-aineiden suhteen lääkärin harkinnan mukaan. Lisätietoa vasta-aineiden testauspalveluista saa lähettämällä viestin sähköpostiosoitteeseen medinfoEMEA@takeda.com.

Natrium

Tämä lääke sisältää 12,15 mg natriumia injektiopulloa kohden. Tämä vastaa 0,6 %:a WHO:n suosittelemasta enimmäisvuorokausiannoksesta, joka on aikuisilla 2 g natriumia.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Hedelmällisessä iässä olevat naiset

Raskaaksi tulevilla Gaucherin tautia sairastavilla potilailla taudin aktiviteetti saattaa lisääntyä joksikin ajaksi raskauden ja synnytystä seuraavien 6–8 viikon aikana (puerperium). Riski-hyötyarvio on välttämätöntä suorittaa Gaucherin tautia sairastaville naisille, jotka harkitsevat raskautta.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja velagluseraasi alfan käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeiden perusteella ei ole saatu tietoa suorista tai epäsuorista haitallisista vaikutuksista raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen. Raskauden ja Gaucherin taudin kliinisten merkkien huolellinen tarkkailu on välttämätöntä yksilöllistä hoitoa varten. Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä valmistetta raskaana oleville naisille.

Imetys

Velagluseraasi alfan tai sen metaboliittien erittymisestä ihmisen rintamaitoon ei ole riittävästi tietoa. Velagluseraasi on synteettinen muoto beetaglukoserebrosidaasista, joka on ihmisen rintamaidon normaali aineosa. Entsyymin muita muotoja koskevissa tutkimuksissa entsyymiä on havaittu rintamaidossa hyvin alhaisina pitoisuuksina. On otettava huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille kun päätetään lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko VPRIV-hoito.

Fertiliteetti

Eläinkokeet eivät osoita fertiliteettiin kohdistuvaa heikentävää vaikutusta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

VPRIV-valmisteella ei ole tai on vain vähäistä vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn.

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Vakavimmat haittavaikutukset kliinisiin tutkimuksiin osallistuneilla potilailla olivat yliherkkyysreaktioita (2,1 %).

Yleisimmät haittavaikutukset olivat infuusioon liittyvät reaktiot (39,4 %). Yleisimmin havaitut oireet infuusioon liittyvistä reaktioista olivat: päänsärky, heitehuimaus, hypotensio, hypertonia, pahoinvointi, uupumus/astenia sekä kuume/kehon lämpötilan nousu (ks. lisätietoja kohdasta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Ainoa hoidon lopettamiseen johtanut haittavaikutus oli infuusioon liittyvä reaktio.

Luettelo haittavaikutuksista taulukon muodossa

Tyypin 1 Gaucherin tautia sairastavilla potilailla raportoidut haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 1. Tiedot on esitetty MedDRA:n yleisyysluokitus- ja elinjärjestelmä-tietojen mukaan. Esiintyvyys määritellään hyvin yleisenä (≥ 1/10), yleisenä (≥ 1/100, < 1/10) tai melko harvinaisena (≥ 1/1 000, < 1/100). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1: VPRIV-valmisteella raportoidut haittavaikutukset tyypin 1 Gaucherin tautia sairastavilla potilailla

*Haittavaikutukset saatu markkinoille tulon jälkeisistä raporteista

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Oksentelu

Joissain tapauksissa oksentelu voi olla vakavaa ja vaikeaa. Oksentelua ilmenee useimmiten infuusion aikana ja enimmillään 24 tunnin kuluessa infuusiosta.

Muut erityisryhmät

Iäkkäät potilaat (yli 65‑vuotiaat)

Yli 65‑vuotiaille potilaille tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa todettiin VPRIV-valmisteen turvallisuusprofiili samanlaiseksi kuin muille aikuisille potilaille tehdyissä tutkimuksissa havaittu turvallisuusprofiili.

