REPLAGAL infuusiokonsentraatti, liuosta varten 1 mg/ml

1 ml infuusiokonsentraattia sisältää 1 mg agalsidaasi alfaa*.
Yksi 3,5 ml:n injektiopullo konsentraattia sisältää 3,5 mg agalsidaasi alfaa.

* agalsidaasi alfa on humaaniproteiini α-galaktosidaasi A, joka on tuotettu ihmisen solulinjassa geenitekniikan avulla.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Tämä lääkevalmiste sisältää 14,2 mg natriumia per injektiopullo.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten.

Replagal on tarkoitettu pitkäaikaiseen entsyymikorvaushoitoon potilaille, joilla on vahvistettu diagnoosi Fabryn taudista (α-galaktosidaasi A:n puutos).

Hoidon täytyy tapahtua sellaisen lääkärin valvonnassa, joka on perehtynyt Fabryn tautia tai muita periytyviä aineenvaihduntahäiriöitä sairastavien potilaiden hoitoon.

Replagal-hoidon täytyy tapahtua sellaisen lääkärin valvonnan alaisena, joka on perehtynyt Fabryn tautia tai muita periytyviä aineenvaihduntahäiriöitä sairastavien potilaiden hoitoon.

Annostus

Replagalia annetaan 0,2 mg/painokilo joka toinen viikko 40 minuuttia kestävällä infuusiolla laskimoon.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat
Tutkimuksia yli 65-vuotiailla potilailla ei ole tehty eikä annostussuosituksia näille potilaille tällä hetkellä voida antaa, koska lääkkeen turvallisuutta ja tehoa ei vielä ole varmistettu.

Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta
Tutkimuksia ei ole tehty maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta
Annostelun muuttaminen munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole tarpeellista.

Laaja munuaisvaurio (eGFR-arvo < 60 ml/min) saattaa rajoittaa munuaisvastetta entsyymikorvaushoitoon. Dialyysipotilaista tai munuaissiirteen saaneista potilaista on käytettävissä niukasti tietoja eikä annostelun muuttamista suositella.

Pediatriset potilaat
Replagal-valmisteen turvallisuutta ja tehoa 0-6 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdassa Farmakodynamiikka, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Replagalia annoksella 0,2 mg/kg joka toinen viikko saaneille lapsille (7-18-vuotiaat) suoritetuissa kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu odottamattomia turvallisuusnäkökohtia (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Antotapa

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Infusoi liuos 40 minuuttia kestävän ajanjakson aikana laskimoon käyttäen suodattimella varustettua infuusioletkua.

Älä infusoi Replagalia samanaikaisesti samalla laskimoon laitetulla letkulla muiden aineiden kanssa.

Kotona tapahtuvaa Replagal-infuusiohoitoa voidaan harkita potilaille, jotka sietävät infuusioita hyvin. Tällöin infuusion antamisesta voi huolehtia potilasta hoitava henkilö tai potilas itse luotettavan aikuisen läsnä ollessa (itseannostelu). Päätös siitä, voiko potilas siirtyä kotona annettaviin infuusioihin ja/tai infuusioiden antamiseen itse, on tehtävä hoitavan lääkärin arvion ja suosituksen jälkeen.

Hoitavan lääkärin ja/tai sairaanhoitajan on annettava potilaalle ja/tai häntä hoitavalle henkilölle asianmukaista koulutusta ennen itseannosteluun siirtymistä. Kotihoidossa annoksen ja infuusionopeuden pitää pysyä vakiona, eikä niitä saa muuttaa ilman terveydenhuollon ammattilaisen valvontaa. Hoitavan lääkärin on seurattava itseannostelua tiiviisti.

