Vertaa PF-selostetta

ROACTEMRA injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku 162 mg

Lääketurva

Riskienminimointimateriaalit

Potilas

Tämä potilaskortti sisältää tärkeitä turvallisuutta koskevia tietoja, joista potilaan on oltava tietoinen ennen RoActemra-hoidon aloittamista ja hoidon aikana.

Tässä oppaassa on RoActemra-valmisteen turvallista käyttöä koskevat keskeiset tiedot potilaille ja heidän huoltajilleen.

Terveydenhuollon ammattilainen

Opas terveydenhuollon ammattilaisille RoActemra-hoidon valmisteluun ja antoon.

Tässä oppaassa on tärkeitä turvallisuutta koskevia tietoja terveydenhuollon ammattilaiselle ennen RoActemra-hoidon aloittamista ja hoidon aikana.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Jokainen esitäytetty ruisku sisältää 162 mg tosilitsumabia 0,9 ml:ssa liuosta.

Tosilitsumabi on rekombinantti, humanisoitu monoklonaalinen immunoglobuliinin G1 (IgG1) vasta-aine, jonka vaikutus kohdistuu liukoisiin ja solukalvoon sitoutuneisiin interleukiini 6 (IL-6) ‑reseptoreihin.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

RoActemra on tarkoitettu yhdessä metotreksaatin (MTX) kanssa:

  • vaikean, aktiivisen ja etenevän nivelreuman hoitoon aikuisille, joita ei aiemmin ole hoidettu MTX:lla
  • aikuispotilaiden kohtalaisen tai vaikean aktiivisen nivelreuman hoitoon, kun aikaisempi hoito yhdellä tai useammalla tautiprosessia hidastavalla reumalääkkeellä (disease modifying anti-rheumatic drugs, DMARD) tai tuumorinekroositekijän (TNF) estäjällä ei ole tuottanut riittävää hoitovastetta tai potilas ei siedä niitä.

RoActemraa voidaan antaa monoterapiana näille potilaille, jos he eivät siedä MTX:a tai, jos jatkuva MTX-hoito ei sovi heille.

RoActemran on röntgentutkimuksissa havaittu vähentävän nivelvaurioiden etenemistä ja parantavan fyysistä toimintakykyä, kun sitä annetaan yhdessä MTX:n kanssa.

RoActemra on tarkoitettu 1-vuotiaiden ja sitä vanhempien lasten aktiivisen yleisoireisen lastenreuman hoitoon, kun aikaisempi hoito tulehduskipulääkkeillä ja systeemisillä kortikosteroideilla ei ole tuottanut riittävää hoitovastetta. RoActemraa voidaan antaa monoterapiana (jos potilas ei siedä MTX:a tai MTX-hoito ei sovi hänelle) tai yhdessä MTX:n kanssa.

RoActemra on tarkoitettu yhdessä metotreksaatin (MTX) kanssa 2-vuotiaiden ja sitä vanhempien lasten aktiivisen polyartriitin hoitoon (pJIA; reumatekijä positiivinen tai negatiivinen ja laajentunut oligoartriitti), kun aikaisempi hoito MTX:lla ei ole tuottanut riittävää hoitovastetta. RoActemra voidaan antaa monoterapiana, jos potilas ei siedä MTX:a tai jos hoitoa MTX:lla ei voi jatkaa.

RoActemra on tarkoitettu aikuispotilaille jättisoluarteriitin hoitoon.

Ehto

Hoidon saavat aloittaa valmisteyhteenvedossa mainittuun indikaatioon perehtyneet lääkärit.

Annostus ja antotapa

Tosilitsumabin ihon alle annettava lääkemuoto annetaan kertakäyttöisellä esitäytetyllä ruiskulla, jossa on turvamekanismi neulanpiston estämiseksi. Hoidon saa aloittaa nivelreuman, aktiivisen yleisoireisen lastenreuman, lasten aktiivisen polyartriitin ja/tai jättisoluarteriitin diagnosointiin ja hoitoon perehtynyt lääkäri. Ensimmäinen pistos annetaan pätevän terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa. Potilas tai potilaan vanhempi/huoltaja voi pistää RoActemra-pistoksen itse vain silloin, jos lääkäri katsoo sen tarkoituksenmukaiseksi, potilas tai potilaan vanhempi/huoltaja käy seurannassa tarvittavin väliajoin ja potilaalle on opastettu oikea pistostekniikka.

Jos potilas siirtyy ihon alle (s.c.) annettavaan tosilitsumabihoitoon laskimoon (i.v.) annettavasta tosilitsumabihoidosta, ensimmäinen annos ihon alle on annettava pätevän terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa hoito-ohjelman mukaisen seuraavan laskimoon annettavan annoksen antoajankohtana.

Kaikille RoActemra-hoitoa saaville potilaille tulee antaa potilaskortti.

Varmista potilaan tai vanhemman/huoltajan soveltuvuus ihon alle annettavana hoitona toteutettavaan kotihoitoon. Potilasta tai vanhempaa/huoltajaa tulee ohjeistaa kertomaan terveydenhuollon ammattilaiselle ennen seuraavan annoksen antamista, jos potilaalle ilmaantuu allergisen reaktion oireita. Potilaan on hakeuduttava välittömästi lääkäriin, jos hänelle ilmaantuu vakavien allergisten reaktioiden oireita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annostus

Nivelreuma

Suositeltu annostus on 162 mg ihon alle kerran viikossa.

Potilaan hoidon vaihtamisesta RoActemran laskimoon annettavasta lääkemuodosta RoActemran vakioannoksena ihon alle annettavaan lääkemuotoon on vähän tietoa. Antoväliä kerran viikossa pitää noudattaa.

Laskimoon annettavasta lääkemuodosta ihon alle annettavan lääkemuodon käyttöön siirtyvien potilaiden ensimmäinen annos ihon alle on annettava hoitoon perehtyneen terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa hoito-ohjelman mukaisesti seuraavana antoajankohtana.

Jättisoluarteriitti

Suositeltu annostus on 162 mg ihon alle kerran viikossa yhdistelmänä asteittain vähennettävän glukortikoidihoidon kanssa. RoActemraa voidaan käyttää yksinään glukokortikoidihoidon lopettamisen jälkeen.

RoActemra-monoterapiaa ei saa käyttää akuuttien relapsien hoitoon (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jättisoluarteriitti on luonteeltaan krooninen sairaus. Hoidon jatkamisen 52 viikkoa pidempään pitää perustua sairauden aktiivisuuteen, lääkärin harkintaan ja potilaan valintaan.

Nivelreuma ja jättisoluarteriitti

Annoksen muuttaminen poikkeavien laboratorioarvojen takia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

• Poikkeavat maksaentsyymit

Laboratorioarvo

Toimenpide

> 1–3 x viitevälin yläraja (ULN)

(Upper Limit of Normal = viitevälin yläraja)

Muuta samanaikaisesti annettavaa DMARD-annosta (nivelreuma) tai immuunivastetta muuntavan lääkeaineen annosta (jättisoluarteriitti), jos tarkoituksenmukaista.

Jos arvon nousu on pitkäaikaista, vähennä RoActemra-annosta antoväliin kerran kahdessa viikossa tai keskeytä RoActemra-hoito, kunnes ALAT- (alaniiniaminotransferaasi) ja ASAT- (aspartaattiaminotransferaasi) arvot ovat normalisoituneet.

Aloita hoito uudelleen kerran viikossa tai kerran kahdessa viikossa annettavina injektioina, kliinisen tilan mukaan.

> 3–5 x viitevälin yläraja

Keskeytä RoActemra-hoito kunnes arvo on < 3 x viitevälin yläraja ja noudata yllä annettuja suosituksia arvolle > 1–3 x viitevälin yläraja.

Jos arvot nousevat uudestaan > 3 x viitevälin yläraja (varmistetaan toistetulla mittauksella, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), lopeta RoActemra-hoito.

> 5 x viitevälin yläraja

Lopeta RoActemra-hoito.

• Matala absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC)

Aiemmin RoActemralla hoitamattomille potilaille ei suositella hoidon aloitusta, jos absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) on < 2 x 109/l.

Laboratorioarvo (solumäärä x 109/l)

Toimenpide

ANC > 1

Jatka samalla annoksella.

ANC 0,5–1

Keskeytä RoActemra-hoito.

Kun ANC nousee > 1 x 109/l, aloita RoActemra-hoito uudelleen kerran kahdessa viikossa annettavina injektioina kliinisen tilan mukaan.

ANC < 0,5

Lopeta RoActemra-hoito.

• Pieni trombosyyttien määrä

Laboratorioarvo (solumäärä x 103/μl)

Toimenpide

50–100

Keskeytä RoActemra-hoito.

Kun trombosyyttien määrä nousee > 100 x 103/μl, aloita RoActemra-hoito uudelleen kerran kahdessa viikossa annettavilla injektioilla kliinisen tilan mukaan.

< 50

Lopeta RoActemra-hoito.

Nivelreuma ja jättisoluarteriitti

Annoksen unohtaminen

Jos potilas unohtaa viikoittaisen ihon alle annettavan RoActemra-annoksensa eikä aikataulun mukaisesta antoajankohdasta ole kulunut yli 7 vuorokautta, potilasta on neuvottava ottamaan unohtunut annos seuraavana hoitoaikataulun mukaisena päivänä. Jos potilas unohtaa kerran kahdessa viikossa annettavan RoActemra-annoksensa eikä aikataulun mukaisesta antoajankohdasta ole kulunut yli 7 vuorokautta, potilasta on neuvottava ottamaan unohtunut annos heti ja seuraava annos seuraavana hoitoaikataulun mukaisena päivänä.

Erityisryhmät

Iäkkäät:

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen yli 65-vuotiaille potilaille.

Munuaisten vajaatoiminta:

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille. RoActemran käyttöä ei ole tutkittu vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka). Munuaisten toimintaa tulisi seurata tarkasti näillä potilailla.

Maksan vajaatoiminta:

RoActemran käyttöä ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Siksi annossuosituksia ei voida antaa.

Pediatriset potilaat

RoActemran ihon alle annettavan lääkemuodon turvallisuutta ja tehoa lasten hoidossa, jotka ovat iältään vastasyntyneistä alle 1 vuoden ikäisiin, ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Annosmuutosten pitää perustua vain potilaan painossa ajan mittaan tapahtuvaan pysyvään muutokseen.

RoActemraa voidaan käyttää yksinään tai yhdistelmänä metotreksaatin kanssa.

Yleisoireista lastenreumaa sairastavat potilaat

Yli 1-vuotiaille potilaille suositeltu annostus on 162 mg ihon alle kerran viikossa, jos potilas painaa vähintään 30 kg, tai 162 mg ihon alle kerran kahdessa viikossa, jos potilas painaa alle 30 kg.

Lapsipotilaiden painon on oltava vähintään 10 kg, jotta heille voidaan antaa RoActemra-hoitoa.

Lasten polyartriittia sairastavat potilaat:

Yli 2-vuotiaille potilaille suositeltu annostus on 162 mg ihon alle kerran kahdessa viikossa, jos potilas painaa vähintään 30 kg, tai 162 mg ihon alle kerran kolmessa viikossa, jos potilas painaa alle 30 kg.

Annosmuutokset laboratoriotulosten poikkeavuuksien vuoksi (yleisoireinen lastenreuma ja lasten polyartriitti)

Samanaikaisesti annetun MTX:n ja/tai muiden lääkkeiden annoksia on tarvittaessa muutettava tai annostus on lopetettava ja tosilitsumabin antaminen on keskeytettävä, kunnes potilaan kliininen tila on selvitetty. Koska monet samanaikaiset sairaudet voivat vaikuttaa yleisoireista lastenreumaa tai polyartriittia sairastavien potilaiden laboratorioarvoihin, päätöksen tosilitsumabihoidon lopettamisesta poikkeavien laboratorioarvojen vuoksi on perustuttava yksittäisen potilaan lääketieteelliseen arviointiin.

• Poikkeavat maksaentsyymit

Laboratorioarvo

Toimenpide

> 1–3 x viitevälin yläraja

(Upper Limit of Normal = viitevälin yläraja)

Muuta samanaikaisesti annettu MTX-annos, jos tarkoituksenmukaista.

Jos arvon nousu on pitkäaikaista, keskeytä RoActemra-hoito, kunnes ALAT- (alaniiniaminotransferaasi) ja ASAT (aspartaattiaminotransferaasi)-arvot ovat normalisoituneet.

> 3 x viitevälin yläraja – 5 x viitevälin yläraja

Muuta samanaikaisesti annettu MTX-annos, jos tarkoituksenmukaista.

Keskeytä RoActemra-hoito, kunnes arvo on < 3 x viitevälin yläraja ja noudata yllä annettuja suosituksia arvolle > 1–3 x viitevälin yläraja.

> 5 x viitevälin yläraja

Lopeta RoActemra-hoito.

Päätöksen RoActemra-hoidon lopettamisesta yleisoireista lastenreumaa tai polyartriittia sairastavilla potilailla poikkeavien laboratorioarvojen vuoksi on perustuttava yksittäisen potilaan lääketieteelliseen arviointiin.

• Matala absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC)

Laboratorioarvo (solumäärä x 109/l )

Toimenpide

ANC > 1

Jatka samalla annoksella.

ANC 0,5–1

Keskeytä RoActemra-hoito.

Kun ANC nousee > 1 x 109/l, aloita RoActemra-hoito uudelleen.

ANC < 0,5

Lopeta RoActemra-hoito.

Päätöksen RoActemra-hoidon lopettamisesta yleisoireista lastenreumaa tai polyartriittia sairastavilla potilailla poikkeavien laboratorioarvojen vuoksi on perustuttava yksittäisen potilaan lääketieteelliseen arviointiin.

• Pieni trombosyyttien määrä

Laboratorioarvo (solumäärä x 103/μl)

Toimenpide

50–100

Muuta samanaikaisesti annettu MTX-annos, jos tarkoituksenmukaista.

Keskeytä RoActemra-hoito.

Kun trombosyyttien määrä nousee > 100 x 103/μl, aloita RoActemra-hoito uudelleen

< 50

Lopeta RoActemra-hoito.

Päätöksen RoActemra-hoidon lopettamisesta yleisoireista lastenreumaa tai polyartriittia sairastavilla potilailla poikkeavien laboratorioarvojen vuoksi on perustuttava yksittäisen potilaan lääketieteelliseen arviointiin.

Tosilitsumabin antotiheyden harventamista poikkeavien laboratorioarvojen vuoksi ei ole tutkittu yleisoireista lastenreumaa tai polyartriittia sairastavilla potilailla.

RoActemran ihon alle annettavan lääkemuodon turvallisuutta ja tehoa lapsille, jotka sairastavat jotakin muuta sairautta kuin yleisoireista lastenreumaa tai polyartriittia, ei ole tutkittu.

Laskimoon annettavasta lääkemuodosta saatavissa olevat tiedot viittaavat siihen, että kliinistä paranemista voidaan havaita 12 viikon kuluessa RoActemra-hoidon aloittamisesta. Jos tämän ajanjakson kuluessa ei havaita tilan paranemista, hoidon jatkamista pitää harkita tarkoin uudelleen.

Annoksen unohtaminen

Jos yleisoireista lastenreumaa sairastavan potilaan ihon alle viikoittain annettava RoActemra-pistos unohtuu eikä hoito-ohjelman mukaisesta antoajankohdasta ole kulunut yli 7 vuorokautta, potilasta pitää ohjeistaa ottamaan unohtunut annos tavanomaisen hoito-ohjelman seuraavana lääkkeenottoajankohtana. Jos potilas unohtaa ihon alle kerran kahdessa viikossa annettavan RoActemra-pistoksen eikä hoito-ohjelman mukaisesta antoajankohdasta ole kulunut yli 7 vuorokautta, potilasta pitää ohjeistaa ottamaan unohtunut annos heti, kun sen unohtuminen huomataan, ja seuraava annos tavanomaisen hoito-ohjelman seuraavana lääkkeenottoajankohtana.

Jos lasten aktiivista polyartriittia sairastavan potilaan ihon alle annettava RoActemra-pistos unohtuu eikä hoito-ohjelman mukaisesta antoajankohdasta ole kulunut yli 7 vuorokautta, potilaan on otettava unohtunut annos heti, kun sen unohtuminen huomataan, ja ottaa seuraava annos tavanomaisen hoito-ohjelman seuraavana lääkkeenottoajankohtana. Jos potilas unohtaa ihon alle annettavan RoActemra-injektion ja aikataulun mukaisesta antoajankohdasta on kulunut yli 7 vuorokautta tai jos potilas on epävarma siitä, milloin RoActemra-pistos pitää ottaa, hänen on otettava yhteyttä lääkäriin tai apteekkihenkilökuntaan.

Antotapa

RoActemra on tarkoitettu annettavaksi ihon alle.

Kun potilaalle on annettu riittävä opastus pistostekniikasta, potilas voi pistää RoActemran itse, jos lääkäri katsoo sen asianmukaiseksi. Esitäytetyn ruiskun koko sisältö (0,9 ml) pitää antaa injektiona ihon alle. Suositeltuja injektiokohtia (vatsa, reisi ja olkavarsi) pitää vaihdella eikä injektiota saa koskaan pistää luomiin, arpiin eikä ihoalueelle, jolla on aristusta, mustelmia, punoitusta, kovettuma tai iho ei ole ehjä.

Esitäytettyä ruiskua ei saa ravistaa.

Tarkemmat ohjeet RoActemran esitäytetyn ruiskun käyttöön on esitetty pakkausselosteessa. Ks. ohjeet kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Aktiiviset vaikeat infektiot (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

RoActemran ihon alle annettava lääkemuoto ei ole tarkoitettu annettavaksi laskimoon.