Pediatriset potilaat

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa oli 4–17‑vuotiaita pediatrisia ja nuoria potilaita, VPRIV-valmisteen turvallisuusprofiili oli sama kuin aikuispotilaista havaittu.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Velagluseraasi alfan yliannostuksesta on saatavilla rajallisesti tietoja. Suurimmassa osassa tapauksista, joissa yliannostuksesta raportoitiin, ei havaittu ylimääräisiä haittavaikutuksia. Jos tahaton tai tahallinen yliannostus kuitenkin tapahtuu, potilasta on tarkkailtava huolellisesti, ja hoidon on oltava oireenmukaista ja tukea antavaa. Vastalääkettä ei ole saatavilla. Kliinisissä tutkimuksissa velagluseraasi alfan suurin käytetty annos oli 60 yksikköä/kg (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut ruuansulatuskanava- ja metaboliatuotteet, entsyymit, ATC-koodi: A16AB10.

Gaucherin tauti on GBA-geenissä tapahtuvasta mutaatiosta johtuva autosomaalinen peittyvä sairaus, joka aiheuttaa lysosomaalisen entsyymin beeta-glukoserebrosidaasin puutetta. Tämä entsyymipuutos aiheuttaa glukoserebrosidin kertymistä pääasiallisesti makrofageihin, jolloin syntyy vaahtosoluja eli "Gaucherin soluja". Tämän lysosomaalisen kertymäsairauden kliinisiin ominaisuuksiin kuuluu Gaucherin solujen jakautuminen maksaan, pernaan, luuytimeen, luustoon ja keuhkoihin. Glukoserebrosidin kertyminen maksaan ja pernaan johtaa sisäelinten suurikokoisuuteen. Luuhun kertyminen aiheuttaa luuston poikkeamia ja epämuodostumia sekä luukipukriisejä. Luuytimessä ja pernan sekvesterissä olevat kertymät johtavat kliinisesti merkitsevään anemiaan ja trombosytopeniaan.

VPRIV-valmisteen vaikuttava aine on velagluseraasi alfa, joka on tuotettu ihmisen solulinjassa geeniaktivaatiota hyödyntävän tekniikan avulla. Velagluseraasi alfa on glykoproteiini. Monomeerin koko on noin 63 kDa, siinä on 497 aminohappoa, ja sen aminohappojen järjestys on sama kuin luonnollisesti esiintyvän ihmisen entsyymin glukoserebrosidaasin järjestys. Siinä on 5 mahdollista N‑sidoksista glykosylaatiokohtaa, joista neljä on käytössä. Velagluseraasi alfa on valmistettu sisältämään pääasiallisesti paljon mannoosia sisältäviä glykaaneja, jotta fagosytoivat kohdesolut voivat sisäistää entsyymin mannoosireseptorin kautta.

Velagluseraasi alfa täydentää tai korvaa beeta-glukoserebrosidaasia, joka on glukoserebrosidin hydrolyysiä glukoosiin ja keramidiin lysosomissa katalysoima entsyymi, vähentäen kertyneen glukoserebrosidin määrää ja korjaten Gaucherin taudin patofysiologiaa. Velagluseraasi alfa lisää tyypin 1 Gaucherin tautia sairastavien potilaiden hemoglobiinipitoisuutta ja verihiutalearvoja sekä pienentää maksan ja pernan tilavuutta.

Tutkimuksissa 025EXT ja 034 tarjottiin potilaille kotihoitoa. Tutkimuksessa 025EXT seitsemän potilasta 10:stä sai hoitoa kotona ainakin yhden kerran 60 kuukautta kestävän hoidon aikana. Tutkimuksessa 034 kotihoitoa sai 25 potilasta 40:stä ainakin yhden kerran 12 kuukautta kestävän tutkimuksen aikana.

