Vertaa PF-selostetta

ROACTEMRA infuusiokonsentraatti, liuosta varten 20 mg/ml

not_interestedSaatavuushäiriö

Ei saatavilla

ROACTEMRA infuusiokonsentraatti, liuosta varten

  • 20 mg/ml4 ml23.09.2021 - 15.12.2021
  • 20 mg/ml10 ml13.09.2021 - 15.12.2021
  • 20 mg/ml20 ml17.09.2021 - 15.12.2021

Saatavilla

Vaihtokelpoisia tai muita samaa lääkeainetta sisältäviä valmisteita ei saatavilla.

Lääketurva

Lääketurvatiedotteet

6.9.2021

ROACTEMRA

Näytä tiedote

RoActemra-valmisteen tilapäinen toimituskatkos.

Riskienminimointimateriaalit

Potilas

RoActemra (kaikki käyttöaiheet, aikuiset ja lapset)

Terveydenhuollon ammattilainen

RoActemra (kaikki käyttöaiheet, aikuiset ja lapset)

RoActemra (kaikki käyttöaiheet, aikuiset ja lapset)

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi ml konsentraattia sisältää 20 mg tosilitsumabia*.

Yksi 4 ml:n injektiopullo sisältää 80 mg tosilitsumabia* (20 mg/ml).
Yksi 10 ml:n injektiopullo sisältää 200 mg tosilitsumabia* (20 mg/ml).
Yksi 20 ml:n injektiopullo sisältää 400 mg tosilitsumabia* (20 mg/ml).

*yhdistelmä-DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO) tuotettu humanisoitu monoklonaalinen IgG1-vasta-aine, joka kohdistuu ihmisen interleukiini 6 (IL-6) -reseptoriin.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

Yksi 80 mg:n injektiopullo sisältää 0,10 mmol (2,21 mg) natriumia.
Yksi 200 mg:n injektiopullo sisältää 0,20 mmol (4,43 mg) natriumia.
Yksi 400 mg injektiopullo sisältää 0,39 mmol (8,85 mg) natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

RoActemra on tarkoitettu yhdessä metotreksaatin (MTX) kanssa:

  • vaikean, aktiivisen ja etenevän nivelreuman hoitoon aikuisille, joita ei aiemmin ole hoidettu MTX:lla
  • aikuispotilaiden kohtalaisen tai vaikean aktiivisen nivelreuman hoitoon, kun aikaisempi hoito yhdellä tai useammalla tautiprosessia hidastavalla reumalääkkeellä (disease modifying anti-rheumatic drugs, DMARD) tai tuumorinekroositekijän (TNF) estäjällä ei ole tuottanut riittävää hoitovastetta tai potilas ei siedä niitä.

RoActemraa voidaan antaa monoterapiana näille potilaille, jos he eivät siedä MTX:a tai, jos jatkuva MTX-hoito ei sovi heille.

RoActemran on röntgentutkimuksissa havaittu vähentävän nivelvaurioiden etenemistä ja parantavan fyysistä toimintakykyä, kun sitä annetaan yhdessä MTX:n kanssa.

RoActemra on tarkoitettu 2-vuotiaiden ja sitä vanhempien lasten aktiivisen yleisoireisen lastenreuman hoitoon, kun aikaisempi hoito tulehduskipulääkkeillä ja systeemisillä kortikosteroideilla ei ole tuottanut riittävää hoitovastetta. RoActemraa voidaan antaa monoterapiana (jos potilas ei siedä MTX:a tai MTX-hoito ei sovi hänelle) tai yhdessä MTX:n kanssa.

RoActemra on tarkoitettu yhdessä metotreksaatin (MTX) kanssa 2-vuotiaiden ja sitä vanhempien lasten aktiivisen polyartriitin hoitoon (pJIA; reumatekijä positiivinen tai negatiivinen ja laajentunut oligoartriitti), kun aikaisempi hoito MTX:lla ei ole tuottanut riittävää hoitovastetta. RoActemraa voidaan antaa monoterapiana, jos potilas ei siedä MTX:a tai jos jatkuva MTX-hoito ei sovi hänelle.

RoActemra on tarkoitettu aikuisille sekä 2-vuotiaille ja sitä vanhemmille pediatrisille potilaille kimeeristä antigeenireseptoria (CAR) ilmentävien T-solujen aikaansaaman vaikea-asteisen tai hengenvaarallisen sytokiinien vapautumisoireyhtymän hoitoon.

Ehto

Hoidon saa aloittaa nivelreuman, yleisoireisen lastenreuman tai polyartriitin, jättisoluarteriitin tai sytokiinien vapautumisoireyhtymän diagnosointiin ja hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus ja antotapa

Hoidon saa aloittaa nivelreuman, yleisoireisen lastenreuman, polyartriitin tai sytokiinien vapautumisoireyhtymän diagnosointiin ja hoitoon perehtynyt lääkäri.

Kaikille RoActemra-hoitoa saaville potilaille tulee antaa potilaskortti.

Annostus

Nivelreumapotilaat

Suositeltu annostus on 8 mg/kg. Lääke annostellaan neljän viikon välein.

Yli 100 kg painaville potilaille ei suositella 800 mg:aa ylittäviä kerta-annoksia (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Kliinisissä tutkimuksissa ei ole arvioitu yli 1,2 g:n annoksia (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Annoksen muuttaminen poikkeavien laboratorioarvojen takia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

• Poikkeavat maksaentsyymit

Laboratorioarvo

Toimenpide

> 1–3 x viitevälin yläraja (ULN)

(Upper Limit of Normal = viitevälin yläraja)

Muuta samanaikaisesti annettu MTX-annos, jos tarkoituksenmukaista.

Jos arvon nousu on pitkäaikaista, vähennä RoActemra annosta 4 mg:aan/kg tai keskeytä RoActemra-hoito, kunnes ALAT- (alaniiniaminotransferaasi) ja ASAT (aspartaattiaminotransferaasi)-arvot ovat normalisoituneet.

Aloita uudelleen annoksella 4 mg/kg tai 8 mg/kg, kliinisen tilan mukaan.

> 3–5 x viitevälin yläraja

(varmistetaan toistetulla mittauksella, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Keskeytä RoActemra-hoito kunnes arvo on < 3 x viitevälin yläraja ja noudata yllä annettuja suosituksia arvolle > 1–3 x viitevälin yläraja.

Jos arvot nousevat uudestaan > 3 x viitevälin yläraja, lopeta RoActemra-hoito.

> 5 x viitevälin yläraja

Lopeta RoActemra-hoito.

• Matala absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC)

Aiemmin RoActemralla hoitamattomille potilaille ei suositella hoidon aloitusta, jos absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) on < 2 x 109/l.

Laboratorioarvo (solumäärä x 109/l)

Toimenpide

ANC > 1

Jatka samalla annoksella.

ANC 0.5–1

Keskeytä RoActemra-hoito.

Kun ANC nousee > 1 x 109/l, aloita RoActemra-hoito uudelleen annoksella 4 mg/kg ja nosta annokseen 8 mg/kg kliinisen tilan mukaan.

ANC < 0.5

Lopeta RoActemra-hoito.