RoActemran ihon alle annettava lääkemuoto ei ole tarkoitettu alle 10 kg painaville yleisoireista lastenreumaa sairastaville lapsille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Infektiot

Vakavia ja joskus kuolemaan johtaneita infektioita on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet immunosuppressiivisia lääkkeitä mukaan lukien RoActemraa (ks. kohta Haittavaikutukset). RoActemra-hoitoa ei saa aloittaa, jos potilaalla on aktiivinen infektio (ks. kohta Vasta-aiheet). Jos potilaalle kehittyy vakava infektio, RoActemra-hoito on keskeytettävä, kunnes infektio on saatu hallintaan (ks. kohta Haittavaikutukset). Valmisteen käyttöä harkitessaan lääkärin on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on aikaisemmin esiintynyt uusiutuvia tai kroonisia infektioita tai jos hänellä on infektioalttiutta lisäävä perussairaus (esim. divertikuliitti, diabetes ja interstitiaalinen keuhkosairaus).

Käytettäessä immunosuppressiivisia lääkkeitä, kuten RoActemraa, potilaiden tilaa on seurattava tarkoin, jotta mahdolliset vakavat infektiot havaitaan ajoissa, sillä akuutin vaiheen reaktion estyminen voi heikentää akuutin tulehduksen oireita. Potilaan mahdollista infektiota arvioitaessa tulisi huomioida tosilitsumabin vaikutukset C‑reaktiiviseen proteiiniin (CRP), neutrofiileihin ja infektion oireisiin. Potilaita (jotka voivat olla yleisoireista lastenreumaa tai polyartriittia sairastavia pikkulapsia, jotka eivät välttämättä osaa kertoa oireistaan) ja yleisoireista lastenreumaa tai polyartriittia sairastavien potilaiden vanhempia/huoltajia pitää ohjeistaa ottamaan heti yhteyttä terveydenhoitohenkilöstöön, jos he havaitsevat mitä tahansa infektioon viittaavia oireita, jotta tutkimukset ja hoito voidaan aloittaa mahdollisimman nopeasti.

Tuberkuloosi

Kuten muitakin biologisia lääkkeitä käytettäessä latentin tuberkuloosin poissulkemista seulontatutkimusten avulla suositellaan kaikilla potilailla ennen RoActemra-hoidon aloittamista. Jos latentti tuberkuloosi todetaan, se on hoidettava tavanomaisilla mykobakteerilääkkeillä ennen kuin RoActemra‑hoito aloitetaan. Lääkettä määrääviä lääkäreitä muistutetaan tuberkuliinikokeen ja verinäytteestä määritettävän IGRA-testin väärän negatiivisen tuloksen riskistä, varsinkin vaikeasti sairailla tai immuunipuutteisilla potilailla.

Potilaita sekä lasten aktiivista yleisoireista lastenreumaa tai lasten aktiivista polyartriittia sairastavien potilaiden vanhempia/huoltajia tulisi kehottaa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos RoActemra-hoidon aikana tai sen jälkeen ilmenee tuberkuloosi-infektioon viittaavia merkkejä tai oireita (esim. itsepintainen yskä, kuihtuminen/painon lasku, lievä lämmönnousu).

Virustautien uudelleen aktivoituminen

Virusten uudelleen aktivoitumista (esim. hepatiitti B -virus) on raportoitu biologisilla nivelreumalääkkeillä hoidetuilla potilailla. RoActemran kliinisiin tutkimuksiin ei ole hyväksytty hepatiittipositiivisia potilaita.

Divertikuliitin komplikaatiot

Melko harvinaisena divertikuliitin komplikaationa on raportoitu divertikkelien perforaatioita RoActemra-hoitoa saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). RoActemraa tulisi antaa varoen potilaille, joilla on aikaisemmin esiintynyt suoliston haavaumia tai divertikuliittia. Jos potilaalle ilmaantuu komplisoituneeseen divertikuliittiin viittaavia oireita, kuten vatsakipua, verenvuotoa ja/tai selittämättömiä muutoksia suolen toiminnassa ja kuumetta, potilas on tutkittava heti, jotta divertikuliitti ja siihen mahdollisesti liittyvä suolen puhkeaminen havaitaan mahdollisimman varhaisessa vaiheessa.

Yliherkkyysreaktiot

Vakavia yliherkkyysreaktioita, anafylaksiaa mukaan lukien, on raportoitu RoActemran käytön yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Reaktiot voivat olla vaikeampia ja mahdollisesti fataaleja niillä potilailla, jotka ovat kokeneet yliherkkyysreaktioita aikaisemman RoActemra-hoidon yhteydessä, vaikka heille annetaan esilääkityksenä steroideja ja antihistamiineja. Anafylaktisen tai muun vakavan yliherkkyysreaktion ilmaantuessa, RoActemran anto on heti keskeytettävä, asianmukainen hoito on aloitettava ja tosilitsumabihoito on lopetettava pysyvästi.

Aktiivinen maksasairaus ja maksan vajaatoiminta

RoActemra-hoitoon voi liittyä kohonneita aminotransferaasiarvoja, varsinkin jos sitä annetaan yhdessä MTX:n kanssa. Siksi on noudatettava varovaisuutta, jos harkitaan RoActemra-hoidon aloittamista potilaille, joilla on aktiivinen maksasairaus tai maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Maksatoksisuus

Ohimenevää tai jaksottaista lievää tai kohtalaista maksan aminotransferaasiarvojen nousua on raportoitu yleisesti RoActemra-hoidon yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Kohonneita arvoja havaittiin enemmän, kun RoActemra-hoitoon yhdistettiin jokin mahdollisesti maksatoksinen lääke (esim. MTX). Muita maksantoimintakokeissa ilmenevien yhdisteiden määritystä, kuten bilirubiini, on harkittava kliinisen tarpeen mukaan.

RoActemra-hoitoa saaneilla potilailla on havaittu vakavia lääkkeestä aiheutuneita maksavaurioita, mukaan lukien akuutti maksan vajaatoiminta, hepatiitti ja ikterus (ks. kohta Haittavaikutukset). Vakava maksavaurio ilmeni kahdesta viikosta yli viiteen vuoteen RoActemran käytön aloittamisesta. Maksansiirron vaativia maksan vajaatoimintatapauksia on raportoitu. Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin heti, jos maksavaurion oireita ilmaantuu.

Varovaisuutta on noudatettava harkittaessa RoActemra‑hoidon aloittamista potilaille, joiden kohonneet ALAT- tai ASAT-arvot ovat > 1,5 x viitevälin yläraja. Hoitoa ei suositella potilaille, joiden ALAT- tai ASAT-arvot hoidon alussa ovat > 5 x viitevälin yläraja.

Nivelreuma- ja jättisoluarteriittipotilaiden sekä yleisoireista lastenreumaa ja polyartriittia sairastavien potilaiden ALAT- ja ASAT-arvoja on seurattava joka 4.–8. viikko hoidon kuuden ensimmäisen kuukauden aikana ja sen jälkeen joka 12. viikko. Suositukset annoksen muuttamisesta aminotransferaasiarvojen perusteella, mukaan lukien RoActemra-hoidon lopettamista, ks. kohta Annostus ja antotapa. Jos ASAT- tai ALAT-arvojen nousu on > 3–5 x viitevälin yläraja, RoActemra-hoito on keskeytettävä.

Hematologiset poikkeamat

Neutrofiili- ja trombosyyttiarvon laskua on esiintynyt, kun RoActemraa on annettu 8 mg/kg yhdessä MTX:n kanssa (ks. kohta Haittavaikutukset). Neutropenian riski voi olla suurentunut, jos potilasta on aikaisemmin hoidettu TNF-estäjällä.

Aiemmin RoActemralla hoitamattomille potilaille ei suositella hoidon aloitusta, jos ANC (absoluuttinen neutrofiilien määrä) on < 2 x 109/l. Varovaisuutta on noudatettava harkittaessa RoActemra‑hoidon aloittamista potilaille, joiden trombosyyttiarvo on alentunut (trombosyyttiarvo alle 100 x 103/μl). Hoidon jatkamista ei suositella, jos potilaan ANC on < 0,5 x 109/l tai trombosyyttiarvo < 50 x 103/μl.

Vaikeaan neutropeniaan voi liittyä vakavien infektioiden kohonnut riski. RoActemran kliinisissä tutkimuksissa ei ole tähän mennessä ilmennyt selvää yhteyttä alentuneiden neutrofiiliarvojen ja vakavien infektiotapausten välillä.

Nivelreuma- ja jättisoluarteriittipotilailla neutrofiili- ja trombosyyttiarvoja on seurattava 4–8 viikon ajan hoidon alkamisesta ja myöhemmin normaalin kliinisen käytännön mukaan. Suositukset annoksen muuttamisesta ANC- ja trombosyyttiarvojen mukaan, ks. kohta Annostus ja antotapa.

Yleisoireista lastenreumaa ja polyartriittia sairastavilla lapsipotilailla neutrofiili- ja trombosyyttiarvoja on seurattava toisen antokerran yhteydessä ja sen jälkeen hyvän hoitokäytännön mukaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Veren rasva-arvot

Veren rasva-arvojen, kuten kokonaiskolesterolin, LDL- ja HDL-kolesterolin sekä triglyseridien, nousua havaittiin RoActemralla hoidetuilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Suurimmalla osalla potilaista ei havaittu aterogeenisen vaikutuksen lisääntymistä. Kohonneet kokonaiskolesteroliarvot saatiin yleensä hallintaan kolesterolia alentavilla lääkkeillä.

Rasva-arvot on määritettävä kaikilla potilailla 4–8 viikon kuluttua RoActemra‑hoidon aloittamisesta. Potilaita tulisi hoitaa hyperlipidemian paikallisten hoitosuositusten mukaisesti.

Neurologiset häiriöt

Lääkäreiden tulisi kiinnittää erityistä huomiota oireisiin, jotka voivat viitata keskushermoston myeliinikadon puhkeamiseen. Toistaiseksi ei tiedetä, liittyykö RoActemra‑hoitoon keskushermoston myeliinikatoa.

Maligniteetti

Nivelreumapotilailla on lisääntynyt pahanlaatuisten kasvainten riski. Immunomodulatoriset lääkkeet voivat suurentaa tätä riskiä.

Rokotukset

Eläviä tai eläviä heikennettyjä taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita ei tulisi antaa RoActemra-hoidon aikana, sillä niiden kliinistä turvallisuutta ei ole osoitettu. Avoimessa satunnaistetussa tutkimuksessa RoActemran ja MTX:n yhdistelmällä hoidetut aikuiset nivelreumapotilaat saavuttivat tehokkaan vasteen sekä 23-valenttiselle pneumokokkipolysakkaridi- että jäykkäkouristusrokotteelle. Vaste oli verrattavissa pelkkää MTX-hoitoa saaneiden potilaiden vasteeseen. Kaikille potilaille, etenkin lapsille tai iäkkäille, suositellaan kaikkien ajantasaisten rokotusten antamista voimassa olevien rokotussuositusten mukaisesti ennen RoActemra-hoidon aloittamista. Eläviä taudinaiheuttajia sisältävien rokotteiden antamisen ja RoActemran-hoidon aloittamisen välillä on pidettävä tauko, jonka kesto on nykyisten immunosuppressantteja koskevien rokotussuositusten mukainen.

Sydän- ja verisuonitautiriski

Nivelreumapotilailla on suurentunut sydän- ja verisuonisairauksien riski, ja riskitekijöiden (esim. hypertensio, hyperlipidemia) hallinnan tulisi olla osa näiden potilaiden tavanomaista perushoitoa.

Yhteiskäyttö TNF-estäjien kanssa

RoActemran käytöstä yhdessä TNF-estäjien tai muiden biologisten reumalääkkeiden kanssa ei ole kokemuksia nivelreumaa sairastavilla potilailla. RoActemran käyttöä yhdessä muiden biologisten reumalääkkeiden kanssa ei suositella.

Jättisoluarteriitti

RoActemra-monoterapiaa ei saa käyttää akuuttien relapsien hoitoon, koska sen tehoa niiden hoitoon ei ole varmistettu. Potilaalle pitää antaa glukokortikoideja lääkärin harkinnan ja hoitokäytännön mukaan.

Yleisoireista lastenreumaa sairastavat potilaat

Makrofagiaktivaatio-oireyhtymä (MAS) on vakava henkeä uhkaava tila, joka voi kehittyä yleisoireista lastenreumaa sairastaville potilaille. Kliinisissä tutkimuksissa RoActemraa ei ole tutkittu aktiivisen makrofagiaktivaatio-oireyhtymän oireita saaneilla potilailla.

Yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

RoActemra 10 mg/kg kerta-annoksena annettuna ei vaikuttanut kliinisesti merkitsevästi MTX-altistukseen MTX-hoidon (10–25 mg kerran viikossa) aikana.

Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä havaittiin, etteivät MTX, steroideihin kuulumattomat tulehduskipulääkkeet (NSAID-lääkkeet) eivätkä kortikosteroidit vaikuttaneet nivelreumapotilailla RoActemran puhdistumaan. Jättisoluarteriittipotilailla kumulatiivisten kortikosteroidiannosten ei havaittu vaikuttaneen Roactemra-altistukseen.

Kroonista tulehdusta vahvistavat sytokiinit, kuten IL-6, estävät maksan CYP450-entsyymien ilmentymistä. CYP450-entsyymien ilmentyminen voi siis palautua, kun aloitetaan voimakas sytokiinia estävä lääkitys, esimerkiksi RoActemra.

In vitro ‑tutkimukset viljellyillä ihmisen maksasoluilla osoittivat, että IL-6 pienensi CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19- ja CYP3A4-entsyymien ilmentymää. RoActemra normalisoi näiden entsyymien ilmentymää.

Kliinisessä tutkimuksessa nivelreumapotilailla simvastatiinipitoisuudet (CYP3A4) olivat laskeneet 57 % viikon kuluttua tosilitsumabin kerta-annoksen antamisesta ja olivat vastaavat tai hieman korkeammat kuin terveillä koehenkilöillä mitatut pitoisuudet.

Potilaita on seurattava tarkoin tosilitsumabihoitoa aloitettaessa tai lopetettaessa, jos he saavat CYP450-entsyymien 3A4, 1A2 tai 2C9 välityksellä metaboloituvia lääkkeitä (esim. metyyliprednisoloni, deksametasoni [oraalisen glukokortikoidihoidon lopettamisoireiden mahdollisuus], atorvastatiini, kalsiuminestäjät, teofylliini, varfariini, fenprokumoni, fenytoiini, siklosporiini tai bentsodiatsepiinit). Näiden lääkkeiden annokset määritellään yksilöllisesti ja annosten suurentaminen saattaa olla tarpeen hoitotehon säilyttämiseksi. Eliminaation pitkän puoliintumisajan (t1/2) takia tosilitsumabin vaikutus CYP450-entsyymin toimintaan saattaa jatkua vielä useita viikkoja hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä luotettavaa ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään kolmen kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus

Ei ole riittävästi tietoja RoActemran käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu spontaanien keskenmenojen / alkio- ja sikiökuolemien lisääntymistä suuria annoksia annettaessa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta.

RoActemraa ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei se ole ehdottoman välttämätöntä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö tosilitsumabi äidinmaitoon ihmisillä. RoActemran erittymistä äidinmaitoon ei ole tutkittu eläimillä. Harkittaessa imettämisen jatkamista tai keskeyttämistä tai RoActemra‑hoidon jatkamista tai keskeyttämistä on otettava huomioon sekä imettämisestä koituva hyöty lapselle että RoActemra‑hoidosta koituva hyöty äidille.

Hedelmällisyys

Käytettävissä olevat ei-kliiniset tiedot eivät viittaa RoActemra-hoidon vaikuttavan hedelmällisyyteen.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

RoActemralla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn (ks. kohta Haittavaikutukset, huimaus).

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Turvallisuusprofiili perustuu 4510 potilaan altistumiseen RoActemra-valmisteelle kliinisissä tutkimuksissa. Valtaosa näistä potilaista osallistui aikuisten nivelreumaa (n = 4009) koskeneisiin tutkimuksiin, ja muu kokemus on saatu jättisoluarteriittia (n = 149), polyartriittia (n = 240) ja yleisoireista lastenreumaa (n = 112) koskeneista tutkimuksista. RoActemran turvallisuusprofiili on näissä käyttöaiheissa samankaltainen eikä siinä ole havaittavissa eroja.

Yleisimmät haittavaikutukset olivat ylähengitystieinfektiot, nasofaryngiitti, päänsärky, hypertensio ja ALAT-arvon nousu.

Vakavimmat haittavaikutukset olivat vakavat infektiot, divertikuliitin komplikaatiot ja yliherkkyysreaktiot.

