Vertaa PF-selostetta

FIRAZYR injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku 30 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi esitäytetty 3 ml:n ruisku sisältää ikatibanttiasetaattia, joka vastaa 30 mg ikatibanttia. Yksi ml liuosta sisältää 10 mg ikatibanttia.

Täydellinen apuaineluettelo, katso kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Injektioneste, liuos.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Firazyr on tarkoitettu perinnöllisen angioedeeman (HAE) akuuttien kohtausten oireenmukaiseen hoitoon aikuisille, nuorille ja vähintään 2-vuotiaille lapsille, joilla on C1-esteraasi-inhibiittorivaje.

Annostus ja antotapa

Firazyr on tarkoitettu annettavaksi terveydenhoidon ammattilaisen ohjeiden mukaisesti.

Annostus

Aikuiset
Suositettu annos aikuisille on 30 mg:n kertainjektio Firazyria ihon alle.

Suurimmassa osassa tapauksia yksittäinen Firazyr-injektio riittää kohtauksen hoitamiseen. Jos oireisiin ei saada riittävää helpotusta tai ne uusiutuvat, toinen Firazyr-injektio voidaan antaa 6 tunnin kuluttua.
Jos toinen injektio ei anna riittävää helpotusta tai havaitaan oireiden uusiutuminen, kolmas Firazyr-injektio voidaan antaa taas 6 tunnin kuluttua. 24 tunnin aikana saa antaa korkeintaan 3 Firazyr-injektiota.

Kliinisissä lääketutkimuksissa on annettu enintään 8 Firazyr-injektiota kuukaudessa.

Pediatriset potilaat
Painoon perustuva suositeltu Firazyr-annos lapsille ja nuorille (iältään 2-17 vuotta) on esitetty alla olevassa taulukossa 1.

Taulukko 1. Pediatristen potilaiden annostusohjelma

Paino Annos (injektiomäärä)
12 kg - 25 kg 10 mg (1,0 ml)
26 kg - 40 kg 15 mg (1,5 ml)
41 kg - 50 kg20 mg (2,0 ml)
51 kg - 65 kg25 mg (2,5 ml)
> 65 kg30 mg (3,0 ml)


Kliinisessä tutkimuksessa ei annettu enempää kuin yksi Firazyr-injektio / HAE-kohtaus.

Annostusohjelmaa alle 2-vuotiaille tai alle 12 kg painaville lapsille ei voida suositella, sillä lääkkeen turvallisuutta ja tehoa tässä pediatrisessa ryhmässä ei ole varmistettu.

Iäkkäät
Yli 65-vuotiaiden potilaiden hoidosta on saatavilla vain vähän tietoja.

Iäkkäillä potilailla on havaittu lisääntynyttä systeemistä altistusta ikatibantille. Tämän merkitystä Firazyrin turvallisuudelle ei tiedetä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Annosta ei tarvitse säätää hoidettaessa potilaita, joilla on maksan vajaatoiminta.

Munuaisten vajaatoiminta
Annosta ei tarvitse säätää hoidettaessa potilaita, joilla on munuaisten vajaatoiminta.

Antotapa
Firazyr on tarkoitettu annettavaksi injektiona ihon alle mieluiten vatsan alueelle.

Firazyr-injektioliuos on injektoitava hitaasti annettavan määrän vuoksi.

Jokainen Firazyr-ruisku on tarkoitettu vain kertakäyttöä varten.

Katso käyttöohjeet pakkausselosteesta.

Omaishoitajan / potilaan itsensä antama injektio
Päätöksen siitä, aloittaako omaishoitaja tai potilas itse Firazyr-injektion antamisen, saa tehdä vain lääkäri, jolla on kokemusta perinnöllisen angioedeeman diagnoosista ja hoidosta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Aikuiset
Potilas voi antaa itselleen tai omaishoitaja voi antaa injektion potilaalle vain silloin, kun he ovat saaneet opastuksen injektiotekniikasta ihon alle terveydenhoidon ammattilaiselta.

Lapset ja nuoret (iältään 2-17-vuotiaat)
Firazyrin voi antaa potilaan omaishoitaja vain silloin, kun hän on saanut opastuksen ihon alle injektoimista varten terveydenhoidon ammattilaiselta.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Kurkunpäähän liittyvät kohtaukset
Potilaita, joilla on kurkunpäähän liittyviä kohtauksia, on hoidettava huolellisesti asiaankuuluvassa sairaanhoitolaitoksessa injektion jälkeen, kunnes lääkäri katsoo kotiuttamisen olevan turvallista.

