ERIVEDGE kapseli, kova 150 mg

Yksi kova kapseli sisältää 150 mg vismodegibiä.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kova kapseli sisältää 71,5 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kova kapseli (kapseli).

Erivedge on tarkoitettu aikuisille potilaille, joilla on:

• oireinen etäpesäkkeinen tyvisolusyöpä
• paikallisesti levinnyt tyvisolusyöpä, jota ei voida hoitaa leikkauksella eikä sädehoidolla (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Valmistetta saavat määrätä vain hyväksytyn käyttöaiheen hoitoon perehtyneet erikoislääkärit tai heidän valvonnassaan toimivat lääkärit.

Erivedgeä saavat määrätä vain hyväksytyn käyttöaiheen hoitoon perehtyneet erikoislääkärit tai heidän valvonnassaan toimivat lääkärit.

Annostus

Suositeltu annos on yksi 150 mg:n kapseli kerran vuorokaudessa.

Annoksen unohtuminen

Jos annos unohtuu, potilasta on opastettava, ettei hänen pidä ottaa unohtunutta annosta vaan jatkaa hoitoa seuraavasta annoksesta normaalin aikataulun mukaisesti.

Hoidon kesto

Kliinisissä tutkimuksissa Erivedge-hoitoa jatkettiin taudin etenemiseen tai kestämättömien haittavaikutusten ilmaantumiseen asti. Enintään 4 viikon hoitotauot sallittiin yksilöllisen siedettävyyden perusteella.

Hoidon optimaalinen kesto vaihtelee yksilöllisesti, joten hoidon jatkamisella saavutettavaa hyötyä on arvioitava säännöllisesti.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Annosta ei tarvitse muuttaa ≥ 65-vuotiaita potilaita hoidettaessa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Neljässä kliinisessä Erivedge-tutkimuksessa levinnyttä tyvisolusyöpää sairastaneista 138 potilaasta noin 40 % oli ≥ 65-vuotiaita. Hoidon turvallisuudessa ja tehossa ei havaittu yleisiä eroja tämän ikäryhmän ja nuorempien potilaiden välillä.

Munuaisten vajaatoiminta

Lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta ei oletettavasti vaikuta vismodegibin eliminaatioon eikä annosta tarvitse muuttaa. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista on hyvin vähän tietoja saatavissa. Potilaan tilaa on seurattava tarkoin haittavaikutusten varalta, jos hänellä on vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoiminnan vaikeusastetta kuvaavien National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG) ‑kriteerien perusteella lievää, kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka):

• lievä: kokonaisbilirubiinipitoisuus ≤ normaaliarvojen yläraja (upper limit of normal, ULN), aspartaattiaminotransferaasi (ASAT) > ULN tai ULN < kokonaisbilirubiinipitoisuus ≤ 1,5 x ULN, ASAT-arvo mikä tahansa
• kohtalainen: 1,5 x ULN < kokonaisbilirubiinipitoisuus < 3 x ULN, ASAT-arvo mikä tahansa
• vaikea-asteinen: 3 x ULN < kokonaisbilirubiinipitoisuus < 10 x ULN, ASAT-arvo mikä tahansa

Pediatriset potilaat

Erivedgen turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu.

Turvallisuuteen liittyvien seikkojen vuoksi (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta) tätä lääkevalmistetta ei pidä käyttää alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoitoon.

Antotapa

Erivedge otetaan suun kautta. Kapselit on nieltävä kokonaisina veden kera, joko aterian yhteydessä tai muuna aikana (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kapseleita ei saa avata, jotta vältetään potilaiden ja terveydenhoitohenkilökunnan tahaton altistuminen lääkeaineelle.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Raskaus tai imetys (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys).
• Jos naispotilas, joka voi tulla raskaaksi, ei noudata Erivedgen raskaudenehkäisyohjelmaa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys).
• Mäkikuisman (Hypericum perforatum) samanaikainen käyttö (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Alkion tai sikiön kuolema tai vaikeat synnynnäiset kehityshäiriöt

Erivedge voi aiheuttaa alkion tai sikiön kuoleman tai vaikeita synnynnäisiä kehityshäiriöitä, jos sitä annetaan raskaana olevalle naiselle (ks. kohta Raskaus ja imetys). Hedgehog-signalointireitin estäjien (ks. kohta Farmakodynamiikka), kuten vismodegibin, on osoitettu vaikuttavan haitallisesti alkioon ja/tai aiheuttavan sikiöepämuodostumia monille eläinlajeille, ja ne voivat aiheuttaa vaikeita epämuodostumia, kuten kallon ja kasvojen epämuodostumia, keskiviivan rakenteiden poikkeavuuksia ja raajojen kehityshäiriöitä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Erivedgeä ei saa käyttää raskauden aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Nainen, joka voi tulla raskaaksi – kriteerit

Erivedgen raskaudenehkäisyohjelman mukaan nainen, joka voi tulla raskaaksi, on:

• sukukypsä nainen,
  • jolla on ollut kuukautiset milloin tahansa edellisten 12 kuukauden aikana
  • jolta ei ole poistettu kohtua tai molempia munasarjoja tai jolla ei ole lääketieteellisesti varmistettua pysyvää ennenaikaista munasarjojen vajaatoimintaa
  • jolla ei ole todettu genotyyppiä XY, Turnerin oireyhtymää tai synnynnäistä kohdun puuttumista
  • jonka kuukautiset jäävät pois Erivedge-hoidon tai muiden syöpähoitojen seurauksena.

Potilasohjaus

Nainen, joka voi tulla raskaaksi:

Erivedge-hoitoa ei saa antaa naiselle, joka voi tulla raskaaksi, mutta ei noudata Erivedgen raskaudenehkäisyohjelmaa.

