Vertaa PF-selostetta

LEUKERAN tabletti, kalvopäällysteinen 2 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Klorambusiili 2 mg

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:

Jokainen tabletti sisältää myös 67,65 mg laktoosia.
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Hodgkinin tauti, tietyt non-Hodgkinin lymfoomat, krooninen lymfosyyttinen leukemia, Waldenströmin makroglobulinemia.

Annostus ja antotapa

Tarkkojen hoitokaavioiden osalta on syytä tutustua alan kirjallisuuteen.

Leukeran on aktiivinen sytotoksinen aine ja sitä on käytettävä vain sellaisten lääkäreiden valvonnassa, joilla on kokemusta vastaavien aineiden käytöstä.

Annostus

Hodgkinin tauti

Tyypillinen annos on 0,2 mg/kg/vrk 4 - 8 viikon ajan, kun Leukerania käytetään ainoana lääkkeenä palliatiivisena hoitona pitkälle edenneessä taudissa. Leukerania käytetään usein osana kombinaatioterapiaa useissa eri hoitomalleissa. Leukerania on käytetty vaihtoehtona typpisinappikaasulle, toksisiteetin vähentyessä vastaavin terapeuttisin tuloksin. .

Non-Hodgkinin lymfooma

Kun Leukerania käytetään ainoana lääkkeenä, yleinen annos on alussa 0,1 - 0,2 mg/kg/vrk 4 - 8 viikon ajan; ylläpitoterapia jatkuu joko pienemmällä annoksella tai jaksoittaisina hoitoina. Leukeranista on hyötyä pitkälle edenneen diffuusin lymfosyyttisen lymfooman hoidossa sekä potilaille, jotka ovat saaneet relapsin sädehoidon jälkeen.
Pitkälle edenneen non-Hodgkinin lymfosyyttisen lymfooman hoito klorambusiili-monoterapialla ja kombinaatiohoidolla eivät poikenneet vasteen suhteen merkittävästi.

Krooninen lymfosyyttinen leukemia

Leukeran-hoito aloitetaan yleensä, kun potilaalla on jo oireita tai kun perifeerisen verenkuvan mukaan on merkkejä luuytimen toiminnan heikkenemisestä (mutta ei lakkaamisesta). Alussa Leukeran-annos on 0,15 mg/kg/vrk, kunnes leukosyyttimäärä on laskenut alle 10.000/mikrol. Hoito voidaan aloittaa uudestaan neljä viikkoa ensimmäisen hoitojakson päätyttyä annoksella 0,1 mg/kg/vrk. Osalla potilaista yleensä noin kahden vuoden hoidon jälkeen veren leukosyyttimäärä laskee normaalille tasolle, laajentuneet perna ja imusolmukkeet eivät enää ole palpoitavissa, ja lymfosyyttien osuus luuytimessä laskee alle 20 prosentin.
Potilaita, joiden luuydin on lakannut toimimasta, tulee ensin hoitaa prednisolonilla ja saavuttaa merkkejä luuytimen toipumisesta ennen kuin Leukeran-hoito voidaan aloittaa. Terapeuttisessa vasteessa ja haittavaikutuksissa ei ollut merkittäviä eroja ryhmien välillä, kun jaksottaista korkea-annoksista Leukeran-hoitoa verrattiin päivittäiseen hoitoon.

Waldenströmin makroglobulinemia

Leukeran on yksi tämän käyttöaiheen hoidoista. Alkuannokseksi suositellaan 6 - 12 mg/vrk, kunnes ilmenee leukopeniaa. Tämän jälkeen annos on 2 - 8 mg/vrk koko potilaan eliniän.

ERITYISPOPULAATIOT

Pediatriset potilaat

Leukerania voidaan antaa pediatrisille potilaille Hodgkinin taudin ja non-Hodgkinin lymfoomien hoitoon. Annosmallit ovat samat kuin aikuisille.

Vanhukset

Vanhuksia koskevia tutkimuksia ei ole tehty, mutta munuaisten ja maksan toimintaa voi olla syytä seurata. Jos havaitaan toiminnanvajausta, on syytä noudattaa varovaisuutta annostuksessa. Vaikka kliininen kokemus ei ole tuonut esiin ikään liittyviä eroja vasteessa, lääkeannostus on yleensä titrattava huolellisesti vanhemmilla potilailla ja hoito yleensä aloittaa annostuksen alarajalta.