Iskeeminen sydänsairaus
Iskeemisessä sydänsairaudessa bradykiniinireseptori tyyppi 2:n antagonismi voi teoriassa aiheuttaa sydämen toiminnan huononemista ja sepelsuonten verenkierron vähentymistä. Näin ollen on oltava varovainen, kun Firazyriä annetaan potilaille, joilla on akuutti iskeeminen sydänsairaus tai epästabiili angina pectoris (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Aivohalvaus
Vaikka onkin olemassa todisteita, jotka tukevat B2-reseptorin eston edullista vaikutusta heti aivohalvauksen jälkeen, on olemassa teoreettinen mahdollisuus, että ikatibantti heikentää bradykiniinin myöhäisen vaiheen hermoja suojaavia positiivisia vaikutuksia. Tämän vuoksi on oltava varovainen annettaessa ikatibanttia potilaille aivohalvauksen jälkeisinä viikkoina.

Omaishoitajan antama injektio / Itse injektoiminen
Ensimmäinen hoito potilaille, jotka eivät koskaan aikaisemmin ole saaneet Firazyria, on annettava sairaanhoitolaitoksessa tai lääkärin opastuksella.

Jos oireisiin ei saada riittävää helpotusta tai ne uusiutuvat potilaan omaishoitajan antaman injektion tai itse injektoimisen jälkeen, on suositeltavaa, että potilas tai potilaan omaishoitaja kääntyy lääkärin puoleen opastusta varten. Jos aikuiset tarvitsevat lisäannoksia saman kohtauksen hoitoon, ne on annettava sairaanhoitolaitoksessa (ks. kohta Annostus ja antotapa). Tietoa lisäannosten antamisesta nuorille tai lapsille saman kohtauksen hoitoon ei ole saatavissa.

Potilaiden, joilla on kurkunpäähän liittyvä kohtaus, on aina hakeuduttava lääkärin hoitoon ja heitä on tarkkailtava sairaanhoitolaitoksessa myös silloin, kun he ovat antaneet itselleen injektion kotona.

Pediatriset potilaat
Pediatristen potilaiden useamman kuin yhden HAE-kohtauksen hoidosta Firazyr-valmisteella on rajallisesti tietoa.

Yhteisvaikutukset

Farmakokineettisiä lääkeaineiden vuorovaikutuksia, joissa CYP450 on osallisena, ei ole odotettavissa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Firazyrin antamista samanaikaisesti angiotensiiniä konvertoivan entsyymin (ACE:n) estäjien kanssa ei ole tutkittu. ACE:n estäjät ovat vasta-aiheisia HAE-potilaille bradykiniinimäärän mahdollisen kohoamisen vuoksi.

Raskaus ja imetys

Raskaus
Ikatibantista ei ole saatavilla raskauden aikaista altistumista koskevaa kliinistä tietoa.
Eläintutkimuksissa ilmeni vaikutuksia alkion implantaatioon kohdussa ja synnytykseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta), mutta mahdollista vaaraa ihmisille ei tunneta.

Firazyriä on käytettävä raskauden aikana ainoastaan, jos mahdollinen hyöty ylittää sikiölle mahdollisen koituvan vaaran (esim. hoidettaessa mahdollisesti hengenvaarallisia kurkunpäähän kohdistuvia kohtauksia).

Imetys
Ikatibantti erittyy imettävien rottien maitoon samanlaisina pitoisuuksina kuin emon veressä olevat pitoisuudet. Sillä ei havaittu olevan mitään vaikutuksia rotanpoikasten postnataaliseen kehitykseen.

Ei tiedetä, erittyykö ikatibantti ihmisen rintamaitoon, mutta suositellaan, että imettävät naiset, jotka haluavat ottaa Firazyriä, eivät imetä 12 tuntiin hoidon jälkeen.

Hedelmällisyys
Sekä rotalla että koiralla ikatibantin toistuva käyttö aikaansai vaikutuksia sukupuolielimissä.
Ikatibantilla ei ollut vaikutusta uroshiirten tai -rottien hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Yksi tutkimus tehtiin 39 terveellä aikuisella miehellä ja naisella, joille annettiin joka kolmas päivä kolme 30 mg:n annosta kuuden tunnin välein, yhteensä yhdeksän annosta. Kliinisesti merkitseviä muutoksia lähtötasosta ei havaittu kummallakaan sukupuolella sukupuolihormonien peruspitoisuuksissa tai GnRH-stimuloiduissa pitoisuuksissa. Ikatibantilla ei ollut merkitsevää vaikutusta luteaalivaiheen progesteronipitoisuuteen, keltarauhasen toimintaan ja kuukautiskierron pituuteen naisilla eikä siittiöiden määrään, liikkuvuuteen ja morfologiaan miehillä. Tässä tutkimuksessa toteutettua annosohjelmaa ei todennäköisesti käytetä kliinisessä työssä.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Firazyrillä on vähäistä vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Firazyrin käytön jälkeisestä uupumuksesta, voimattomuudesta, väsymyksestä, unisuudesta ja huimauksesta on raportoitu. Näitä oireita voi ilmetä HAE-kohtauksen seurauksena. Potilaita on neuvottava olemaan ajamatta autoa ja käyttämättä koneita, jos he tuntevat väsymystä tai huimausta.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Lääkkeen rekisteröintiä varten tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa yhteensä 999:ää HAE-kohtausta on hoidettu 30 mg:lla Firazyr-valmistetta, joka annettiin ihon alle hoitoalan ammattilaisen toimesta. Ihon alle annettavaa Firazyr 30 mg -valmistetta on annettu hoitoalan ammattilaisten toimesta 129 terveelle tutkittavalle ja 236 HAE-potilaalle.