Potilaiden, joilla esiintyy kotona tapahtuvan infuusiohoidon/itseannostelun aikana haittatapahtumia, on välittömästi keskeytettävä infuusio ja hakeuduttava terveydenhuollon ammattilaisen hoitoon. Seuraavat infuusiot pitää ehkä antaa kliinisessä ympäristössä.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Infuusioon liittyvät idiosynkraattiset reaktiot
Kliinisissä kokeissa Replagal-hoitoa saaneista aikuispotilaista 13,7 %:lla on esiintynyt infuusioon liittyviä idiosynkraattisia reaktioita. Neljällä tutkimukseen otetusta 17:sta lapsipotilaasta (23,5 %), jotka olivat 7-vuotiaita ja sitä vanhempia, esiintyi vähintään yksi infuusioon liittyvä reaktio 4,5 vuoden hoitojakson aikana (keskimääräinen kesto oli noin 4 vuotta). Kolmella alle 7-vuotiaalla lapsipotilaalla 8:sta (37,5 %) esiintyi vähintään yksi infuusioon liittyvä reaktio keskimääräisen 4,2 vuoden seuranta-ajan aikana. Yleisimpiä vaikutuksia ovat olleet vilunväreet, päänsärky, pahoinvointi, kuume, punoitus ja uupumus. Vakavista infuusioreaktioista on raportoitu melko harvoin; raportoituja oireita ovat pyreksia, puistatus, takykardia, urtikaria, pahoinvointi/oksentelu, angioneuroottinen edeema, johon on liittynyt puristavaa tunnetta nielussa, hengityksen vinkumista ja kielen turvotusta. Muita infuusioon liittyviä oireita voivat olla huimaus ja hyperhidroosi. Sydänhäiriöiden tarkastelu osoitti, että infuusioreaktiot voivat liittyä toimintahäiriöitä laukaisevaan hemodynaamiseen stressiin potilailla, joilla on jo sydämeen vaikuttava Fabryn tauti.

Infuusioon liittyvät oireet ovat yleensä alkaneet 2-4 kk:n kuluessa Replagal-hoidon aloittamisen jälkeen, vaikka oireiden alkamisesta myöhemmin (vuoden kuluttua) on myös raportoitu. Nämä vaikutukset ovat vähentyneet ajan myötä. Jos lieviä tai keskivaikeita akuutteja infuusioreaktioita ilmenee, lääkärin apua on haettava välittömästi ja asianmukaisiin toimenpiteisiin on ryhdyttävä. Infuusio voidaan väliaikaisesti keskeyttää (5-10 minuutin ajaksi), kunnes oireet vähenevät, ja sitten infuusiota voidaan jälleen jatkaa. Lievät ja ohimenevät vaikutukset eivät mahdollisesti vaadi lääkehoitoa tai infuusion keskeyttämistä. Lisäksi suun kautta tai laskimonsisäisesti annettava esilääkitys antihistamiineilla ja/tai kortikosteroideilla 1-24 tuntia ennen infuusiota saattaa ehkäistä reaktioiden uusiutumisen potilailla, joille on tarvittu oireenmukaista hoitoa.

Yliherkkyysreaktiot
Yliherkkyysreaktioita on raportoitu. Jos vakavia yliherkkyysreaktioita tai anafylaktisia reaktioita ilmenee, Replagalin anto on välittömästi lopetettava ja asianmukainen hoito aloitettava. Akuuttihoidon voimassa olevia lääketieteellisiä standardeja on noudatettava.

Proteiinin vasta-aineet
Kuten kaikkia proteiinilääkkeitä käytettäessä, potilaille voi kehittyä proteiiniin kohdistuvia vasta-aineita. Matalan titterin IgG-vasta-ainevaste on todettu noin 24 %:lla Replagal-hoitoa saaneista miespotilaista. Niukkojen tietojen perusteella tämä prosentti on todettu pienemmäksi (7 %) pojilla. Näitä IgG-vasta-aineita näytti kehittyvän noin 3-12 kuukauden hoidon jälkeen. Hoidon jatkuttua 12-54 kuukautta 17 % Replagal-hoitoa saaneista potilaista oli edelleenkin vasta-ainepositiivisia, kun taas 7 %:lle todettiin kehittyneen immunologinen toleranssi, joka perustui ajan myötä tapahtuneeseen IgG-vasta-aineiden häviämiseen. Jäljellä olevat 76 % potilaista olivat vasta-ainenegatiivisia koko tutkimuksen ajan. Yli 7-vuotiaista lapsipotilaista yhdellä 16:sta todettiin IgG-vasta-aineita agalsidaasi alfaa vastaan. Haittavaikutusten esiintymisen kasvua ei havaittu tässä potilasryhmässä. Alle 7‑vuotiaista lapsipotilaista yhdelläkään seitsemästä ei todettu IgG-vasta-aineita agalsidaasi alfaa vastaan. Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu erittäin rajoitetulla määrällä potilaita IgE-vasta-aineiden positiivisuutta, johon ei ole liittynyt anafylaksiaa.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta
Laaja munuaisvaurio voi rajoittaa munuaisten hoitovastetta entsyymikorvaushoitoon mahdollisesti sellaisten aikaisempien, patologisten muutosten vuoksi, jotka eivät ole korjattavissa. Näissä tapauksissa munuaistoiminnan menetys pysyy sairauden luonnollisen kulun odotettavissa olevissa rajoissa.