• Pieni trombosyyttien määrä

Laboratorioarvo (solumäärä x 103/μl)

Toimenpide

50–100

Keskeytä RoActemra-hoito.

Kun trombosyyttien määrä nousee > 100 x 103/μl, aloita RoActemra-hoito uudelleen annoksella 4 mg/kg ja nosta annokseen 8 mg/kg kliinisen tilan mukaan.

< 50

Lopeta RoActemra-hoito.

Sytokiinien vapautumisoireyhtymä (aikuiset ja pediatriset potilaat)

Suositeltu annostus sytokiinien vapautumisoireyhtymän hoitoon on 8 mg/kg vähintään 30 kg:n painoisille potilaille ja 12 mg/kg alle 30 kg:n painoisille potilaille. Annos annetaan 60 minuutin kestoisena infuusiona laskimoon. RoActemra voidaan antaa yksinään tai yhdistelmänä kortikosteroidien kanssa.

Jos ensimmäisen annoksen jälkeen ei havaita sytokiinien vapautumisoireyhtymän oireiden ja löydösten kliinistä lievenemistä, RoActemraa voidaan antaa enintään 3 lisäannosta. Seuraavien annosten välillä on oltava vähintään 8 tuntia. Potilaille, joilla on sytokiinien vapautumisoireyhtymä, ei suositella yli 800 mg:n annoksia infuusiota kohden.

Potilailla, joilla on vaikea-asteinen tai hengenvaarallinen sytokiinien vapautumisoireyhtymä, on usein sytopenioita tai kohonnut ALAT- tai ASAT-arvo perussairautena sairastetun syövän, aiemman lymfosyyttivajetta aiheuttaneen solunsalpaajahoidon tai sytokiinien vapautumisoireyhtymän vuoksi.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat

Yleisoireista lastenreumaa sairastavat potilaat

Suositeltu annostus yli 2-vuotiaille potilaille on 8 mg/kg joka toinen viikko 30 kg tai sitä enemmän painaville potilaille, tai 12 mg/kg joka toinen viikko alle 30 kg painaville potilaille. Annos on laskettava potilaan painon mukaan joka antokerralla. Annosmuutoksia tehdään vain, jos potilaan paino ajan mittaan muuttuu pysyvästi.

Laskimoon annosteltavan RoActemran turvallisuutta ja tehoa alle 2 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu.

Tosilitsumabihoidon keskeyttämistä suositellaan, jos yleisoireista lastenreumaa sairastavilla potilailla todetaan seuraavassa taulukossa esitettyjä poikkeavia laboratorioarvoja. Samanaikaisesti annetun MTX:n ja/tai muiden lääkkeiden annoksia on tarvittaessa muutettava tai annostus on lopetettava ja tosilitsumabin antaminen on keskeytettävä, kunnes potilaan kliininen tila on selvitetty. Koska monet samanaikaiset sairaudet voivat vaikuttaa yleisoireista lastenreumaa sairastavien potilaiden laboratorioarvoihin, päätöksen tosilitsumabihoidon lopettamisesta poikkeavien laboratorioarvojen vuoksi on perustuttava yksittäisen potilaan lääketieteelliseen arviointiin.

• Poikkeavat maksaentsyymit

Laboratorioarvo

Toimenpide

> 1–3 x viitevälin yläraja

Muuta samanaikaisesti annettu MTX-annos, jos tarkoituksenmukaista.

Jos arvon nousu on pitkäaikaista, keskeytä RoActemra-hoito, kunnes ALAT- (alaniiniaminotransferaasi) ja ASAT (aspartaattiaminotransferaasi)-arvot ovat normalisoituneet.

> 3–5 x viitevälin yläraja

Muuta samanaikaisesti annettu MTX-annos, jos tarkoituksenmukaista.

Keskeytä RoActemra-hoito, kunnes arvo on < 3 x viitevälin yläraja ja noudata yllä annettuja suosituksia arvolle > 1–3 x viitevälin yläraja.

> 5 x viitevälin yläraja

Lopeta RoActemra-hoito.

Päätöksen tosilitsumabihoidon lopettamisesta yleisoireista lastenreumaa sairastavilla potilailla poikkeavien laboratorioarvojen vuoksi on perustuttava yksittäisen potilaan lääketieteelliseen arviointiin.

• Matala absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC)

Laboratorioarvo (solumäärä x 109/l)

Toimenpide

ANC > 1

Jatka samalla annoksella.

ANC 0.5–1

Keskeytä RoActemra-hoito.

Kun ANC nousee > 1 x 109/l, aloita RoActemra-hoito uudelleen.

ANC < 0.5

Lopeta RoActemra-hoito.

Päätöksen tosilitsumabihoidon lopettamisesta yleisoireista lastenreumaa sairastavilla potilailla poikkeavien laboratorioarvojen vuoksi on perustuttava yksittäisen potilaan lääketieteelliseen arviointiin.

• Pieni trombosyyttien määrä

Laboratorioarvo (solumäärä x 103/μl)

Toimenpide

50–100

Muuta samanaikaisesti annettu MTX-annos, jos tarkoituksenmukaista.

Keskeytä RoActemra-hoito.

Kun trombosyyttien määrä nousee > 100 x 103/μl, aloita RoActemra-hoito uudelleen.

< 50

Lopeta RoActemra-hoito.

Päätöksen tosilitsumabihoidon lopettamisesta yleisoireista lastenreumaa sairastavilla potilailla poikkeavien laboratorioarvojen vuoksi on perustuttava yksittäisen potilaan lääketieteelliseen arviointiin.

Ei ole riittävästi kliinisiä tietoja, jotta voitaisiin arvioida tosilitsumabiannoksen pienentämisen vaikutukset yleisoireista lastenreumaa sairastavilla potilailla, joiden laboratorioarvot ovat olleet poikkeavia.

Saatavilla olevat tiedot viittaavat siihen, että kliininen vaste on havaittavissa 6 viikon kuluessa RoActemra-hoidon aloittamisesta. Ellei potilaan tilassa tapahdu paranemista tänä aikana, hoidon jatkamista pitää arvioida huolellisesti uudelleen.

Polyartriittia sairastavat potilaat

Suositeltu annostus yli 2-vuotiaille potilaille on 8 mg/kg kerran joka 4. viikko 30 kg tai sitä enemmän painaville potilaille, tai 10 mg/kg kerran joka 4. viikko alle 30 kg painaville potilaille. Annos on laskettava potilaan painon mukaan joka antokerralla. Annosmuutoksia tehdään vain, jos potilaan paino ajan mittaan muuttuu pysyvästi.

Laskimoon annosteltavan RoActemran turvallisuutta ja tehoa alle 2 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu.

Tosilitsumabihoidon keskeyttämistä suositellaan, jos polyartriittia sairastavilla potilailla todetaan seuraavassa taulukossa esitettyjä poikkeavia laboratorioarvoja. Samanaikaisesti annetun MTX:n ja/tai muiden lääkkeiden annoksia on tarvittaessa muutettava tai annostus on lopetettava ja tosilitsumabin antaminen on keskeytettävä, kunnes potilaan kliininen tila on selvitetty. Koska monet samanaikaiset sairaudet voivat vaikuttaa polyartriittia sairastavien potilaiden laboratorioarvoihin, päätöksen tosilitsumabihoidon lopettamisesta poikkeavien laboratorioarvojen vuoksi on perustuttava yksittäisen potilaan lääketieteelliseen arviointiin.