Lähes kaikki koehenkilöt, joita hoidettiin ihonalaisella ikatibantilla kliinisissä lääketutkimuksissa, saivat reaktioita injektiokohtaan (joiden luonteenomaisia piirteitä olivat ihon ärsytys, turvotus, kipu, kutina, eryteema, polttava tunne). Nämä reaktiot olivat yleensä voimakkuudeltaan lieviä tai keskivaikeita ja ohimeneviä ja hävisivät ilman jatkohoitoa.

Taulukkomuotoinen haittavaikutusten luettelo

Haittavaikutusten yleisyys, joka on esitetty taulukossa 2, määritellään seuraavalla tavalla:
hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000).
Kaikki markkinoille tulon jälkeiset haittavaikutusilmoitukset on kursivoitu.

Taulukko 2. Ikatibantin suhteen raportoidut haittavaikutukset

Elinjärjestelmä (esiintyvyysluokka)Käytetty termi
Hermosto
yleinen, ≥ 1/100, < 1/10Huimaus
Päänsärky
Ruuansulatuselimistö
yleinen, ≥ 1/100, < 1/10Pahoinvointi
Iho ja ihonalainen kudos
yleinen, ≥ 1/100, < 1/10Ihottuma
Eryteema
Kutina
tuntematonUrtikaria
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat
hyvin yleinen, ≥ 1/10Injektiokohdan reaktiot*
yleinen, ≥ 1/100, < 1/10Kuume
Tutkimukset
yleinen, ≥ 1/100, < 1/10)Transaminaasiarvojen kohoaminen

* Injektiokohdan mustelmat, injektiokohdan verenpurkauma, injektiokohdan kirvely, injektiokohdan eryteema, injektiokohdan hypoestesia, injektiokohdan ärsytys, injektiokohdan tunnottomuus, injektiokohdan edeema, injektiokohdan kipu, injektiokohdan paineaistimus, injektiokohdan kutina, injektiokohdan turvotus, injektiokohdan urtikaria ja injektiokohdassa tuntuva lämpö.

Pediatriset potilaat

Yhteensä 32 pediatrista HAE-potilasta (8 lasta iältään 2-11 vuotta ja 24 nuorta iältään 12-17 vuotta) altistettiin ikatibanttihoidolle kliinisissä tutkimuksissa. Potilaista 31 sai kerta-annoksen ikatibanttia ja yksi (nuori) potilas sai ikatibanttia kahteen HAE-kohtaukseen (yhteensä kaksi annosta). Firazyriä annettiin injektiona ihon alle painoon perustuvalla annoksella 0,4 mg/kg 30 mg:n maksimiannokseen asti.

Suurimmalla osalla pediatrisista potilaista, joita hoidettiin ihon alle annettavalla ikatibantilla, esiintyi injektiokohdan reaktioita kuten eryteemaa, turvotusta, polttavaa tunnetta, ihokipua ja kutinaa/pruritusta. Reaktioiden todettiin olevan vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita ja yhdenmukaisia aikuisilla ilmoitettujen reaktioiden kanssa. Kahdella pediatrisella potilaalla esiintyi injektiokohdan reaktioita, joiden katsottiin olevan vaikeita ja jotka hävisivät täysin 6 tunnin kuluessa. Näitä reaktioita olivat eryteema, turvotus, polttava ja lämmin tunne.

Lisääntymishormonien kliinisesti merkitseviä muutoksia ei havaittu kliinisissä tutkimuksissa.

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Immunogeenisuus
Vaiheen III kontrolloiduissa tutkimuksissa aikuisille annetuissa toistuvissa hoidoissa ohimeneviä positiivisia ikatibantin vasta-ainetuloksia havaittiin harvoissa tapauksissa. Teho säilyi kaikilla potilailla. Yhden Firazyr-valmisteella hoidetun potilaan ikatibanttivasta-ainekoe oli positiivinen sekä ennen Firazyr-hoitoa että hoidon jälkeen. Potilasta seurattiin viiden kuukauden ajan ja uusien ikatibanttivasta-ainekokeiden tulokset olivat negatiivisia. Yliherkkyys- tai anafylaktisia reaktioita ei raportoitu Firazyr-hoidossa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
FI-00034 Fimea

Yliannostus

Yliannostuksesta ei ole kliinisiä tietoja.