Natrium

Tämä lääkevalmiste sisältää 14,2 mg natriumia per injektiopullo, joka vastaa 0,7 % WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Replagalia ei pidä antaa samanaikaisesti klorokiinin, amiodaronin, benokiinin tai gentamysiinin kanssa, sillä näillä aineilla on kyky estää solunsisäistä α-galaktosidaasin aktiviteettia.

Koska α-galaktosidaasi A itse on entsyymi, sen ei katsota aiheuttavan sytokromi P450-entsyymivälitteistä yhteisvaikutusta. Kliinisissä tutkimuksissa neuropaattiseen kipuun käytettäviä lääkevalmisteita (esim. karbamatsepiini, fenytoiini ja gabapentiini) annettiin samanaikaisesti; useimmilla potilailla ei todettu mitään viitteitä yhteisvaikutuksista.

Raskaus

On erittäin vähän tietoja Replagalille altistetuista raskauksista. Eläinkokeiden tulokset eivät viittaa siihen, että valmisteella olisi suoria tai epäsuoria haitallisia vaikutuksia raskauteen tai alkion/sikiön kehitykseen, kun altistus on tapahtunut organogeneesin aikana (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä valmistetta raskaana oleville naisille.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö Replagal ihmisen rintamaitoon. Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä valmistetta imettäville naisille.

Hedelmällisyys

Urosrotille tehdyissä lisääntymistutkimuksissa ei havaittu vaikutuksia urosten hedelmällisyyteen.

Replagalilla ei ole haitallista vaikutusta tai sillä on vain vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Yleisimmin raportoidut haittareaktiot ovat olleet infuusioon liittyviä reaktioita, joita esiintyi 13,7 %:lla kliinisissä kokeissa Replagal-hoitoa saaneista aikuispotilaista. Useimmat haittavaikutukset vaihtelivat voimakkuudeltaan lievistä kohtalaisiin.

Haittareaktiot taulukon muodossa

Taulukossa 1 luetellaan ne haittareaktiot, joita raportoitiin esiintyneen 344:llä kliinisissä tutkimuksissa Replagalia saaneella potilaalla, mukaan lukien 21 potilasta, joilla oli aiemmin ollut loppuvaiheen munuaistauti, 30 lapsipotilasta (≤ 18-vuotiaista lapsista) ja 17 naispotilasta, sekä spontaanisesti myyntiintulon jälkeisissä raporteissa. Tiedot on esitetty elinryhmittäin ja esiintyvyyden mukaan (hyvin yleinen ≥ 1/10; yleinen ≥ 1/100, < 1/10; melko harvinainen ≥1/1 000, <1/100). Ne haittareaktiot, joiden esiintyvyys on luokiteltu ”tuntemattomaksi (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)”, on saatu myyntiintulon jälkeisistä spontaaniraporteista. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Haittavaikutuksen esiintyminen yhdellä potilaalla määritellään melko harvinaiseksi ottaen huomioon hoidettujen potilaiden lukumäärä. Yhdellä potilaalla voi esiintyä monia haittareaktioita.