• Poikkeavat maksaentsyymit

Laboratorioarvo

Toimenpide

> 1–3 x viitevälin yläraja

Muuta samanaikaisesti annettu MTX-annos, jos tarkoituksenmukaista

Jos arvon nousu on pitkäaikaista, keskeytä RoActemra-hoito, kunnes ALAT- (alaniiniaminotransferaasi) ja ASAT (aspartaattiaminotransferaasi)-arvot ovat normalisoituneet.

> 3–5 x viitevälin yläraja

Muuta samanaikaisesti annettu MTX-annos, jos tarkoituksenmukaista

Keskeytä RoActemra-hoito, kunnes arvo on < 3 x viitevälin yläraja ja noudata yllä annettuja suosituksia arvolle > 1–3 x viitevälin yläraja

> 5 x viitevälin yläraja

Lopeta RoActemra-hoito.

Päätöksen RoActemra-hoidon lopettamisesta polyartriittia sairastavilla potilailla poikkeavien laboratorioarvojen vuoksi on perustuttava yksittäisen potilaan lääketieteelliseen arviointiin.

• Matala absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC)

Laboratorioarvo (solumäärä x 109/ l )

Toimenpide

ANC > 1

Jatka samalla annoksella

ANC 0,5–1

Keskeytä RoActemra-hoito

Kun ANC nousee > 1 x 109/l, aloita RoActemra-hoito uudelleen

ANC < 0,5

Lopeta RoActemra-hoito

Päätöksen RoActemra-hoidon lopettamisesta polyartriittia sairastavilla potilailla poikkeavien laboratorioarvojen vuoksi on perustuttava yksittäisen potilaan lääketieteelliseen arviointiin.

• Pieni trombosyyttien määrä

Laboratorioarvo (solumäärä x 103/μl)

Toimenpide

50–100

Muuta samanaikaisesti annettu MTX-annos, jos tarkoituksenmukaista

Keskeytä RoActemra-hoito

Kun trombosyyttien määrä nousee > 100 x 103/μl, aloita RoActemra-hoito uudelleen

< 50

Lopeta RoActemra-hoito.

Päätöksen RoActemra-hoidon lopettamisesta polyartriittia sairastavilla potilailla poikkeavien laboratorioarvojen vuoksi on perustuttava yksittäisen potilaan lääketieteelliseen arviointiin.

Tosilitsumabiannoksen pienentämistä poikkeavien laboratorioarvojen vuoksi ei ole tutkittu polyartriittia sairastavilla potilailla.

Saatavilla olevat tiedot viittaavat siihen, että kliininen vaste on havaittavissa 12 viikon kuluessa RoActemra-hoidon aloittamisesta. Ellei potilaan tilassa tapahdu paranemista tänä aikana, hoidon jatkamista pitää arvioida huolellisesti uudelleen.

Iäkkäät

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen yli 65-vuotiaille potilaille.

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille. RoActemran käyttöä ei ole tutkittu kohtalaista tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka). Munuaisten toimintaa tulisi seurata tarkasti näillä potilailla.

Maksan vajaatoiminta

RoActemran käyttöä ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Siksi annossuosituksia ei voida antaa.

Antotapa

Laimentamisen jälkeen RoActemra annetaan nivelreumaa, yleisoireista lastenreumaa ja polyartriittia sairastaville potilaille sekä potilaille, joilla on sytokiinien vapautumisoireyhtymä, laskimoon tunnin kestävänä infuusiona.

Nivelreumaa, yleisoireista lastenreumaa ja polyartriittia sairastavat potilaat sekä potilaat, joilla on sytokiinien vapautumisoireyhtymä (≥ 30 kg)

RoActemra on laimennettava steriilillä, pyrogeenittomalla 0,9-prosenttisella (9 mg/ml) natriumkloridiliuoksella 100 ml:n tilavuuteen aseptista tekniikkaa käyttäen.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Yleisoireista lastenreumaa ja polyartriittia sairastavat potilaat sekä potilaat, joilla on sytokiinien vapautumisoireyhtymä (< 30 kg)

RoActemra on laimennettava steriilillä, pyrogeenittomalla 0,9-prosenttisella (9 mg/ml) natriumkloridiliuoksella 50 ml:n tilavuuteen aseptista tekniikkaa käyttäen.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Aktiiviset vaikeat infektiot (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi potilaalle annetun valmisteen kauppanimi ja eränumero on tallennettava selkeästi potilastietoihin.

Infektiot

Vakavia ja joskus kuolemaan johtaneita infektioita on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet immunosuppressiivisia lääkkeitä mukaan lukien RoActemraa (ks. kohta Haittavaikutukset Haittavaikutukset). RoActemra-hoitoa ei saa aloittaa, jos potilaalla on aktiivinen infektio (ks. kohta Vasta-aiheet). Jos potilaalle kehittyy vakava infektio, RoActemra-hoito on keskeytettävä, kunnes infektio on saatu hallintaan (ks. kohta Haittavaikutukset). Valmisteen käyttöä harkitessaan lääkärin on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on aikaisemmin esiintynyt uusiutuvia tai kroonisia infektioita tai jos hänellä on infektioalttiutta lisäävä perussairaus (esim. divertikuliitti, diabetes ja interstitiaalinen keuhkosairaus).

Kun biologisia lääkkeitä käytetään kohtalaisen tai vaikean nivelreuman, yleisoireisen lastenreuman tai polyartriitin hoidossa, potilaiden tilaa on seurattava tarkoin, jotta mahdolliset vakavat infektiot havaitaan ajoissa, sillä akuutin vaiheen reaktion estyminen voi heikentää akuutin tulehduksen oireita. Potilaan mahdollista infektiota arvioitaessa tulisi huomioida tosilitsumabin vaikutukset C‑reaktiiviseen proteiiniin (CRP), neutrofiileihin ja infektion oireisiin. Potilaita (myös yleisoireista lastenreumaa tai polyartriittia sairastavia pienempiä lapsia, jotka eivät ehkä itse kykene kertomaan oireistaan) ja yleisoireista lastenreumaa tai polyartriittia sairastavien potilaiden vanhempia/hoitajia pitää ohjeistaa ottamaan heti yhteyttä terveydenhoitohenkilöstöön, jos he havaitsevat mitä tahansa infektioon viittaavia oireita, jotta tutkimukset ja hoito voidaan aloittaa mahdollisimman nopeasti.

Tuberkuloosi

Kuten muitakin biologisia nivelreumalääkkeitä käytettäessä latentin tuberkuloosin poissulkemista seulontatutkimusten avulla suositellaan nivelreumaa-, yleisoireista lastenreumaa ja polyartriittia sairastavilla potilailla ennen RoActemra-hoidon aloittamista. Jos latentti tuberkuloosi todetaan, se on hoidettava tavanomaisilla mykobakteerilääkkeillä ennen kuin RoActemra‑hoito aloitetaan. Lääkettä määrääviä lääkäreitä muistutetaan tuberkuliinikokeen ja verinäytteestä määritettävän IGRA-testin väärän negatiivisen tuloksen riskistä, varsinkin vaikeasti sairailla tai immuunipuutteisilla potilailla.