Taulukoitu lista haittavaikutuksista

Taulukossa 1 luetellaan haittavaikutukset, jotka on todettu kliinisissä tutkimuksissa ja/tai RoActemran markkinoille tulon jälkeisessä käytössä spontaanien tapausselostusten, kirjallisuudessa raportoitujen tapausten ja ei-interventiotutkimusohjelmissa todettujen tapausten perusteella. Haittavaikutukset luetellaan MedDRA-elinjärjestelmän mukaan. Kunkin haittavaikutuksen vastaava yleisyysluokka perustuu seuraavaan esitystapaan: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) tai hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1. Lista RoActemra-hoitoa saaneilla potilailla esiintyneistä haittavaikutuksista

MedDRA-elinjärjestelmäluokka

Yleisyysluokat suositelluin termein

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

Harvinainen

Infektiot

Ylähengitystie-infektiot

Selluliitti, keuhkokuume, suun herpes simplex -infektio, vyöruusu

Divertikuliitti

 

Veri ja imukudos

 

Leukopenia, neutropenia, hypofibrinogenemia

  

Immuunijärjestelmä

   

Anafylaksia (fataali)1, 2, 3

Umpieritys

  

Kilpirauhasen vajaatoiminta

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyperkoleste-rolemia*

 

Hypertriglyseridemia

 

Hermosto

 

Päänsärky, huimaus

  

Silmät

 

Sidekalvotulehdus

  

Verisuonisto

 

Hypertensio

  

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

Yskä, hengenahdistus

  

Ruoansulatuselimistö

 

Vatsakipu, suun haavaumat, gastriitti

Suutulehdus, mahahaava

 

Maksa ja sappi

   

Lääkkeestä aiheutunut maksavaurio, hepatiitti ja ikterus.

Hyvin harvinainen: maksan vajaatoiminta

Iho ja ihonalainen kudos

 

Ihottuma, kutina, nokkosihottuma

 

Stevens-Johnsonin oireyhtymä3

Munuaiset ja virtsatiet

  

Munuaiskivitauti

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Injektiokohdan reaktiot

Perifeerinen ödeema, yliherkkyysreaktiot

  

Tutkimukset

 

Maksan aminotransferaasiarvojen nousu, painon nousu, kokonaisbilirubiiniarvon nousu*

  

*Sisältää tavanomaisessa laboratorioseurannassa kerätyt kohonneet arvot (ks. alempana oleva teksti)

1 Katso kohta Vasta-aiheet

2 Katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

3 Tämä haittavaikutus havaittiin markkinoille tulon jälkeen, mutta sitä ei ole raportoitu kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa. Yleisyysluokka arvioitiin käyttämällä 95 prosentin luottamusvälin ylärajaa ja se perustuu kliinisissä tutkimuksissa tosilitsumabille altistuneiden potilaiden kokonaismäärään.

Ihonalainen annostelu

Nivelreuma

Ihon alle annosteltavan RoActemran turvallisuutta nivelreumapotilaille on tutkittu kaksoissokkoutetussa, kontrolloidussa monikeskustutkimuksessa, SC-I:ssä. Tutkimus tehtiin vertailukelpoisuuden (non-inferiority) osoittamiseksi, ja siinä verrattiin ihon alle annosteltavan (162 mg kerran viikossa) ja laskimoon annosteltavan (8 mg/kg) RoActemran tehoa ja turvallisuutta. Tutkimukseen osallistui 1262 potilasta. Kaikki potilaat saivat peruslääkityksenä ei-biologisia tautiprosessia hidastavia reumalääkkeitä (DMARD). Ihon alle annosteltavan RoActemran turvallisuus ja immunogeenisuus oli yhtenevä laskimoon annosteltavan RoActemran turvallisuusprofiilin kanssa eikä uusia tai odottamattomia haittavaikutuksia havaittu (ks. taulukko 1). Pistoskohdan reaktioita havaittiin yleisemmin ihon alle annosteltua RoActemraa saaneilla potilailla verrattuna kontrolliryhmään (laskimoon RoActemraa saaneiden ryhmä), jossa lumelääkettä annosteltiin ihon alle.

Pistoskohdan reaktiot

Tutkimuksessa SC-I kuusi kuukautta kestäneen kontrolloidun jakson aikana pistoskohdan reaktioita ilmaantui 10,1 %:lle (64/631) ihon alle annosteltua RoActemraa saaneista potilaista ja vastaavasti 2,4 %:lle (15/631) ihon alle kerran viikossa annosteltua lumelääkettä saaneista potilaista. Pistoskohdan reaktiot (ihon punoitus, kutina, kipu ja hematooma) olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia. Suurin osa reaktioista hävisi ilman hoitoa eikä lääkehoitoa jouduttu keskeyttämään pistoskohdan reaktioiden vuoksi.

Immunogeenisuus

Anti-RoActemra-vasta-aineet testattiin tutkimuksessa SC-I kuuden kuukauden kontrolloidun jakson aikana yhteensä 625 RoActemraa 162 mg:n viikkoannoksena saaneelta potilaalta. Viidelle potilaalle (0,8 %) kehittyi anti-RoActemra-vasta-aineita, ja kaikille näille potilaille kehittyi neutraloivia RoActemra-vasta-aineita. Yksi potilas reagoi positiivisesti IgE-isotyyppitestiin (0,2 %).

Anti-RoActemra-vasta-aineet testattiin tutkimuksessa SC-II kuuden kuukauden kontrolloidun jakson aikana yhteensä 434 potilaalta, jotka olivat saaneet RoActemraa annoksella 162 mg joka toinen viikko. Seitsemälle potilaalle (1,6 %) kehittyi anti-tosilitsumabi-vasta-aineita, ja näistä kuudelle potilaalle (1,4 %) kehittyi neutraloivia anti-RoActemra-vasta-aineita. Neljä potilasta reagoi positiivisesti IgE-isotyyppitestiin (0,9 %).

Lääkevasta-aineiden muodostumisen ja kliinisen hoitovasteen tai haittatapahtumien välillä ei havaittu yhteyttä.

Hematologiset poikkeavuudet:

Neutrofiilit

Kuusi kuukautta kestäneen kontrolloidun kliinisen RoActemra-tutkimuksen SC-I tavanomaisessa laboratorioseurannassa neutrofiiliarvojen laskua tason 1 x 109/l alapuolelle ilmaantui 2,9 %:lle potilaista, joille annosteltiin tosilitsumabia viikoittain ihon alle.

Neutrofiiliarvojen laskun tason 1 x 109/l alapuolelle ja vakavien infektioiden ilmaantumisen välillä ei ollut selkeää yhteyttä.

Trombosyytit

Kuusi kuukautta kestäneen kliinisen RoActemra-tutkimuksen SC-I tavanomaisessa laboratorioseurannassa yhdelläkään ihon alle annoksen viikoittain saaneista potilaista ei esiintynyt trombosyyttiarvon laskua tasoon ≤ 50 x 103/μl.

Maksan aminotransferaasiarvojen nousu

Kuusi kuukautta kestäneen kontrolloidun kliinisen RoActemra-tutkimuksen SC-I tavanomaisessa laboratorioseurannassa todettiin maksan aminotransferaasiarvojen nousua tasolle ≥ 3 x viitevälin yläraja 6,5 %:lla (ALAT) ja 1,4 %:lla (ASAT) annoksen ihon alle viikoittain saaneista potilaista.

Veren rasva-arvot

Kuusi kuukautta kestäneen kontrolloidun kliinisen RoActemra-tutkimuksen SC-I tavanomaisessa laboratorioseurannassa tosilitsumabia viikoittain ihon alle saaneista potilaista 19 %:lla veren kokonaiskolesteroliarvo nousi pitkäkestoisesti arvoon > 6,2 mmol/l (240 mg/dl) ja 9 %:lla potilaista LDL-kolesteroliarvo nousi pitkäkestoisesti arvoon ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl).

Ihonalainen annostelu

Yleisoireinen lastenreuma (sJIA)

Ihon alle annosteltavan RoActemran turvallisuusprofiilia arvioitiin 51 yleisoireista lastenreumaa sairastavalla (1–17-vuotiaalla) lapsipotilaalla. Yleisoireista lastenreumaa sairastavilla potilailla havaitut haittavaikutukset olivat yleensä luonteeltaan samankaltaisia kuin nivelreumapotilailla on todettu (ks. edellä kohdassa Haittavaikutukset).

Infektiot

Infektioiden esiintyvyys oli verrannollinen RoActemraa ihon alle ja laskimoon saaneilla yleisoireista lastenreumaa sairastavilla lapsipotilailla.

Injektiokohdan reaktiot

Ihon alle tapahtuvaa antoa koskeneessa tutkimuksessa (WA28118) yhteensä 41,2 %:lla (21/51) yleisoireista lastenreumaa sairastavista potilaista oli injektiokohdan reaktioita, kun RoActemra annettiin ihon alle. Yleisimpiä injektiokohdan reaktioita olivat punoitus, kutina, kipu ja injektiokohdan turvotus. Valtaosa raportoiduista injektiokohdan reaktioista oli graduksen 1 tapahtumia, yksikään raportoiduista injektiokohdan reaktioista ei ollut vakava eivätkä ne vaatineet yhdenkään potilaan hoidon lopettamista tai keskeyttämistä.

Immunogeenisuus

Ihon alle tapahtuvaa antoa koskeneessa tutkimuksessa (WA28118) 90,2 %:lla (46/51) potilaista, joilta määritettiin anti-tosilitsumabi-vasta-aineet, oli vähintään yksi seulontamääritystulos hoidon aloittamisen jälkeen. Kenellekään ei kehittynyt positiivisia anti-tosilitsumabivasta-aineita tutkimushoidon aikana.

Laboratorioarvojen poikkeavuudet

52 viikkoa kestäneessä avoimessa ihon alle tapahtuvaa antoa koskeneessa tutkimuksessa (WA28118) neutrofiiliarvojen laskua arvon 1 × 109/l alapuolelle ilmaantui 23,5 %:lle ihon alle annosteltavaa RoActemraa saaneista potilaista. Trombosyyttiarvon laskua arvon 100 × 103/μl alapuolelle ilmaantui 2 %:lle ihon alle annosteltavaa RoActemraa saaneista potilaista. Ihon alle annosteltavaa RoActemraa saaneiden potilaiden ALAT-arvo suureni ≥ 3x viitearvojen ylärajan 9,8 %:lla potilaista ja ASAT-arvo suureni ≥ 3x viitearvojen ylärajan 4,0 %:lla potilaista.

Veren rasva-arvot

52 viikkoa kestäneessä avoimessa ihon alle tapahtuvaa antoa koskeneessa tutkimuksessa (WA28118) LDL-kolesterolipitoisuus suureni jossakin vaiheessa tutkimushoidon aikana arvoon ≥ 130 mg/dl 23,4 %:lla potilaista ja kokonaiskolesterolipitoisuus suureni arvoon ≥ 200 mg/dl 35,4 %:lla potilaista.

Ihonalainen annostelu

Polyartriitti (pJIA)

Ihon alle annosteltavan RoActemran turvallisuusprofiilia arvioitiin myös 52 polyartriittia sairastavalla lapsipotilaalla. Polyartriittia sairastavassa potilasjoukossa kokonaisaltistus RoActemralle jakautui seuraavasti: 184,4 potilasvuotta laskimoon annetulle tosilitsumabille ja 50,4 potilasvuotta ihon alle annetulle tosilitsumabille. Polyartriittia sairastavilla potilailla havaittu turvallisuusprofiili oli yleisesti yhdenmukainen RoActemran tunnetun turvallisuusprofiilin kanssa injektiokohdan reaktioita lukuun ottamatta (ks. taulukko 1). Injektiokohdan reaktioita esiintyi ihon alle annettuja RoActemra-injektioita saaneilla polyartriittia sairastavilla lapsipotilailla yleisemmin kuin aikuisilla nivelreumapotilailla.

Infektiot

Ihon alle tapahtuvaa antoa koskeneessa RoActemra-tutkimuksessa infektioiden esiintyvyys oli verrannollinen RoActemraa ihon alle ja laskimoon saaneilla polyartriittia sairastavilla lapsipotilailla.

Injektiokohdan reaktiot

Polyartriittia sairastavista lapsipotilaista yhteensä 28,8 %:lla (15/52) oli injektiokohdan reaktioita, kun RoActemra annettiin ihon alle. Injektiokohdan reaktioita esiintyi 44 %:lla ≥ 30 kg:n painoisista potilaista verrattuna 14,8 %:iin alle 30 kg:n painoisista potilaista. Yleisimpiä injektiokohdan reaktioita olivat injektiokohdan punoitus, turvotus, hematooma, kipu ja kutina. Raportoidut injektiokohdan reaktiot eivät olleet vakavia (gradus 1) eikä yhdenkään potilaan injektiokohdan reaktio vaatinut hoidon lopettamista tai keskeyttämistä.

Immunogeenisuus

Ihon alle tapahtuvaa antoa koskeneessa tutkimuksessa 5,8 %:lle (3/52) potilaista kehittyi neutraloivia anti-tosilitsumabi-vasta-aineita, mutta vakavaa tai kliinisesti merkittävää yliherkkyysreaktiota ei kehittynyt. Näistä kolmesta potilaasta yksi vetäytyi myöhemmin tutkimuksesta. Vasta-aineiden kehittymisen ja kliinisen vasteen tai haittavaikutusten välillä ei havaittu korrelaatiota.

Laboratorioarvojen poikkeavuudet

Koko RoActemralle altistuneen potilasjoukon tavanomaisessa laboratorioseurannassa neutrofiilien määrä väheni 15,4 %:lla RoActemraa ihon alle saaneista potilaista alle arvon 1 × 109/l. RoActemraa ihon alle saaneiden potilaiden ALAT-arvo suureni ≥ 3x viitearvojen ylärajan 9,6 %:lla potilaista ja ASAT-arvo suureni ≥ 3x viitearvojen ylärajan 3,8 %:lla potilaista. Yhdenkään RoActemraa ihon alle saaneen potilaan trombosyyttimäärä ei laskenut arvoon ≤ 50 × 103/μl.

Veren rasva-arvot

Ihon alle tapahtuvaa antoa koskeneessa tutkimuksessa LDL-kolesterolipitoisuus suureni jossakin vaiheessa tutkimushoidon aikana 14,3 %:lla potilaista arvoon ≥ 130 mg/dl ja kokonaiskolesterolipitoisuus suureni 12,8 %:lla potilaista arvoon ≥ 200 mg/dl.

Ihonalainen annostelu

Jättisoluarteriitti

Ihon alle annosteltavan RoActemran turvallisuutta on tutkittu yhdessä vaiheen III tutkimuksessa (WA28119), jossa oli mukana 251 jättisoluarteriittia sairastavaa potilasta. Altistuksen kesto (potilasvuosina) tutkimuksen 12 kuukauden kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun vaiheen aikana RoActemralle altistuneissa kaikissa potilasryhmissä oli yhteensä 138,5 potilasvuotta. RoActemra-hoitoryhmissä havaittu kokonaisturvallisuusprofiili oli yhdenmukainen RoActemran tunnetun turvallisuusprofiilin kanssa (ks. taulukko 1).

Infektiot

Infektioiden tai vakavien infektiotapahtumien esiintyvyys oli tasapainossa RoActemraa viikoittain saaneen ryhmän (200,2/9,7 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohden) sekä lumevalmisteen ja 26 viikon aikana asteittain lopetetun prednisonihoidon yhdistelmää (156,0/4,2 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohden) ja lumevalmisteen ja 52 viikon aikana asteittain lopetetun hoidon yhdistelmää (210,2/12,5 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohden) saaneen ryhmän välillä.

Pistoskohdan reaktiot

Ihon alle annosteltua RoActemraa viikoittain saaneessa ryhmässä yhteensä 6 % (6/100) potilaista raportoi ihon alle annetun pistoksen antokohdassa jonkin haittavaikutuksen. Yhtään injektiokohdan reaktiota ei raportoitu vakavana haittatapahtumana eivätkä ne vaatineet hoidon lopettamista.

Immunogeenisuus

RoActemraa ihon alle viikoittain saaneessa ryhmässä yhdelle potilaalle (1,1 %, 1/95) kehittyi neutraloivia RoActemra-vasta-aineita, jotka eivät kuitenkaan olleet IgE-isotyyppiä. Tälle potilaalle ei kehittynyt yliherkkyysreaktiota eikä pistoskohdan reaktiota.

Hematologiset poikkeavuudet:

Neutrofiilit

Kaksitoista kuukautta kestäneen kontrolloidun kliinisen RoActemra-tutkimuksen tavanomaisessa laboratorioseurannassa neutrofiiliarvojen laskua tason 1 × 109/l alapuolelle ilmaantui 4 %:lle potilaista, joille annosteltiin RoActemraa viikoittain ihon alle. Tällaista ei havaittu kummassakaan lumevalmisteen ja asteittain lopetettavan prednisonihoidon yhdistelmää saaneessa ryhmässä.

Trombosyytit

Kaksitoista kuukautta kestäneen kontrolloidun kliinisen RoActemra-tutkimuksen tavanomaisessa laboratorioseurannassa RoActemraa viikoittain ihon alle saaneen ryhmän yhden potilaan (1 %, 1/100) trombosyyttiarvo laski kerran tilapäisesti tason 100 × 103/μl alapuolelle eikä siihen liittynyt verenvuototapahtumia. Trombosyyttimäärän laskua alle tason 100 × 103/μl ei havaittu kummassakaan lumevalmisteen ja asteittain lopetettavan prednisonihoidon yhdistelmää saaneessa ryhmässä.

Maksan aminotransferaasiarvojen nousu

Kaksitoista kuukautta kestäneen kontrolloidun kliinisen RoActemra-tutkimuksen tavanomaisessa laboratorioseurannassa ALAT-arvon kohoamista ≥ 3 x viitevälin yläraja esiintyi 3 %:lla RoActemraa ihon alle viikoittain saaneen ryhmän potilaista verrattuna 2 %:iin lumevalmisteen ja 52 viikon aikana asteittain lopetettavan prednisonihoidon yhdistelmää saaneessa ryhmässä, mutta ei yhdelläkään lumevalmisteen ja 26 viikon aikana asteittain lopetettavan prednisonihoidon yhdistelmää saaneen ryhmän potilaista. ASAT-arvon kohoamista > 3 x viitevälin yläraja esiintyi 1 %:lla RoActemraa ihon alle viikoittain saaneen ryhmän potilaista, mutta ei yhdelläkään kummankaan lumevalmisteen ja asteittain lopetettavan prednisonihoidon yhdistelmää saaneen ryhmän potilaista.