Agalsidaasi alfalla on havaittu seuraavia haittareaktioita:

Ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Valikoitujen haittareaktioiden kuvaus

Infuusioon liittyviin reaktioihin myyntiintulon jälkeisessä käytössä (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) saattaa myös liittyä sydänhäiriöitä, kuten sydämen rytmihäiriöitä (eteisvärinää, kammioperäisiä lisälyöntejä, takyarytmiaa), sydäniskemiaa ja sydämen vajaatoimintaa potilailla, joilla on sydämen rakenteisiin vaikuttava Fabryn tauti. Kaikkein yleisimmät infuusioon liittyvät reaktiot olivat lieviä, ja niitä olivat puistatukset, pyreksia, punoitus, päänsärky, pahoinvointi, hengenahdistus, vapina ja kutina. Infuusioon liittyviä oireita voivat myös olla heitehuimaus, hyperhidroosi, hypotensio, yskä, oksentelu ja väsymys. Yliherkkyyttä, myös anafylaksiaa, on raportoitu

Pediatriset potilaat

Pediatrisista potilaista (lapset ja nuoret) raportoidut lääkehaittavaikutukset olivat yleisesti ottaen samanlaisia kuin aikuisista raportoidut. Infuusioon liittyviä reaktioita (pyreksiaa, hengenahdistusta, rintakipua) ja kivun pahenemista esiintyi kuitenkin useammin.

Muut erityisryhmät

Munuaissairaudesta kärsivät potilaat

Loppuvaiheen munuaissairautta jo ennestään potevien potilaiden raportoimat lääkehaittavaikutukset olivat samanlaiset kuin yleisväestöstä raportoidut.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Kliinisissä tutkimuksissa käytettiin korkeintaan 0,4 mg/kg viikoittaisia annoksia, ja niiden turvallisuusprofiili ei eronnut suositellun joka toinen viikko annettavan annoksen 0,2 mg/kg profiilista.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut ruuansulatuskanava- ja metaboliatuotteet - Entsyymit, ATC-koodi: A16AB03.

Vaikutusmekanismi

Fabryn tauti on lysosomaalinen kertymäsairaus, joka aiheutuu lysosomaalisen entsyymin α-galaktosidaasi A:n vajavaisesta aktiviteetista. Seurauksena on globotriaosilkeramidin (Gb3:n tai GL-3:n, tunnetaan myös nimellä keramiditriheksosidi (CTH)), tämän entsyymin glykosfingolipidisubstraatin, kertyminen tumallisiin soluihin. Agalsidaasi alfa katalysoi Gb3:n hydrolyysin pilkkomalla molekyylin terminaalisen galaktoosijäämän. Tämän entsyymihoidon on osoitettu vähentävän Gb3:n kertymää monissa solutyypeissä, endoteeli- ja parenkymaalisolut mukaan lukien. Agalsidaasi alfa on tuotettu ihmisen solulinjassa ihmisen glykosyloitumisprofiilin aikaansaamiseksi, mikä voi vaikuttaa edullisesti kohdesolun pinnalla olevien mannoosi-6-fosfaattireseptorien kautta tapahtuvaan ottoon solun sisään. Valitsemalla 0,2 mg/kg:n annos (infusoidaan 40 minuutin aikana) kliinisiin rekisteröintitutkimuksiin oli tarkoitus kyllästää väliaikaisesti mannoosi-6-fosfaattireseptorien kyky sisäistää agalsidaasi alfa maksaan ja sallia entsyymin jakautuminen muiden olennaisten elinten kudoksiin. Tiedot potilaista viittaavat siihen, että tarvitaan vähintään 0,1 mg/kg farmakodynaamisen vasteen saavuttamiseen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Replagalin käytön turvallisuutta ja tehoa arvioitiin kahdessa satunnaistetussa, plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa ja avoimissa jatkotutkimuksissa kaikkiaan neljälläkymmenellä potilaalla, joilla oli kliinisiin ja biokemiallisiin tutkimuksiin perustuva Fabryn taudin diagnoosi. Potilaille annettiin suositeltu annos Replagalia, joka on 0,2 mg/kg. Kaksikymmentäviisi potilasta oli tutkimuksessa mukana loppuun saakka ja aloitti jatkotutkimuksen. Kuuden hoitokuukauden jälkeen kiputaso laski merkitsevästi (p = 0,021) Replagal-hoitoa saaneilla potilailla verrattuna plaseboon Brief Pain Inventory'n mukaan (validoitu kivunmittausasteikko). Tähän liittyi merkitsevää vähenemistä sekä krooniseen neuropaattiseen kipuun käytettävien kipulääkkeiden käytössä että sellaisten päivien lukumäärässä, jolloin kipulääkkeitä käytettiin. Yli 7-vuotiaille pojille tehdyssä jatkotutkimuksessa havaittiin kivun vähenemistä 9 ja 12 kuukauden Replagal-hoidon jälkeen verrattuna hoitoa edeltävään perustasoon. Tämä kivun vähenemä säilyi 4 vuotta kestävän Replagal-hoidon aikana 9 potilaalla (7 – 18-vuotiailla potilailla).