Jos nainen voi tulla raskaaksi, hänen on ymmärrettävä, että:

• Erivedge voi aiheuttaa sikiöepämuodostumia
• hän ei saa ottaa Erivedgeä, jos hän on raskaana tai suunnittelee raskautta
• hänen on saatava negatiivinen tulos terveydenhoitohenkilökunnan tekemässä raskaustestissä Erivedge-hoidon alkamista edeltävien 7 vuorokauden aikana
• hänen on saatava negatiivinen tulos raskaustestissä kuukauden välein hoidon aikana, vaikka hänellä ei olisi enää kuukautisia
• hän ei saa tulla raskaaksi Erivedge-hoidon aikana eikä 24 kuukauden aikana viimeisen lääkeannoksen jälkeen
• hänen on pystyttävä huolehtimaan luotettavasta raskauden ehkäisystä
• hänen on käytettävä kahta suositeltua ehkäisymenetelmää (ks. jäljempänä kohta Raskauden ehkäisy ja kohta Raskaus ja imetys) Erivedge-hoidon aikana, paitsi jos hän sitoutuu pidättäytymään sukupuoliyhdynnästä hoidon aikana
• hänen on kerrottava terveydenhoitohenkilökunnalle, jos jokin seuraavista tapahtuu hoidon aikana tai 24 kuukauden aikana viimeisen lääkeannoksen jälkeen:
  • hän tulee raskaaksi tai jostakin syystä epäilee olevansa raskaana
  • hänen kuukautisensa jäävät tulematta normaalina aikana
  • hän lopettaa ehkäisymenetelmien käytön, paitsi jos hän sitoutuu pidättäytymään sukupuoliyhdynnästä
  • hän joutuu vaihtamaan ehkäisymenetelmää hoidon aikana
• hän ei saa imettää Erivedge-hoidon aikana eikä 24 kuukauden aikana viimeisen lääkeannoksen jälkeen.

Miehet:

Vismodegibia erittyy siemennesteeseen. Jotta vältetään sikiön mahdollinen altistuminen lääkeaineelle raskauden aikana, miespotilaan on ymmärrettävä, että:

• Erivedge voi aiheuttaa sikiöepämuodostumia, jos hän on suojaamattomassa yhdynnässä raskaana olevan naisen kanssa
• hänen on aina käytettävä suositeltua ehkäisymenetelmää (ks. jäljempänä kohta Raskauden ehkäisy ja kohta Raskaus ja imetys)
• hänen on kerrottava terveydenhoitohenkilökunnalle, jos hänen kumppaninsa tulee raskaaksi hänen Erivedge-hoitonsa aikana tai kahden kuukauden kuluessa hänen viimeisestä lääkeannoksestaan.

Terveydenhoitohenkilökunta

Terveydenhoitohenkilökunnan on selitettävä potilaille kaikki Erivedgen raskaudenehkäisyohjelman ehdot niin, että he ymmärtävät ja hyväksyvät ne.

Raskauden ehkäisy

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naispotilaiden on käytettävä kahta suositeltua ehkäisymenetelmää, yhtä erittäin luotettavaa menetelmää ja yhtä estemenetelmää, Erivedge-hoidon aikana ja 24 kuukauden ajan viimeisen lääkeannoksen jälkeen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Miehet

Kaikkien miespotilaiden, myös niiden, joille on tehty vasektomia, on käytettävä aina kondomia (yhdessä spermisidin kanssa, jos mahdollista), kun he ovat sukupuoliyhdynnässä naiskumppanin kanssa Erivedge-hoidon aikana ja kahden kuukauden aikana viimeisen lääkeannoksen jälkeen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Raskaustestit

Jos nainen voi tulla raskaaksi, terveydenhoitohenkilökunnan on tehtävä hänelle lääketieteellisesti valvottu raskaustesti hoidon alkamista edeltävien 7 vuorokauden aikana ja kuukausittain hoidon aikana. Raskaustestin herkkyyden on oltava vähintään 25 mIU/ml paikallisen saatavuuden mukaan. Kuukausittaisia raskaustestejä on jatkettava koko Erivedge-hoidon ajan, vaikka potilaan kuukautiset jäisivät pois hoidon aikana.

Rajoitukset lääkkeen määräämisessä ja toimittamisessa naisille, jotka voivat tulla raskaaksi

Erivedge määrätään ja toimitetaan potilaalle ensimmäisen kerran viimeistään 7 vuorokauden kuluessa negatiivisesta raskaustestistä (raskaustestin päivämäärä = päivä 1). Erivedge-lääkemääräys on kirjoitettava enintään 28 hoitopäiväksi, ja hoidon jatkaminen edellyttää uutta lääkemääräystä.

Koulutusmateriaali

Jotta vältettäisiin alkioiden ja sikiöiden altistuminen Erivedgelle, myyntiluvan haltija toimittaa terveydenhoitohenkilökunnalle ja potilaille koulutusmateriaalia (Erivedgen raskaudenehkäisyohjelma), jossa korostetaan erityisesti Erivedge-hoidon mahdollisia riskejä.

Vaikutukset postnataaliseen kehitykseen

Epifyysin ennenaikaista luutumista ja ennenaikaista murrosikää on raportoitu Erivedgelle altistuneilla pediatrisilla potilailla. Eliminaation puoliintumisaika on pitkä, joten näitä tapahtumia saattaa esiintyä tai ne saattavat edetä vielä lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Vismodegibin on osoitettu aiheuttavan eri eläinlajeille vaikeita korjautumattomia muutoksia kasvavissa hampaissa (odontoblastien degeneraatiota/nekroosia, nesteen täyttämiä kystoja hammasytimessä, juurikanavan luutumista sekä verenvuotoja) ja epifyseaalisen kasvulevyn sulkeutumista. Epifyysin ennenaikaista luutumista koskevat löydökset viittaavat siihen, että imeväisikäisiin ja vanhempiin lapsiin voi kohdistua mahdollinen lyhytkasvuisuuden ja hampaiden epämuodostumien riski (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Verenluovutus

Potilaat eivät saa luovuttaa verta Erivedge-hoidon aikana eivätkä 24 kuukauden aikana viimeisen lääkeannoksen jälkeen.

Siittiöiden luovutus

Miespotilaat eivät saa luovuttaa siittiöitä Erivedge-hoidon aikana eivätkä 2 kuukauden aikana viimeisen lääkeannoksen jälkeen.

Yhteisvaikutukset

CYP-entsyymien voimakkaiden induktoreiden (esim. rifampisiinin, karbamatsepiinin tai fenytoiinin) samanaikaista käyttöä on vältettävä, sillä plasman vismodegibipitoisuuden pienenemisen ja vismodegibin tehon heikkenemisen riskiä ei voida sulkea pois (ks. myös kohta Yhteisvaikutukset).