Potilaita tulisi kehottaa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos RoActemra-hoidon aikana tai sen jälkeen ilmenee tuberkuloosi-infektioon viittaavia merkkejä tai oireita (esim. itsepintainen yskä, kuihtuminen/painon lasku, lievä lämmönnousu).

Virustautien uudelleen aktivoituminen

Virusten uudelleen aktivoitumista (esim. hepatiitti B -virus) on raportoitu biologisilla nivelreumalääkkeillä hoidetuilla potilailla. Tosilitsumabin kliinisiin tutkimuksiin ei ole hyväksytty hepatiittipositiivisia potilaita.

Divertikuliitin komplikaatiot

Melko harvinaisena divertikuliitin komplikaationa on raportoitu divertikkelien perforaatioita RoActemra-hoidon yhteydessä nivelreumapotilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). RoActemraa tulisi antaa varoen potilaille, joilla on aikaisemmin esiintynyt suoliston haavaumia tai divertikuliittia. Jos potilaalle ilmaantuu komplisoituneeseen divertikuliittiin viittaavia oireita, kuten vatsakipua, verenvuotoa ja/tai selittämättömiä muutoksia suolen toiminnassa ja kuumetta, potilas on tutkittava heti, jotta divertikuliitti ja siihen mahdollisesti liittyvä suolen puhkeaminen havaitaan mahdollisimman varhaisessa vaiheessa.

Yliherkkyysreaktiot

Vakavia yliherkkyysreaktioita on raportoitu RoActemra-infuusion yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Reaktiot voivat olla vaikeampia ja mahdollisesti fataaleja niillä potilailla, jotka ovat kokeneet yliherkkyysreaktioita aikaisempien infuusioiden yhteydessä, vaikka heille annetaan esilääkityksenä steroideja ja antihistamiineja. Anafylaktisen reaktion hoidossa tarvittavien välineiden on oltava välittömästi saatavilla RoActemra-hoidon aikana. Anafylaktisen tai muun vakavan yliherkkyys-/infuusioreaktion ilmaantuessa, RoActemran anto on heti keskeytettävä ja RoActemra-hoito lopetettava pysyvästi.

Aktiivinen maksasairaus ja maksan vajaatoiminta

RoActemra-hoitoon voi liittyä kohonneita aminotransferaasiarvoja, varsinkin jos sitä annetaan yhdessä MTX:n kanssa. Siksi on noudatettava varovaisuutta, jos harkitaan RoActemra-hoidon aloittamista potilaille, joilla on aktiivinen maksasairaus tai maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Maksatoksisuus

Ohimenevää tai jaksottaista lievää tai kohtalaista maksan aminotransferaasiarvojen nousua on raportoitu yleisesti RoActemra-hoidon yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Kohonneita arvoja havaittiin enemmän, kun RoActemra-hoitoon yhdistettiin jokin mahdollisesti maksatoksinen lääke (esim. MTX). Muita maksantoimintakokeissa ilmenevien yhdisteiden määritystä, kuten bilirubiini, on harkittava kliinisen tarpeen mukaan.

RoActemra-hoitoa saaneilla potilailla on havaittu vakavia lääkkeestä aiheutuneita maksavaurioita, mukaan lukien akuutti maksan vajaatoiminta, hepatiitti ja ikterus (ks. kohta Haittavaikutukset). Vakava maksavaurio ilmeni kahdesta viikosta yli viiteen vuoteen RoActemran käytön aloittamisesta. Maksansiirron vaativia maksan vajaatoimintatapauksia on raportoitu. Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin heti, jos maksavaurion oireita ilmaantuu.

Varovaisuutta on noudatettava harkittaessa RoActemra‑hoidon aloittamista potilaille, joiden kohonneet ALAT- tai ASAT-arvot ovat > 1,5 x viitevälin yläraja. Hoitoa ei suositella potilaille, joiden ALAT- tai ASAT-arvot hoidon alussa ovat > 5 x viitevälin yläraja.

Nivelreumapotilaiden sekä yleisoireista lastenreumaa ja polyartriittia sairastavien potilaiden ALAT- ja ASAT-arvoja on seurattava joka 4.–8. viikko hoidon kuuden ensimmäisen kuukauden aikana ja sen jälkeen joka 12. viikko. Suositukset annoksen muuttamisesta aminotransferaasiarvojen perusteella, mukaan lukien RoActemra-hoidon lopettamista, ks. kohta Annostus ja antotapa. Jos ASAT- tai ALAT-arvojen nousu on > 3–5 x viitevälin yläraja, ja se on varmistettu toistetulla mittauksella, RoActemra-hoito on keskeytettävä.

Hematologiset poikkeamat

Neutrofiili- ja trombosyyttiarvon laskua on esiintynyt, kun RoActemraa on annettu 8 mg/kg yhdessä MTX:n kanssa (ks. kohta Haittavaikutukset). Neutropenian riski voi olla suurentunut, jos potilasta on aikaisemmin hoidettu TNF-estäjällä.

Aiemmin RoActemralla hoitamattomille potilaille ei suositella hoidon aloitusta, jos absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) on < 2 x 109/l. Varovaisuutta on noudatettava harkittaessa RoActemra‑hoidon aloittamista potilaille, joiden neutrofiili- tai trombosyyttiarvo on alentunut (ANC < 2 x 109/l tai trombosyyttiarvo alle 100 x 103/μl). Hoidon jatkamista ei suositella, jos potilaan ANC on < 0,5 x 109/l tai trombosyyttiarvo < 50 x 103/μl.

Vaikeaan neutropeniaan voi liittyä vakavien infektioiden kohonnut riski. RoActemran kliinisissä tutkimuksissa ei ole tähän mennessä ilmennyt selvää yhteyttä alentuneiden neutrofiiliarvojen ja vakavien infektiotapausten välillä.

Nivelreumapotilailla neutrofiili- ja trombosyyttiarvoja on seurattava 4–8 viikon ajan hoidon alkamisesta ja myöhemmin normaalin kliinisen käytännön mukaan. Suositukset annoksen muuttamisesta ANC- ja trombosyyttiarvojen mukaan, ks. kohta Annostus ja antotapa.

Yleisoireista lastenreumaa ja polyartriittia sairastavilla potilailla neutrofiili- ja trombosyyttiarvoja on seurattava toisen infuusion yhteydessä ja sen jälkeen hyvän hoitokäytännön mukaan, ks. kohta Annostus ja antotapa.

Veren rasva-arvot

Veren rasva-arvojen, kuten kokonaiskolesterolin, LDL- ja HDL-kolesterolin sekä triglyseridien, nousua havaittiin tosilitsumabilla hoidetuilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Suurimmalla osalla potilaista ei havaittu aterogeenisen vaikutuksen lisääntymistä. Kohonneet kokonaiskolesteroliarvot saatiin yleensä hallintaan kolesterolia alentavilla lääkkeillä.