12-18 kuukauden Replagal-hoito paransi elämänlaatua (QoL) mitattuna validoiduilla mittareilla.

Kuuden hoitokuukauden jälkeen Replagal vakiinnutti munuaisten toimintaa verrattuna plaseboryhmässä tapahtuneeseen huononemiseen. Munuaisbiopsianäytteet osoittivat Replagal-hoitoa saavien potilaiden normaalien glomerulusten osuuden merkitsevää lisääntymistä ja niiden glomerulusten osuuden merkitsevää vähenemistä, joissa oli mesangiaalista laajentumista, toisin kuin plaseboa saaneilla potilailla. 12-18 kuukauden ylläpitohoidon jälkeen Replagal paransi munuaisten toimintaa, mikä laskettiin inuliiniin perustuvalla glomerulusten suodattumisnopeudella 8,7 ± 3,7 ml/min (p = 0,030). Pitempiaikainen hoito (48-54 kuukautta) sai aikaan GFR-arvojen vakiintumisen miespotilaille, joilla oli normaali GFR-arvon perustaso (≥ 90 ml/min/1,73 m²) ja miehillä, joilla oli lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR 60 arvoon < 90 ml/min/1,73 m²). Tämä hoito hidasti myös munuaisfunktion heikkenemistä ja sen etenemistä loppuvaiheen munuaissairauteen Fabryn tautia potevilla miespotilailla, joilla oli vaikeampi munuaisten vajaatoiminta (GFR 30 arvoon < 60 ml/min/1,73 m²).

Toisessa tutkimuksessa 15 sydämen vasemman kammion hypertrofiaa sairastavaa potilasta pysyi 6 kuukauden plasebokontrolloidussa tutkimuksessa loppuun saakka ja aloitti lisätutkimuksen. Replagal-hoito pienensi kontrolloidussa tutkimuksessa sydämen vasemman kammion massaa 11,5 g magneettikuvauksella (MRI) tutkittuna, kun taas plaseboa saaneiden potilaiden sydämen vasemman kammion massa suurentui 21,8 g. Lisäksi ensimmäisessäkin 25 potilasta käsittävässä tutkimuksessa Replagal pienensi merkitsevästi sydänmassaa 12-18 kuukauden ylläpitohoidon jälkeen (p < 0,001). Replagalin käyttöön liittyi myös sydänlihaksen supistumisen paraneminen, keskimääräisen QRS-keston lyheneminen ja samanaikainen väliseinän oheneminen sydämen ultraäänitutkimuksella mitattuna. Kahdella tutkimukseen osallistuneella potilaalla, joilla oli oikeanpuoleinen haarakatkos, johtuminen normalisoitui Replagal-hoidon seurauksena. Myöhemmät avoimet tutkimukset osoittivat sydämen ultraäänitutkimuksessa vasemman kammion massan merkitsevää pienentymistä perustasosta sekä mies- että naispuolisilla Fabryn tautia sairastavilla potilailla 24-36 kuukautta kestävän Replagal-hoidon aikana. Ultraäänitutkimuksessa todettu vasemman kammion massan pienentyminen sekä mies- että naispuolisilla Fabryn tautia sairastavilla potilailla 24-36 kuukautta kestävän Replagal-hoidon aikana liittyi merkittävään oireiden paranemiseen, mikä mitattiin NYHA- ja CCS-luokituksella. Tutkittavat olivat Fabryn tautia sairastavia potilaita, joilla lähtötilanteessa oli vaikea sydämen vajaatoiminta tai angina pectoris -oireita.