Vaikea-asteiset ihon haittavaikutukset

Valmisteen markkinoille tulon jälkeisessä käytössä on raportoitu lääkkeestä aiheutuneita vaikea-asteisia ihoreaktioita, mukaan lukien Stevens-Johnsonin oireyhtymää / toksista epidermaalista nekrolyysiä, yleisoireista eosinofiilistä oireyhtymää (DRESS) ja akuuttia yleistynyttä eksantematoottista pustuloosia, jotka voivat olla hengenvaarallisia (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos potilaalle kehittyy vismodegibin käytön aikana jokin näistä reaktioista, potilaalle ei saa milloinkaan enää aloittaa vismodegibihoitoa.

Apuaineet

Erivedge-kapselit sisältävät laktoosimonohydraattia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkevalmistetta.

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) annosta kohti eli käytännössä se ei sisällä natriumia.

Muiden samanaikaisesti käytettävien lääkevalmisteiden vaikutukset vismodegibiin

Vismodegibin ja pH:ta nostavien aineiden välillä ei oletettavasti esiinny kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Kliinisessä tutkimuksessa 20 mg:n rabepratsoliannos (protonipumpun estäjä) otettuna 2 tuntia ennen kutakin vismodegibiannosta 7 päivän ajan vähensi sitoutumattoman vismodegibin pitoisuutta 33 %. Tämä yhteisvaikutus ei oletettavasti ole kliinisesti merkittävä.

Vismodegibin ja CYP450:n estäjien välillä ei oletettavasti esiinny kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Kliinisessä tutkimuksessa vismodegibin kanssa päivittäin 7 päivän ajan samanaikaisesti otettu 400 mg:n flukonatsoliannos (kohtalainen CYP2C9:n estäjä), suurensi sitoutumattoman vismodegibin pitoisuutta 57 %. Tämä yhteisvaikutus ei oletettavasti kuitenkaan ole kliinisesti merkittävä. Vismodegibin kanssa 7 päivän ajan päivittäin samanaikaisesti otettu 200 mg:n itrakonatsoliannos(voimakas CYP3A4:n estäjä) ei vaikuttanut terveillä vapaaehtoisilla vismodegibin AUC_0–24-arvoon.

Vismodegibin ja P-glykoproteinin (P-gp) estäjien välillä ei oletettavasti esiinny kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Kliinisessä tutkimuksessa terveillä vapaaehtoisilla vismodegibillä ja itrakonatsolilla (voimakas P-glykoproteiinin estäjä) ei ilmennyt kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia.

Jos vismodegibia annetaan yhtaikaa CYP-entsyymien induktoreiden (rifampisiinin, karbamatsepiinin, fenytoiinin, mäkikuisman) kanssa, vismodegibialtistus saattaa pienentyä (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vismodegibin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettäviin lääkevalmisteisiin

Ehkäisysteroidit

Lääkeaineiden yhteisvaikutustutkimukset, joihin osallistui syöpäpotilaita, osoittivat, ettei vismodegibin samanaikainen käyttö muuta etinyyliestradiolin eikä noretisteronin aikaansaamaa systeemistä altistusta. Yhteisvaikutustutkimus kesti kuitenkin vain 7 vuorokautta, joten ei voida sulkea pois sitä mahdollisuutta, että vismodegibi voi olla ehkäisysteroideja metaboloivien entsyymien induktori, jos hoito jatkuu pitempään. Induktio voisi pienentää ehkäisysteroidien aikaansaamaa systeemistä altistusta ja heikentää siten niiden ehkäisytehoa.

Vaikutukset spesifisiin entsyymeihin ja kuljetusproteiineihin

In vitro ‑tutkimukset osoittavat, että vismodegibi voi toimia BCRP-kuljetusproteiinin (breast cancer resistance protein) estäjänä. In vivo ‑yhteisvaikutustietoja ei ole käytettävissä. Ei voida sulkea pois sitä, että vismodegibi saattaa suurentaa tämän proteiinin kuljettamien lääkeaineiden, kuten rosuvastatiinin, topotekaanin ja sulfasalatsiinin, aikaansaamaa altistusta. Näiden lääkkeiden samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta, ja annoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen.

Vismodegibin ja CYP450:n substraattien välillä ei oletettavasti esiinny kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. CYP2C8 oli vismodegibin estovaikutukselle herkin CYP-isoformi in vitro. Lääkeaineiden yhteisvaikutustutkimukset, joihin osallistui syöpäpotilaita, osoittivat kuitenkin, ettei rosiglitatsonin (CYP2C8:n substraatti) aikaansaama systeeminen altistus muutu, kun sitä annetaan yhdessä vismodegibin kanssa. Tämän perusteella vismodegibi ei siis estä CYP-entsyymien toimintaa in vivo.

Vismodegibi on OATP1B1:n estäjä in vitro. Ei voida poissulkea, että vismodegibi saattaa lisätä altistusta OATP1B1:n substraateille, esim. bosentaanille, etsetimibille, glibenklamidille, repaglinidille, valsartaanille ja statiineille. Varovaisuutta on noudatettava erityisesti, jos vismodegibiä käytetään yhdistelmänä jonkin statiinin kanssa.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Koska vismodegibi voi aiheuttaa alkion tai sikiön kuoleman ja vaikeita synnynnäisiä kehityshäiriöitä, Erivedgeä käyttävät naiset eivät saa olla raskaana eivätkä he saa tulla raskaaksi hoidon aikana eivätkä 24 kuukauden aikana viimeisen lääkeannoksen jälkeen (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Erivedge-hoitoa ei saa antaa naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, mutta eivät noudata Erivedgen raskaudenehkäisyohjelmaa.

Raskaus tai kuukautisten poisjääminen

Jos potilas tulee raskaaksi, hänen kuukautisensa jäävät pois tai jos hän jostain syystä epäilee olevansa raskaana, hänen on ilmoitettava asiasta heti hoitavalle lääkärille.

Kuukautisten poisjäämistä Erivedge-hoidon aikana on pidettävä merkkinä mahdollisesta raskaudesta, kunnes lääketieteellinen arvio on tehty ja vahvistus saatu.