Kliininen teho ja turvallisuus

Tutkimukset potilaille, jotka eivät aiemmin olleet saaneet hoitoa

Tutkimus 025 oli 9 kuukautta kestävä avoin tutkimus. Se tehtiin 12 aikuispotilaalle (≥ 18-vuotiaita), jotka eivät aiemmin olleet saaneet entsyymikorvaushoitoa (ERT) (potilaita, jotka eivät olleet saaneet ERT-hoitoa vähintään 12 kuukauteen ennen tutkimukseen osallistumista). Velagluseraasi alfaa annettiin aluksi kasvavina annoksina ensimmäiselle kolmelle potilaalle (15, 30, 60 yksikköä/kg), ja loput yhdeksän potilasta aloittivat hoidon annoksella 60 yksikköä/kg.

Kliinisesti merkitsevää parannusta lähtötilanteesta havaittiin hemoglobiinipitoisuuksissa ja verihiutalearvoissa jo kolmen kuukauden kuluttua sekä maksan ja pernan tilavuuksissa sekä kuukaudella 6 että kuukaudella 9 velagluseraasi alfa -hoidon aloittamisen jälkeen.

Kymmenen tutkimuksen 025 loppuun asti mukana ollutta potilasta otti osaa avoimeen jatkotutkimukseen (025EXT). Heistä kahdeksan suoritti jatkotutkimuksen loppuun asti. Vähintään 12 kuukauden jatkuvan velagluseraasi alfa -hoidon jälkeen kaikilta potilailta voitiin velagluseraasi alfa -annosta vähentää vähitellen annoksesta 60 yksikköä/kg annokseen 30 yksikköä/kg, kun he olivat saavuttaneet vähintään kaksi neljästä “1. vuoden” tyypin 1 Gaucherin taudin entsyymikorvaushoidon hoitotavoitteesta. Potilaat saivat annoksia, jotka vaihtelivat välillä 30–60 yksikköä/kg (mediaani annos 35 yksikköä/kg), joka toinen viikko korkeintaan 84 kuukauden (7 vuoden) ajan. Jatkuvaa kliinistä vaikutusta osoitettiin hoidon aikana, mikä voitiin havaita hemoglobiini- ja verihiutalearvojen paranemisena sekä maksan ja pernan tilavuuksien pienenemisenä.

Kuukauteen 57 mennessä kaikilla kahdeksalla potilaalla lannerangan Bone Marrow Burden (BMB) ‑pisteytys aleni vähintään kahdella pisteellä magneettikuvaustutkimuksella arvioituna. Lannerangan luun mineraalitiheyttä (BMD) kuvaavassa Z‑arvossa havaittiin parannus lähtötasosta 24 kuukauden jälkeen (0,4; 95 %:n luottamusväli 0,1, 0,7) ja reisiluun kaulan Z-arvossa 33 kuukauden jälkeen (0,4; 95 %:n luottamusväli 0,2, 0,6). Seitsemän hoitovuoden jälkeen lannerangan Z‑arvossa havaittu keskimääräinen lisäys lähtötasosta oli 0,7 (95 %:n luottamusväli 0,4, 1,0) ja reisiluun kaulan Z-arvossa havaittu keskimääräinen lisäys lähtötasosta oli 0,5 (95 %:n luottamusväli 0,2, 0,7). Yhtään potilasta ei luokiteltu lähtötasoa vaikeampaan WHO:n luuntiheysluokkaan.

Tutkimus 032 oli 12 kuukautta kestävä, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, tehokkuutta koskeva rinnakkaisryhmätutkimus, johon osallistuneet 25 potilasta olivat iältään vähintään 4-vuotiaita eivätkä olleet aiemmin saaneet entsyymikorvaushoitoa (ERT) (potilaita, jotka eivät olleet saaneet ERT-hoitoa vähintään 30 kuukauteen ennen tutkimukseen osallistumista). Potilailla piti olla Gaucherin tautiin liittyvä anemia sekä joko trombosytopenia tai suurikokoiset sisäelimet. Potilaat satunnaistettiin saamaan velagluseraasi alfaa joko 45 yksikköä/kg (N=13) tai 60 yksikköä/kg (N=12) joka toinen viikko.