Plaseboon verrattuna Replagal-hoito vähensi myös Gb3:n kertymää. Ensimmäisten 6 kuukauden hoidon jälkeen havaittiin noin 20-50 %:n keskimääräinen väheneminen plasman, virtsan sedimentin, maksan, munuaisten ja sydämen biopsianäytteissä. 12-18 hoitokuukauden jälkeen todettiin 50-80 %:n väheneminen plasman sekä virtsan sedimentin näytteissä. Aineenvaihduntavaikutuksiin liittyi myös kliinisesti merkittävää painon nousua, hikoilun lisääntymistä ja lisääntynyttä energiaa. Replagalin kliinisten vaikutusten mukaisesti entsyymihoito vähensi Gb3:n akkumulaatiota monissa solutyypeissä, mukaan lukien munuaisten glomerulaariset ja tubulaariset epiteelisolut, munuaisten kapillaariset endoteelisolut (sydämen ja ihon kapillaarisia endoteelisoluja ei tutkittu) ja sydänlihassolut. Fabryn tautia potevilla pojilla plasman Gb3 väheni 40-50 % kuuden kuukauden Replagal-hoidon jälkeen annoksella 0,2 mg/kg. Vähenemä säilyi yhteensä 4 vuoden hoidon jälkeen 11 potilaalla.

Kotona tapahtuvaa Replagal-infuusiota voidaan harkita potilaille, jotka sietävät infuusionsa hyvin.

Pediatriset potilaat
Fabryn tautia potevilla ≥ 7-vuotiailla pojilla runsas suodattuminen saattaa olla ensimmäinen merkki taudin vaikuttamisesta munuaisiin. Normaalista poikkeavien eGFR-arvojen pienenemistä havaittiin 6 kuukauden sisällä Replagal-hoidon aloittamisen jälkeen. Vuoden kestävän agalsidaasi alfa -hoidon jälkeen annoksella 0,2 mg/kg joka toinen viikko poikkeavan korkea eGFR-arvo pieneni arvosta 143,4 ± 6,8 arvoon 121,3 ± 5,6 ml/min/1,73 m² tässä alaryhmässä, ja nämä eGFR-arvot vakiintuivat normaalille alueelle 4 vuoden Replagal-hoidon aikana annoksella 0,2 mg/kg samoin kuin niiden potilaiden eGFR-arvot, joilla ei ollut runsasta suodattumista.

Yli seitsemänvuotiailla pojilla sydämen sykevaihtelu poikkesi normaalista perustasolla ja parani 6 kuukauden Replagal-hoidon jälkeen 15 pojalla. Paraneminen säilyi 9 pojalla koko 6,5 vuoden Replagal-hoidon aikana annoksella 0,2 mg/kg avoimessa pitkäaikaisessa jatkotutkimuksessa. Yhdeksällä pojalla, joilla yksilöllinen sydämen vasemman kammion massa (LVMI) suhteutettuna pituuteen^2,7 oli perustasolla normaaleissa rajoissa lapsille (< 39 g/m^2,7 pojilla), sydämen vasemman kammion massa pysyi vakaana tasolla, joka oli vasemman kammion hypertrofian (LVH) kynnyksen alapuolella koko 6,5 vuoden hoidon ajan. Toisessa 14:lle yli 7-vuotiaalle potilaalle suoritetussa tutkimuksessa sydämen sykevaihtelua koskevat tulokset olivat yhdenmukaisia aikaisempien havaintojen kanssa. Tässä tutkimuksessa vain yhdellä potilaalla oli perustasolla vasemman kammion hypertrofia, ja se pysyi vakaana ajan myötä.

0-7-vuotiaista potilaista niukat tiedot eivät viittaa erityisiin turvallisuusongelmiin.

Tutkimus potilailla, jotka vaihtavat agalsidaasi beeta -lääkityksen Replagaliin (agalsidaasi alfa)
Avoimessa, kontrolloimattomassa tutkimuksessa hoidettiin korkeintaan 30 kuukauden ajan 100 potilasta [jotka eivät aiemmin olleet saaneet hoitoa (n = 29) tai joita oli hoidettu aiemmin agalsidaasi beetalla ja jotka vaihtoivat Replagaliin (n = 71)]. Analyysissä todettiin, että vaikeita haittavaikutuksia oli raportoitu 39,4 prosentilla agalsidaasi beetasta vaihtaneista potilaista verrattuna 31,0 prosenttiin niistä potilaista, jotka eivät olleet saaneet hoitoa ennen tutkimukseen osallistumista. Agalsidaasi beetasta Replagaliin vaihtaneiden potilaiden turvallisuusprofiili oli yhdenmukainen muun kliinisen kokemuksen kanssa. Infuusioon liittyviä reaktioita esiintyi 9 potilaalla ryhmässä, joka ei aiemmin ollut saanut hoitoa, (31,0 %) verrattuna 27 potilaaseen ryhmässä, joka vaihtoi hoitonsa (38,0 %).