Ehkäisyohjeet miehille ja naisille

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi:

Naisen, joka voi tulla raskaaksi, on pystyttävä huolehtimaan luotettavasta raskauden ehkäisystä. Hänen on käytettävä kahta suositeltua ehkäisymenetelmää, yhtä erittäin luotettavaa menetelmää ja yhtä estemenetelmää, Erivedge-hoidon aikana ja 24 kuukauden ajan viimeisen lääkeannoksen jälkeen. Naisen, joka voi tulla raskaaksi, on noudatettava kaikkia luotettavaa ehkäisyä koskevia ohjeita, vaikka hänen kuukautisensa olisivat epäsäännölliset tai jäisivät pois.

Miehet

Vismodegibia erittyy siemennesteeseen. Jotta vältettäisiin sikiön mahdollinen altistuminen lääkeaineelle raskauden aikana, kaikkien miespotilaiden, myös niiden, joille on tehty vasektomia, on käytettävä aina kondomia (yhdessä spermisidin kanssa, jos mahdollista), kun he ovat sukupuoliyhdynnässä naiskumppanin kanssa Erivedge-hoidon aikana ja kahden kuukauden aikana viimeisen lääkeannoksen jälkeen.

Suositeltavat erittäin luotettavat ehkäisymenetelmät:

• Pitkävaikutteinen ehkäisyinjektio
• Munanjohtimet tukkiva sterilisaatio
• Vasektomia
• Kierukka.

Suositeltavat estemenetelmät:

• Mikä tahansa miehille tarkoitettu kondomi (spermisidin kanssa, jos mahdollista)
• Pessaari (spermisidin kanssa, jos mahdollista).

Raskaus

Erivedge voi aiheuttaa alkion tai sikiön kuoleman tai vaikeita synnynnäisiä kehityshäiriöitä, jos sitä annetaan raskaana olevalle naiselle (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Hedgehog-signalointireitin estäjien (ks. kohta Farmakodynamiikka), kuten vismodegibin, on osoitettu vaikuttavan haitallisesti alkioon ja/tai aiheuttavan sikiöepämuodostumia monille eläinlajeille, ja ne voivat aiheuttaa vaikeita epämuodostumia, kuten kallon ja kasvojen epämuodostumia, keskiviivan rakenteiden poikkeavuuksia ja raajojen kehityshäiriöitä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Jos Erivedge-hoitoa saava nainen tulee raskaaksi, hoito on lopetettava heti.

Imetys

Ei tiedetä, missä määrin vismodegibi erittyy ihmisen rintamaitoon. Koska Erivedge saattaa aiheuttaa vakavia kehityshäiriöitä, naisten ei pidä imettää Erivedge-hoidon aikana eikä 24 kuukauden aikana viimeisen lääkeannoksen jälkeen (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Hedelmällisyys

Erivedge-hoito saattaa heikentää naisten hedelmällisyyttä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ei tiedetä, korjautuuko heikentynyt hedelmällisyys. Kliinisissä tutkimuksissa hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on todettu amenorreaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Hedelmällisessä iässä olevien naisten kanssa on keskusteltava hedelmällisyyden säilyttämiseen tähtäävistä toimenpiteistä ennen Erivedge-hoidon aloittamista.

Miesten hedelmällisyys ei oletettavasti heikkene (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Erivedgellä ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Yleisimmät haittavaikutukset, joita esiintyi ≥ 30 prosentilla potilaista, olivat lihaskouristukset (74,6 %), hiustenlähtö (65,9%), makuhäiriö (58,7 %), laihtuminen (50,0 %), väsymys (47,1 %), pahoinvointi (34,8 %) ja ripuli (33,3 %).

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset luetellaan alla (taulukko 1) elinryhmittäin ja absoluuttisen esiintyvyyden mukaan.

Yleisyysluokat on määritelty seuraavasti:

Hyvin yleinen (≥ 1/10)

Yleinen (≥ 1/100, < 1/10)

Melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100)

Harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1000)

Hyvin harvinainen (< 1/10 000)

Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Erivedgen turvallisuutta on arvioitu kliinisissä tutkimuksissa 138 potilaalla, jotka saivat hoitoa levinneeseen tyvisolusyöpään. Mukana oli sekä etäpesäkkeistä että paikallisesti levinnyttä tyvisolusyöpää sairastavia potilaita. Neljässä 1. ja 2. vaiheen avoimessa kliinisessä tutkimuksessa potilaat saivat vähintään yhden annoksen Erivedgeä ainoana lääkkeenä ≥ 150 mg:n annoksina. Kliinisissä tutkimuksissa > 150 mg:n annokset eivät johtaneet suurempiin pitoisuuksiin plasmassa, ja > 150 mg:n annoksia saaneet potilaat ovat mukana analyysissä. Turvallisuutta arvioitiin lisäksi myyntiluvan jälkeisessä tutkimuksessa, jossa oli mukana 1215 levinnyttä tyvisolusyöpää sairastavaa turvallisuuden arviointiin soveltuvaa potilasta, joita hoidettiin 150 mg:n annoksella. Yleinen turvallisuusprofiili oli yhdenmukainen etäpesäkkeistä tyvisolusyöpää ja paikallisesti levinnyttä tyvisolusyöpää sairastavilla potilailla ja tutkimusten kesken, kuten alla on kuvattu.

Taulukko 1 Erivedgeä saaneilla potilailla esiintyneet haittavaikutukset

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittasuhteen jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Erivedgeä on annettu annoksina, jotka ovat olleet 3,6 kertaa suurempia kuin suositeltu 150 mg:n vuorokausiannos. Näiden kliinisten tutkimusten aikana ei havaittu plasman vismodegibipitoisuuden suurenemista eikä toksisia vaikutuksia.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat, muut syöpälääkkeet, ATC-koodi: L01XJ01.