Yleisoireista lastenreumaa, polyartriittia ja nivelreumaa sairastavilla potilailla rasva-arvot on määritettävä 4–8 viikon kuluttua RoActemra‑hoidon aloittamisesta. Potilaita tulisi hoitaa hyperlipidemian paikallisten hoitosuositusten mukaisesti.

Neurologiset häiriöt

Lääkäreiden tulisi kiinnittää erityistä huomiota oireisiin, jotka voivat viitata keskushermoston myeliinikadon puhkeamiseen. Toistaiseksi ei tiedetä, liittyykö RoActemra‑hoitoon keskushermoston myeliinikatoa.

Maligniteetti

Nivelreumapotilailla on lisääntynyt pahanlaatuisten kasvainten riski. Immunomodulatoriset lääkkeet voivat suurentaa tätä riskiä.

Rokotukset

Eläviä tai eläviä heikennettyjä taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita ei tulisi antaa RoActemra-hoidon aikana, sillä niiden kliinistä turvallisuutta ei ole osoitettu. Avoimessa satunnaistetussa tutkimuksessa RoActemran ja MTX:n yhdistelmällä hoidetut aikuiset nivelreumapotilaat saavuttivat tehokkaan vasteen sekä 23-valenttiselle pneumokokkipolysakkaridi- että jäykkäkouristusrokotteelle. Vaste oli verrattavissa pelkkää MTX-hoitoa saaneiden potilaiden vasteeseen. Kaikille potilaille, erityisesti yleisoireista lastenreumaa ja polyartriittia sairastaville potilaille, suositellaan kaikkien ajantasaisten rokotusten antamista voimassa olevien rokotussuositusten mukaisesti ennen RoActemra-hoidon aloittamista. Eläviä taudinaiheuttajia sisältävien rokotteiden antamisen ja RoActemran-hoidon aloittamisen välillä on pidettävä tauko, jonka kesto on nykyisten immunosuppressantteja koskevien rokotussuositusten mukainen.

Sydän- ja verisuonitautiriski

Nivelreumapotilailla on suurentunut sydän- ja verisuonisairauksien riski, ja riskitekijöiden (esim. hypertensio, hyperlipidemia) hallinnan tulisi olla osa näiden potilaiden tavanomaista perushoitoa.

Yhteiskäyttö TNF-estäjien kanssa

RoActemran käytöstä yhdessä TNF-estäjien tai muiden biologisten reumalääkkeiden kanssa ei ole kokemuksia nivelreumaa, yleisoireista lastenreumaa eikä polyartriittia sairastavilla potilailla. RoActemran käyttöä yhdessä muiden biologisten reumalääkkeiden kanssa ei suositella.

Natrium

Tämä lääke sisältää 1,17 mmol (tai 26,55 mg) natriumia 1200 mg:n enimmäisannoksessa. Potilaiden, joilla on ruokavalion natriumrajoitus, tulee ottaa tämä huomioon. Alle 1025 mg:n annokset sisältävät alle 1 mmol natriumia (23 mg) eli ne ovat käytännössä natriumvapaita.

Pediatriset potilaat

Yleisoireista lastenreumaa sairastavat potilaat

Makrofagiaktivaatio-oireyhtymä (MAS) on vakava henkeä uhkaava tila, joka voi kehittyä yleisoireista lastenreumaa sairastaville potilaille. Kliinisissä tutkimuksissa tosilitsumabia ei ole tutkittu aktiivisen makrofagiaktivaatio-oireyhtymän oireita saaneilla potilailla.

Yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Tosilitsumabi ei vaikuttanut kliinisesti merkitsevästi MTX-altistukseen, kun sitä annettiin 10 mg/kg kerta-annoksena MTX-hoidon (10–25 mg kerran viikossa) aikana.

Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä havaittiin, etteivät MTX, steroideihin kuulumattomat tulehduskipulääkkeet (NSAID-lääkkeet) eivätkä kortikosteroidit vaikuttaneet tosilitsumabin puhdistumaan.

Kroonista tulehdusta vahvistavat sytokiinit, kuten IL-6, estävät maksan CYP450-entsyymien ilmentymistä. CYP450-entsyymien ilmentyminen voi siis palautua, kun aloitetaan voimakas sytokiinia estävä lääkitys, esimerkiksi tosilitsumabi.

In vitro ‑tutkimukset viljellyillä ihmisen maksasoluilla osoittivat, että IL-6 pienensi CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19- ja CYP3A4-entsyymien ilmentymää. Tosilitsumabi normalisoi näiden entsyymien ilmentymää.

Kliinisessä tutkimuksessa nivelreumapotilailla simvastatiinipitoisuudet (CYP3A4) olivat laskeneet 57 % viikon kuluttua tosilitsumabin kerta-annoksen antamisesta ja olivat vastaavat tai hieman korkeammat kuin terveillä koehenkilöillä mitatut pitoisuudet.

Potilaita on seurattava tarkoin tosilitsumabihoitoa aloitettaessa tai lopetettaessa, jos he saavat CYP450-entsyymien 3A4, 1A2 tai 2C9 välityksellä metaboloituvia lääkkeitä (esim. metyyliprednisoloni, deksametasoni [oraalisen glukokortikoidihoidon lopettamisoireiden mahdollisuus], atorvastatiini, kalsiuminestäjät, teofylliini, varfariini, fenprokumoni, fenytoiini, siklosporiini tai bentsodiatsepiinit). Näiden lääkkeiden annokset määritellään yksilöllisesti ja annosten suurentaminen saattaa olla tarpeen hoitotehon säilyttämiseksi. Eliminaation pitkän puoliintumisajan (t1/2) takia tosilitsumabin vaikutus CYP450-entsyymin toimintaan saattaa jatkua vielä useita viikkoja hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset

Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä luotettavaa ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään kolmen kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus

Ei ole riittävästi tietoja tosilitsumabin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu spontaanien keskenmenojen / alkio- ja sikiökuolemien lisääntymistä suuria annoksia annettaessa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta.

RoActemraa ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei se ole ehdottoman välttämätöntä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö tosilitsumabi äidinmaitoon ihmisillä. Tosilitsumabin erittymistä äidinmaitoon ei ole tutkittu eläimillä. Harkittaessa imettämisen jatkamista tai keskeyttämistä tai RoActemra‑hoidon jatkamista tai keskeyttämistä on otettava huomioon sekä imettämisestä koituva hyöty lapselle että RoActemra‑hoidosta koituva hyöty äidille.

Hedelmällisyys

Käytettävissä olevat ei-kliiniset tiedot eivät viittaa tosilitsumabihoidon vaikuttavan hedelmällisyyteen.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

RoActemralla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn (ks. kohta Haittavaikutukset, huimaus).

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät haittavaikutukset (≥ 5 %:lla potilaista, jotka saivat tosilitsumabia monoterapiana tai yhdessä DMARDien kanssa) olivat ylähengitystieinfektiot, nasofaryngiitti, päänsärky, hypertensio ja ALAT-arvon nousu.

Vakavimmat haittavaikutukset olivat vakavat infektiot, divertikuliitin komplikaatiot ja yliherkkyysreaktiot.