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen sovittamista ei pidetä tarpeellisena munuaisen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Tieteellisistä julkaisuista ei löydetty tutkimuksia munuaisten vajaatoiminnan vaikutuksesta klorambusiilin farmakokinetiikkaan. Munuaiset eivät kuitenkaan ole merkittävä poistumisreitti, koska < 1 % klorambusiilista erittyy virtsaan muuttumattomana ja koska sen on osoitettu poistuvan elimistöstä munuaisten toiminnasta riippumatta. Lisäksi kahdella klorambusiilihoitoa saavalla dialyysipotilaalla annosta ei tarvinnut muuttaa.

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita tulee seurata tarkasti toksisuuden merkkien ja oireiden varalta. Koska klorambusiili metaboloituu ensisijassa maksassa, vakavaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tulee harkita annoksen pienentämistä. Maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei kuitenkaan ole riittävästi tietoa, jotta voitaisiin antaa tarkka annostussuositus.

Antotapa

Leukeran annetaan suun kautta, ja se otetaan päivittäin tyhjään vatsaan (vähintään tuntia ennen ruokailua tai aikaisintaan kolmen tunnin kuluttua ruokailusta).

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Immunisointi eläviä organismeja sisältävällä rokotteella saattaa johtaa infektioon potilaissa, joiden immuunipuolustus on heikentynyt. Eläviä, heikennettyjä organismeja sisältävien rokotteiden käyttöä ei siksi suositella.

Potilaita, jotka mahdollisesti saavat autologisen kantasolusiirron, ei pidä hoitaa Leukeranilla pitkäaikaisesti.

Seuranta

Potilaiden verenkuvaa on seurattava tarkoin, koska Leukeran voi saada aikaan palautumattoman luuytimen suppression. Kun käytetään terapeuttisia annoksia, Leukeran vähentää lymfosyyttejä, mutta sen vaikutus neutrofiili-, punasolu- ja hemoglobiinipitoisuuksiin on pienempi. Leukeran-hoitoa ei tarvitse lopettaa heti, kun ilmaantuu ensimmäisiä merkkejä neutrofiilien vähenemisestä, mutta on muistettava, että väheneminen voi jatkua yli kymmenenkin päivää hoidon lopettamisesta.
Leukerania ei tule antaa potilaille, jotka ovat äskettäin saaneet muita sytostaatteja tai sädehoitoa.
Päivittäinen annos ei saa olla yli 0,1 mg/kg, kun esiintyy luuytimen lymfosyyttistä infiltraatiota tai luuydin on hypoplastinen.
Pediatrisia potilaita, joilla on nefroottinen syndrooma, joille annetaan korkea-annoksista jaksottaista hoitoa ja joilla on ollut aikaisemmin kohtauksia, on seurattava tarkoin Leukeran-hoidon aikana, koska heillä voi olla muita suurempi vaara saada kouristuksia.

Mutageenisuus ja karsinogeenisuus

Leukeranin on osoitettu aiheuttavan ihmiselle kromatidi- tai kromosomivaurioita. Erityisesti pitkäaikaishoidossa on raportoitu akuutteja, sekundäärisiä pahanlaatuisia hematologisia muutoksia, erityisesti leukemiaa ja myelodysplastista syndroomaa (katso kohta Haittavaikutukset).
Verrattaessa alkyloivia aineita (mm. Leukeran) saaneita munasarjasyöpäpotilaita alkyloivia aineita saamattomiin potilaisiin, havaittiin, että alkylovien aineiden käyttö lisäsi akuutin leukemian esiintymistä merkittävästi.
Akuuttia myeloista leukemiaa on raportoitu pienellä osalla potilaita, jotka ovat saaneet Leukerania rintasyövän pitkäaikaisena tukihoitona.
Leukemiariskiä on verrattava lääkkeen mahdolliseen terapeuttiseen hyötyyn, kun harkitaan Leukeran hoitoa.

Potilaiden, joilla on harvinainen, perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, Lapp-laktaasipuute tai glukoosi-galaktoosin imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

Yhteisvaikutukset

Eläviä, heikennettyjä organismeja sisältävien rokotteiden antoa ei suositella potilaille, joiden immuunipuolustus on heikentynyt (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Puriininukleosidien analogit (kuten fludarabiini, pentostatiini ja kladribiini) lisäsivät klorambusiilin sytotoksisuutta ex vivo; tämän löydöksen kliinistä merkittävyyttä ei kuitenkaan tiedetä.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Leukeranin käyttöä tulee välttää raskauden aikana ja erityisesti ensimmäisen kolmanneksen aikana. Yksittäisissä tapauksissa sikiölle kohdistuvaa vaaraa on verrattava äidille mahdollisesti koituvaan hyötyyn.
Riittävästä raskaudenehkäisystä on huolehdittava, jos jompi kumpi partnereista saa Leukerania.