Tutkimus erilaisilla annostuksilla
Avoimessa satunnaistetussa tutkimuksessa ei havaittu tilastollisesti merkitseviä eroja keskimääräisessä vasemman kammion massaindeksin muutoksessa perustasosta tai muissa päätetapahtumissa (sydämen toiminnan tila, munuaisten toiminta ja farmakodynaaminen aktiviteetti) niiden aikuispotilaiden, joita hoidettiin 52 viikon ajan annoksella 0,2 mg/kg laskimoon joka toinen viikko (n = 20), ja niiden potilaiden välillä, joita hoidettiin annoksella 0,2 mg/kg viikoittain (n = 19). Kussakin hoidetussa ryhmässä vasemman kammion massaindeksi pysyi stabiilina tutkimuksessa käytetyn hoitokauden ajan. Vakavien haittavaikutusten kokonaisesiintymä kunkin hoitoryhmän osalta ei osoittanut mitään ilmeistä annostuksen vaikutusta eri hoitoryhmien vakavien haittavaikutusten profiiliin.

Immunogeenisuus
Agalsidaasi alfan vasta-aineiden ei ole todettu liittyvän mihinkään kliinisesti merkittävään käytön turvallisuutta (esim. infuusioreaktiot) tai tehoa koskevaan vaikutukseen.

Aikuisille miespotilaille annettiin yksi annos 0,007-0,2 mg entsyymiä potilaan painokiloa kohti 20-40 minuutin pituisilla infuusioilla laskimoon. Naispotilaat saivat 0,2 mg entsyymiä painokiloa kohti 40 minuutin pituisilla infuusioilla. Farmakokineettiset ominaisuudet olivat annoksen suuruudesta riippumattomia. Yhden laskimonsisäisen 0,2 mg/kg:n annoksen jälkeen agalsidaasi alfalla oli kaksivaiheinen jakautuvuus- ja eliminaatioprofiili verenkierrosta.
Farmakokineettiset parametrit eivät eronneet merkitsevästi toisistaan mies- ja naispotilaiden välillä. Eliminaation puoliintumisajat olivat 108 ± 17 minuuttia miesten ja 89 ± 28 minuuttia naisten elimistössä, ja jakautumistilavuus oli noin 17 % kehon painosta molemmilla sukupuolilla. Kehon painoon nähden normalisoitunut puhdistuma oli 2,66 ml/min/kg miesten ja 2,10 ml/min/kg naisten elimistössä. Koska agalsidaasi alfan farmakokineettiset parametrit ovat samanlaiset miesten ja naisten elimistössä, myös kudosten ja elinten kudosjakauman oletetaan myös olevan sama sukupuolesta riippumatta.

Kuuden kuukauden Replagal-hoidon jälkeen 28:sta miespotilaasta 12:lla todettiin farmakokinetiikan muuttumista sekä puhdistuman ilmeistä paranemista. Nämä muutokset liittyivät agalsidaasi alfan matalan tiitterin vasta-aineiden kehittymiseen, mutta kliinisesti merkitseviä vaikutuksia turvallisuuteen tai tehokkuuteen ei ollut havaittavissa tutkituissa potilaissa.

Fabryn tautia sairastavilta miehiltä ennen antoa ja annon jälkeen tehtyjen maksabiopsioiden analyysiin perustuen kudoksen puoliintumisajan arvioidaan ylittävän 24 tuntia ja entsyymin maksakertymän arvioidaan olevan 10 % annetusta annoksesta.

Agalsidaasi alfa on proteiini. Sen ei odoteta sitoutuvan proteiineihin. On odotettavissa, että sen metabolinen pilkkoutuminen tapahtuu kuten muillakin valkuaisaineilla, nimittäin peptidien hydrolyysin avulla. Agalsidaasi alfalla ei todennäköisesti ole yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa.