Velagluseraasi alfan 60 yksikköä/kg:n annos laskimoon annettuna joka toinen viikko tuotti keskimääräisen hemoglobiinipitoisuuden (+2,4 g/dl) ja verihiutalearvojen (+50,9 x 10⁹/l) kliinisesti merkitsevää nousua perustasosta, kun taas maksan tilavuus pieneni 1,46-kertaisesta 1,22-kertaiseen normaalista (keskimääräinen alenema oli 17 %) ja pernan tilavuus pieneni 14,0-kertaisesta 5,75‑kertaiseen normaalista (keskimääräinen alenema oli 50 %). Merkitsevää kasvua perustasosta havaittiin hemoglobiinipitoisuudessa (+2,4 g/dl) ja verihiutalearvoissa (+40,9 x 10⁹/l) 45 yksikköä/kg:n annosryhmässä, kun taas maksan tilavuus pieneni 1,40‑kertaisesta 1,24-kertaiseen normaalista (keskimääräinen alenema 6 %) ja pernan tilavuus pieneni 14,5-kertaisesta 9,50-kertaiseen normaalista (keskimääräinen alenema 40 %).

Tutkimus 039 oli 9 kuukautta kestävä, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, samanarvoisuutta vertaileva, aktiivisella vertailuaineella (imigluseraasi) kontrolloitu, tehokkuutta koskeva rinnakkaisryhmätutkimus, johon osallistuneet 34 potilasta olivat iältään vähintään 4-vuotiaita eivätkä olleet aiemmin saaneet entsyymikorvaushoitoa (ERT) (potilaita, jotka eivät olleet saaneet ERT-hoitoa vähintään 12 kuukauteen ennen tutkimukseen osallistumista). Potilailla edellytettiin olevan Gaucherin tautiin liittyvä anemia sekä joko trombosytopenia tai suurikokoiset sisäelimet. Potilaat saivat joko 60 yksikköä/kg:n annoksen (N=17) velagluseraasi alfaa tai 60 yksikköä/kg:n annoksen (N=17) imigluseraasia joka toinen viikko.

Keskimääräinen absoluuttinen hemoglobiinipitoisuuksien kasvu perustasosta oli 1,624 g/dl (±0,223 keskivirhe) 9 kuukauden velagluseraasi alfa -hoidon jälkeen. Tämän hemoglobiinipitoisuuden kasvun osoitettiin olevan kliinisesti ja tilastollisesti samanarvoinen imigluseraasilla saatuun verrattuna (keskimääräinen hoitojen aikaansaaman muutoksen ero perustasosta 9 kuukauteen mennessä [velagluseraasi alfa – imigluseraasi]: 0,135 g/dl). Mitään tilastollisesti merkitseviä eroja ei havaittuvelagluseraasi alfan ja imigluseraasin välillä verihiutalearvojen sekä maksan ja pernan tilavuuden muutosten suhteen 9 kuukauden velagluseraasi alfa -hoidon jälkeen eikä myöskään ensimmäiseen hemoglobiinivasteeseen kuluneessa ajassa (määritettiin 1 g/dl:n kasvuna perustasosta).

Tutkimukset potilaille, jotka vaihtoivat hoidon imigluseraasista VPRIV-hoitoon

Tutkimus 034 oli 12 kuukautta kestävä, avoin turvallisuustutkimus, johon osallistuneet 40 potilasta olivat iältään vähintään 4-vuotiaita ja olivat saaneet imigluseraasihoitoa vähintään 30 peräkkäisen kuukauden ajan annoksilla, jotka vaihtelivat välillä 15–60 yksikköä/kg. Potilailla piti olla vakaa annos imigluseraasia vähintään 6 kuukauden ajan ennen tutkimukseen osallistumista. Hoito velagluseraasi alfalla annettiin yhtä suurina yksikkömäärinä ja samalla annostuksella kuin heidän imigluseraasiannoksensa. Hemoglobiinipitoisuus ja verihiutalearvot laskettiin muutoksina lähtötilanteesta, joka määritettiin potilaan hoidon lopettamisena imigluseraasilla.