Annos 3,2 mg/kg suonensisäisesti (noin 8 kertaa hoitoannos) aiheutti ohimenevän eryteeman, kutinan, punoituksen tai hypotension terveissä kohdehenkilöissä. Hoitotoimenpiteitä ei tarvittu.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut hematologiset valmisteet, hereditaarisen angioedeeman hoitoon tarkoitetut lääkkeet, ATC-koodi: B06AC02.

Vaikutusmekanismi

HAE-taudin (autosomaalisen dominantin taudin) aiheuttaa C1-esteraasin estäjän puuttuminen tai toimintahäiriö. HAE-kohtauksiin liittyy lisääntynyt bradykiniinin vapautuminen. Bradykiniini on tärkeä välittäjäaine kliinisten oireiden kehittymisessä.

HAE ilmenee ajoittaisina kohtauksina, joissa potilaalla on ihonalainen ja/tai limakalvonalainen edeema. Tämä edeema vaikuttaa ylähengitysteihin, ihoon ja maha-suolikanavaan. Kohtaus kestää tavallisesti 2-5 päivää.

Ikatibantti on selektiivinen kompetitiivinen antagonisti bradykiniini tyyppi 2 (B2) -reseptorille. Se on synteettinen dekapeptidi, jolla on muuten samanlainen rakenne kuin bradykiniinillä, mutta siinä on viisi proteiinisynteesiin osallistumatonta aminohappoa. HAE:ssa kohonneet bradykiniinipitoisuudet ovat tärkeä välittäjä kliinisten oireiden kehittymisessä.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Terveissä nuorissa koehenkilöissä ikatibantti annoksilla 0,8 mg/kg 4 tunnin aikana, 1,5 mg/kg päivässä tai 0,15 mg/kg päivässä kolmen päivän ajan esti bradykiniinin aiheuttaman hypotension, verisuonten laajentumisen ja refleksitakykardian kehittymisen. Ikatibantin osoitettiin olevan kompetitiivinen antagonisti, kun bradykiniiniannos nostettiin nelinkertaiseksi.

Kliininen teho ja turvallisuus

Tehokkuutta koskevat tulokset saatiin aluksi tehdystä avoimesta faasin II tutkimuksesta ja kolmesta kontrolloidusta faasin III tutkimuksesta.

Vaiheen III kliiniset tutkimukset (FAST-1 ja FAST-2) olivat satunnaistettuja, kaksoissokkoutettuja kontrolloituja tutkimuksia, joissa käytettiin samaa tutkimusasetelmaa, vain kontrollina käytettiin eri valmisteita (yhdessä kontrollina oli suun kautta annettu traneksaamihappo, toisessa lumelääke). Kaikkiaan 130 potilasta satunnaistettiin saamaan joko 30 mg:n annos ikatibanttia (63 potilasta) tai vertailuvalmistetta (joko traneksaamihappoa, 38, tai lumelääkettä, 29 potilasta). Tätä seuraavat HAE-kohtaukset hoidettiin avoimessa jatkotutkimuksessa. Potilaat, joilla oli kurkunpään angioedeeman oireita, saivat avointa ikatibanttihoitoa. Faasin III tutkimuksissa primaarinen tehokkuuden päätetapahtuma oli aika, joka kului oireiden helpottumisen alkamiseen. Sen mittaamiseen käytettiin VAS-janaa (Visual Analogue Scale). Taulukossa 3 on esitetty näiden tutkimusten tehokkuustulokset.

FAST-3-tutkimus oli satunnaistettu, lumekontrolloitu, rinnakkaisryhmillä toteutettu tutkimus, jossa oli mukana 98 aikuispotilasta, joiden iän mediaani oli 36 vuotta. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko 30 mg ikatibanttia tai lumelääkettä ihonalaisena injektiona. Tässä tutkimuksessa yhdellä potilasryhmällä esiintyi akuutteja HAE-kohtauksia androgeeneillä, antifibrinolyyttisillä aineilla tai C1-estäjillä tehdyn hoidon aikana. Primaarinen päätetapahtuma oli aika oireiden helpottumisen alkamiseen, ja se arvioitiin 3-kohtaisella yhdistetyllä VAS-3-asteikolla (ihon turvotus, ihon kipu ja vatsakipu). Taulukossa 4 on esitetty FAST-3-tutkimuksen tehokkuustulokset.

Näissä tutkimuksissa ikatibanttia saaneilla potilailla oli nopeampi mediaaniaika oireiden helpottumiseen (2,0, 2,5 ja 2,0 tuntia) verrattuna traneksaamihappoon (12,0 tuntia) ja lumelääkkeeseen (4,6 ja 19,8 tuntia). Ikatibantin hoitovaikutuksen vahvistivat sekundaariset tehokkuuden päätetapahtumat.