Imetys

Leukerania saavien äitien ei pidä imettää.

Hedelmällisyys

Leukeran voi suppressoida munasarjojen toimintaa ja amenorreaa on raportoitu Leukeran-hoidon jälkeen. Atsoospermiaa on havaittu Leukeran-hoidon seurauksena, vaikka arvioidaan, että kokonaisannoksen on tällöin oltava vähintään 400 mg.
Spermatogeneesin eriasteista korjaantumista on raportoitu lymfoomapotilailla, jotka ovat saaneet Leukerania 410 - 2600 mg.

Teratogeenisyys

Leukeran, kuten muutkin sytostaatit, on potentiaalisesti teratogeeninen (katso kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tietoja Leukeranin vaikutuksista ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole saatavilla.

Haittavaikutukset

Leukeranille ei ole uudenaikaista kliinistä dokumentaatiota, jota voisi käyttää haittavaikutusten frekvenssien arvioinnissa. Haittavaikutusten insidenssi voi vaihdella annoksesta sekä samanaikaisesti annetuista terapeuttisesti vaikuttavista aineista riippuen.

Haittavaikutukset on luokiteltu seuraavasti:

Hyvin yleinen: ≥1/10
Yleinen: ≥1/100 ja <1/10
Melko harvinainen: ≥1/1 000 ja <1/100
Harvinainen ≥1/10 000 ja <1/1 000
Hyvin harvinainen: <1/10 000
Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)

Elinluokitus

Haittavaikutukset

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

Yleinen

Akuutteja toissijaisia hematologisia maligniteettejä, erityisesti leukemiaa ja myelodysplastinen syndroomaa, on raportoitu erityisesti pitkäkestoisessa hoidossa.

Veri ja imukudos

Hyvin yleinen

Leukopenia, neutropenia, trombosytopenia, pansytopenia tai luuydinsuppressio1.

Yleinen

Anemia.

Hyvin harvinainen

Palautumaton luuytimen toimintahäiriö.

Immuunijärjestelmä

Harvinainen

Yliherkkyys, kuten urtikaria ja angioneuroottinen ödeema, hoidon aloituksen yhteydessä tai sen jatkuessa. (Katso Iho ja ihonalainen kudos).

Hermosto

Yleinen

Kouristukset pediatrisilla potilailla, joilla on nefroottinen syndrooma.

Harvinainen

Kouristukset2, osittainen ja/tai yleinen pediatrisessa populaatiossa ja aikuisilla, jotka saavat klorambusiilia päivittäisinä, terapeuttisina annoksina tai hoidon ajoittaisella suurella annostuksella.

Hyvin harvinainen

Liikeongelmat, kuten tärinä, lihasten nykiminen ja myoklonus ilman liittyviä kouristuksia. Periferaalinen neuropatia.

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin harvinainen

Keuhkofibroosi3, keuhkokuume.

Ruuansulatuselimistö

Yleinen

Ruuansulatuselimistön ongelmat kuten pahoinvointi, oksentaminen, ripuli ja suun haavaumat.

Maksa ja sappi

Harvinainen

Hepatotoksisuus, keltatauti.

Ihon ja ihonalainen kudos

Melko harvinainen

Ihottuma.

Harvinainen

Stevens‑Johnsonin syndrooma, toksinen epidermaalinen nekrolyysi4. (Katso immuunijärjestelmä).

Munuaiset ja virtsatiet

Hyvin harvinainen

Steriili kystiitti.

Sukupuolielimet ja rinnat

Tuntematon

Amenorrea, azoospermia.

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Harvinainen

Pyreksia.

1. Luuytimen toiminnan heikentyminen on tavallista, mutta se on yleensä palautuvaa, jos Leukeran-hoito keskeytetään riittävän aikaisessa vaiheessa.
2. Potilaat, joilla on esiintynyt kouristuskohtauksia aikaisemmin, voivat olla erityisen alttiita.
3. Vakavaa keuhkofibroosia on raportoitu joillakin potilailla, joilla on krooninen lymfosyyttinen leukemia, ja jotka saavat pitkäkestoista klorambusiilihoitoa. Tämä voi olla peruutettavissa keskeyttämällä klorambusiilihoito.
4. Ihottuman on raportoitu etenevän vakaviksi sairauksiksi, mukaan lukien Stevens-Johnsonin syndrooma ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Oireet ja merkit

Tahattoman yliannostuksen tärkein seuraamus on ollut ohimenevä pansytopenia. On raportoitu myös neurologista toksisuutta, joka on vaihdellut kiihtyneestä käytöksestä ja ataksiasta aina useampiin suuriin epileptisiin kohtauksiin.