Imigluseraasista velagluseraasi alfa -hoitoon vaihtaneiden potilaiden hemoglobiinipitoisuudet ja verihiutalearvot pysyivät terapeuttisilla tasoilla koko 12 kuukauden hoidon ajan.

Tutkimus 058 oli avoin kliininen turvallisuustutkimus, johon osallistui 211 potilasta, joista 205 potilaalle oli aiemmin annettu imigluseraasia. Kuusi potilasta ei ollut aiemmin saanut hoitoa, ja 57 potilasta oli yli 65‑vuotiaita (56 potilasta 57:stä oli vaihtanut imigluseraasista velagluseraasi alfaan). Imigluseraasihoidosta pois vaihtaneille potilaille annettiin imigluseraasiannosta vastaava velagluseraasi alfan infuusio kahden viikon välein. Annokset vaihtelivat välillä 15 ja 60 yksikköä/kg. Alle 15 yksikön/kg imigluseraasiannoksesta pois vaihtaneille potilaille annettiin 15 yksikköä/kg velagluseraasi alfaa.

Aiemmin imigluseraasilla hoidettujen potilaiden velagluseraasi alfa -infuusioiden määrän mediaani oli kahdeksan, ja hoidon keston mediaani oli 15,1 viikkoa. Valmisteen näistä potilaista havaittu turvallisuusprofiili oli samanlainen kuin muissa kliinisissä tutkimuksissa havaittu profiili. Velagluseraasi alfan vasta-aineita kehittyi tutkimuksen aikana yhdelle potilaalle 163:sta arvioidusta potilaasta.

Aiemmin imigluseraasia saaneiden potilaiden keskimääräiset verihiutalearvot ja hemoglobiinipitoisuus säilyivät vakaina ja normaalien rajojen sisällä koko tutkimuksen ajan.

Jatkotutkimus 044

Tutkimuksiin 032, 034 ja 039 osallistuneista yhteensä 95 potilasta (73 aikuista ja 22 lasta) osallistui avoimeen jatkotutkimukseen ja heitä hoidettiin velagluseraasi alfalla. Potilaista 57 ei ollut saanut aiemmin tätä hoitoa. Kaikki potilaat saivat vähintään 2 vuotta entsyymikorvaushoitoa ja heitä seurattiin keskimäärin 4,5 vuotta (vähintään 2,3 vuotta, enintään 5,8 vuotta).

Tässä tutkimuksessa arvioitiin hemoglobiinipitoisuus, verihiutalearvo sekä maksan ja pernan tilavuus 24 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa. Tulokset on esitetty taulukossa 2.

Tässä tutkimuksessa arvioitiin luun mineraalitiheyttä (BMD) käyttämällä lannerangan ja reisiluun kaulan kaksois-röntgen-absorptiometria. Velagluseraasi alfalla hoidetuilla aikuispotilailla, joista 31 ei ollut aiemmin saanut hoitoa, lannerangan keskimääräinen luun mineraalitiheyden Z‑arvo perustasolla oli -1,820 (95 %:n luottamusväli: -2,21, -1,43) ja kasvu 0,62 (95 %:n luottamusväli: 0,39, 0,84) perustasosta 24 kuukauden velagluseraasi alfa -hoidon jälkeen. Samanlaisia tuloksia saatiin potilailla, jotka eivät aiemmin olleet saaneet hoitoa ja joita hoidettiin 9 kuukauden ajan imigluseraasilla ja sen jälkeen 15 kuukautta velagluseraasi alfalla. Lannerangan luun mineraalitiheys säilyi 24 kuukauden hoidon jälkeen potilailla, jotka vaihtoivat pitkäaikaisesta imigluseraasihoidosta velagluseraasi alfa -hoitoon. Sen sijaan mitään merkittävää muutosta ei havaittu reisiluun kaulan luun mineraalitiheydessä.