Nivelreumapotilaat

Tosilitsumabin turvallisuusprofiilia on tutkittu neljässä lumevertailututkimuksessa (tutkimukset II, III, IV ja V) ja yhdessä tutkimuksessa, jossa vaikuttavana vertailuaineena oli MTX (tutkimus I), sekä näiden tutkimusten jatkotutkimuksissa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Neljässä tutkimuksessa kaksoissokkoutetun kontrollivaiheen pituus oli kuusi kuukautta (tutkimukset I, III, IV ja V) ja yhdessä tutkimuksessa (II) se oli enimmillään kaksi vuotta. Näissä kaksoissokkotekniikalla kontrolloiduissa tutkimuksissa 774 potilasta sai 4 mg/kg tosilitsumabia yhdessä MTX:n kanssa, 1870 potilasta sai 8 mg/kg tosilitsumabia yhdessä MTX:n tai muun DMARDin kanssa ja 288 potilasta sai 8 mg/kg tosilitsumabia monoterapiana.

Pitkäaikaisen altistumisen populaatioon kuuluu kaikki potilaat, jotka saivat vähintään yhden tosilitsumabiannoksen joko tutkimusten kaksoissokkoutetun seurantavaiheen aikana tai avoimissa jatkotutkimuksissa. Tähän populaatioon kuuluu 4009 potilasta, joista 3577:ää hoidettiin vähintään kuuden kuukauden ajan, 3296:ta vähintään vuoden ajan, 2806:ta vähintään kahden vuoden ajan ja 1222:ta vähintään kolmen vuoden ajan.

Taulukossa 1 luetellaan haittavaikutukset, jotka on todettu kiinisissä tutkimuksissa ja/tai RoActemran markkinoille tulon jälkeisessä käytössä spontaanien tapausselostusten, kirjallisuudessa raportoitujen tapausten ja ei-interventiotutkimusohjelmissa todettujen tapausten perusteella. Haittavaikutukset luetellaan MedDRA-elinjärjestelmän mukaan. Kunkin haittavaikutuksen vastaava yleisyysluokka perustuu seuraavaan esitystapaan: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, <1/100), harvinainen (>1/10000, <1/1000) tai hyvin harvinainen (<1/10000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1. Lista nivelreumapotilailla esiintyneistä haittavaikutuksista, kun tosilitsumabia annettiin monoterapiana tai yhdessä MTX:n tai muiden DMARDien kanssa kaksoissokkoutetussa kontrollivaiheessa tai valmisteen markkinoille tulon jälkeisessä käytössä

MedDRA-elinjärjestelmä-luokka

Yleisyysluokat suositelluin termein

 

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

Harvinainen

Infektiot

Ylähengitystie-infektiot

Selluliitti, keuhkokuume, suun herpes simplex -infektio, vyöruusu

Divertikuliitti

 

Ruoansulatuselimistö

 

Vatsakipu, suun haavaumat, gastriitti

Suutulehdus, mahahaava

 

Iho ja ihonalainen kudos

 

Ihottuma, kutina, nokkosihottuma

 

Stevens-Johnsonin oireyhtymä3

Hermosto

 

Päänsärky, huimaus

  

Tutkimukset

 

Maksan aminotransferaasi-arvojen nousu, painon nousu, kokonaisbilirubiini-arvon nousu*

  

Verisuonisto

 

Hypertensio

  

Veri ja imukudos

 

Leukopenia, neutropenia, hypofibrinogenemia

  

Immuunijärjestelmä

   

Anafylaksia (fataali)1, 2, 3

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyperkoleste-rolemia*

 

Hypertriglyse-ridemia

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Perifeerinen ödeema, yliherkkyysreaktiot

  

Silmät

 

Sidekalvotulehdus

  

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

Yskä, hengenahdistus

  

Munuaiset ja virtsatiet

  

Munuaiskivitauti

 

Umpieritys

  

Kilpirauhasen vajaatoiminta

 

Maksa ja sappi

   

Lääkkeestä aiheutunut maksavaurio, hepatiitti ja ikterus. Hyvin harvinen: maksan vajaatoiminta

*Sisältää tavanomaisessa laboratorioseurannassa kerätyt kohonneet arvot (ks. alempana oleva teksti)
1 Katso kohta Vasta-aiheet
2 Katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
3 Tämä haittavaikutus havaittiin markkinoille tulon jälkeen, mutta sitä ei ole raportoitu kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa. Yleisyysluokka arvioitiin käyttämällä 95 prosentin luottamusvälin ylärajaa ja se perustuu kliinisissä tutkimuksissa tosilitsumabille altistuneiden potilaiden kokonaismäärään.

Infektiot

Kuusi kuukautta kestäneissä vertailututkimuksissa infektioiden esiintyvyys oli 127 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti potilailla, jotka saivat 8 mg/kg tosilitsumabia yhdessä DMARDien kanssa, ja 112 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti potilailla, jotka saivat lumevalmistetta ja DMARDeja. Populaatiossa, jossa altistuminen RoActemralle oli pitkäaikaista, infektioiden kokonaisesiintyvyys oli 108 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti.

Kuusi kuukautta kestäneissä kliinisissä vertailututkimuksissa vakavien infektioiden esiintyvyys oli 5,3 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti potilailla, jotka saivat 8 mg/kg tosilitsumabia yhdessä DMARDien kanssa ja 3,9 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti potilailla, jotka saivat lumevalmistetta ja DMARDeja. Monoterapiatutkimuksessa vakavien infektioiden esiintyvyys oli 3,6 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti tosilitsumabiryhmässä ja 1,5 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti MTX-ryhmässä.

Populaatiossa, jossa altistuminen oli pitkäaikaista, vakavien infektioiden (bakteeri-, virus- tai sieni-infektio) kokonaisesiintyvyys oli 4,7 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti. Raportoituja vakavia infektioita, joista jotkut johtivat kuolemaan, olivat aktiivinen tuberkuloosi (intra- tai ekstrapulmonaarinen), invasiiviset keuhkoinfektiot, joihin kuuluvat kandidiaasi, aspergilloosi, koksidioidomykoosi ja pneumocystis jirovecii -infektio, keuhkokuume, selluliitti, vyöruusu, gastroenteriitti, divertikuliitti, sepsis ja bakteeriartriitti. Opportunistisia infektioita on raportoitu.

Interstitiaalinen keuhkosairaus

Keuhkojen heikentynyt toimintakyky voi lisätä infektioriskiä. Interstitiaalista keuhkosairautta on raportoitu markkinoille tulon jälkeen (mukaan lukien keuhkotulehdus ja keuhkofibroosi). Näistä tapauksista muutama on ollut kuolemaan johtava.

Ruoansulatuskanavan perforaatiot

Kuusi kuukautta kestäneissä kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa ruoansulatuskanavan perforaatioiden kokonaisesiintyvyys tosilitsumabihoidon aikana oli 0,26 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti. Populaatiossa, jossa altistuminen oli pitkäaikaista, kokonaisesiintyvyys oli 0,28 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti. Ruoansulatuskanavan perforaatioita tosilitsumabihoidon yhteydessä raportoitiin ensisijaisesti divertikuliitin komplikaatioina mukaan lukien yleistynyt märkäinen peritoniitti, ruoansulatuskanavan alaosan perforaatio, fistelit ja absessi.