Hoito

Koska Leukeranille ei ole vasta-ainetta, verenkuvaa on seurattava tarkoin ja tarvittaessa on annettava normaaleja tukitoimia, mm verensiirtoja.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: antineoplastiset ja immunomodulaariset aineet, antineoplastiset aineet, alkyloivat aineet, typpisinappikaasun analogit, ATC-koodi: L01AA02

Vaikutusmekanismi

Klorambusiili on aromaattinen, typpeä sisältävä sinappikaasujohdannainen, joka toimii kaksitehoisena alkyloivana aineena.Klorambusiili häiritsee DNA:n replikaatiota, minkä lisäksi se indusoi ohjelmoitunutta solukuolemaa akkumuloimalla sytosolista p53:a ja aktivoimalla sen jälkeen apoptoosin promootterin (Bax).

Farmakodynaamiset vaikutukset

Klorambusiilin sytotoksinen vaikutus johtuu sekä klorambusiilista että sen tärkeimmästä metaboliitista, fenyylietikkasinappihaposta (ks. Kohta Farmakokinetiikka).

Resistenssimekanismi

Klorambusiili on aromaattinen typpisinappikaasujohdannainen, ja resistenssin typpisinappikaasuille on raportoitu olevan sekundäärinen: muutoksille näiden aineiden ja niiden metaboliittien kuljetuksessa eri multiresistenttien proteiinien välityksellä, muutoksille näiden aineiden muodostamien DNA ketjun risteämisten kinetiikassa sekä muutoksille ohjelmoidussa solukuolemassa ja muuttuneessa DNA korjaustoiminnassa. Klorambusiili ei ole multiresistentin proteiinin 1 (MRP1 tai ABCC1) substraatti, mutta sen glutationikonjugaatit ovat MRP1:n (ABCC1) ja MRP2:n (ABCC2) substraatteja.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Klorambusiili imeytyy hyvin passiivisessa diffuusiossa maha-suolikanavasta ja on mitattavissa 15 30 minuutin kuluessa annosta. Suun kautta otetun klorambusiilin hyötyosuus on noin 70 100 % yksittäisten 10 200 mg annosten annon jälkeen. 12 potilaalle suoritetussa tutkimuksessa, jossa annettiin suun kautta noin 0,2 mg/kg klorambusiilia, keskimääräinen annossovitettu enimmäispitoisuus plasmassa (492 ± 160 nanogrammaa/ml) ilmeni 0,25 2 tunnin kuluttua annosta.

Klorambusiilin plasman farmakokinetiikan vaihtelevuuden henkilöiden välillä on osoitettu olevan suhteellisen pientä suun kautta otettujen 15 70 mg annosten jälkeen (2 kertainen potilaskohtainen vaihtelevuus ja 2 4 kertainen potilaiden välinen vaihtelevuus AUC arvossa), mikä on yhdenmukaista klorambusiilin nopean ja ennakoitavan imeytymisen kanssa.

Klorambusiilin imeytyminen hidastuu ruoan kanssa otettuna. 10 potilaalla tehdyssä tutkimuksessa ruoan nauttiminen lisäsi Cmax arvon saavuttamiseen kulunutta aikaa yli 100 %:lla, vähensi plasman huippupitoisuutta yli 50 %:lla ja vähensi keskimääräistä AUC arvoa (0‑∞) noin 27 %:lla (ks. Kohta Annostus ja antotapa).

Jakautuminen

Klorambusiilin jakautumistilavuus on noin 0,14 0,24 l/kg. Klorambusiili sitoutuu kovalenttisesti plasman proteiineihin, ensisijassa albumiiniin (98 %), ja sitoutuu kovalenttisesti punasoluihin.

Biotransformaatio

Klorambusiili metaboloituu laajalti maksassa monodikloorietylaatiossa ja β oksidaatiossa, ja sen muodostama tärkein metaboliitti on fenyylietikkasinappihappo (PAAM), jolla on alkyloiva vaikutus eläimissä. Klorambusiili ja PAAM hajoavat in vivo muodostaen monohydroksisia ja dihydroksisia johdannaisia. Lisäksi klorambusiili reagoi glutationin kanssa ja muodostaa siten klorambusiilin mono- ja diglutationylikonjugaatteja.