Vaikutusmekanismi

Vismodegibi on suun kautta otettava pienimolekyylinen Hedgehog-signalointireitin estäjä. Hedgehog-signalointireitti, joka kulkee solukalvon läpäisevän smoothened-proteiinin (SMO) kautta, saa aikaan GLI (Glioma-Associated Oncogene) ‑transkriptiotekijöiden aktivoitumisen ja niiden siirtymisen tumaan sekä Hedgehog-kohdegeenien induktion. Monet näistä geeneistä osallistuvat proliferaatioon, eloonjäämiseen ja erilaistumiseen. Vismodegibi sitoutuu SMO-proteiiniin ja estää sen toimintaa ja pysäyttää näin myös Hedgehog-signaalin transduktion.

Kliininen teho ja turvallisuus

Keskeinen tutkimus, ERIVANCE BCC (SHH4476g), oli kansainvälinen, kahdessa kohortissa tehty yhden hoitohaaran monikeskustutkimus. Tyvisolusyöpä luokiteltiin etäpesäkkeiseksi, jos se oli levinnyt ihosta muualle elimistöön, kuten imusolmukkeisiin, keuhkoihin, luustoon ja/tai sisäelimiin. Paikallisesti levinnyttä tyvisolusyöpää sairastavilla potilailla oli leikkaushoitoon soveltumattomia iholeesioita (leikkauskelvottomia, useita kertoja uusiutuneita leesioita, joiden kuratiivista poistoa pidettiin epätodennäköisenä, tai leikkaus johtaisi huomattavaan epämuodostumaan tai morbiditeettiin), ja sädehoito ei ollut tuottanut tulosta tai se oli vasta-aiheinen tai ei soveltunut potilaalle. Tyvisolusyövän diagnoosi vahvistettiin histologisesti ennen tutkimukseen ottamista. Gorlinin oireyhtymää sairastavat potilaat, joilla oli vähintään yksi levinneen tyvisolusyövän leesio ja jotka täyttivät hyväksymiskriteerit, otettiin mukaan tutkimukseen. Potilaat saivat Erivedgeä 150 mg vuorokaudessa suun kautta.

Hoitotehon arvioinnissa mukana olleen potilasjoukon mediaani-ikä oli 62 vuotta (46 % oli täyttänyt 65 vuotta), miesten osuus oli 61 % ja valkoihoisia oli 100 %. Etäpesäkkeisen tyvisolusyövän (mBCC) kohortissa aikaisemmin hoitoa saaneiden potilaiden osuus oli 97 %, ja he olivat saaneet leikkaushoitoa (97 %), sädehoitoa (58 %) ja systeemisiä hoitoja (30 %). Paikallisesti levinneen tyvisolusyövän (laBCC) kohortissa (n = 63) aikaisemmin hoitoa saaneiden potilaiden osuus oli 94 %, ja he olivat saaneet leikkaushoitoa (89 %), sädehoitoa (27 %) ja systeemisiä hoitoja / paikallishoitoja (11 %). Hoidon keston mediaani oli 12,9 kuukautta (vaihteluväli 0,7–47,8 kuukautta).

Ensisijainen päätetapahtuma oli riippumattomaan arviointiin (independent review facility, IRF) perustuva objektiivinen hoitovaste (ORR) taulukossa 2 esitetyn yhteenvedon mukaisesti. Objektiiviseksi vasteeksi katsottiin täydellinen tai osittainen vaste kahdessa peräkkäisessä arvioinnissa, joiden välissä oli vähintään 4 viikkoa. Etäpesäkkeisen tyvisolusyövän kohortissa tuumorivaste arvioitiin kiinteiden kasvainten vastekriteerien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) version 1.0 mukaan. Paikallisesti levinneen tyvisolusyövän kohortissa tuumorivasteen arviointi perustui ulkoisen kasvaimen ja haavaumien visuaaliseen arvioon, kasvaimen kuvantamiseen (mikäli tarpeen) ja kasvaimen biopsiaan. Paikallisesti levinneen tyvisolusyövän kohortissa potilaan katsottiin saavuttaneen hoitovasteen, jos vähintään yksi seuraavista kriteereistä täyttyi eikä tauti edennyt: 1) kohdeleesioiden [pisimpien läpimittojen summan (SLD)] pieneneminen ≥ 30 % lähtöarvosta radiologisesti mitattuna, 2) kohdeleesioiden ulkoisesti näkyvien mittojen SLD:n pieneneminen ≥ 30 % lähtöarvosta, 3) haavaumien täydellinen paraneminen kaikissa kohdeleesioissa. Taulukossa 2 on tiivistelmä keskeisistä tuloksista:

Taulukko 2 Erivedgen tehoa mittaavat tulokset tutkimuksessa SHH4476g (21 kuukauden riippumaton seuranta ja tutkijalääkärin arvioon perustuva 39 kuukauden seuranta viimeisen tutkimukseen otetun potilaan jälkeen): tehon arviointiin soveltuvat potilaat*^,†

Kuvien 1 ja 2 vesiputouskuvaajat, jotka kuvaavat kunkin potilaan kohdeleesio(ide)n maksimaalista pienenemistä, osoittavat, että molemmissa kohorteissa kasvaimet pienenivät suurimmalla osalla potilaista IRF:n arvion perusteella.

Kuva 1 SHH4476g – etäpesäkkeisen tyvisolusyövän kohortti

Huom: Kasvaimen koko perustuu kohdeleesioiden pisimpien mittojen summaan. PD = etenevä tauti, SD = stabiili tauti, PR = osittainen vaste. Kolmella potilaalla kasvaimen koon paras prosentuaalinen muutos oli 0. Nämä näkyvät kuvassa hyvin pieninä positiivisina pylväinä. Neljä potilasta jätettiin pois kuvasta: kolme potilasta, joilla oli stabiili tauti, arvioitiin vain muiden kuin kohdeleesioiden perusteella, ja yksi potilas ei ollut arvioitavissa.

Kuva 2 SHH4476g – paikallisesti levinneen tyvisolusyövän kohortti

Huom: Kasvaimen koko perustuu kohdeleesioiden pisimpien mittojen summaan. PD = etenevä tauti, SD = stabiili tauti, R = vaste, * = haavauman/haavaumien täydellinen paraneminen. Vasteen arviointi perustui edellä määriteltyyn yhdistettyyn päätetapahtumaan. Neljän potilaan leesion mittoja ei ollut käytettävissä eikä heitä otettu mukaan kuvaajaan.