Näiden vaiheen III kontrolloitujen tutkimusten integroidussa analyysissa aika oireiden helpottumisen alkamiseen ja aika ensisijaisen oireen helpottumisen alkamiseen olivat samanlaisia riippumatta ikäryhmästä, sukupuolesta, rodusta, painosta tai siitä, käyttikö potilas androgeeneja tai antifibrinolyyttisiä aineita vai ei.

Hoitovaste oli myös yhdenmukainen kaikissa toistuvissa kohtauksissa vaiheen III kontrolloiduissa tutkimuksissa. Kaikkiaan 237 potilaalla esiintyi 1278 akuuttia HAE-kohtausta, joita hoidettiin 13866:lla 30 mg:n ikatibanttiannoksella. Viidessätoista ensimmäisessä Firazyrillä hoidetussa kohtauksessa (1114 annosta 1030 kohtaukseen), keskimääräiset ajat oireiden helpottumisen alkamiseen olivat samanlaisia kaikissa kohtauksissa (2,0-2,5 tuntia). 92,4 prosenttiin näistä HAE-kohtauksista käytettiin hoitona yhtä Firazyr-annosta.

Taulukko 3. FAST-1- ja FAST-2-tutkimusten tehokkuustulokset

Kontrolloitu kliininen lääketutkimus: FIRAZYR verrattuna traneksaamihappoon tai lumelääkkeeseen: tehokkuustulokset
FAST-2FAST-1
 IkatibanttiTraneksaamihappo IkatibanttiLumelääke
Koehenkilöiden lukumäärä ITT-populaatiossa3638Koehenkilöiden lukumäärä ITT-populaatiossa2729
Lähtöarvo VAS(mm)63,761,5Lähtöarvo VAS(mm)69,367,7
Muutos lähtöarvosta 4 tunnin kohdalle-41,6-14,6Muutos lähtöarvosta 4 tunnin kohdalle-44,8-23,5
Hoitojen välinen ero (95 % CI, p-arvo-27,8 (-39,4, -16,2) p < 0,001Hoitojen välinen ero (95 % CI, p-arvo)-23,3 (-37,1, -9,4) p = 0,002
Muutos lähtöarvosta 12 tunnin kohdalle-54,0-30,3Muutos lähtöarvosta 12 tunnin kohdalle-54,2-42,4
Hoitojen välinen ero (95 % CI, p-arvo)-24,1 (-33,6, -14,6) p < 0,001Hoitojen välinen ero (95 % CI, p-arvo)-15,2 (-28,6, -1,7) p = 0,028
Mediaaniaika oireiden helpottumisen alkamiseen (tunteina)  Mediaaniaika oireiden helpottumisen alkamiseen (tunteina)  
Kaikki kohtaukset (N=74)2,012,0Kaikki kohtaukset
(N = 56)
2,54,6

Vastetaso (%, CI) 4 tuntia hoidon aloittamisen jälkeen

  Vastetaso (%, CI) 4 tuntia hoidon aloittamisen jälkeen  
Kaikki kohtaukset
(N = 74)
80,0
(63,1, 91,6)

30,6
(16,3, 48,1)

Kaikki kohtaukset
(N = 56)
66,7
(46,0, 83,5)
46,4
(27,5, 66,1)
Mediaaniaika oireiden helpottumisen alkamiseen: kaikki oireet (tunteina):  Mediaaniaika oireiden helpottumisen alkamiseen: kaikki oireet (tunteina):  
Vatsakipu1,63,5Vatsakipu2,03,3
Ihon turpoaminen2,618,1Ihon turpoaminen3,110,2

Ihon kipu

1,5

12,0

Ihon kipu

1,69,0
Mediaaniaika lähes täydelliseen oireiden helpottumiseen (tunteina)  Mediaaniaika lähes täydelliseen oireiden helpottumiseen (tunteina)  
Kaikki kohtaukset
(N = 74)
10,051,0Kaikki kohtaukset
(N = 56)
8,519,4
Mediaaniaika oireiden vähenemiseen potilaan mukaan (tunteja)  Mediaaniaika oireiden vähenemiseen potilaan mukaan (tunteja)  
Kaikki kohtaukset
(N = 74)
0,87,9Kaikki kohtaukset
(N = 56)
0,816,9
Mediaaniaika potilaan tilan yleiseen paranemiseen lääkärin mukaan (tunteina)  Mediaaniaika potilaan tilan yleiseen paranemiseen lääkärin mukaan (tunteina)  
Kaikki kohtaukset
(N = 74)
1,56,9Kaikki kohtaukset
(N = 56)
1,05,7