Suun kautta annetun 0,2 mg/kg klorambusiilin annon jälkeen PAAM havaittiin joidenkin potilaiden plasmassa jo 15 minuutin kuluttua, ja keskimääräinen annossovitettu plasman pitoisuus (Cmax) 306 ± 73 nanogrammaa/ml ilmeni 1 3 tunnin kuluessa.

Eliminaatio

Terminaalisen eliminaation puoliintumisaika klorambusiinilla vaihtelee välillä 1,3 1,5 tuntia ja on PAAM:lla noin 1,8 tuntia. Muuttumaton klorambusiili tai PAAM erittyy munuaisten kautta hyvin vähäisessä määrässä; alle 1 % kummankin aineen annetusta annoksesta erittyi virtsaan 24 tunnin kuluessa, ja annoksen loppuosa eliminoitui pääasiassa monohydroksisina ja dihydroksisina johdannaisina.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Mutageenisuus ja karsinogeenisuus

Kuten muutkin sytotoksiset aineet, klorambusiili on mutageeninen in vitro ja in vivo genotoksisuuskokeissa ja karsinogeeninen eläimille ja ihmisille.

Lisääntymistoksisuus

Rotilla klorambusiilin on osoitettu heikentävän spermatogeneesiä ja aiheuttavan kivesten surkastumista.

Teratogeenisuus

Yhden 4 – 20 mg/kg –annoksen klorambusiilia on osoitettu aiheuttavan rotilla ja hiirillä sikiövaurioita, joita ovat mm. lyhyt tai kippura häntä, mikrokefalia ja eksenkefalia, sormien tai varpaiden poikkeamat: lyhytsormisuus/-varpaisuus, sormien/varpaiden yhteenkasvamiset, monisormisuus/-varpaisuus, sormien/varpaiden virhesijainnit ja poikkeamat pitkissä luissa, kuten lyhyt pituuskasvu, yhden tai useamman osan puuttuminen, luutumiskohtien puuttuminen kokonaan. Klorambusiilin on myös osoitettu aikaansaavan rottien jälkeläisissä munuaismuutoksia yhden vatsaonteloon injisoidun 3 – 6 mg/kg annoksen jälkeen.

Aivojen ja plasman farmakokinetiikka

Kun rotille annettiin suun kautta 14C-merkittyä klorambusiilia, suurimmat radioaktiivisen merkityn materiaalin pitoisuudet löydettiin plasmasta, maksasta ja munuaisista. Vain pieniä pitoisuuksia mitattiin aivokudoksessa rotilla, joille oli annettu klorambusiilia laskimoon.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin: Mikrokiteinen selluloosa, vedetön laktoosi, kolloidinen vedetön piidioksidi, steariinihappo.
Tabletin kalvopäällys: Hypromelloosi, titaanidioksidi, synteettinen keltainen rautaoksidi, synteettinen punainen rautaoksidi, makrogoli.

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta.

Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C - 8 °C).

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

LEUKERAN tabletti, kalvopäällysteinen
2 mg 25 kpl (86,55 €)

PF-selosteen tieto

Tabletti on ruskea, kalvopäällysteinen, pyöreä ja kaksoiskupera. Sen toisella puolella on kaiverrus L ja toisella GX EG3.

Ruskea lasipullo, jossa turvakorkki. 25 tablettia.

Valmisteen kuvaus:

Tabletti on ruskea, pyöreä ja kaksoiskupera. Sen toisella puolella on kaiverrus L ja toisella GX EG3.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Leukeran-tablettien käsittelyssä tulee noudattaa sytostaattien käsittelystä annettuja työturvallisuus- ym. määräyksiä.
Jos tabletin pintaa ei ole rikottu, tablettien käsittely ei aiheuta vaaraa. Leukeran-tabletteja ei tule jakaa.

Korvattavuus

LEUKERAN tabletti, kalvopäällysteinen
2 mg 25 kpl

  • Ylempi erityiskorvaus (100 %). Leukemiat, muut pahanlaatuiset veri- ja luuydintaudit sekä pahanlaatuiset imukudostaudit (117).
  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

L01AA02

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

26.04.2016

Yhteystiedot

ASPEN NORDIC, Filial af Aspen Pharma Ireland Ltd
Borupvang 3
2750 Ballerup
Denmark

+358 9 74790156
aspennordic@aspenpharma.eu