Veren rasva-arvot

Kaksitoista kuukautta kestäneen kontrolloidun kliinisen RoActemra-tutkimuksen tavanomaisessa laboratorioseurannassa 34 %:lla potilaista kokonaiskolesteroliarvo nousi pitkäkestoisesti arvoon > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), ja 15 %:lla RoActemraa ihon alle viikoittain saaneen ryhmän potilaista LDL-kolesteroliarvo nousi pitkäkestoisesti arvoon ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl).

Laskimonsisäinen annostelu

Nivelreuma

RoActemran turvallisuutta on tutkittu viidessä vaiheen III kaksoissokkoutetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa ja niiden jatkotutkimuksissa.

Koko vertailtu potilasjoukko käsittää kaikki kaksoissokkoutetun vaiheen potilaat kustakin ydintutkimuksesta satunnaistamisesta joko ensimmäiseen hoito-ohjelmaan tehtyyn muutokseen saakka tai kunnes hoito-ohjelmaa oli jatkettu kaksi vuotta. Vertailujakso oli neljässä tutkimuksessa 6 kuukautta ja yhdessä tutkimuksessa enintään 2 vuotta. Kaksoissokkoutetuissa, kontrolloiduissa tutkimuksissa 774 potilasta sai 4 mg/kg RoActemraa yhdistelmänä MTX:n kanssa, 1870 potilasta sai 8 mg/kg tosilitsumabia yhdistelmänä MTX:n tai muun DMARDin kanssa ja 288 potilasta sai 8 mg/kg tosilitsumabia monoterapiana.

Koko altistunut potilasjoukko käsittää kaikki potilaat, jotka saivat vähintään yhden RoActemra-annoksen tutkimusten joko kaksoissokkoutetun vertailujakson tai avoimen jatkovaiheen aikana. Tämän potilasjoukon 4009 potilaasta 3577 potilasta sai hoitoa vähintään 6 kuukauden ajan, 3296 potilasta sai hoitoa vähintään yhden vuoden ajan, 2806 potilasta sai hoitoa vähintään kahden vuoden ajan ja 1222 potilasta vähintään kolmen vuoden ajan.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Infektiot

Kuusi kuukautta kestäneissä vertailututkimuksissa infektioiden esiintyvyys oli 127 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti potilailla, jotka saivat 8 mg/kg RoActemraa yhdessä DMARDien kanssa, ja 112 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti potilailla, jotka saivat lumevalmistetta ja DMARDeja. Populaatiossa, jossa altistuminen RoActemralle oli pitkäaikaista, infektioiden kokonaisesiintyvyys oli 108 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti.

Kuusi kuukautta kestäneissä kliinisissä vertailututkimuksissa vakavien infektioiden esiintyvyys oli 5,3 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti potilailla, jotka saivat 8 mg/kg RoActemraa yhdessä DMARDien kanssa ja 3,9 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti potilailla, jotka saivat lumevalmistetta ja DMARDeja. Monoterapiatutkimuksessa vakavien infektioiden esiintyvyys oli 3,6 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti RoActemra-ryhmässä ja 1,5 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti MTX-ryhmässä.

Vakavien infektioiden kokonaisesiintyvyys koko altistuneessa potilasjoukossa oli 4,7 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti. Raportoituja vakavia infektioita, joista osa johti potilaan kuolemaan, olivat keuhkokuume, selluliitti, vyöruusu, gastroenteriitti, divertikuliitti, sepsis ja bakteeriartriitti. Opportunistisia infektioita on myös raportoitu.

Interstitiaalinen keuhkosairaus

Keuhkojen heikentynyt toimintakyky voi lisätä infektioriskiä. Interstitiaalista keuhkosairautta on raportoitu markkinoille tulon jälkeen (mukaan lukien keuhkotulehdus ja keuhkofibroosi). Näistä tapauksista muutama on ollut kuolemaan johtava.

Ruoansulatuskanavan perforaatiot

Kuusi kuukautta kestäneissä kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa ruoansulatuskanavan perforaatioiden kokonaisesiintyvyys RoActemra-hoidon aikana oli 0,26 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti. Populaatiossa, jossa altistuminen oli pitkäaikaista, kokonaisesiintyvyys oli 0,28 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti. Ruoansulatuskanavan perforaatioita RoActemra-hoidon yhteydessä raportoitiin ensisijaisesti divertikuliitin komplikaatioina mukaan lukien yleistynyt märkäinen peritoniitti, ruoansulatuskanavan alaosan perforaatio, fistelit ja absessi.

Infuusioon liittyvät reaktiot

Kuusi kuukautta kestäneissä tutkimuksissa infuusioon liittyviä haittatapahtumia (valikoidut tapahtumat, jotka ilmaantuivat infuusion aikana tai 24 tunnin kuluessa sen päättymisestä) esiintyi 6,9 %:lla potilaista, jotka saivat tosilitsumabia 8 mg/kg yhdessä DMARDien kanssa, ja 5,1 %:lla potilaista, jotka saivat lumevalmistetta ja DMARDeja. Infuusion aikana raportoidut tapahtumat olivat pääasiassa hypertensioepisodeja. Tapahtumia, joita raportoitiin 24 tunnin aikana infuusion päättymisen jälkeen, olivat päänsärky ja ihoreaktiot (ihottuma, nokkosihottuma). Nämä tapahtumat eivät olleet hoitoa rajoittavia.

Anafylaktisten reaktioiden esiintyvyys (yhteensä 6 tapausta / 3778 potilasta, 0,2 %) oli moninkertainen annoksen ollessa 4 mg/kg verrattuna annokseen 8 mg/kg. Hoidon keskeyttämistä vaatineita kliinisesti merkitseviä RoActemra-hoitoon liittyneitä yliherkkyysreaktioita todettiin yhteensä 13:lla (0,3 %) niistä 3778 potilaasta, jotka saivat RoActemra-valmistetta vertailututkimuksissa ja avoimissa kliinisissä tutkimuksissa. Nämä reaktiot ilmaantuivat yleensä 2.–5. tosilitsumabi-infuusion aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Myyntiluvan myöntämisen jälkeen on raportoitu yksi fataali anafylaksiatapaus RoActemra-hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Immunogeenisuus

RoActemra-vasta-aineet määritettiin kuusi kuukautta kestäneissä kliinisissä vertailututkimuksissa yhteensä 2876 potilaalta. Näistä 46 potilaalle (1,6 %) kehittyi RoActemra-vasta-aineita, ja heistä kuudella esiintyi lääketieteellisesti merkitsevä yliherkkyysreaktio, jonka seurauksena viidellä potilaalla hoito lopetettiin pysyvästi. Neutraloivia vasta-aineita kehittyi 30 potilaalla (1,1 %).

Hematologiset muutokset:

Neutrofiilit

Kuusi kuukautta kestäneissä kontrolloiduissa tutkimuksissa neutrofiiliarvo laski tason 1 x 109/l alapuolelle 3,4 %:lla potilaista, jotka saivat RoActemraa 8 mg/kg ja DMARDeja verrattuna < 0,1 %:iin potilaista, jotka saivat lumevalmistetta ja DMARDeja. Potilaista, joiden absoluuttinen neutrofiiliarvo laski tasolle < 1 x 109/l, noin puolella lasku todettiin kahdeksan viikon kuluessa hoidon alkamisesta. Tason 0,5 x 109/l alapuolelle laskeneita arvoja todettiin 0,3 %:lla potilaista, jotka saivat RoActemraa 8 mg/kg yhdessä DMARDien kanssa. Infektioita, joihin liittyi neutropenia, on raportoitu.

Kaksoissokkoutetussa kontrollivaiheessa ja pitkäaikaisessa altistumisessa havaittiin neutrofiiliarvojen laskeneen vastaavalla tavalla ja ilmaantuvuudella kuin kuusi kuukautta kestäneissä kontrolloiduissa tutkimuksissa.

Trombosyytit

Kuusi kuukautta kestäneissä kontrolloiduissa tutkimuksissa trombosyyttiarvo laski tason 100 x 103/μl alapuolelle 1,7 %:lla RoActemraa 8 mg/kg ja DMARDeja saaneista potilaista verrattuna < 1 %:lla lumevalmistetta ja DMARDeja saaneisiin potilaisiin. Näihin muutoksiin ei liittynyt verenvuototapahtumia.

Kaksoissokkoutetussa kontrollivaiheessa ja pitkäaikaisessa altistumisessa havaittiin trombosyyttiarvojen laskeneen vastaavalla tavalla ja ilmaantuvuudella kuin kuusi kuukautta kestäneissä kontrolloiduissa tutkimuksissa.

Myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä seurannassa on hyvin harvoin raportoitu pansytopeniaa.

Maksan aminotransferaasiarvojen nousu

Kuusi kuukautta kestäneissä kontrolloiduissa tutkimuksissa ohimenevä ALAT-/ASAT-arvojen nousu > 3 x viitevälin yläraja todettiin 2,1 %:lla RoActemraa 8 mg/kg saaneista ja 4,9 %:lla MTX:a saaneista potilaista sekä 6,5 %:lla potilaista, jotka saivat RoActemraa 8 mg/kg yhdessä DMARDien kanssa, sekä 1,5 %:lla lumevalmistetta ja DMARDeja saaneista potilaista.

Kohonneet arvot yleistyivät, kun RoActemra-monoterapiahoitoon lisättiin jokin mahdollisesti maksatoksinen lääke (esim. MTX). ALAT-/ASAT-arvojen nousu > 5 x viitevälin yläraja todettiin 0,7 %:lla pelkkää RoActemraa saaneista potilaista ja 1,4 %:lla potilaista, jotka saivat RoActemraa yhdessä DMARDien kanssa. Suurimmalla osalla näistä potilaista tosilitsumabihoito keskeytettiin pysyvästi. Kaksoissokkoutetun kontrollivaiheen tavanomaisessa laboratorioseurannassa 6,2 %:lla RoActemraa 8 mg/kg ja DMARDeja saaneista potilaista todettiin konjugoitumattoman bilirubiinin pitoisuuksia, jotka olivat korkeammat kuin viitevälin yläraja. Konjugoitumattoman bilirubiinin pitoisuus nousi tasolle > 1–2 x viitevälin yläraja yhteensä 5,8 %:lla potilaista ja 0,4 %:lla nousu oli > 2 x viitevälin yläraja.

Kaksoissokkoutetussa kontrollivaiheessa ja pitkäaikaisessa altistumisessa havaittiin ALAT-/ASAT-arvojen nousseen vastaavalla tavalla ja ilmaantuvuudella kuin kuusi kuukautta kestäneissä kontrolloiduissa tutkimuksissa.

Veren rasva-arvot

Kuusi kuukautta kestäneissä kontrolloiduissa tutkimuksissa on raportoitu yleisesti veren rasva-arvojen, kuten kokonaiskolesterolin, triglyseridien, LDL- ja/tai HDL-kolesterolin, nousua. Tavanomaisessa laboratorioseurannassa noin 24 %:lla potilaista, jotka saivat RoActemraa kliinisissä tutkimuksissa, todettiin pysyvästi kohonneita kokonaiskolesteroliarvoja (≥ 6,2 mmol/l). 15 %:lla potilaista havaittiin pysyvästi kohonneita LDL-kolesteroliarvoja (≥ 4,1 mmol/l). Kohonneet veren rasva-arvot saatiin hallintaan kolesterolia alentavilla lääkkeillä.

Kaksoissokkoutetussa kontrollivaiheessa ja pitkäaikaisessa altistumisessa havaittiin veren rasva-arvojen kohonneen vastaavalla tavalla ja ilmaantuvuudella kuin kuusi kuukautta kestäneissä kontrolloiduissa tutkimuksissa.

Maligniteetti

Kliiniset tiedot eivät ole riittäviä, jotta voitaisiin arvioida pahanlaatuisten kasvainten mahdollista ilmaantuvuutta RoActemra-altistuksen jälkeen. Pitkäaikainen turvallisuusarviointi on meneillään.

Ihoreaktiot

Myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä seurannassa on harvoin raportoitu Stevens-Johnsonin oireyhtymää.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Tietoja RoActemran yliannostuksesta on rajoitetusti. Yksi tahaton yliannostustapaus on raportoitu. Siinä multippelia myeloomaa sairastava potilas sai kerta-annoksena laskimoon 40 mg/kg. Haittavaikutuksia ei havaittu.

Vakavia haittavaikutuksia ei havaittu, kun terveille koehenkilöille annettiin kerta-annoksena enintään 28 mg/kg, mutta annostusta rajoittavaa neutropeniaa todettiin.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressiiviset lääkeaineet, interleukiinin estäjät, ATC-koodi: L04AC07.

Vaikutusmekanismi

Tosilitsumabi sitoutuu spesifisesti sekä liukoisiin että kalvoon sitoutuneisiin IL‑6-reseptoreihin (sIL‑6 ja mIL‑6R). Tosilitsumabin on osoitettu estävän sIL‑6R- ja mIL‑6R-reseptorien kautta tapahtuvaa signaalinvälitystä. IL-6 on pleiotrooppinen tulehdusta vahvistava sytokiini, jota tuottavat useat eri solutyypit, kuten T- ja B-solut, monosyytit ja fibroblastit. IL-6 osallistuu erilaisiin fysiologisiin tapahtumaketjuihin, joita ovat esimerkiksi T-solun aktivoituminen, immunoglobuliinierityksen käynnistyminen, akuutin vaiheen proteiinisynteesin käynnistyminen maksassa ja hematopoieesin stimuloituminen. IL-6 on yhdistetty erilaisten sairauksien, kuten tulehdussairauksien, osteoporoosin ja kasvainten, patogeneesiin.

Farmakodynaamiset vaikutukset

RoActemralla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa havaittiin CRP:n (C-reaktiivisen proteiinin), laskon (La), seerumin amyloidi A:n (SAA) ja fibrinogeenin nopea lasku. Akuutin vaiheen proteiineihin kohdistuvan vaikutuksen mukaisesti RoActemra-hoitoon liittyi myös trombosyyttiarvon lasku normaalialueen sisällä. Hemoglobiiniarvon nousua havaittiin, sillä RoActemra heikentää IL-6:n vaikutuksia hepsidiinin tuotantoon, mikä lisää raudan saatavuutta. RoActemra-hoitoa saaneilla potilailla CRP-arvon lasku normaalialueelle havaittiin jo toisella hoitoviikolla, ja lasku säilyi koko hoidon ajan.

RoActemralla tehdyssä kliinisessä jättisoluarteriittitutkimuksessa (WA28119) havaittiin samankaltainen CRP:n ja laskon nopea lasku sekä keskimääräisen hemoglobiinipitoisuuden lievää suurenemista. Kun RoActemraa annettiin annoksilla 2–28 mg/kg laskimoon tai 81–162 mg ihon alle terveille vapaaehtoisille koehenkilöille, heidän neutrofiiliarvonsa laskivat alimmalle tasolleen 2–5 päivän kuluttua annostelusta. Sen jälkeen neutrofiiliarvot palautuivat hoitoa edeltävälle tasolle annosriippuvaisesti.

Potilailla havaittiin neutrofiiliarvojen laskevan vastaavalla tavalla kuin terveillä vapaaehtoisilla RoActemran annon jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset).

Ihonalainen annostelu

Nivelreuma

Kliininen teho

Ihon alle annosteltavan RoActemran tehoa nivelreuman oireiden lieventämisessä ja radiologisen vasteen saamisessa on tutkittu kahdessa satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa kontrolloidussa monikeskustutkimuksessa. Tutkimuksessa I (SC-I) potilaiden piti olla iältään > 18-vuotiaita ja sairastaa keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista nivelreumaa, joka oli diagnosoitu ACR-kriteerien mukaan. Lisäksi heillä piti olla lähtötilanteessa vähintään 4 arkaa ja 4 turvonnutta niveltä. Kaikki potilaat saivat peruslääkityksenä yhtä tai useampaa tautiprosessia hidastavaa reumalääkettä (DMARD). Tutkimuksessa II (SC-II) potilaiden piti olla iältään > 18-vuotiaita ja sairastaa keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista nivelreumaa, joka oli diagnosoitu ACR-kriteerien mukaan. Lisäksi heillä piti olla lähtötilanteessa vähintään 8 arkaa ja 6 turvonnutta niveltä.

Potilaan altistuminen lääkkeelle muuttuu vaihdettaessa laskimonsisäisestä annostelusta (8 mg/kg joka neljäs viikko) ihonalaiseen annosteluun (162 mg ihon alle kerran viikossa). Altistumisen suuruus vaihtelee potilaan painon mukaan (lisääntyy keveämmillä potilailla ja vähenee painavammilla potilailla), mutta kliininen vaste on yhdenmukainen laskimonsisäistä hoitoa saaneiden potilaiden kanssa.

Kliininen vaste

Tutkimuksessa SC-I oli mukana keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista nivelreumaa sairastavia potilaita, joiden kliininen hoitovaste senhetkiseen hoitoon, johon kuului yksi tai useampi DMARD, oli riittämätön ja joista noin 20 % ei ollut aiemmin saanut riittävää vastetta yhdellä tai useammalla TNF:n estäjällä. Tutkimuksessa SC-I satunnaistettiin 1262 potilasta suhteessa 1:1 saamaan RoActemraa ihon alle annoksena 162 mg viikoittain tai RoActemraa laskimoon annoksena 8 mg/kg neljän viikon välein yhdistelmänä yhden tai useamman ei-biologisen DMARD-lääkkeen kanssa. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli ero niiden potilaiden osuudessa, jotka saivat ACR20-vasteen viikolla 24. Tutkimuksen SC-I tulokset esitetään taulukossa 2.