Munuaisten vajaatoiminta
Agalsidaasi alfan munuaisten kautta tapahtuvan eliminaation katsotaan olevan vähäistä, sillä heikentynyt munuaisfunktio ei muuta farmakokineettisiä parametreja.

Maksan vajaatoiminta
Koska metabolismin odotetaan tapahtuvan peptidien hydrolyysin avulla, maksan vajaatoiminnan ei odoteta vaikuttavan agalsidaasi alfan farmakokinetiikkaan kliinisesti merkitsevällä tavalla.

Pediatriset potilaat
Kun lapsille (iältään 7-18-vuotiaita) annettiin Replagalia 0,2 mg/kg, aine poistui verenkierrosta nopeammin kuin aikuisten elimistöstä. Keskimääräinen Replagalin puhdistuma 7-11-vuotiaiden lasten elimistössä oli 4,2 ml/min/kg, 12-18-vuotiaiden nuorten elimistössä 3,1 ml/min/kg ja aikuisten elimistössä 2,3 ml/min/kg. Farmakodynaamiset tiedot viittaavat siihen, että 0,2 mg/kg:n Replagal-annoksella plasman Gb3-arvojen pieneneminen on suurin piirtein sama nuorten ja lasten elimistössä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Genotoksista tai karsinogeenista potentiaalia ei ole odotettavissa. Hedelmällisyyteen kohdistuvaa vaikutusta arvioivat tutkimukset rotta- ja kaniininaarailla eivät ole osoittaneet vaikutusta raskauteen tai sikiön kehitykseen. Ennen synnytystä tapahtuvaa, sen aikaista tai sen jälkeistä kehitystä ei ole tutkittu. Ei ole tietoa siitä, läpäiseekö Replagal istukan.

Natriumdivetyfosfaatti, monohydraatti; polysorbaatti 20; natriumkloridi; natriumhydroksidi; injektionesteisiin käytettävä vesi.

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

2 vuotta.

Käyttöön otetun valmisteen on osoitettu olevan kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiili 24 tunnin ajan 25 °C:ssa.

Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulisi käyttää välittömästi. Muut säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla eivätkä yleensä ylitä 24 tuntia 2-8 °C:een lämpötilassa, ellei käyttövalmiiksi laimentamista ole suoritettu kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Säilytä jääkaapissa (2 °C - 8 °C).

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

REPLAGAL infuusiokonsentraatti, liuosta varten
1 mg/ml 3,5 ml (1845,39 €)

PF-selosteen tieto

3,5 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten 5 ml:n injektiopullossa (I tyypin lasia), jossa on tulppa (fluororesiinillä päällystettyä butyyli-kumia), yksiosainen suljin (alumiinia) ja repäisykorkki. Pakkauskoot: 1, 4 tai 10 injektiopulloa.
Pakkauskoot: 1, 4 tai 10 injektiopulloa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas väritön liuos.

• Laske tarvittava annos ja Replagal-injektiopullojen lukumäärä.
• Annosta saa muuttaa ainoastaan hoitavan lääkärin määräyksestä.
• Laimenna koko tarvittava määrä Replagal-konsentraattia 100 ml:aan 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuosta. Valmiiden liuosten steriiliydestä täytyy huolehtia, sillä Replagal ei sisällä säilöntäaineita eikä bakteriostaattisia aineita; aseptista antotekniikkaa täytyy noudattaa. Laimentamisen jälkeen liuos on sekoitettava varovasti, mutta pulloa ei saa ravistella.
• Koska liuos ei sisällä säilöntäaineita, suositellaan infuusion aloittamista mahdollisimman pian liuoksen laimentamisen jälkeen (ks. kohta Kestoaika).
• Ennen käyttöä on tarkistettava silmämääräisesti, että valmiissa liuoksessa ei ole hiukkasia ja se ei ole värjääntynyt.
• Vain kertakäyttöön. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

REPLAGAL infuusiokonsentraatti, liuosta varten
1 mg/ml 3,5 ml

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Agalsidaasi alfa, agalsidaasi beeta ja migalastaatti: Fabryn taudin hoito erityisin edellytyksin (195).
• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Agalsidaasi alfa, agalsidaasi beeta, migalastaatti ja pegunigalsidaasi alfa: Fabryn taudin hoito erityisin edellytyksin (336).

A16AB03

20.09.2022