Taulukko 4. FAST-3-tutkimuksen tehokkuustulokset

Tehokkuustulokset: FAST-3; kontrolloitu vaihe -- ITT-populaatio
PäätetapahtumaTilastollinen arviointiFirazyrLumelääkep-arvo
  (n = 43)(n = 45) 
Primaarinen päätetapahtuma
Aika oireiden helpottumisen alkamiseen – yhdistetty VAS (tuntia)mediaani2,019,8< 0,001
Muut päätetapahtumat
Aika ensisijaisen oireen helpottumisen alkamiseen (tuntia)mediaani1,518,5< 0,001
Yhdistetyn VAS-pisteytyksen muutos 2 tunnin jälkeen hoidostakeskiarvo-19,74-7,49< 0,001
Yhdistetyn oirepisteytyksen muutos 2 tunnin jälkeen hoidosta (potilaan arvio)keskiarvo-0,53-0,22< 0,001
Yhdistetyn oirepisteytyksen muutos 2 tunnin jälkeen hoidosta (tutkijan arvio)keskiarvo-0,44-0,19< 0,001
Aika oireiden lähes täydelliseen helpottumiseen (tuntia)mediaani8,036,00,012
Aika ensimmäiseen oireiden paranemiseen (potilaan arvio)mediaani0,83,5< 0,001
Aika ensimmäiseen oireiden paranemiseen (tutkijan visuaalinen arvio)mediaani0,83,4< 0,001

Näissä vaiheen III kontrolloiduissa tutkimuksissa hoidettiin kaikkiaan 66 potilasta, joilla oli kurkunpäähän vaikuttavia HAE-kohtauksia. Tulokset olivat oireiden helpottumiseen kuluneen ajan suhteen samanlaisia kuin potilailla, joilla oli muita kuin kurkunpäähän vaikuttavia HAE-kohtauksia.

Pediatriset potilaat
Yhteensä 32 potilaalle tehtiin avoin, satunnaistamaton yhden hoitoryhmän tutkimus (HGT-FIR-086). Kaikki potilaat saivat vähintään yhden annoksen ikatibanttia (0,4 mg/painokilo 30 mg:n maksimiannokseen asti) ja suurinta osaa potilaista seurattiin vähintään 6 kuukauden ajan. Yksitoista potilasta oli esipuberteetti-iässä ja 21 potilasta oli joko puberteetti-iässä tai sen jälkeisessä iässä.

Tehoa mittaavaan populaatioon kuului 22 potilasta (11 esipuberteetti-ikäistä ja 11 puberteetti-ikäistä tai sitä vanhempaa potilasta), jotka olivat saaneet ikatibanttihoitoa HAE-kohtaukseen.

Primaarinen tehon päätetapahtuma oli aika oireiden helpottumisen alkamiseen, joka mitattiin käyttämällä yhdistettyä tutkijan raportoimaa oirepisteytystä. Aika oireiden helpottumiseen määritettiin aikana (tunteina), jonka kuluessa oireet helpottuivat 20 %.

Mediaaniaika oireiden parantumisen alkamiseen kaiken kaikkiaan oli 1,0 tuntia (95 %:n luottamusväli, 1,0-1,1 tuntia). Oireiden helpottuminen alkoi tunti hoidon jälkeen noin 50 %:lla potilaista ja kaksi tuntia hoidon jälkeen noin 90 %:lla potilaista.

Kaiken kaikkiaan mediaaniaika siihen, kun oireita oli minimaalisen vähän (aikaisintaan hoidon jälkeen, kun kaikki oireet olivat joko lieviä tai täysin hävinneet) oli 1,1 tuntia (95 %:n luottamusväli, 1,0-2,0 tuntia).

Farmakokinetiikka

Ikatibantin farmakokinetiikkaa on karakterisoitu tutkimuksissa, joissa sitä annettiin sekä suonensisäisesti että ihonalaisesti terveille vapaaehtoisille ja potilaille. Ikatibantin farmakokineettinen profiili HAE-potilaissa on samankaltainen kuin terveissä vapaaehtoisissa.

Imeytyminen
Ihon alle annon jälkeen ikatibantin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 97 %. Huippupitoisuus (Tmax) saavutettiin noin 30 minuutissa.

Jakaantuminen
Ikatibantin jakaantumistilavuus (Vss) on noin 20-25. Plasmaproteiineihin sitoutuminen on 44 %.

Eliminaatio
Ikatibantti eliminoituu enimmäkseen aineenvaihdunnan vaikutuksesta ja alle 10 % annoksesta eliminoituu virtsassa muuttumattomana lääkeaineena. Poistuma on noin 15-20 l/h ja annoksesta riippumaton. Puoliintumisaika plasmassa on noin 1-2 tuntia.