Infuusioreaktiot

Kuusi kuukautta kestäneissä tutkimuksissa infuusioon liittyviä haittatapahtumia (valikoidut tapahtumat, jotka ilmaantuivat infuusion aikana tai 24 tunnin kuluessa sen päättymisestä) esiintyi 6,9 %:lla potilaista, jotka saivat tosilitsumabia 8 mg/kg yhdessä DMARDien kanssa, ja 5,1 %:lla potilaista, jotka saivat lumevalmistetta ja DMARDeja. Infuusion aikana raportoidut tapahtumat olivat pääasiassa hypertensioepisodeja. Tapahtumia, joita raportoitiin 24 tunnin aikana infuusion päättymisen jälkeen, olivat päänsärky ja ihoreaktiot (ihottuma, nokkosihottuma). Nämä tapahtumat eivät olleet hoitoa rajoittavia.

Anafylaktisten reaktioiden esiintyvyys (yhteensä 8 tapausta / 4009 potilasta, 0,2 %) oli moninkertainen annoksen ollessa 4 mg/kg verrattuna annokseen 8 mg/kg. Hoidon keskeyttämistä vaatineita kliinisesti merkitseviä tosilitsumabihoitoon liittyneitä yliherkkyysreaktioita todettiin yhteensä 56:lla (1,4 %) niistä 4009 potilaasta, jotka saivat tosilitsumabia vertailututkimuksissa ja avoimissa kliinisissä tutkimuksissa. Nämä reaktiot ilmaantuivat yleensä 2.–5. tosilitsumabi-infuusion aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Myyntiluvan myöntämisen jälkeen on raportoitu yksi fataali anafylaksiatapaus tosilitsumabihoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Immunogeenisuus

Anti-tosilitsumabivasta-aineet määritettiin kuusi kuukautta kestäneissä kliinisissä vertailututkimuksissa yhteensä 2876 potilaalta. Näistä 46 potilaalle (1,6 %) kehittyi anti-tosilitsumabivasta-aineita, ja heistä kuudella esiintyi lääketieteellisesti merkitsevä yliherkkyysreaktio, jonka seurauksena viidellä potilaalla hoito lopetettiin pysyvästi. Neutraloivia vasta-aineita kehittyi 30 potilaalla (1,1 %).

Hematologiset muutokset:

Neutrofiilit

Kuusi kuukautta kestäneissä kontrolloiduissa tutkimuksissa neutrofiiliarvo laski tason 1 x 109/l alapuolelle 3,4 %:lla potilaista, jotka saivat tosilitsumabia 8 mg/kg ja DMARDeja verrattuna < 0,1 %:iin potilaista, jotka saivat lumevalmistetta ja DMARDeja. Potilaista, joiden absoluuttinen neutrofiiliarvo laski tasolle < 1 x 109/l, noin puolella lasku todettiin kahdeksan viikon kuluessa hoidon alkamisesta. Tason 0,5 x 109/l alapuolelle laskeneita arvoja todettiin 0,3 %:lla potilaista, jotka saivat tosilitsumabia 8 mg/kg yhdessä DMARDien kanssa. Infektioita, joihin liittyi neutropenia, on raportoitu.

Kaksoissokkoutetussa kontrollivaiheessa ja pitkäaikaisessa altistumisessa havaittiin neutrofiiliarvojen laskeneen vastaavalla tavalla ja ilmaantuvuudella kuin kuusi kuukautta kestäneissä kontrolloiduissa tutkimuksissa.

Trombosyytit

Kuusi kuukautta kestäneissä kontrolloiduissa tutkimuksissa trombosyyttiarvo laski tason 100 x 103/μl alapuolelle 1,7 %:lla tosilitsumabia 8 mg/kg ja DMARDeja saaneista potilaista verrattuna < 1 %:lla lumevalmistetta ja DMARDeja saaneisiin potilaisiin. Näihin muutoksiin ei liittynyt verenvuototapahtumia.

Kaksoissokkoutetussa kontrollivaiheessa ja pitkäaikaisessa altistumisessa havaittiin trombosyyttiarvojen laskeneen vastaavalla tavalla ja ilmaantuvuudella kuin kuusi kuukautta kestäneissä kontrolloiduissa tutkimuksissa.

Myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä seurannassa on hyvin harvoin raportoitu pansytopeniaa.

Maksan aminotransferaasiarvojen nousu

Kuusi kuukautta kestäneissä kontrolloiduissa tutkimuksissa ohimenevä ALAT-/ASAT-arvojen nousu > 3 x viitevälin yläraja todettiin 2,1 %:lla tosilitsumabia 8 mg/kg saaneista ja 4,9 %:lla MTX:a saaneista potilaista sekä 6,5 %:lla potilaista, jotka saivat tosilitsumabia 8 mg/kg yhdessä DMARDien kanssa, sekä 1,5 %:lla lumevalmistetta ja DMARDeja saaneista potilaista.

Kohonneet arvot yleistyivät, kun tosilitsumabimonoterapiahoitoon lisättiin jokin mahdollisesti maksatoksinen lääke (esim. MTX). ALAT-/ASAT-arvojen nousu > 5 x viitevälin yläraja todettiin 0,7 %:lla pelkkää tosilitsumabia saaneista potilaista ja 1,4 %:lla potilaista, jotka saivat tosilitsumabia yhdessä DMARDien kanssa. Suurimmalla osalla näistä potilaista tosilitsumabihoito keskeytettiin pysyvästi. Kaksoissokkoutetun kontrollivaiheen tavanomaisessa laboratorioseurannassa 6,2 %:lla tosilitsumabia 8 mg/kg ja DMARDeja saaneista potilaista todettiin konjugoitumattoman bilirubiinin pitoisuuksia, jotka olivat korkeammat kuin viitevälin yläraja. Konjugoitumattoman bilirubiinin pitoisuus nousi tasolle > 1–2 x viitevälin yläraja yhteensä 5,8 %:lla potilaista ja 0,4 %:lla nousu oli > 2 x viitevälin yläraja.

Kaksoissokkoutetussa kontrollivaiheessa ja pitkäaikaisessa altistumisessa havaittiin ALAT-/ASAT-arvojen nousseen vastaavalla tavalla ja ilmaantuvuudella kuin kuusi kuukautta kestäneissä kontrolloiduissa tutkimuksissa.

Veren rasva-arvot

Kuusi kuukautta kestäneissä kontrolloiduissa tutkimuksissa on raportoitu yleisesti veren rasva-arvojen, kuten kokonaiskolesterolin, triglyseridien, LDL- ja/tai HDL-kolesterolin, nousua. Tavanomaisessa laboratorioseurannassa noin 24 %:lla potilaista, jotka saivat RoActemraa kliinisissä tutkimuksissa, todettiin pysyvästi kohonneita kokonaiskolesteroliarvoja (≥ 6,2 mmol/l). 15 %:lla potilaista havaittiin pysyvästi kohonneita LDL-kolesteroliarvoja (≥ 4,1 mmol/l). Kohonneet veren rasva-arvot saatiin hallintaan kolesterolia alentavilla lääkkeillä.

Kaksoissokkoutetussa kontrollivaiheessa ja pitkäaikaisessa altistumisessa havaittiin veren rasva-arvojen kohonneen vastaavalla tavalla ja ilmaantuvuudella kuin kuusi kuukautta kestäneissä kontrolloiduissa tutkimuksissa.