Aika kasvaimen maksimaaliseen pienenemiseen

Potilailla, joiden kasvain pieneni, mediaaniaika kasvaimen maksimaaliseen pienenemiseen oli paikallisesti levinnyttä tyvisolusyöpää sairastaneiden ryhmässä 5,6 kuukautta ja etäpesäkkeistä tyvisolusyöpää sairastaneiden ryhmässä 5,5 kuukautta IRF:n arvion perusteella. Tutkijan arvion mukaan mediaaniaika kasvaimen maksimaaliseen pienenemiseen oli paikallisesti levinnyttä tyvisolusyöpää sairastaneilla potilailla 6,7 kuukautta ja etäpesäkkeistä tyvisolusyöpää sairastaneilla 5,5 kuukautta.

Sydämen sähköinen toiminta

Erivedgen hoitoannokset eivät vaikuttaneet QTc-aikaan perusteellisessa QTc-tutkimuksessa, jossa oli mukana 60 tervettä tutkittavaa.

Myyntiluvan jälkeisen tutkimuksen tulokset

Myyntiluvan jälkeinen vaiheen II kliininen, avoin, ei-vertaileva monikeskustutkimus (MO25616) tehtiin 1232 potilaalle, joilla oli levinnyt tyvisolusyöpä. Heistä 1215 potilasta oli tehon ja turvallisuuden arviointiin soveltuvia. 1119 potilaalla oli paikallisesti levinnyt tyvisolusyöpä ja 96 potilaalla oli etäpesäkkeinen tyvisolusyöpä. Paikallisesti levinnyt tyvisolusyöpä määriteltiin iholeesioiksi, jotka olivat leikkaushoitoon soveltumattomia (leikkauskelvottomia, tai joiden leikkaaminen johtaisi huomattavaan epämuodostumaan) ja joiden sädehoito ei ollut tuottanut tulosta tai se oli vasta-aiheinen. Etäpesäkkeinen tyvisolusyöpä määriteltiin histologisesti vahvistetuksi kaukaiseksi etäpesäkkeeksi. Ennen tutkimukseen ilmoittamista tyvisolusyövän diagnoosi vahvistettiin histologisesti. Potilaat saivat Erivedgeä 150 mg vuorokaudessa suun kautta. Kaikkien potilaiden mediaani-ikä oli 72 vuotta. Suurin osa potilaista oli miehiä (57 %); 8 %:lla oli etäpesäkkeinen tyvisolusyöpä ja 92 %:lla puolestaan paikallisesti levinnyt tyvisolusyöpä. Etäpesäkkeisen taudin kohortissa suurinta osaa oli hoidettu aiemmin ja he olivat saaneet leikkaushoitoa (91 %), sädehoitoa (62 %) ja systeemisiä hoitoja (16 %). Paikallisesti levinneen taudin kohortissa suurinta osaa oli hoidettu aiemmin ja he olivat saaneet leikkaushoitoa (85 %), sädehoitoa (28 %) ja systeemisiä hoitoja (7 %). Kaikkien potilaiden hoidon mediaanikesto oli 8,6 kuukautta (vaihteluväli 0–44,1).

Hoitotehon arvioinnissa mukana olleessa potilasryhmästä, joilla oli mitattavissa oleva ja histologisesti vahvistettu tauti, 68,5 % paikallisesti levinneen taudin kohortin potilaista ja 36,9 % etäpesäkkeisen taudin kohortin potilaista vastasi hoitoon RECIST v1.1 -kriteerien mukaan. Vahvistetun vasteen (osittaisen tai täydellisen) saaneiden potilaiden vasteen keston mediaani oli paikallisesti edenneen taudin kohortissa 23,0 kuukautta (95 % luottamusväli: 20,4; 26,7) ja etäpesäkkeisen taudin kohortissa 13,9 kuukautta (95 % luottamusväli: 9,2; ei arvioitavissa). Täydellisen vasteen sai etäpesäkkeisen taudin kohortissa 4,8 % potilaista ja paikallisesti levinneen taudin kohortissa 33,4 % potilaista. Osittaisen vasteen sai etäpesäkkeisen taudin kohortissa 32,1 % potilaista ja paikallisesti levinneen taudin kohortissa 35,1 % potilaista.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Erivedgen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien tyvisolusyövän hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Erivedge on yhdiste, joka läpäisee solukalvon erittäin hyvin ja liukenee huonosti veteen (luokka 2 biofarmaseuttisen luokittelujärjestelmän (BCS) mukaan). Erivedgen kerta-annoksen absoluuttisen hyötyosuuden keskiarvo (variaationkerroin, CV%) on 31,8 (14,5) %. Imeytyminen on saturoituva, mikä käy ilmi siitä, ettei Erivedge-altistus suurene suoraan suhteessa annokseen 270 mg:n ja 540 mg:n kerta-annoksen jälkeen. Ruoka ei vaikuta vismodegibin farmakokinetiikkaan kliinisesti merkityksellisissä olosuhteissa (vakaa tila). Siksi Erivedge voidaan ottaa ateria-ajoista riippumatta.

Jakautuminen

Vismodegibin jakautumistilavuus on pieni, 16,4–26,6 litraa. Kliinisesti merkityksellisillä pitoisuusalueilla vismodegibi sitoutuu huomattavassa määrin (97 %) ihmisen plasman proteiineihin in vitro.Vismodegibi sitoutuu sekä ihmisen seerumin albumiiniin että happamaan alfa-1-glykoproteiiniin (AAG). Kliinisesti merkityksellisillä pitoisuusalueilla sitoutuminen AAG:hen on saturoituva in vitro. Sitoutumisaste potilaiden plasman proteiineihin ex vivo on > 99 %. Vismodegibipitoisuudet korreloivat voimakkaasti AAG-pitoisuuksiin, ja AAG ja vismodegibin kokonaismäärä vaihtelevat samansuuntaisesti ajan myötä, ja sitoutumattoman vismodegibin pitoisuudet ovat johdonmukaisesti pieniä.