Pediatrisilla potilailla (tutkittiin iältään 4–17‑vuotiaita) havaittiin keskimääräisen pituuden Z‑arvon kasvua 60 kuukauden hoidon aikana kokonaisryhmässä, joka ei ollut aiemmin saanut hoitoa, mikä viittaa velagluseraasi alfa -hoidolla olevan hyödyllinen vaikutus lineaariseen kasvuun. Samanlaisia hoidon vaikutuksia havaittiin 48 kuukauden aikana pediatrisilla potilailla, joille annettiin 9 kuukauden ajan imigluseraasia ja sen jälkeen velagluseraasi alfaa. Pediatrisilla potilailla, jotka vaihtoivat pitkäaikaisesta imigluseraasihoidosta velagluseraasi alfa -hoitoon tutkimuksessa 034, oli suurempi keskimääräinen pituuden Z‑arvo perustasolla, ja heidän keskimääräinen pituuden Z‑arvo pysyi vakaana ajan myötä.

Nämä hoidon vaikutukset hemoglobiiniin, verihiutalearvoon, elinten tilavuuteen, luun mineraalitiheyteen ja pituuteen säilyivät tutkimuksen päättymiseen asti.

Tutkimus 402

Tutkimus 402 oli faasin IV avoin yksihaarainen tutkimus, jossa arvioitiin VPRIV-valmisteen vaikutus luustoon liittyvään patologiaan 21:llä tyypin 1 Gaucherin tautia sairastavalla aikuispotilaalla, jotka eivät aiemmin olleet saaneet hoitoa. Ensisijainen tehoanalyysi suoritettiin 16 tutkittavalla, jotka saivat VPRIV-hoitoa 24 kuukauden ajan; tutkittavien mediaani-ikä lähtötilanteessa oli 46 vuotta, ja perustason keskimääräinen (keskihajonta) luun mineraalitiheyden Z‑pistemäärä oli -1,93 (0,876).

Tässä tutkimuksessa ensisijaisena tehon päätetapahtumana oli lannerangan luun mineraalitiheyden Z‑pistemäärän muutos perustasosta kuukauteen 24 mitattuna DXA-menetelmällä. Tehon ensisijaisen päätetapahtuman osalta havaittiin positiivinen trendi [lannerangan luun mineraalitiheyden Z‑pistemäärän muutos perustasosta kuukauteen 24; keskiarvo (keskihajonta) 0,17 (0,394), 95 %:n luottamusväli -0,04, 0,38], mutta vaikutus ei ollut tilastollisesti merkitsevä (p-arvo 0,1077). VPRIV-valmisteella ei havaittu merkittävää vaikutusta lannerangan luun mineraalitiheyden Z‑pistemäärään 1 vuoden hoidon jälkeen.

Taulukossa 3 esitetyt toissijaiset päätetapahtumat [ITT-potilaat: OC (havainnoidut tapaukset)] olivat yhdenmukaisia aiempien tutkimusten kanssa.

Taulukko 3: Toissijaiset päätetapahtumat tutkimuksessa SHP-GCB-402 – keskiarvo perustasolla (keskihajonta), keskimääräinen muutos perustasosta kuukauteen 24, 95 %:n luottamusväli

Myös turvallisuusprofiili oli yhdenmukainen aiemmista tutkimuksista saatujen tietojen kanssa; uusia turvallisuussignaaleja ei havaittu.