Biotransformaatio
Ikatibantti metaboloituu enimmäkseen proteolyyttisten entsyymien vaikutuksesta inaktiivisiksi aineenvaihduntatuotteiksi, jotka erittyvät pääasiassa virtsaan.

In vitro -tutkimukset ovat vahvistaneet, että ikatibantti ei hajoa oksidatiivisten metaboliareittien vaikutuksesta eikä se ole tärkeiden sytokromi P450 (CYP) isoentsyymien (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4) estäjä eikä CYP 1A2:n ja 3A4:n induktori.

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät
Tulokset viittaavat ikään liittyvään poistumisen heikentymiseen, jolloin altistuminen on iäkkäillä henkilöillä (75-80-vuotiailla) n. 50-60 prosenttia suurempi kuin 40-vuotiailla potilailla.

Sukupuoli
Tiedot viittaavat siihen, että puhdistumisessa ei ole sukupuolten välisiä eroja, kun tulokset on korjattu painon mukaan.

Maksan ja munuaisten vajaatoiminta
Vähäiset tiedot viittaavat siihen, että maksan tai munuaisten vajaatoiminta ei vaikuta ikatibantille altistumiseen.

Rotu
Tiedot yksilöllisestä, rodun vaikutuksesta ovat rajalliset. Saatavissa olevat tiedot altistumisesta viittaavat siihen, että puhdistumassa ei ole eroja ei-valkoisten (n=40) ja valkoisten (n=132) välillä.

Pediatriset potilaat
Ikatibantin farmakokinetiikkaa karakterisoitiin pediatrisilla HAE-potilailla HGT-FIR-086-tutkimuksessa (ks. kohta Farmakodynamiikka). Ihon alle annetun kerta-annoksen jälkeen (0,4 mg/kg ja enintään 30 mg) aika maksimipitoisuuden saavuttamiseksi on noin 30 minuuttia ja lopullinen puoliintumisaika on noin 2 tuntia. Altistumiseroja ikatibantille ei ole havaittu sellaisten HAE-potilaiden välillä, joilla on kohtaus ja sellaisten, joilla ei ole. Väestön farmakokineettinen mallintaminen käyttämällä sekä aikuisista että pediatrisista potilaista saatuja tietoja osoitti, että ikatibantin puhdistuma on suhteessa kehon painoon ja puhdistuma-arvojen todettiin olevan pienempiä pediatrisen HAE-väestön alhaisemmilla kehon painoilla. Painoon perustuvassa annostuksen mallintamisessa ennakoitu altistuminen ikatibantille pediatrisessa HAE-väestössä (ks. kohta Annostus ja antotapa) on alhaisempi kuin aikuisille HAE-potilaille tehdyissä tutkimuksissa havaittu altistuminen.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvia annoksia käyttäviä tutkimuksia on tehty, jotka ovat kestäneet korkeintaan 6 kuukautta rotalla ja 9 kuukautta koiralla. Sukupuolihormonien pitoisuudet verenkierrossa sekä rotalla että koiralla pienenivät annosriippuvaisesti ja ikatibantin toistuva käyttö viivästytti sukupuolista kypsymistä palautuvasti.

Maksimipäiväaltistukset pitoisuuspinta-alan (AUC) mukaan määriteltyinä määrinä, jotka eivät aiheuttaneet havaittavia haittavaikutuksia (NOAEL), olivat 9 kuukauden pituisessa tutkimuksessa koiralla 2,3-kertaiset verrattuna aikuisen ihmisen AUC:hen 30 mg:n ihonalaisen annoksen jälkeen. Ei-havaittavissa olevaa haittavaikutustasoa (NOAEL) ei voitu mitata rotilla tehdyssä kokeessa, mutta kaikki löydökset siinä kokeessa osoittivat joko täydellisesti tai osaksi palautuvia vaikutuksia hoidetuissa rotissa. Lisämunuaisen liikakasvua havaittiin kaikilla testatuilla annostasoilla rotissa. Lisämunuaisen liikakasvun todettiin palautuvan, kun ikatibanttihoito lopetettiin. Lisämunuaista koskevien löydösten kliinistä merkitystä ei tunneta.

Ikatibantilla ei ollut mitään vaikutusta urospuolisten hiirten (suurimman annoksen ollessa 80,8 mg/kg/vuorokausi) tai rottien (suurimman annoksen ollessa 10 mg/kg/vuorokausi) hedelmällisyyteen.

Ikatibantin mahdollista karsinogeenista vaikutusta rotille arvioitiin 2 vuotta kestäneessä tutkimuksessa. Siinä ei todettu vaikutusta tuumorien esiintyvyyteen tai morfologiaan käytettäessä vuorokausiannoksia, jotka aikaansaavat noin kaksinkertaisen altistustason verrattuna ihmisten terapeuttiseen annokseen. Tulokset eivät viittaa siihen, että ikatibantti on mahdollisesti karsinogeeninen.