Biotransformaatio

Vismodegibi eliminoituu hitaasti sekä metaboloitumalla että lähtöaineen erittymisen kautta. Vismodegibi on vallitsevana plasmassa, ja sen osuus on yli 98 % verenkierrossa tavattavasta kokonaispitoisuudesta (metaboliitit mukaan luettuina). Vismodegibin metaboloitumistiet ihmiselimistössä ovat hapettuminen, glukuronidaatio ja harvinainen pyridiinirenkaan pilkkoutuminen.CYP2C9 vaikuttaa osittain edistävän vismodegibin metaboliaa in vivo.

Eliminaatio

Suun kautta annetun annoksen jälkeen radioaktiivisesti merkitty vismodegibi imeytyy ja eliminoituu sitten hitaasti sekä metaboloitumalla että erittymällä lähtöaineena. Annetusta annoksesta suurin osa (82 %) erittyy ulosteeseen ja 4,4 % virtsaan. Vismodegibi ja sen metaboloitumistuotteet eliminoituvat pääasiassa maksan kautta.

Jatkuvan kerran vuorokaudessa tapahtuvan annostelun jälkeen vismodegibin farmakokinetiikka näyttää olevan epälineaarinen, mikä johtuu saturoituvasta imeytymisestä ja saturoituvasta sitoutumisesta proteiineihin. Suun kautta annetun kerta-annoksen jälkeen vismodegibin terminaalinen puoliintumisaika on noin 12 vuorokautta.

Vismodegibin vakaan tilan aikaisen puoliintumisajan arvioidaan olevan 4 vuorokautta jatkuvan päivittäisen annostelun aikana. Vismodegibin kokonaispitoisuudet plasmassa kumuloituvat kolminkertaisiksi jatkuvan päivittäisen annostelun aikana.

Vismodegibi estää UGT2B7:n toimintaa in vitro, ja vastaava estovaikutus voi olla mahdollinen myös in vivo suolistossa.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Iäkkäitä potilaita koskevia tietoja on vähän. Kliinisissä tutkimuksissa levinnyttä tyvisolusyöpää sairastaneista potilaista noin 40 % oli iäkkäitä (≥ 65-vuotiaita). Populaatiofarmakokineettiset analyysit viittaavat siihen, ettei iällä ole kliinisesti merkittävää vaikutusta vismodegibin vakaan tilan pitoisuuteen.

Sukupuoli

Sukupuoli ei näytä vaikuttavan vismodegibin farmakokinetiikkaan 121 miehen ja 104 naisen yhdistetyistä tiedoista tehdyn populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella.

Etninen tausta

Muista kuin valkoihoisista potilaista on vain vähän tutkimustietoa. Koska muita kuin valkoihoisia tutkittavia oli vain < 3 % koko tutkimusjoukosta (6 mustaihoista, 219 valkoihoista), etnistä taustaa ei arvioitu kovariaattina populaatiofarmakokineettisessä analyysissä.

Munuaisten vajaatoiminta

Suun kautta otetun vismodegibin erittyminen munuaisten kautta on vähäistä. Lievällä ja keskivaikealla munuaisten vajaatoiminnalla ei siksi todennäköisesti ole kliinisesti merkittävää vaikutusta vismodegibin farmakokinetiikkaan. Lievää (BSA-indeksoitu kreatiniinipuhdistuma 50–80 ml/min, n = 58) tai keskivaikeaa (BSA-indeksoitu kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml/min, n = 16) munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tehdyn populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella lievällä ja keskivaikealla munuaisten vajaatoiminnalla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta vismodegibin farmakokinetiikkaan (ks. kohta Annostus ja antotapa). Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista on hyvin vähän tietoja saatavissa.

Maksan vajaatoiminta

Vismodegibin pääasiallisia eliminaatioreittejä ovat maksametabolia ja sapen/suoliston kautta tapahtuva erittyminen. Maksan vajaatoimintaa (vajaatoiminnan vaikeusaste perustuu potilaan ASAT-arvoon ja kokonaisbilirubiinipitoisuuteen) sairastavilla potilailla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa osoitettiin useiden vismodegibiannosten antamisen jälkeen, että vismodegibin farmakokineettinen profiili oli lievää (NCI-ODWG-kriteerit, n = 8), keskivaikeaa (NCI-ODWG-kriteerit, n = 6) ja vaikeaa (NCI-ODWG-kriteerit, n = 3) maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla verrannollinen farmakokineettiseen profiiliin tutkittavilla, joiden maksan toiminta oli normaali (n = 9), (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Pediatriset potilaat

Farmakokineettiset tiedot lapsipotilaista ovat riittämättömät.

Erivedgen prekliinistä turvallisuusprofiilia arvioitiin hiirillä, rotilla ja koirilla.

Toistuvien annosten toksisuus

Toistuvien annosten toksisuustutkimuksissa, jotka tehtiin rotilla ja koirilla, Erivedgen siedettävyyttä rajoittivat yleensä epäspesifiset toksisuuden ilmenemismuodot, kuten painon lasku ja ruoankulutuksen pieneneminen. Muita löydöksiä kliinisesti merkityksellisillä altistustasoilla olivat ulosteen muutokset, luustolihasten nykiminen tai vapina, karvanlähtö, turvotus, hyperkeratosis follicularis ja tulehdus polkuanturoissa sekä suurentunut LDL- ja HDL-kolesterolipitoisuus. Joillakin koirilla todettiin hematokriitti- tai trombosyyttirvon laskua kliinisesti merkityksellisillä altistustasoilla. Näillä eläimillä ei kuitenkaan havaittu primaarista vaikutusta luuytimeen.

Karsinogeenisuus

Karsinogeenisuustutkimukset tehtiin hiirillä ja rotilla. Karsinogeenisuutta todettiin vain rotilla ja se rajoittui hyvänlaatuisiin karvatupen kasvaimiin, pilomatriksoomat ja keratoakantoomat mukaan lukien, joita havaittiin ihmisen suositusannokseen nähden ≥ 0,1-kertaisilla (pilomatriksoomat) ja ≥ 0,6-kertaisilla (keratoakantoomat) vakaan tilan pitoisuuksilla AUC_(0-24h). Kummallakaan tutkitulla lajilla ei todettu pahanlaatuisia kasvaimia. Kliinisissä Erivedge-tutkimuksissa ei ole raportoitu hyvänlaatuisia karvatupen kasvaimia, ja tämän löydöksen merkitys ihmisen kannalta on epävarma.