Pediatrinen käyttö

Käyttöä ikäryhmässä 4-vuotiaista 17-vuotiaisiin puoltavat todisteet, joita on saatu aikuisille ja pediatrisille [20 potilasta 94:stä (21 %)] potilaille tehdyistä kontrolloiduista tutkimuksista. Turvallisuus- ja tehoprofiilit olivat samankaltaisia pediatrisilla ja aikuispotilailla. Tutkimuksiin voitiin ottaa mukaan vähintään 2-vuotiaita potilaita ja turvallisuus- ja tehoprofiilien odotetaan olevan samankaltaisia aina vähintään 2-vuotiaisiin saakka. Tietoja ei kuitenkaan ole saatavissa alle 4‑vuotiaista lapsista. Vaikutusta pituuteen arvioitiin tutkimuksessa 044 (ks. kohta Farmakodynamiikka, jatkotutkimus 044).

Faasin I/II tutkimuksessa HGT-GCB-068 arvioitiin velagluseraasi alfa ‑entsyymikorvaushoidon tehoa ja turvallisuutta aiemmin hoitoa saamattomilla lapsilla ja nuorilla, joilla oli tyypin 3 Gaucherin tauti. Kyseessä oli avoin monikeskustutkimus, jossa velagluseraasi alfaa annettiin 60 yksikköä/kg laskimonsisäisenä infuusiona joka toinen viikko 12 kuukauden ajan 6:lle potilaalle (ikä 2–17 vuotta tutkimukseen otettaessa), joilla oli vahvistettu tyypin 3 Gaucherin taudin diagnoosi.

Laskimonsisäisen velagluseraasi alfan ei-neurologista tehoa koskevat tulokset ja turvallisuusprofiili tyypin 3 Gaucherin tautia sairastavilla potilailla tässä pienessä eksploratiivisessa tutkimuksessa olivat yhdenmukaisia tyypin 1 Gaucherin tautia sairastavilla potilailla saatuihin tuloksiin. Tyypin 3 Gaucherin taudin neurologisten oireiden merkitsevästä parantumisesta ei saatu viitteitä lukuun ottamatta yhtä tämän tutkimuksen potilasta.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset VPRIV-valmisteen käytöstä kaikissa pediatrisen väestön alaryhmissä, joilla on tyypin 2 Gaucherin tauti (ks. pediatrista käyttöä koskevat tiedot kohdasta Annostus ja antotapa).

Selviä farmakokineettisiä eroja tyypin 1 Gaucherin tautia sairastavien mies- ja naispotilaiden välillä ei havaittu. Farmakokineettisissä tutkimuksissa kukaan tutkittavista ei ollut positiivinen velagluseraasi alfan vasta-aineille päivinä, jolloin farmakokineettinen arviointi suoritettiin. Tästä syystä ei ollut mahdollista arvioida vasta-ainevasteen vaikutusta velagluseraasi alfan farmakokineettiseen profiiliin.

Imeytyminen

Velagluseraasi alfan pitoisuudet seerumissa nousivat nopeasti 60 minuuttia kestävän infuusion ensimmäisen 20 minuutin aikana ennen tasaantumista, ja C_max saavutettiin tyypillisesti 40:n ja 60:n minuutin välillä infuusion aloituksen jälkeen. Infuusion loputtua velagluseraasi alfan pitoisuudet seerumissa pienenivät nopeasti yksi- tai kaksivaiheisesti, jolloin keskimääräinen t_1/2 vaihteli välillä 5–12 minuuttia annoksilla 15, 30, 45 ja 60 yksikköä/kg.

Jakautuminen

Velagluseraasi alfalla on suunnilleen lineaarinen (eli ensimmäisen asteen) farmakokineettinen profiili, ja C_max ja AUC kasvoivat suunnilleen suhteessa annokseen annosvälin ollessa 15–60 yksikköä/kg. Vakaan tilan jakaantumistilavuus oli noin 10 % kehon painosta. Velagluseraasi alfan suuri puhdistuma seerumista (keskimäärin 6,7–7,6 ml/min/kg) sopii yhteen velagluseraasi alfan nopean oton kanssa makrofageihin mannoosireseptorien kautta.