Käytettäessä tavanomaisia in vitro- ja in vivo -testejä ikatibantti ei ollut genotoksista.

Ikatibantti ei ollut teratogeenista, kun sitä annettiin ihonalaisena injektiona varhaisen alkion- ja sikiönkehityksen aikana rotalle (huippuannos 25 mg/kg/päivä) ja kanille (huippuannos 10 mg/kg/päivä). Ikatibantti on voimakas bradykiniinin antagonisti, joten suurina annoksina annettu hoito voi vaikuttaa implantaatioprosessiin kohdussa ja sitä seuraavaan kohdun stabiiliuteen tiineyden alkuvaiheessa. Nämä kohtuun kohdistuvat vaikutukset ilmenevät myös myöhäisvaiheen tiineydessä, jolloin ikatibantilla on tokolyyttistä vaikutusta, mikä johtaa viivästyneeseen synnytykseen rotilla. Tähän liittyvät lisääntyneet sikiön ahdinkotilanteet ja perinataaliset kuolemat suurilla annoksilla (10 mg/kg/päivä).

Kaksiviikkoisessa ihon alle annettavan annoksen annosväliä määrittävässä nuorille rotille tehdyssä tutkimuksessa todettiin 25 mg/painokilo/vuorokausi olevan suurin siedetty annos. Kivesten ja lisäkivesten surkastumista havaittiin keskeisessä toksisuustutkimuksessa, jossa seksuaalisesti epäkypsille nuorille rotille annettiin seitsemän viikon ajan ikatibanttia 3 mg/kg/vrk. Todetut mikroskooppiset löydökset olivat osaksi palautuvia. Samanlaista ikatibantin vaikutusta sukupuolielinkudokseen havaittiin seksuaalisesti kypsillä rotilla ja koirilla. Nämä kudoslöydökset olivat yhdenmukaisia raportoitujen gonadotropiineihin kohdistuvien vaikutusten kanssa, ja ne näyttävät palautuvan myöhemmin, kun hoito keskeytetään.

Ikatibantti ei saanut aikaan mitään sydämen johtumisen muutoksia in vitro (hERG-kanava) tai in vivo normaaleissa koirissa tai eri koirakoemalleissa (kammiotahdistus, fyysinen rasitus ja sepelsuonen ligaatio), joissa ei havaittu siihen liittyviä hemodynaamisia muutoksia. Ikatibantin on osoitettu pahentavan indusoitua sydänlihaksen iskemiaa monissa ei-kliinisissä malleissa, vaikkakaan haitallista vaikutusta ei ole johdonmukaisesti havaittu akuutissa iskemiassa.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Natriumkloridi; etikkahappo, väkevä (pH:n säätöön); natriumhydroksidi (pH:n säätöön); injektionesteisiin käytettävä vesi.

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

24 kuukautta.

Säilytys

Säilytä alle 25 °C.
Ei saa jäätyä.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

FIRAZYR injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
30 mg 3 ml (1969,18 €)

PF-selosteen tieto

3 ml liuosta 3 ml:n esitäytetyssä ruiskussa (tyyppi I lasi), jossa on männän pysäytin (hiilifluoridipolymeerillä päällystetty bromibutyyli). Injektioneula (25 G; 16 mm) sisältyy pakkaukseen.

Pakkauskoko on joko yksi esitäytetty ruisku ja yksi injektioneula tai pakkaus, joka sisältää kolme esitäytettyä ruiskua ja kolme injektioneulaa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Liuos on kirkas ja väritön neste.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Liuoksen tulee olla kirkas ja väritön eikä siinä saa näkyä hiukkasia.

Käyttö pediatrisille potilaille

Asianmukainen annettava annos perustuu kehon painoon (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kun vaadittava annos on alle 30 mg (3 ml), tarvitaan seuraavat välineet oikean annoksen vetämiseen ruiskusta ja annoksen antamiseen potilaalle:

  • Liitin (proksimaalinen ja/tai distaalinen Luer Lock -naarasliitin/liitososa)
  • 3 ml:n (suositeltu) säädettävä annosruisku

Esitäytetty ikatibantti-ruisku ja kaikki muut komponentit ovat vain kertakäyttöä varten.

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Kaikki neulat ja ruiskut on hävitettävä laittamalla ne terävien välineiden jätesäiliöön.

Korvattavuus

FIRAZYR injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
30 mg 3 ml

  • Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). C1-esteraasin estäjä, ikatibantti ja konestaatti alfa: Perinnöllisen angioedeemaan (HAE) hoito erityisin edellytyksin (338).

ATC-koodi

B06AC02

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

28.02.2019

Yhteystiedot

SHIRE
c/o Takeda Oy, Ilmalantori 1
00240 Helsinki
Suomi

+358 20 147 8200
www.shire.com
info.sweden@shire.com