Taulukko 2. ACR-vasteosuudet tutkimuksessa SC-I (% potilaista) viikolla 24

 

SC-Ia

 

TCZ ihon alle viikoittain annoksena 162 mg

+ DMARD

N = 558

TCZ laskimoon annoksena 8 mg/kg

+ DMARD

N=537

ACR20 viikolla 24

69,4 %

73,4 %

Painotettu ero (95 % CI)

-4,0 (-9,2, 1,2)

ACR50 viikolla 24

47,0 %

48,6 %

Painotettu ero (95 % CI)

-1,8 (-7,5, 4,0)

ACR70 viikolla 24

24,0 %

27,9 %

Painotettu ero (95 % CI)

-3,8 (-9,0, 1,3)

TCZ = tosilitsumabi

a = Per Protocol ‑potilasjoukko

Tutkimuksessa SC-I mukana olleiden potilaiden DAS28-indeksin keskiarvo tutkimuksen alkaessa oli 6,6 tosilitsumabia ihon alle saaneiden ryhmässä ja 6,7 tosilitsumabia laskimoon saaneiden ryhmässä. Viikolla 24 havaittiin kummassakin hoitohaarassa DAS28-indeksin merkitsevä 3,5 yksikön lasku lähtötilanteesta (keskimääräinen paraneminen), ja yhtäläinen osuus potilaista tosilitsumabia ihon alle (38,4 %) ja laskimoon (36,9 %) saaneiden ryhmässä oli saavuttanut DAS28-indeksillä osoitetun kliinisen remission (DAS28 < 2,6).

Radiologinen hoitovaste

Radiologista hoitovastetta ihon alle annettuun RoActemraan arvioitiin kaksoissokkoutetussa, kontrolloidussa, monikeskustutkimuksessa aktiivista nivelreumaa sairastavilla potilailla (SC-II). Tutkimuksessa SC-II arvioitiin keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista nivelreumaa sairastavia potilaita, joiden kliininen vaste senhetkiseen reumahoitoon, johon kuului yksi tai useampi DMARD, oli riittämätön ja joista noin 20 % ei ollut saanut riittävää vastetta yhdellä tai useammalla TNF-estäjällä. Potilaiden piti olla iältään > 18-vuotiaita ja sairastaa ACR-kriteerien mukaan diagnosoitua aktiivista nivelreumaa. Lisäksi heillä piti olla lähtötilanteessa vähintään 8 arkaa ja 6 turvonnutta niveltä. Tutkimuksessa SC-II satunnaistettiin 656 potilasta suhteessa 2:1 saamaan joko RoActemraa ihon alle annoksella 162 mg kerran kahdessa viikossa tai lumevalmistetta yhdistelmänä yhden tai useamman ei-biologisen DMARD-lääkkeen kanssa.

Tutkimuksessa SC-II niveltuhon estymistä arvioitiin radiologisesti ja se ilmaistiin mTSS-pisteiden (van der Heijde modified mean total Sharp score) muutoksena lähtötilanteesta. Viikolla 24 RoActemraa ihon alle saaneilla potilailla osoitettiin merkitsevästi vähemmän radiologista etenemistä verrattuna lumevalmistetta saaneisiin potilaisiin (keskimääräiset mTSS-pisteet 0,62 vs. 1,23, p = 0,0149 (van Elteren). Nämä tulokset ovat yhdenmukaiset RoActemraa laskimoon saaneilla potilailla todettujen tulosten kanssa.

Tutkimuksessa SC-II RoActemraa ihon alle kerran kahdessa viikossa saaneiden potilaiden ACR-vasteet viikolla 24 olivat ACR20 60,9 %, ACR50 39,8 % ja ACR70 19,7 %. Lumevalmistetta saaneiden ryhmässä vastaavat luvut olivat ACR20 31,5 %, ACR50 12,3 % ja ACR70 5,0 %. Potilaiden DAS28-indeksin keskiarvo tutkimuksen alkaessa oli 6,7 tosilitsumabia ihon alle saaneiden ryhmässä ja 6,6 lumevalmistetta saaneiden ryhmässä. Viikolla 24 havaittiin tosilitsumabia ihon alle saaneiden hoitohaarassa DAS28-indeksin merkitsevä 3,1 yksikön lasku lähtötilanteesta kun lumevalmistetta saaneiden haarassa lasku oli 1,7 yksikköä. Tosilitsumabia ihon alle saaneiden haarassa 32,0 % potilaista saavutti DAS28 < 2,6 ja lumevalmistetta saaneiden haarassa osuus oli 4,0 %.

Terveydentilaa ja elämänlaatua kuvaavat tulokset

Viikkoon 24 mennessä HAQ-DI laski tutkimuksessa SC-I keskimäärin 0,6 yksikköä lähtötilanteesta tosilitsumabia ihon alle ja laskimoon saaneiden ryhmissä. Myös niiden potilaiden osuus, joiden HAQ-DI:n tulos osoitti kliinisesti merkitsevää parannusta viikolla 24 (muutos lähtötilanteesta ≥ 0,3 yksikköä) oli yhtäläinen valmistetta ihon alle (65,2 %) ja laskimoon (67,4 %) saaneiden ryhmissä. Osuuksien painotettu ero oli ‑2,3 % (95 %:n CI ‑8,1, 3,4). SF-36-kyselyssä keskimuutos lähtötilanteesta viikolla 24 psyykkisen osion pisteissä oli 6,22 pistettä valmistetta ihon alle saaneiden ryhmässä ja 6,54 pistettä valmistetta laskimoon saaneiden ryhmässä. Myös fyysisen osion pisteet olivat samankaltaiset, 9,49 pistettä valmistetta ihon alle saaneiden ryhmässä ja 9,65 pistettä valmistetta laskimoon saaneiden ryhmässä.

Viikkoon 24 mennessä HAQ-DI laski tutkimuksessa SC-II huomattavasti enemmän potilailla, joita hoidettiin ihonalaisella RoActemralla kerrran kahdessa viikossa (0,4) verrattuna lumevalmisteella hoidettuihin potilaisiin (0,3). Niiden potilaiden osuus, joiden HAQ-DI:n tulos osoitti kliinisesti merkitsevää parannusta viikolla 24 (muutos lähtötilanteesta ≥ 0,3 yksikköä) oli suurempi ryhmässä, joka sai ihonalaista RoActemraa kerran kahdessa viikossa (58 %) verrattuna lumevalmistetta saaneiden ryhmään (46,8 %). SF-36 elämänlaatumittarilla (keskimääräinen muutos psyykkisissä ja fyysisissä elämänlaadun osa-alueissa) saatu tulos oli huomattavasti parempi ryhmässä, joka sai ihonalaista RoActemraa (6,5 ja 5,3) kuin lumevalmistetta saaneiden ryhmässä (3,8 ja 2,9).

Yleisoireista lastenreumaa sairastavat lapsipotilaat

Ihonalainen annostelu

Kliininen teho

52 viikkoa kestäneessä avoimessa farmakokinetiikkaa, farmakodynamiikkaa ja turvallisuutta koskeneessa monikeskustutkimuksessa (WA28118) oli mukana iältään 1–17‑vuotiaita yleisoireista lastenreumaa sairastavia lapsipotilaita. Tutkimuksessa määritettiin sopiva ihon alle annettava RoActemra-annos, jonka farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka sekä turvallisuusprofiili ovat verrannolliset valmisteen laskimoon antoon nähden.

Tutkimukseen mukaan soveltuneet potilaat saivat painonmukaisia RoActemra-annoksia: ≥ 30 kg:n painoiset potilaat (n = 26) saivat 162 mg RoActemraa joka viikko ja alle 30 kg:n painoiset potilaat (n = 25) saivat 162 mg RoActemraa 10 päivän välein (n = 8) tai joka toinen viikko (n = 17) 52 viikon ajan. Näistä 51 potilaasta 26 (51 %) potilasta ei ollut saanut RoActemraa aiemmin ja 25 (49 %) potilasta oli saanut RoActemraa laskimoon ja siirtyi lähtötilanteessa ihon alle annettavaan RoActemra-hoitoon.

Eksploratiiviset tehon tulokset osoittivat, että ihon alle annettu RoActemra paransi kaikkia eksploratiivisia tehoa koskevia parametreja, mukaan lukien lastenreuman aktiivisuutta osoittavia pisteitä (Juvenile Arthritis Disease Activity Score [JADAS]-71) potilailla, jotka eivät olleet saaneet tosilitsumabia aikaisemmin, ja piti kaikki eksploratiiviset tehoa koskevat parametrit ennallaan koko hoitojakson ajan kummassakin painoryhmässä (alle 30 kg ja ≥ 30 kg) niillä potilailla, jotka siirtyivät laskimoon annetusta RoActemra-hoidosta ihon alle annettavaan RoActemra-hoitoon.

Polyartriittia sairastavat lapsipotilaat

52 viikkoa kestäneessä avoimessa farmakokinetiikkaa, farmakodynamiikkaa ja turvallisuutta koskeneessa monikeskustutkimuksessa oli mukana iältään 1–17‑vuotiaita aktiivista polyartriittia sairastavia lapsipotilaita. Tutkimuksessa määritettiin sopiva ihon alle annettava RoActemra-annos, jonka farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka sekä turvallisuusprofiili ovat verrannolliset valmisteen laskimoon antoon nähden.

Tutkimukseen mukaan soveltuneet potilaat saivat painonmukaisia tosilitsumabiannoksia: ≥ 30 kg:n painoiset potilaat (n = 25) saivat 162 mg RoActemraa joka toinen viikko ja alle 30 kg:n painoiset potilaat (n = 27) saivat 162 mg RoActemraa joka kolmas viikko 52 viikon ajan. Näistä 52 potilaasta 37 (71 %) potilasta ei ollut saanut RoActemraa aiemmin ja 15 (29 %) potilasta oli saanut RoActemraa laskimoon ja siirtyi lähtötilanteessa ihon alle annettavaan RoActemra-hoitoon.

Kun ihon alle annettavaa RoActemraa annetaan alle 30 kg:n painoisille potilaille 162 mg joka kolmas viikko ja ≥ 30 kg:n painoisille potilaille 162 mg joka toinen viikko, tehoa ja turvallisuutta koskevat hoitotulokset ovat farmakokineettisen altistuksen ja farmakodynaamisten vasteiden perusteella samankaltaiset kuin lasten aktiivisen polyartriitin hoitoon hyväksytyllä laskimoon annettavalla RoActemralla.

Eksploratiiviset tehon tulokset osoittivat, että ihon alle annettu RoActemra paransi lastenreuman aktiivisuutta osoittavien pisteiden (Juvenile Arthritis Disease Activity Score [JADAS]-71) mediaania potilailla, jotka eivät olleet saaneet RoActemraa aikaisemmin, ja piti JADAS-71-pisteiden mediaanin ennallaan koko hoitojakson ajan kummassakin painoryhmässä (alle 30 kg ja ≥ 30 kg) niillä potilailla, jotka siirtyivät laskimoon annetusta RoActemra-hoidosta ihon alle annettavaan RoActemra-hoitoon.

Jättisoluarteriitti

Ihonalainen annostelu

Kliininen teho

RoActemran tehon ja turvallisuuden paremmuutta (superiority) jättisoluarteriitin hoidossa on tutkittu vaiheen III satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa (WA28119).

Tutkimukseen osallistui yhteensä 251 vastadiagnosoitua tai relapsoitunutta potilasta. Potilaat satunnaistettiin neljään tutkimushaaraan. Tutkimus käsitti 52 viikon pituisen sokkoutetun jakson (osa 1), jota seurasi 104 viikon pituinen avoin jatkotutkimus (osa 2). Osassa 2 määritettiin RoActemra-hoidon pitkäaikaisturvallisuutta ja tehon säilymistä 52 viikon RoActemra-hoidon jälkeen sekä relapsien osuutta, mahdollista pidemmän RoActemra-hoidon tarvetta ja RoActemra-hoidon mahdollisia vaikutuksia steroidien pitkäaikaisen käytön vähentämiseen.

RoActemran kahta ihon alle annettavaa annostusta (162 mg joka viikko ja 162 mg joka toinen viikko) verrattiin kahteen erilliseen lumekontrolloituun ryhmään. Potilaat oli satunnaistettu eri ryhmiin suhteessa 2:1:1:1.

Kaikki potilaat saivat perushoitona glukokortikoideja (prednisonia). Kummassakin RoActemra-ryhmässä ja toisessa lumeryhmässä prednisonihoito lopetettiin asteittain ennakolta määritellysti 26 viikon aikana. Toisessa lumeryhmässä prednisonihoito lopetettiin asteittain ennakolta määritellysti 52 viikon aikana.

Glukokortikoidihoidon kesto oli seulontavaiheessa ja ennen RoActemra-hoidon (tai lumehoidon) aloittamista samankaltainen kaikissa neljässä hoitoryhmissä (ks. taulukko 3).

Taulukko 3. Kortikosteroidihoidon kesto tutkimuksen WA28119 seulonnan aikana

 

Lume + 26 viikon aikana asteittain lopetettava prednisonihoito

N = 50

Lume + 52 viikon aikana asteittain lopetettava prednisonihoito

N = 51

RoActemra 162 mg s.c. kerran viikossa + 26 viikon aikana asteittain lopetettava prednisonihoito

N = 100

RoActemra 162 mg s.c. joka toinen viikko + 26 viikon aikana asteittain lopetettava prednisonihoito

N = 49

Kesto (vrk)

  

Keskiarvo (keskihajonta)

35,7 (11.5)

36,3 (12.5)

35,6 (13,2)

37,4 (14,4)

Mediaani

42,0

41,0

41,0

42,0

Min - Max

6–63

12–82

1–87

9–87

Tehon ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat pitkäkestoisen remission ilman steroidihoitoa viikolla 52, kun RoActemra-hoidon ja 26 viikon aikana asteittain lopetettavan prednisonihoidon yhdistelmää verrattiin lumevalmisteen ja 26 viikon aikana asteittain lopetettavan prednisonihoidon yhdistelmään. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma saavutettiin (taulukko 4).

Tehon toissijaisena päätetapahtumana oli niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat pitkäkestoisen remission viikolla 52, kun tosilitsumabi-hoidon ja 26 viikon aikana asteittain lopetettavan prednisonihoidon yhdistelmää verrattiin lumevalmisteen ja 52 viikon aikana asteittain lopetettavan prednisonihoidon yhdistelmään. Myös tutkimuksen toissijainen päätetapahtuma saavutettiin (taulukko 4).

Hoidon tehoa tarkasteltaessa havaittiin, että RoActemra oli tilastollisesti merkitsevästi lumevalmistetta parempi remission saavuttamisessa ilman steroidihoitoa viikolla 52, kun RoActemran ja 26 viikon aikana asteittain lopetettavan prednisonihoidon yhdistelmää verrattiin lumevalmisteen ja 26 viikon aikana asteittain lopetettavan prednisonihoidon yhdistelmään sekä lumelääkkeen ja 52 viikon aikana asteittain lopetettavan prednisonihoidon yhdistelmään.

Pitkäkestoisen remission viikolla 52 saavuttaneiden potilaiden prosenttiosuudet esitetään taulukossa 4.

Toissijaiset päätetapahtumat

Arvioitaessa aikaa jättisoluarteriitin ensimmäiseen pahenemisvaiheeseen havaittiin, että pahenemisvaiheen riski oli merkittävästi pienempi RoActemraa ihon alle viikoittain saaneessa ryhmässä verrattuna lumevalmisteen ja 26 viikon aikana asteittain lopetettavan prednisonihoidon yhdistelmään sekä lumevalmisteen ja 52 viikon aikana asteittain lopetettavan prednisonihoidon yhdistelmään. Riski oli samoin pienempi RoActemraa ihon alle joka toinen viikko saaneessa ryhmässä verrattuna lumevalmisteen ja 26 viikon aikana asteittain lopetettavan prednisonihoidon yhdistelmää saaneeseen ryhmään (merkitsevyystasolla 0,01 verrattuna). RoActemra-annos ihon alle viikoittain pienensi pahenemisvaiheen riskiä kliinisesti merkittävästi verrattuna lumevalmisteen ja 26 viikon aikana asteittain lopetettavan prednisonihoidon yhdistelmään myös potilailla, joilla oli tutkimukseen tullessaan relapsoitunut jättisoluarteriitti, samoin kuin potilailla, joilla sairaus oli äskettäin diagnosoitu (taulukko 4).

Kumulatiivinen glukokortikoidiannos

Kumulatiivinen prednisoniannos oli viikolla 52 huomattavasti pienempi kahdessa RoActemraa saaneessa ryhmässä verrattuna kahteen lumeryhmään (taulukko 4). Erillisessä analyysissä potilaista, jotka saivat jättisoluarteriitin äkillisen pahenemisvaiheen hoitoon prednisonia ensimmäisten 52 viikon aikana, kumulatiivinen prednisoniannos vaihteli huomattavasti. Pahenemisvaiheeseen hoitoa saaneiden potilaiden annosten mediaani oli RoActemraa viikoittain saaneilla potilailla 3129,75 mg ja RoActemraa joka toinen viikko saaneilla potilailla 3847 mg. Kumpikin on huomattavasti pienempi kuin lumevalmistetta ja 26 viikon aikana asteittain lopetettavaa prednisonihoitoa saaneessa ryhmässä (4023,5 mg) tai lumevalmistetta ja 52 viikon aikana asteittain lopetettavaa prednisonihoitoa saaneessa ryhmässä (5389,5 mg).