Mutageenisuus

Genotoksisuutta ei havaittu in vitro‑testeissä (takaisinmutaatiotesti bakteereilla [Amesin testi] ja ihmisen lymfosyyttien kromosomipoikkeavuustesti) eikä rotan luuytimen mikrotumatestissäin vivo.

Hedelmällisyys

Vismodegibin vaikutuksia rottien hedelmällisyyteen selvittäneessä 26 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa havaittiin rakkularauhasten absoluuttisen painon merkittävää lisääntymistä ja eturauhasen absoluuttisen painon vähenemistä. Lisäksi elimen painon ja terminaalisen ruumiinpainon suhde oli suurentunut merkittävästi lisäkivesten, lisäkivesten hännän, kivesten ja rakkularauhasten osalta. Tässä samassa tutkimuksessa ei todettu histopatologisia löydöksiä urosten lisääntymiselimissä eikä vaikutuksia urosten hedelmällisyyttä koskeviin päätetapahtumiin, liikkuvien siittiöiden prosenttiosuus mukaan lukien, lääkkeenantojakson lopussa annetuilla annoksilla 100 mg/kg/vrk eikä palautumisvaiheessa (vastaa 1,3-kertaista vakaan tilan AUC_0–24h-arvoa ihmiselle suositeltuun annokseen nähden). Lisäksi vismodegibin yleistä toksisuutta selvittäneissä enimmillään 26 viikkoa kestäneissä sukukypsillä rotilla ja koirilla tehdyissä tutkimuksissa ei havaittu vaikutuksia urosten lisääntymiselimiin. Neljä viikkoa kestäneessä yleistoksikologisessa tutkimuksessa sukukypsillä koirilla havaittiin rappeutuneiden itusolujen ja hypospermian lisääntymistä, kun annetut annokset olivat ≥ 50 mg/kg/vrk, mutta tämän havainnon yhteys vismodegibiin ei varmistunut.

Rottien 26 viikkoa kestäneessä hedelmällisyystutkimuksessa havaittiin vismodegibiin liittyneitä vaikutuksia naaraiden lisääntymiselimiin heti hoidon päättymisen jälkeen, kun annetut annokset olivat olleet 100 mg/kg/vrk. Havaittuja vaikutuksia olivat implantaatioiden väheneminen, ennen implantaatiota kuolleiden alkioiden prosenttiosuuden lisääntyminen sekä niiden emojen lukumäärän vähenemistä, joilla oli elinkykyisiä sikiöitä. 16 viikon palautumisjakson jälkeen ei havaittu samankaltaisia löydöksiä. Korreloivia histopatologisia muutoksia ei havaittu. Naarasrottien saamasta annoksesta 100 mg/kg aiheutuva altistus on 1,2-kertainen ihmiselle suositellusta annoksesta aiheutuvaan vakaan tilan AUC_0–24h-arvoon nähden. Lisäksi vismodegibin yleistä toksisuutta selvittäneessä 26 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa havaittiin annoksella 100 mg/kg/vrk keltarauhasten lukumäärän vähenemistä. Tämä vaikutus ei ollut korjautunut kahdeksan viikon mittaisen palautumisjakson loppuun mennessä.

Teratogeenisuus

Alkion ja sikiönkehitystutkimuksessa, jossa tiineille rotille annettiin vismodegibia päivittäin organogeneesin aikana, vismodegibi läpäisi istukan ja sillä oli erittäin haitallinen vaikutusalkioon ja sikiöön. Kun emoille annettiin annoksia, joiden aikaansaama altistus oli 20 % potilaiden tyypillisestä altistuksesta vakaan tilan aikana, sikiöillä todettiin kallon ja kasvojen epämuodostumia, avoin perineum ja varpaiden puuttumista ja/tai yhteenkasvamista. Suurempia annoksia annettaessa alkiokuolleisuus oli 100 %.

Postnataalinen kehitys

Vismodegibin mahdollisista vaikutuksista postnataaliseen kehitykseen ei ole tehty tutkimuksia. Kasvavien hampaiden korjautumattomat kehityshäiriöt ja reisiluun kasvulevyn ennenaikainen sulkeutuminen, joita havaittiin rotilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa kliinisesti merkityksellisillä altistustasoilla, ovat kuitenkin esimerkkejä postnataaliseen kehitykseen kohdistuvista riskeistä.

Kapselin sisus

Mikrokiteinen selluloosa

Laktoosimonohydraatti

Natriumlauryylisulfaatti

Povidoni (K29/32)

Natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A)

Talkki

Magnesiumstearaatti

Kapselin kuori

Musta rautaoksidi (E172)

Punainen rautaoksidi (E172)

Titaanidioksidi (E171)

Liivate

Painoväri

Sellakka (kiillotusaine)

Musta rautaoksidi (E172)

Ei oleellinen.

4 vuotta.

Säilytä alle 30 °C.

Pidä purkki tiiviisti suljettuna. Herkkä kosteudelle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ERIVEDGE kapseli, kova
150 mg 28 kpl (4747,48 €)

PF-selosteen tieto

HDPE-purkki, jossa on turvasuljin ja joka sisältää 28 kovaa kapselia. Purkin korkki on valmistettu polypropyleenistä, minkä sisäpuolella on alumiinifoliopäällysteisestä vahatusta kartongista valmistettu tiiviste. Jokaisessa pakkauksessa on yksi purkki.

Valmisteen kuvaus:

Vaaleanpunainen läpinäkymätön runko-osa, jossa on merkintä ”150 mg”, ja harmaa läpinäkymätön kansiosa, jossa on merkintä “VISMO”. Merkinnät on tehty mustalla painovärillä. Kapselin koko on ”koko 1” (mitat 19,0 x 6,6 mm).

Potilaan on hävitettävä käyttämätön lääkevalmiste heti hoidon päätyttyä paikallisten vaatimusten mukaisesti (esim. palauttamalla kapselit apteekkiin tai lääkärille).

ERIVEDGE kapseli, kova
150 mg 28 kpl

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Vismodegibi: Tyvisolusyövän hoito erityisin edellytyksin (179).
• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Vismodegibi: Tyvisolusyövän hoito erityisin edellytyksin (378).

L01XJ01

15.03.2023