Eliminaatio

Velagluseraasi alfan puhdistuman vaihteluväli lapsipotilaiden elimistössä (n=7, ikä 4‑vuotiaista 17‑vuotiaisiin) pysyi aikuispotilaista mitattujen puhdistuma-arvojen vaihtelualueella (n=15, ikä 19‑vuotiaista 62‑vuotiaisiin).

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, reproduktiotoksisuutta sekä kehitystä koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Sakkaroosi

Natriumsitraattidihydraatti (E 331)

Sitruunahappomonohydraatti (E 330)

Polysorbaatti 20

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

3 vuotta.

Käyttövalmiiksi sekoitettu ja laimennettu liuos, infuusiota varten:

Kemiallisen ja fysikaalisen käytön aikaisen stabiiliuden on osoitettu olevan 24 tuntia säilytettäessä 2–8 °C lämpötilassa valolta suojattuna.

Lääkevalmiste tulee mikrobiologisista syistä käyttää välittömästi. Jos sitä ei käytetä heti, ovat käyttöä edeltävät säilytysajat ja -olosuhteet käyttäjän vastuulla, eivätkä saa ylittää 24 tuntia 2–8 °C:n lämpötilassa.

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C).

Ei saa jäätyä.

Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

VPRIV infuusiokuiva-aine, liuosta varten
400 U (L:ei) 1 kpl (1718,67 €)

PF-selosteen tieto

Tyypin I lasista valmistettu 20 ml:n injektiopullo, jossa on fluorohartsilla pinnoitettu butyylikumitulppa, yksiosainen suljin ja repäisykorkki.

Pakkauskoot: 1, 5 ja 25 injektiopulloa. Kukin injektiopullo sisältää 400 yksikköä infuusiokuiva-ainetta, liuosta varten.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai melkein valkoinen jauhe.

VPRIV-valmisteen käyttöön valmistaminen ja laimentaminen on välttämätöntä, se on tarkoitettu ainoastaan laskimonsisäistä infuusiota varten. Se on tarkoitettu vain kertakäyttöön ja se annetaan 0,2 tai 0,22 µm:n suuruisen suodattimen läpi.

Aseptista tekniikkaa on noudatettava.

VPRIV on valmistettava seuraavasti:

1. Käyttöön valmistettavien injektiopullojen lukumäärä määritetään yksittäisen potilaan painon ja hänelle määrätyn annoksen perusteella.
2. Tarvittavat injektiopullot otetaan jääkaapista. Kukin 400 yksikön injektiopullo valmistetaan sekoittamalla siihen 4,3 ml steriiliä vettä injektioita varten.
3. Injektiopulloja tulee sekoittaa varovasti käyttöön valmistamisen aikana. Injektiopulloja ei saa ravistella. Kunkin injektiopullon sisältämä ulos vedettävä määrä on 4,0 ml (100 yksikköä/ml).
4. Ennen jatkolaimennusta on kussakin injektiopullossa olevaa liuosta tarkasteltava silmämääräisesti; liuoksen tulee olla kirkas tai hieman opaalinhohtoinen ja väritön; liuosta ei pidä käyttää, jos sen väri on muuttunut tai siinä esiintyy hiukkasia.
5. Laskettu tilavuus lääkevalmistetta vedetään tarvittavasta määrästä injektiopulloja ja koko tarvittava tilavuus laimennetaan 100 ml:aan 0,9-prosenttista natriumkloridiliuosta 9 mg/ml infuusiota varten. Laimennettua liuosta on sekoitettava varovasti. Sitä ei pidä ravistella. Infuusio on aloitettava 24 tunnin kuluessa valmistuksesta.

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

VPRIV infuusiokuiva-aine, liuosta varten
400 U 1 kpl

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Eliglustaatti, imigluseraasi ja velagluseraasi alfa: Gaucherin taudin hoito erityisin edellytyksin (151).
• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Eliglustaatti, imigluseraasi ja velagluseraasi alfa: Gaucherin taudin hoito erityisin edellytyksin (333).

A16AB10

14.11.2024