Taulukko 4. Tutkimuksen WA28119 tehoa koskevat tulokset

* p < 0,0001

** p < 0,005 (paremmuuden osoittavien ensisijaisten ja keskeisten toissijaisten testien merkitsevyyden raja-arvo)

*** deskriptiivinen p-arvo < 0,005

****Sairauden pahenemisvaihe: jättisoluarteriitin toistuvia oireita ja löydöksiä ja/tai lasko ≥ 30 mm/h, prednisoniannosta tarpeen suurentaa

Remissio: ei sairauden pahenemisvaihetta ja CRP normalisoitunut

Pitkäkestoinen remissio: remissio viikosta 12 viikkoon 52, potilaiden on noudatettava tutkimussuunnitelmassa määriteltyä prednisonihoidon asteittaista lopettamista

¹ analyysi kliinisen remission ja sairauden ensimmäisen pahenemisvaiheen välisestä ajasta (päivää)

2 parametrittömien tietojen p-arvot määriteltiin Van Elterenin analyysillä

§ tilastollisia analyysejä ei ole tehty

N/A= ei oleellinen (Not applicable)

Elämänlaatua koskevat päätetapahtumat

Tutkimuksen (WA28119) SF-36-tuloksissa eriteltiin fyysisen (PCS) ja mentaalisen (MCS) osa-alueen yhdistelmäpisteet. Fyysisen osa-alueen pisteiden keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikkoon 52 oli suurempi (osoittaa suurempaa paranemista) RoActemraa viikoittain ja joka toinen viikko saaneissa ryhmissä (viikoittain: 4,10; joka toinen viikko: 2,76) kuin kahdessa lumeryhmässä (lumevalmiste ja 26 viikon aikana asteittain lopetettu hoito: ‑0,28; lumevalmiste ja 52 viikon aikana asteittain lopetettu hoito: ‑1,49), mutta vain vertailussa RoActemran viikoittain ja 26 viikon aikana asteittain lopetettavan prednisonihoidon yhdistelmää ja lumevalmisteen ja 52 viikon aikana asteittain lopetettavan prednisonihoidon yhdistelmää saaneiden ryhmän (5,59, 99 %:n luottamusväli: 8,6, 10,32) välillä todettiin tilastollisesti merkitsevä ero (p = 0,0024). Mentaalisen osa-alueen pisteiden keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikkoon 52 sekä RoActemraa viikoittain että joka toinen viikko saaneissa ryhmissä (viikoittain: 7,28; joka toinen viikko: 6,12) oli suurempi kuin lumevalmisteen ja 52 viikon aikana asteittain lopetettavan prednisonihoidon yhdistelmää saaneessa ryhmässä (2,84) (mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä [viikoittain: p = 0,0252; joka toinen viikko: p = 0,1468]) ja samankaltainen kuin lumevalmisteen ja 26 viikon aikana asteittain lopetettavan prednisonihoidon yhdistelmää saaneessa ryhmässä (6,67).

Sairauden aktiivisuuden kokonaisarvio (Patient’s Global Assessment) tehtiin 0–100 mm:n VAS-asteikolla (Visual Analogue Scale). VAS-asteikkoon perustuvan potilaan kokonaisarvion keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikkoon 52 oli pienempi (osoittaa suurempaa paranemista) RoActemraa viikoittain (‑19,0) ja joka toinen viikko (‑25,3) saaneissa ryhmissä kuin kummassakaan lumevalmistetta (lumevalmiste ja 26 viikon aikana asteittain lopetettava hoito: ‑3,4, lumevalmiste ja 52 viikon aikana asteittain lopetettava hoito: -7,2) saaneessa ryhmässä, mutta vain RoActemraa joka toinen viikko yhdistelmänä 26 viikon aikana asteittain lopetettavan prednisonihoidon kanssa saaneilla osoitettiin tilastollisesti merkitsevä ero lumehoitoon verrattuna [lumevalmisteen ja 26 viikon aikana asteittain lopetettavan hoidon yhdistelmän p = 0,0059, ja lumevalmisteen ja 52 viikon aikana asteittain lopetettavan hoidon yhdistelmän p = 0,0081].

FACIT-F-mittarin (FACIT-fatigue) muutosta lähtötilanteesta viikkoon 52 osoittavat indeksiluvut laskettiin kaikista ryhmistä. Indeksilukujen muutoksen keskiarvot (keskihajonta) olivat seuraavat: RoActemra viikoittain ja 26 viikon aikana asteittain lopetettava hoito: 5,61 (10,115); RoActemra joka toinen viikko ja 26 viikon aikana asteittain lopetettava hoito: 1,81 (8,836); lumevalmiste ja 26 viikon aikana asteittain lopetettava hoito: 0,26 (10,702); ja lumevalmiste ja 52 viikon aikana asteittain lopetettava hoito: ‑1,63 (6,753).

EQ-5D-mittarin indeksiluvun muutos lähtötilanteesta viikkoon 52 oli RoActemraa viikoittain yhdistelmänä 26 viikon aikana asteittain lopetettavan hoidon kanssa saaneilla 0,10 (0,198), RoActemraa joka toinen viikko yhdistelmänä 26 viikon aikana asteittain lopetettavan hoidon kanssa saaneilla 0,05 (0,215), lumevalmistetta yhdistelmänä 26 viikon aikana asteittain lopetettavan hoidon kanssa saaneilla 0,07 (0,293) sekä lumevalmistetta yhdistelmänä 52 viikon aikana asteittain lopetettavan hoidon kanssa saaneilla -0,02 [0,159].

Sekä FACIT-F- että EQ-5D-mittarin suurempi indeksiluku osoittaa tilan paranemista.

Laskimonsisäinen annostelu

Nivelreuma

Kliininen teho

RoActemran tehoa arvioitiin viidessä satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa nivelreuman oireiden lievittymisen perusteella. Tutkimuksiin I–V otettiin ≥ 18-vuotiaita potilaita, joilla oli ACR-kriteerien (American College of Rheumatology) mukaan diagnosoitu aktiivinen nivelreuma ja lähtötilanteessa vähintään kahdeksan aristavaa ja kuusi turvonnutta niveltä.

Tutkimuksessa I RoActemra annettiin laskimoon neljän viikon välein monoterapiana. Tutkimuksissa II, III ja V RoActemra annettiin laskimoon neljän viikon välein yhdessä MTX:n kanssa. Vertailuna käytettiin lumevalmisteen ja MTX:n yhdistelmää. Tutkimuksessa IV RoActemra annettiin laskimoon neljän viikon välein yhdessä muiden DMARDien kanssa. Vertailuna käytettiin lumevalmisteen ja muiden DMARDien yhdistelmää. Kaikissa viidessä tutkimuksessa ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat ACR20‑vasteen viikkoon 24 mennessä.

Tutkimuksessa I arvioitiin 673 potilasta, jotka eivät olleet saaneet MTX:a satunnaistamista edeltäneiden kuuden kuukauden aikana ja joiden aikaisempaa MTX-hoitoa ei oltu keskeytetty kliinisesti merkittävien toksisten vaikutusten tai hoidon tehottomuuden vuoksi. Valtaosa (67 %) potilaista ei ollut aikaisemmin saanut MTX:a. RoActemraa annettiin 8 mg/kg neljän viikon välein monoterapiana. Vertailuryhmä sai MTX:a viikon välein (viikkoannos titrattiin 7,5 mg:sta enintään 20 mg:aan kahdeksan viikon jakson aikana).

Tutkimus II kesti kaksi vuotta, ja siihen kuului suunniteltu analyysi viikkojen 24, 52 ja 104 kohdalla. Tutkimuksessa arvioitiin 1196 potilasta, joille MTX ei ollut tuottanut riittävää hoitovastetta. RoActemra-annos 4 mg/kg tai 8 mg/kg tai lumevalmiste annettiin sokkoutetusti neljän viikon välein 52 viikon ajan yhdistettynä vakaaseen MTX-annokseen (10–25 mg viikossa). Avoimessa vaiheessa, viikon 52 jälkeen, kaikilla potilailla oli mahdollisuus saada RoActemra-hoitoa 8 mg/kg. Niistä potilaista, jotka olivat mukana tutkimuksen loppuun asti ja jotka oli satunnaistettu saamaan lumevalmistetta ja MTX:a, 86 % sai avoimessa vaiheessa RoActemraa 8 mg/kg tutkimuksen toisena vuonna. Ensisijainen päätetapahtuma 24 viikon kohdalla tehdyssä analyysissä oli ACR20‑vasteen kriteerit täyttävien potilaiden suhteellinen osuus. Viikoilla 52 ja 104 muut ensisijaiset päätetapahtumat olivat nivelvaurioiden estyminen ja fyysisen toimintakyvyn paraneminen.

Tutkimuksessa III arvioitiin 623 potilasta, joille MTX ei ollut tuonut riittävää hoitovastetta. RoActemra-annos 4 mg/kg tai 8 mg/kg tai lumevalmiste annettiin neljän viikon välein yhdistettynä vakaaseen MTX-annokseen (10–25 mg viikossa).

Tutkimuksessa IV arvioitiin 1220 potilasta, jotka eivät olleet saavuttaneet riittävää hoitovastetta nykyisellä reumalääkityksellään, johon kuului vähintään yksi DMARD. RoActemra-annos 8 mg/kg tai lumevalmiste annettiin neljän viikon välein yhdistettynä DMARDien vakaaseen annokseen.

Tutkimuksessa V arvioitiin 499 potilasta, joille yksi tai useampi TNF-estäjä ei ollut tuonut riittävää hoitovastetta tai jotka eivät sietäneet näitä lääkkeitä. Hoito TNF-estäjillä lopetettiin ennen satunnaistamista. RoActemra-annos 4 mg/kg tai 8 mg/kg tai lumevalmiste annettiin neljän viikon välein yhdistettynä vakaaseen MTX-annokseen (10–25 mg viikossa).

Kliininen vaste

Kaikissa tutkimuksissa kuuden kuukauden ACR20-, ACR50- ja ACR70-vasteet olivat tilastollisesti merkitsevästi suuremmat RoActemraa 8 mg/kg saaneiden potilaiden ryhmissä kuin vertailuryhmissä (taulukko 5). Tutkimuksessa I RoActemra 8 mg/kg todettiin tehokkaammaksi kuin vaikuttava vertailuaine MTX.

Hoitoteho oli sama riippumatta potilaiden reumatekijästatuksesta, iästä, sukupuolesta, etnisestä taustasta, aikaisempien hoitojen lukumäärästä tai taudin tilasta. Vaikutus alkoi nopeasti (jo toisella hoitoviikolla), ja vaste suureni jatkuvasti hoidon keston myötä. Avoimissa jatkotutkimuksissa vasteen on todettu kestävän yli 3 vuotta.

Kaikissa tutkimuksissa RoActemra-annosta 8 mg/kg saaneilla potilailla todettiin merkitsevää paranemista ACR-vasteen kaikissa yksittäisissä osatekijöissä (aristavien ja turvonneiden nivelten lukumäärä, potilaan ja lääkärin yleisarvio, toimintakykyä mittaava pistearvo, kivun arviointi ja CRP-arvo) verrattuna potilaisiin, jotka saivat lumevalmistetta yhdessä MTX:in tai muiden DMARDien kanssa.

Tutkimuksissa I–V potilaiden keskimääräinen DAS28 (Disease Activity Score) -indeksi hoidon alussa oli 6,5–6,8. DAS28-indeksin merkitsevää laskua (keskimääräinen parannus) havaittiin tosilitsumabilla hoidetuilla potilailla verrattuna kontrolliryhmän potilaisiin. RoActemralla hoidetuilla potilailla DAS28 laski 3,1–3,4 yksikköä ja kontrolliryhmässä 1,3–2,1 yksikköä. RoActemra-hoitoa saaneista potilaista 28–34 % saavutti DAS28-remission viikolla 24 (DAS28 < 2,6). Osuus oli huomattavasti suurempi kuin kontrolliryhmässä, jossa vastaava luku oli 1–12 %. Tutkimuksessa II, 65 % potilaista saavutti DAS28 <2,6 viikolla 104. Vastaava luku viikolla 52 oli 48 % ja viikolla 24 33 %.

Tutkimusten II, III ja IV yhdistetyssä analyysissä ACR20-, ACR50- ja ACR70-vasteiden saavuttaneiden potilaiden osuus oli merkitsevästi suurempi ryhmässä, joka sai tosilitsumabia 8 mg/kg yhdessä DMARDien kanssa (59 %, 37 % ja 18 %), kuin ryhmässä, joka sai tosilitsumabia 4 mg/kg yhdessä DMARDien kanssa (50 %, 27 % ja 11 %; p < 0.03). Vastaavasti DAS28-remission (DAS28 < 2,6) saavuttaneiden potilaiden osuus oli merkitsevästi suurempi RoActemraa 8 mg/kg ja DMARDeja saaneessa ryhmässä (31 %) kuin RoActemraa 4 mg/kg ja DMARDeja saaneessa ryhmässä (16 %, p < 0,0001).

Taulukko 5. ACR-vasteet kontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa vertailuaineina olivat lumevalmiste / MTX / DMARDit, (% potilaista)

 

Tutkimus I

AMBITION

Tutkimus II

LITHE

Tutkimus III

OPTION

Tutkimus IV

TOWARD

Tutkimus V

RADIATE

Vko

TCZ

8 mg/kg

MTX

TCZ

8 mg/kg + MTX

Lume + MTX

TCZ

8 mg/kg + MTX

Lume + MTX

TCZ

8 mg/kg + DMARD

Lume+ DMARD

TCZ 8 mg/kg + MTX

Lume + MTX

 

N =

286

N =

284

N =

398

N =

393

N =

205

N =

204

N =

803

N =

413

N =

170

N =

158

ACR 20

24

70 %***

52 %

56 %***

27 %

59 %***

26 %

61 %***

24 %

50 %***

10 %

52

  

56 %***

25 %

      

ACR 50

24

44 %**

33 %

32 %***

10 %

44 %***

11 %

38 %***

9 %

29 %***

4 %

52

  

36 %***

10 %

      

ACR 70

24

28 %**

15 %

13 %***

2 %

22 %***

2 %

21 %***

3 %

12 %**

1 %

52

  

20 %***

4 %

      

TCZ - tosilitsumabi

MTX - metotreksaatti

DMARD - tautiprosessia hidastava reumalääke (disease modifying anti-rheumatic drug)

** - p < 0,01, tosilitsumabi vs. lumevalmiste + MTX / DMARD

*** - p < 0,0001, tosilitsumabi vs. lumevalmiste + MTX / DMARD

Merkittävä kliininen vaste

RoActemraa yhdessä MTX:n kanssa saaneista potilaista 14 % saavutti merkittävän kliinisen vasteen, kun hoitoa oli annettu kaksi vuotta (ACR70-vaste säilyi 24 viikkoa tai pitempään).

Radiologinen vaste

Tutkimukseen II osallistui potilaita, joiden aikaisempi hoito MTX:lla ei tuonut riittävää hoitovastetta. Rakenteellisten nivelvaurioiden estymistä arvioitiin radiologisesti ja tulos ilmaistiin modifioidun Sharp-indeksin ja sen osatekijöiden, eroosioasteen ja nivelraon kaventumisen muutoksena. Rakenteellisen nivelvaurion estyminen näkyi merkitsevästi hitaampana radiologisena etenemisenä RoActemra-hoitoa saaneilla potilailla kuin vertailuryhmän potilailla (taulukko 6).

Avoimessa jatkotutkimuksessa (tutkimus II) niveltuhon etenemistä estävä vaikutus säilyi hoidon toisena vuonna RoActemraa yhdessä MTX:n kanssa saaneilla potilailla. Sharp-Genant-kokonaispistearvon keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikolla 104 oli huomattavasti pienempi potilailla, jotka oli satunnaistettu saamaan RoActemraa 8 mg/kg yhdessä MTX:n kanssa (p < 0,0001) kuin niillä potilailla, jotka oli satunnaistettu saamaan lumevalmistetta yhdessä MTX:n kanssa.

Taulukko 6. Radiologiset muutokset (keskiarvo) 52 viikon aikana tutkimuksessa II

 

Lume + MTX

(+TCZ viikosta 24 alkaen)

N = 393

TCZ 8 mg/kg + MTX N = 398

Sharp-Genant-kokonaispistearvo

1,13

0,29*

Eroosioindeksi

0,71

0,17*

Nivelraon kaventuminen

0,42

0,12**

MTX - metotreksaatti

TCZ - tosilitsumabi

* - p ≤ 0,0001, kun tosilitsumabia verrattiin lumevalmisteen + MTX:n yhdistelmään.

** - p ≤ 0,005, kun tosilitsumabia verrattiin lumevalmisteen + MTX:n yhdistelmään.

Vuoden kestäneen hoidon jälkeen RoActemraa yhdessä MTX:n kanssa saaneista potilaista 85 %:lla (n = 348) ei havaittu niveltuhon etenemistä Sharp-Genant-kokonaispistearvon muutoksena mitattuna (muutos 0 tai vähemmän). Vastaava tulos lumevalmistetta yhdessä MTX:n kanssa saaneilla potilailla oli 67 % (n = 290) (p ≤ 0,001). Tulos säilyi samanlaisena kaksi vuotta kestäneen hoidon jälkeen (83 %; n = 353). Viikkojen 52 ja 104 välillä 93 %:lla potilaista (n= 271) ei havaittu niveltuhon etenemistä.

Terveydentilaa ja elämänlaatua kuvaavat tulokset

Raportit RoActemra-hoitoa saaneilta potilailta osoittivat paranemista kaikissa potilaan arviointiin perustuvissa mittareissa (HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index, Sort Form -36- ja FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy -kyselylomakkeet). Fyysistä toimintakykyä mittaava HAQ-DI-tulos parani tilastollisesti merkitsevästi RoActemra‑hoitoa saaneiden potilaiden ryhmässä DMARDeja saaneisiin potilaisiin verrattuna. Tutkimuksen II avoimessa vaiheessa havaittu parannus fyysisessä toimintakyvyssä säilyi jopa kahden vuoden ajan. Viikolla 52 keskimääräinen muutos HAQ-DI:ssä oli -0,58 niillä potilailla, jotka saivat RoActemraa 8 mg/kg yhdessä MTX:n kanssa. Lumevalmistetta yhdessä MTX:n kanssa saaneilla potilailla vastaava tulos oli 0,39. Keskimääräinen muutos HAQ-DI:ssä säilyi viikon 104 loppuun asti RoActemraa 8 mg/kg yhdessä MTX:n kanssa saaneilla potilailla (-0,61).

Hemoglobiiniarvot

RoActemra-hoitoa saaneiden potilaiden hemoglobiiniarvot olivat parantuneet tilastollisesti merkitsevästi viikolla 24 verrattuna DMARDeja saaneiden potilaiden arvoihin (p < 0.0001). Hemoglobiiniarvojen keskiarvot nousivat viikkoon kaksi mennessä ja pysyivät normaalialueella viikkoon 24 asti.

RoActemran vertailu adalimumabiin monoterapiassa

Tutkimuksessa VI (WA19924), joka oli 24 viikon pituinen kaksoissokkoutettu RoActemra-monoterapiaa ja adalimumabimonoterapiaa vertaileva tutkimus, oli mukana 326 nivelreumapotilasta, jotka eivät sietäneet MTX-hoitoa tai joille MTX-hoidon jatkamista ei katsottu tarkoituksenmukaiseksi (mukaan lukien potilaat, jotka eivät saaneet riittävää vastetta MTX-hoitoon). RoActemra-ryhmän potilaat saivat RoActemraa (8 mg/kg) infuusiona laskimoon (i.v.) neljän viikon välein ja lumevalmistetta ihon alle (s.c.) kahden viikon välein. Adalimumabiryhmän potilaat saivat adalimumabia (40 mg) injektiona ihon alle kahden viikon välein sekä lumevalmistetta infuusiona laskimoon neljän viikon välein.

RoActemra-hoidon osoitettiin olevan adalimumabia tilastollisesti merkitsevästi tehokkaampi tautiaktiivisuuden hallinnassa sekä ensisijaisen päätetapahtuman osalta (DAS28-indeksin muutos lähtötilanteesta viikolle 24) että kaikkien toissijaisten päätetapahtumien osalta (taulukko 7).

Taulukko 7. Tutkimuksen VI (WA19924) tehon tulokset

 

ADA + lume (i.v.)

N = 162

TCZ + lume (s.c.)

N = 163

p-arvo(a)
Ensisijainen päätetapahtuma: keskimuutos lähtötilanteesta viikkoon 24
DAS28 (korjattu keskiarvo)-1,8-3,3 
Korjatun keskiarvon ero (95 %:n luottamusväli)-1,5 (-1,8, -1,1)< 0,0001
Toissijaiset päätetapahtumat: vasteen saaneiden prosenttiosuus viikolla 24 (b)
DAS28 < 2,6, n (%)17 (10,5)65 (39,9)< 0,0001
DAS28 ≤ 3,2, n (%)32 (19,8)84 (51,5)< 0,0001
ACR20-vaste, n (%)80 (49,4)106 (65,0)0,0038
ACR50-vaste, n (%)45 (27,8)77 (47,2)0,0002
ACR70-vaste, n (%)29 (17,9)53 (32,5)0,0023

ap-arvo on korjattu potilaiden maantieteellisen sijainnin ja nivelreuman kestoajan suhteen kaikkien päätetapahtumien osalta sekä lisäksi kaikkien jatkuvien päätetapahtumien lähtötilanteen arvon osalta.b Hoitoon vastaamattomien potilaiden puuttuvien tietojen paikkaus. Monivertailun hallintaan käytetty Bonferroni-Holmin menetelmää

RoActemran ja adalimumabin kliiniset haittatapahtumaprofiilit olivat yleisesti ottaen samankaltaiset. Niiden potilaiden osuus, joilla esiintyi vakavia haittatapahtumia, oli samankaltainen kummassakin hoitoryhmässä (RoActemra 11,7 % vs. adalimumabi 9,9 %). RoActemra-haarassa havaitut haittavaikutukset olivat luonteeltaan yhdenmukaisia RoActemran tunnetun turvallisuusprofiilin kanssa ja ne ilmenivät vastaavalla frekvenssillä kuin taulukossa 1 luetellut haittavaikukset. Infektioita ja infestaatioita ilmeni enemmän RoActemra-haarassa (48 % vs. 42 %), vakavien infektioiden ilmaantuvuus oli samanlainen (3,1 %). Kumpikin tutkimushoito aiheutti samantyyppisiä turvallisuuteen liittyvien laboratorioarvojen muutoksia (neutrofiili- ja trombosyyttimäärän vähenemistä, ALAT- ja ASAT- sekä lipidiarvojen suurenemista), mutta muutosten suuruus ja huomattavien poikkeavuuksien esiintymistiheys oli RoActemra-ryhmässä suurempi kuin adalimumabiryhmässä. Neljällä (2,5 %) potilaalla RoActemra-ryhmässä ja kahdella (1,2 %) potilaalla adalimumabiryhmässä esiintyi CTC-luokituksen mukaista gradus 3 tai 4 neutrofiilimäärän vähenemistä. Yhdellätoista (6,8 %) potilaalla RoActemra-ryhmässä ja viidellä (3,1 %) potilaalla adalimumabiryhmässä esiintyi CTC-luokituksen mukaista gradus 2 tai vaikeampiasteista ALAT-arvon suurenemista. LDL-arvo suureni lähtötilanteesta RoActemra-ryhmässä keskimäärin 0,64 mmol/l (25 mg/dl) ja adalimumabiryhmässä 0,19 mmol/l (7 mg/dl). Turvallisuuden havaittiin olleen tosilitsumabiryhmässä yhdenmukainen RoActemran tunnetun turvallisuusprofiilin kanssa eikä uusia tai odottamattomia haittavaikutuksia havaittu (ks. taulukko 1).

Farmakokinetiikka

RoActemran farmakokinetiikalle tyypillistä on epälineaarinen eliminaatio, joka on lineaarisen puhdistuman ja Michaelis-Mentenin eliminaation yhdistelmä. RoActemran eliminaation epälineaarinen osuus johtaa altistuksen lisääntymiseen enemmän kuin suhteessa annokseen. RoActemran farmakokineettiset parametrit eivät muutu ajan mittaan. Koska kokonaispuhdistuma on riippuvainen RoActemran pitoisuudesta seerumissa, myös RoActemran puoliintumisaika on pitoisuudesta riippuvainen ja vaihtelee seerumissa olevan pitoisuuden mukaan. Minkään tähän mennessä testatun potilasjoukon populaatiofarmakokineettiset analyysit eivät osoita, että näennäisen puhdistuman ja vasta-aineiden esiintymisen lääkkeelle välillä olisi suhde.

Nivelreuma

Laskimonsisäinen annostelu

RoActemran farmakokinetiikka määritettiin populaatiofarmakokineettisellä analyysillä 3552 nivelreumapotilaan tietokannasta. Potilaat saivat RoActemraa 4 mg/kg tai 8 mg/kg tunnin kestävänä infuusiona neljän viikon välein 24 viikon ajan, tai 162 mg ihon alle joko kerran viikossa tai kerran kahdessa viikossa 24 viikon ajan.

Seuraavat parametrit (odotettu keskiarvo ± SD) arvioitiin RoActemra-annokselle 8 mg/kg, joka annettiin neljän viikon välein: vakaan tilan AUC = 38000 ± 13000 h•µg/ml, minimipitoisuus (Cmin) = 15,9 ± 13,1 μg/ml ja maksimipitoisuus (Cmax) = 182 ± 50,4 µg/ml. AUC- ja Cmax-arvojen kumulaatiosuhteet olivat pienet: AUC 1,32 ja Cmax 1,09. Kumulaatiosuhde oli suurempi Cmin-arvojen osalta (2,49), mikä oli odotettua johtuen epälineaarisesta puhdistumasta alhaisilla pitoisuustasoilla. Cmax-arvon osalta vakaa tila saavutettiin ensimmäisen annoksen jälkeen, AUC:n osalta 8 viikon kuluttua ja Cmin-arvon osalta 20 viikon kuluttua. RoActemran AUC-, Cmin- ja Cmax-arvot nousivat potilaan painon mukaan. Jos potilas painoi 100 kg tai enemmän, RoActemran vakaan tilan AUC-arvo (odotettu keskiarvo ± SD) oli 50000 ± 16800 μg•h/ml, Cmin-arvo 24,4 ± 17,5 μg/ml, ja Cmax-arvo 226 ± 50,3 μg/ml. Arvot ovat korkeammat kuin edellä analysoidun potilaspopulaation keskimääräiset arvot (ts. kaikki painoryhmät). Tosilitsumabin annosvastekäyrä tasaantuu suuremmilla altistuksilla siten, että lisäykset RoActemran pitoisuudessa eivät samassa suhteessa anna lisähyötyä tehossa. Kliinisesti merkittävää parannusta tehossa ei havaittu potilailla, joita hoidettiin yli 800 mg:n RoActemra-annoksilla. Siksi ei suositella RoActemran kerta-annoksia, jotka ylittävät 800 mg (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jakautuminen

Nivelreumapotilailla sentraalinen jakautumistilavuus oli 3,72 l ja perifeerinen jakautumistilavuus 3,35 l, joten jakautumistilavuus oli vakaan tilan aikana 7,07 l.

Eliminaatio

Laskimoon annettu RoActemra poistuu verenkierrosta kaksivaiheisesti. RoActemran kokonaispuhdistuma oli pitoisuudesta riippuva, ja se on lineaarisen ja epälineaarisen puhdistuman summa. Lineaarinen puhdistuma arvioitiin populaatiofarmakokineettisen analyysin parametrina, ja se oli 9,5 ml/h. Pitoisuudesta riippuva epälineaarinen puhdistuma on ratkaisevassa asemassa, kun RoActemra-pitoisuus on alhainen. RoActemra-pitoisuuden suurentuessa epälineaarinen puhdistumareitti kyllästyy, minkä jälkeen puhdistuma määräytyy pääasiassa lineaarisen puhdistuman perusteella.

RoActemran puoliintumisaika (t1/2) riippui pitoisuudesta. Kun vakaa tila oli saavutettu annoksen ollessa 8 mg/kg neljän viikon välein, efektiivinen t1/2 lyheni pitoisuuden pienentyessä annosvälin aikana 18 vuorokaudesta 6 vuorokauteen.

Lineaarisuus

RoActemran farmakokineettiset parametrit eivät muuttuneet ajan myötä. AUC- ja Cmin-arvojen havaittiin suurenevan annossuhdetta enemmän annoksen ollessa 4 mg/kg tai 8 mg/kg neljän viikon välein. Cmax nousi samassa suhteessa kuin annos. Annoksen ollessa 8 mg/kg arvioitu vakaan tilan AUC-arvo oli 3,2-kertainen verrattuna annokseen 4 mg/kg. Vastaava vakaan tilan Cmin-arvo oli 30-kertainen.

Ihonalainen annostelu

RoActemran farmakokinetiikka määritettiin populaatiofarmakokineettisellä analyysillä 3552 nivelreumapotilaan tietokannasta. Potilaat olivat saaneet RoActemraa 162 mg ihon alle viikoittain, 162 mg ihon alle kerran kahdessa viikossa tai 4 mg/kg tai 8 mg/kg laskimoon neljän viikon välein 24 viikon ajan.

RoActemran farmakokineettiset parametrit eivät muuttuneet ajan myötä. Viikoittain annettujen 162 mg:n annosten yhteydessä RoActemran vakaan tilan AUC1 viikon -arvo (odotettu keskiarvo ±SD) oli 7970 ± 3432 μg•h/ml, Cmin-arvo oli 43,0 ± 19,8 μg/ml ja Cmax-arvo oli 49,8 ± 21,0 μg/ml. Kumulaatiosuhde oli AUC-arvon osalta 6,32, Cmin-arvon osalta 6,30 ja Cmax-arvon osalta 5,27. AUC-, Cmin- ja Cmax-arvojen vakaa tila saavutettiin 12 viikon jälkeen.

Kerran kahdessa viikossa annettujen 162 mg:n annosten yhteydessä RoActemran vakaan tilan AUC2 viikon -arvo (odotettu keskiarvo ±SD) oli 3430 ± 2660 μg•h/ml, Cmin-arvo oli 5,7 ± 6,8 μg/ml ja Cmax-arvo oli 13,2 ± 8,8 μg/ml. Kumulaatiosuhde oli AUC-arvon osalta 2,67, Cmin-arvon osalta 6,02 ja Cmax-arvon osalta 2,12. AUC- ja Cmin-arvojen vakaa tila saavutettiin 12 viikon jälkeen ja Cmax-arvon vakaa tila 10 viikon jälkeen.

Imeytyminen

Ihon alle annostellun RoActemran tmax-arvo (huippupitoisuuden ajankohta) nivelreumapotilailla oli noin 2,8 vuorokautta. Ihon alle annosteltavan lääkemuodon biologinen hyötyosuus oli 79 %.

Eliminaatio

Nivelreumapotilailla tosilitsumabin efektiivinen t½ oli jopa 13 vuorokautta vakaassa tilassa potilailla, jotka saivat tosilitsumabia 162 mg viikossa ihon alle ja enintään viisi vuorokautta potilailla, jotka saivat tosilitsumabia 162 mg kerran kahdessa viikossa.

Yleisoireista lastenreumaa sairastavat potilaat

Ihonalainen annostelu

RoActemran farmakokinetiikka määritettiin populaatiofarmakokineettisellä analyysillä 140 yleisoireista lastenreumaa sairastavan potilaan potilasjoukosta. Potilaat olivat saaneet RoActemraa 8 mg/kg laskimoon joka toinen viikko (≥ 30 kg painavat potilaat), 12 mg/kg laskimoon joka toinen viikko (< 30 kg painavat potilaat), 162 mg ihon alle joka viikko (≥ 30 kg painavat potilaat), 162 mg ihon alle 10 päivän välein tai joka toinen viikko (< 30 kg painavat potilaat)

Ihon alle annetun RoActemran altistuksesta yleisoireista lastenreumaa sairastaville alle 2-vuotiaille ja alle 10 kg:n painaville lapsipotilaille on vähän tietoja. Yleisoireista lastenreumaa sairastavien potilaiden painon on oltava vähintään 10 kg, jotta heille voidaan antaa RoActemra-hoitoa ihon alle (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Taulukko 8. Yleisoireista lastenreumaa sairastaville lapsipotilaille ihon alle annetun hoidon farmakokineettisten parametrien ennakoidut vakaan tilan keskiarvot ± keskihajonnat

RoActemran farmakokineettiset parametrit

162 mg joka viikko

≥ 30 kg

162 mg joka 2. viikko

alle 30 kg

Cmax (µg/ml)

99,8 ± 46,2

134 ± 58,6

Cmin (µg/ml)

79,2 ± 35,6

65,9 ± 31,3

Cmean (µg/ml)

91,3 ± 40,4

101 ± 43,2

Kumuloitumisen Cmax

3,66

1,88

Kumuloitumisen Cmin

4,39

3,21

Kumuloitumisen Cmean tai AUCτ*

4,28

2,27

*τ = kaksi hoito-ohjelmaa: kerran viikossa ja joka toinen viikko ihon alle

Noin 90 % potilaista saavutti vakaan tilan ihon alle annettujen annosten 162 mg kerran viikossa ja joka toinen viikko yhteydessä viikkoon 12 mennessä.

Imeytyminen

Yleisoireista lastenreumaa sairastavien lapsipotilaiden ihon alle annettuna imeytymisen puoliintumisaika oli noin 2 vuorokautta ja yleisoireista lastenreumaa sairastavien lapsipotilaiden ihon alle annettavaksi tarkoitetun lääkemuodon biologinen hyötyosuus oli 95 %.

Jakautuminen

Yleisoireista lastenreumaa sairastavien lapsipotilaiden keskusjakautumistilavuus oli 1,87 l ja ääreisjakautumistilavuus oli 2,14 l, joten vakaan tilan jakautumistilavuus oli 4,01 l.

Eliminaatio

Tosilitsumabin kokonaispuhdistuma oli pitoisuudesta riippuvainen ja se on lineaarisen ja epälineaarisen puhdistuman summa. Lineaarista puhdistumaa arvioitiin populaatiofarmakokineettisen analyysin parametrina, ja se oli yleisoireista lastenreumaa sairastavilla lapsipotilailla 5,7 ml/h. Yleisoireista lastenreumaa sairastavien lapsipotilaiden ihon alle annetun RoActemran efektiivinen t½ on antovälin aikana vakaassa tilassa enintään 14 vuorokautta riippumatta siitä, annetaanko annos 162 mg kerran viikossa vai joka toinen viikko.

Polyartriitti

Ihonalainen annostelu

RoActemran farmakokinetiikka määritettiin populaatiofarmakokineettisellä analyysillä 237 polyartriittia sairastavan potilaan potilasjoukosta. Potilaat olivat saaneet RoActemraa 8 mg/kg laskimoon joka neljäs viikko (≥ 30 kg painavat potilaat), 10 mg/kg laskimoon joka neljäs viikko (< 30 kg painavat potilaat), 162 mg ihon alle joka toinen viikko (≥ 30 kg painavat potilaat), 162 mg ihon alle joka kolmas viikko (< 30 kg painavat potilaat)

Taulukko 9. Polyartriittia sairastaville lapsipotilaille ihon alle annetun hoidon farmakokineettisten parametrien ennakoidut vakaan tilan keskiarvot ± keskihajonnat

RoActemran farmakokineettiset parametrit

162 mg joka 2. viikko ≥ 30 kg

162 mg joka 3. viikko alle 30 kg

Cmax (µg/ml)

29,4 ± 13,5

75,5 ± 24,1

Cmin (µg/ml)

11,8 ± 7,08

18,4 ± 12,9

Cavg (µg/ml)

21,7 ± 10,4

45,5 ± 19,8

Kumuloitumisen Cmax

1,72

1,32

Kumuloitumisen Cmin

3,58

2,08

Kumuloitumisen Cmean tai AUCτ *

2,04

1,46

*τ = kaksi hoito-ohjelmaa: joka 2. viikko tai joka 3. viikko ihon alle

Noin 90 % potilaista saavutti vakaan tilan laskimoon annettujen annosten 10 mg/kg (paino < 30 kg) yhteydessä viikkoon 12 mennessä ja annosten 8 mg/kg (paino ≥ 30 kg) yhteydessä viikkoon 16 mennessä. Noin 90 % potilaista kummassakin ryhmässä (antotiheys joka toinen viikko ja joka kolmas viikko) saavutti vakaan tilan ihon alle annettujen 162 mg:n annosten yhteydessä viikkoon 12 mennessä.

Imeytyminen

Polyartriittia sairastavien lapsipotilaiden ihon alle annettuna imeytymisen puoliintumisaika oli noin 2 vuorokautta ja polyartriittia sairastavien lapsipotilaiden ihon alle annettavaksi tarkoitetun lääkemuodon biologinen hyötyosuus oli 96 %.

Jakautuminen

Polyartriittia sairastavien lapsipotilaiden keskusjakautumistilavuus oli 1,97 l ja ääreisjakautumistilavuus oli 2,03 l, joten vakaan tilan jakautumistilavuus oli 4,0 l.

Eliminaatio

Populaatiofarmakokineettinen analyysi polyartriittia sairastavista lapsipotilaista osoitti, että kehon koko vaikuttaa lineaariseen puhdistumaan ja siksi painoon perustuvaa annostusta tulisi harkita (ks. taulukko 9).

Polyartriittia sairastavien lapsipotilaiden ihon alle annetun RoActemran efektiivinen t½ on antovälin aikana vakaassa tilassa < 30 kg:n painoisilla potilailla enintään 10 vuorokautta (162 mg ihon alle kerran kolmessa viikossa) ja ≥ 30 kg:n painoisilla potilailla enintään 7 vuorokautta (162 mg ihon alle kerran kahdessa viikossa). Laskimoon annettu tosilitsumabi poistuu verenkierrosta kaksivaiheisesti. Tosilitsumabin kokonaispuhdistuma oli pitoisuudesta riippuvainen ja se on lineaarisen ja epälineaarisen puhdistuman summa. Lineaarista puhdistumaa arvioitiin populaatiofarmakokineettisen analyysin parametrina, ja se oli 6,25 ml/h. Pienten tosilitsumabipitoisuuksien yhteydessä pitoisuudesta riippuvaisella epälineaarisella puhdistumalla on suuri merkitys. Kun epälineaarinen puhdistumareitti on suurempien tosilitsumabipitoisuuksien yhteydessä saturoitunut, puhdistuma määräytyy pääasiassa lineaarisen puhdistuman mukaan.

Jättisoluarteriitti

Ihonalainen annostelu

RoActemran farmakokinetiikkaa jättisoluarteriittia sairastavilla potilailla selvitettiin analysoitavasta tietueesta populaatiofarmakokineettisen mallin avulla. Tietueessa oli mukana 149 jättisoluarteriittipotilasta, jotka saivat hoitona 162 mg ihon alle viikoittain tai 162 mg ihon alle joka toinen viikko. Kehitetyn mallin rakenne oli sama kuin aiemmin nivelreumapotilaiden tietojen perusteella kehitetty farmakokineettinen malli (ks. taulukko 10).

Taulukko 10. Jättisoluarteriittipotilaiden ihon alle annostelun jälkeisen vakaan tilan ennustettujen farmakokineettisten parametrien keskiarvot ± keskihajonta

Ihonalainen annostelu

Tosilitsumabin farmakokineettiset parametrit

162 mg joka toinen viikko

162 mg viikoittain

Cmax (µg/ml)

19,3 ± 12,8

73 ± 30,4

Cmin (µg/ml)

11,1 ± 10,3

68,1 ± 29,5

Cmean (µg/ml)

16,2 ± 11,8

71,3 ± 30,1

Kumuloitumisen Cmax

2,18

8,88

Kumuloitumisen Cmin

5,61

9,59

Kumuloitumisen Cmean tai AUCτ*

2,81

10,91

*τ = kaksi hoito-ohjelmaa: joka toinen viikko tai kerran viikossa ihon alle

RoActemran viikoittaisten annosten vakaan tilan profiili oli lähes tasainen, sillä pienimpien pitoisuuksien ja huippupitoisuuksien välillä oli vain hyvin pientä vaihtelua, kun taas RoActemran joka toinen viikko annettujen annosten yhteydessä todettiin huomattavaa vaihtelua. Noin 90 % vakaasta tilasta (AUCτ) saavutettiin joka toinen viikko tapahtuneen annostelun yhteydessä viikkoon 14 mennessä ja viikoittain tapahtuneen annostelun yhteydessä viikkoon 17 mennessä.

Farmakokinetiikkaa koskevien tämänhetkisten tietojen perusteella RoActemran vakaan tilan pienin pitoisuus on tässä potilasjoukossa 50 % suurempi verrattuna nivelreumapotilaista saadussa laajassa tietoaineistossa oleviin keskimääräisiin pitoisuuksiin. Näiden erojen syitä ei tiedetä. Farmakokineettisiin eroihin ei liity merkittäviä eroja farmakodynaamisissa parametreissa, joten niiden kliinistä merkitystä ei tunneta.

Jättisoluarteriittipotilailla huomattiin suurempi altistuminen niillä potilailla, jotka painavat vähemmän. Annoksella 162 mg kerran viikossa, vakaan tilan Cavg oli 51 % korkeampi potilailla, joiden paino oli alle 60 kg, verrattuna potilaisiin, joiden paino oli 60–100 kg. Annoksella 162 mg joka toinen viikko, vakaan tilan Cavg oli 129 % korkeampi potilailla, joiden paino oli alle 60 kg, verrattuna potilaisiin, joiden paino oli 60–100 kg. Yli 100 kg painavista potilaista on vain vähän tietoa (n = 7).

Imeytyminen

Jättisoluarteriittia sairastavien potilaiden ihon alle annettuna imeytymisen t½ oli noin 4 vuorokautta. Ihon alle annettavan lääkemuodon biologinen hyötyosuus oli 0,8. Tmax-arvojen mediaani oli RoActemran viikoittaisen annon jälkeen 3 vuorokautta ja tosilitsumabiannoksen joka toinen viikko annon jälkeen 4,5 vuorokautta.

Jakautuminen

Jättisoluarteriittipotilaiden keskustilan jakautumistilavuus oli 4,09 l, ääreistilan jakautumistilavuus oli 3,37 l, jolloin vakaan tilan jakautumistilavuudeksi saadaan 7,46 l.

Eliminaatio

RoActemran kokonaispuhdistuma oli pitoisuudesta riippuvainen ja se on lineaarisen puhdistuman ja epälineaarisen puhdistuman summa. Lineaarinen puhdistuma arvioitiin populaatiofarmakokineettisen analyysin parametrina, ja jättisoluarteriittipotilailla se oli 6,7 ml/h.

Jättisoluarteriittipotilailla RoActemran efektiivinen t½ vaihteli vakaassa tilassa 162 mg:n annosten viikoittaisen annon yhteydessä 18,3 vuorokaudesta 18,9 vuorokauteen ja 162 mg:n annosten joka toinen viikko annon yhteydessä 4,2 vuorokaudesta 7,9 vuorokauteen. Kun pitoisuus seerumissa on suuri ja RoActemran kokonaispuhdistumassa vallitsevana on lineaarinen puhdistuma, noin 32 vuorokauden efektiivinen t½ perustui potilasjoukon parametrien estimaatteihin.

Erityispotilasryhmät

Munuaisten vajaatoiminta: Varsinaista tutkimusta munuaisten vajaatoiminnan vaikutuksesta RoActemran farmakokinetiikkaan ei ole tehty. Useimmilla nivelreumaa ja jättisoluarteriittia koskevien tutkimusten populaatiofarmakokineettisessä analyysissä mukana olleilla potilailla oli normaali munuaistoiminta tai lievä munuaisten vajaatoiminta. Lievä munuaisten vajaatoiminta (Cockcroft-Gaultin kaavaan perustuva laskennallinen kreatiniinipuhdistuma) ei vaikuttanut RoActemran farmakokinetiikkaan.

Jättisoluarteriittia koskeneeseen tutkimukseen osallistuneista potilaista noin kolmanneksella oli lähtötilanteessa kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa (laskennallinen kreatiniinipuhdistuma 30–59 ml/min). Sen ei todettu vaikuttavan näiden potilaiden altistukseen RoActemralle.

Lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa.

Maksan vajaatoiminta: Varsinaista tutkimusta maksan vajaatoiminnan vaikutuksesta RoActemran farmakokinetiikkaan ei ole tehty.

Ikä, sukupuoli ja etninen tausta: Nivelreuma- ja jättisoluarteriittipotilaiden populaatiofarmakokineettiset analyysit osoittivat, etteivät ikä, sukupuoli ja etninen tausta vaikuttaneet RoActemran farmakokinetiikkaan.

Yleisoireista lastenreumaa ja polyartriittia sairastavien lapsipotilaiden populaatiofarmakokineettisen analyysin tulokset vahvistivat, että kehon koko on ainoa kovariaatti, joka vaikuttaa oleellisesti RoActemran farmakokinetiikkaan, eliminaatio ja imeytyminen mukaan lukien. Siksi painoon perustuvaa annostusta tulisi harkita (ks. taulukot 8 ja 9).

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten prekliinisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Karsinogeenisuustutkimuksia ei ole tehty, koska monoklonaalisia IgG1-vasta-aineita ei pidetä luontaisina karsinogeeneinä.

Käytettävissä olevat ei-kliiniset tiedot osoittivat, että IL-6 vaikuttaa tiettyjen syöpätyyppien etenemiseen ja apoptoosiresistenssiin. Nämä tiedot eivät viittaa siihen, että RoActemra-hoitoon liittyisi merkittävää syövän kehittymisen ja etenemisen riskiä. Pitkäaikaisessa kuuden kuukauden toksisuustutkimuksessa ei havaittu proliferoivia leesioita jaavanmakakeilla (cynomolgus-apinoilla) eikä IL-6-defisienteillä hiirillä.

Käytettävissä olevat ei-kliiniset tiedot eivät viittaa hedelmällisyyteen kohdistuviin vaikutuksiin RoActemra-hoidon aikana. Jaavanmakakeilla tehdyssä toksisuustutkimuksessa ei havaittu endokriinisesti aktiivisiin elimiin eikä lisääntymiselimiin kohdistuneita vaikutuksia. Lisääntymistoimintoihin kohdistuvia vaikutuksia ei havaittu myöskään IL-6-defisienteillä hiirillä. RoActemralla ei havaittu olevan suoraa eikä epäsuoraa haitallista vaikutusta tiineyteen eikä alkion- tai sikiönkehitykseen, kun sitä annettiin jaavanmakakeille tiineyden alkuvaiheessa. Keskenmenojen / alkio- ja sikiökuolemien vähäistä lisääntymistä havaittiin kuitenkin suurta annostusta 50 mg/kg/vrk saaneiden ryhmässä, jossa systeeminen altistus oli suuri (> 100-kertainen ihmisen altistukseen verrattuna), lumeryhmään ja muihin pientä annosta saaneiden ryhmiin verrattuna. Vaikka IL-6 ei näytä olevan ratkaisevan tärkeä sytokiini sikiön kasvun kannalta eikä emon ja sikiön immunologisessa vuorovaikutuksen säätelyssä, tämän löydöksen yhteyttä RoActemra-hoitoon ei voida sulkea pois.

Hoito hiiren analogeilla ei aiheuttanut lisääntynyttä toksisuutta nuorilla hiirillä. Häiriöitä ei havaittu etenkään luuston kehityksessä, immuniteetissä eikä seksuaalisessa kypsymisessä.

RoActemran non-kliininen turvallisuusprofiili cynomolgus-apinoilla ei viittaa siihen, että laskimonsisäisen ja ihonalaisen antoreitin välillä olisi eroa.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

L-histidiini

L-histidiinimonohydrokloridimonohydraatti

L-arginiini/L-arginiinihydrokloridi

L-metioniini

Polysorbaatti 80

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Kestoaika

24 kuukautta.

Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C). Ei saa jäätyä. Kun esitäytetty ruisku on otettu jääkaapista, se voidaan säilyttää enintään 30 °C:n lämpötilassa korkeintaan 2 viikkoa.

Pidä esitäytetyt ruiskut ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. Herkkä kosteudelle.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ROACTEMRA injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
162 mg 4 x 1 kpl (162 mg/0,9 ml) (919,30 €)

PF-selosteen tieto

0,9 ml liuosta esitäytetyssä ruiskussa (tyypin I lasia), jossa on valmiiksi kiinnitetty neula. Ruiskussa on jäykkä neulansuojus (elastomeerisuljin, jossa polypropeenikuori) ja männänpysäytin (fluororesiinipäällysteistä butyylikumia).

Pakkauskoot: 4 esitäytettyä ruiskua. 12 esitäytetyn ruiskun monipakkaus, joka sisältää 3 pakkausta, joissa kussakin 4 esitäytettyä ruiskua. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas tai hieman kellertävä liuos.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

RoActemra on pakattu kertakäyttöön tarkoitettuun esitäytettyyn ruiskuun, jossa on turvamekanismi neulan piston estämiseksi. Kun esitäytetty ruisku on otettu jääkaapista, esitäytetyn ruiskun on annettava lämmetä huoneenlämpöiseksi (18 °C – 28 °C) 25–30 minuutin ajan ennen RoActemra-injektion antamista. Ruiskua ei saa ravistaa. Injektion antaminen on aloitettava 5 minuutin kuluessa siitä, kun neulan suojakorkki on poistettu, jotta lääke ei kuivu ja tuki neulaa. Jos esitäytettyä ruiskua ei käytetä 5 minuutin kuluessa siitä, kun suojakorkki on poistettu, ruisku on laitettava pistävälle ja viiltävälle jätteelle tarkoitettuun astiaan, ja käyttöön on otettava uusi esitäytetty ruisku.

Jos et neulan ihon alle pistämisen jälkeen pysty painamaan ruiskun mäntää, sinun on laitettava esitäytetty ruisku pistävälle ja viiltävälle jätteelle tarkoitettuun astiaan ja otettava käyttöön uusi esitäytetty ruisku.

Älä käytä ruiskua, jos lääke on sameaa tai siinä on hiukkasia tai jos liuos ei ole väritöntä tai hieman kellertävää tai jos esitäytetyn ruiskun jokin osa vaikuttaa vialliselta.

Kattavat ohjeet RoActemran esitäytetyn ruiskun käyttämiseen on esitetty pakkausselosteessa.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

ROACTEMRA injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
162 mg 4 x 1 kpl

  • Alempi erityiskorvaus (65 %). Abatasepti, adalimumabi, etanersepti, golimumabi, guselkumabi, iksekitsumabi, infliksimabi, risankitsumabi, sarilumabi, sekukinumabi, sertolitsumabipegoli ja tosilitsumabi (tulehdukselliset reumasairaudet): Nivelreuman, juveniilin polyartriitin, psoriaasiin liittyvän niveltulehduksen, selkärankareuman tai edellä mainittuja niveltulehduksia läheisesti muistuttavan niveltulehduksen hoito erityisin edellytyksin / Tosilitsumabi: Aktiivisen yleisoireisen lastenreuman hoito erityisin edellytyksin (281).
  • Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Abatasepti, adalimumabi, bimekitsumabi, etanersepti, golimumabi, guselkumabi, iksekitsumabi, infliksimabi, risankitsumabi, sarilumabi, sekukinumabi, sertolitsumabipegoli, tosilitsumabi ja ustekinumabi (tulehdukselliset reumasairaudet): Eräiden reumasairauksien hoito erityisin edellytyksin / Adalimumabi: Uveiitin hoito erityisin edellytyksin / Tosilitsumabi: Aktiivisen yleisoireisen lastenreuman ja jättisoluarteriitin hoito erityisin edellytyksin (313).

ATC-koodi

L04AC07

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

22.04.2022

Yhteystiedot

ROCHE OY
Revontulenpuisto 2 C, P.O. Box 112
02101 Espoo


010 554 500
www.roche.fi
etunimi.sukunimi@roche.com