Maligniteetti

Kliiniset tiedot eivät ole riittäviä, jotta voitaisiin arvioida pahanlaatuisten kasvainten mahdollista ilmaantuvuutta tosilitsumabialtistuksen jälkeen. Pitkäaikainen turvallisuusarviointi on meneillään.

Ihoreaktiot

Myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä seurannassa on harvoin raportoitu Stevens-Johnsonin oireyhtymää.

Yleisoireista lastenreumaa tai lasten aktiivista polyartriittia sairastavat potilaat

Tiivistelmä tosilitsumabin turvallisuusprofiilista pediatrisille potilaille käyttöaiheissa polyartriitti ja yleisoireinen lastenreuma esitetään alempana. Polyartriittia ja yleisoireista lastenreumaa sairastavilla potilailla todetut haittavaikutukset olivat yleensä luonteeltaan samanlaisia kuin nivelreumapotilailla raportoidut, ks. kohta Haittavaikutukset.

Polyartriittia ja yleisoireista lastenreumaa sairastavilla potilailla todetut haittavaikutukset luetellaan taulukossa 2 MedDRA-elinjärjestelmän mukaan. Kunkin haittavaikutuksen vastaava yleisyysluokka perustuu seuraavaan esitystapaan: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10) ja melko harvinainen (≥ 1/1000, <1/100).

Taulukko 2: Lista yleisoireista lastenreumaa (sJIA) tai polyartriittia (pJIA) sairastavilla potilailla kliinisissä tutkimuksissa esiintyneistä haittavaikutuksista, kun tosilitsumabia annettiin monoterapiana tai yhdessä MTX:n kanssa

MedDRA-elinjärjestelmäluokka

Suositeltu termi

Yleisyys

Infektiot

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

 

Ylähengitystieinfektiot

pJIA, sJIA

  
 

Nasofaryngiitti

pJIA, sJIA

  

Ruoansulatuselimistö

   
 

Pahoinvointi

 

pJIA

 
 

Ripuli

 

pJIA, sJIA

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

   
 

Infuusioon liittyvät reaktiot

 

pJIA1, sJIA2

 

Hermosto

   
 

Päänsärky

pJIA

sJIA

 

Tutkimukset

   
 

Maksan aminotransferaasiarvojen nousu

 

pJIA

 
 

Neutrofiiliarvojen lasku

sJIA

pJIA

 
 

Trombosyyttiarvojen lasku

 

sJIA

pJIA

 

Kohonnut kolesteroli

 

sJIA

pJIA

1. Polyartiittipotilailla raportoituihin infuusioreaktiotapauksiin sisältyi mm. päänsärkyä, pahoinvointia ja hypotensiota
2. Yleisoireista lastenreumaa sairastavilla potilailla raportoituihin infuusioreaktiotapauksiin sisältyi mm. ihottumaa, nokkosihottumaa, ripulia, epigastrista kipua, nivelkipua ja päänsärkyä

Polyartriittipotilaat

Laskimoon annosteltavan RoActemran turvallisuusprofiilia polyartriitin hoidossa on tutkittu 188 potilaalla, iältään 2–17-vuotiaita. Potilasvuosien määrä oli yhteensä 184,4. Haittavaikutusten yleisyys polyartriittipotilailla on esitetty taulukossa 2. Polyartriittipotilailla todetut haittavaikutukset olivat luonteeltaan samanlaisia kuin nivelreumapotilailla ja yleisoireista lastenreumaa sairastavilla potilailla, ks. kohta Haittavaikutukset. Aikuisiin nivelreumapotilaisiin verrattuna polyartriittipotilailla raportoitiin yleisemmin nasofaryngiittia, päänsärkyä, pahoinvointia ja neutrofiiliarvojen laskua. Kolesteroliarvojen nousua raportoitiin harvemmin polyartriittipotilailla kuin aikuisilla nivelreumapotilailla.

Infektiot

Infektioiden esiintyvyys kaikilla tosilitsumabia saaneilla potilailla oli 163,7 tapausta 100 potilasvuotta kohti. Yleisimmät havaitut tapahtumat olivat nasofaryngiitti ja ylempien hengitysteiden infektiot. Vakavien infektioiden esiintyvyys oli suurempi < 30 kg:n painoisilla 10 mg/kg tosilitsumabiannoksia saaneilla potilailla (12,2 tapausta 100 potilasvuotta kohden) verrattuna ≥ 30 kg:n painoisiin 8 mg/kg tosilitsumabiannoksia saaneisiin potilaisiin (4,0 tapausta 100 potilasvuotta kohden). Hoidon keskeyttämiseen johtaneiden infektioiden ilmaantuvuus oli myös suurempi < 30 kg:n painoisilla 10 mg/kg tosilitsumabiannoksia saaneilla potilailla (21,4 %) verrattuna ≥ 30 kg:n painoisiin 8 mg/kg tosilitsumabiannoksia saaneisiin potilaisiin (7,6 %).

Infuusioreaktiot

Infuusioon liittyviksi reaktioiksi määritellään polyartriittipotilailla kaikki haittatapahtumat, jotka ilmaantuvat infuusion aikana tai 24 tunnin kuluessa sen antamisesta. Kaikista tosilitsumabia saaneista potilaista 11 potilaalla (5,9 %) esiintyi infuusioreaktio infuusion aikana ja 38 potilaalla (20,2 %) infuusioreaktio ilmaantui 24 tunnin kuluessa infuusion antamisesta. Yleisimpiä infuusion aikana esiintyneitä tapahtumia olivat päänsärky, pahoinvointi ja hypotensio. Yleisimpiä tapahtumia 24 tunnin kuluessa infuusion antamisesta olivat huimaus ja hypotensio. Infuusion annon aikana tai 24 tunnin kuluessa infuusion antamisesta esiintyneet haittavaikutukset olivat yleensä luonteeltaan samankaltaisia kuin nivelreumaa tai yleisoireista lastenreumaa sairastavilla potilailla, ks. kohta Haittavaikutukset.

Tosilitsumabiin liittyviä ja hoidon keskeyttämistä vaativia kliinisesti merkittäviä yliherkkyysreaktioita ei esiintynyt.

Immunogeenisuus

Yhdelle < 30 kg:n painoisten 10 mg/kg tosilitsumabiannoksia saaneiden ryhmän potilaalle kehittyi positiivisia anti-tosilitsumabivasta-aineita, mihin ei liittynyt yliherkkyysreaktion kehittymistä. Potilas keskeytti tämän jälkeen osallistumisensa tutkimukseen.

Neutrofiilit

Kaikkien tosilitsumabia saaneiden potilaiden tavanomaisessa laboratorioseurannassa 3,7 %:lla potilaista esiintyi neutrofiiliarvojen laskua tason 1 x 109/l alapuolelle.

Trombosyytit

Kaikkien tosilitsumabia saaneiden potilaiden tavanomaisissa laboratorioseurannoissa 1 %:lla potilaista esiintyi trombosyyttiarvon laskua tasoon ≤ 50 x 103/μl, mutta tähän ei liittynyt verenvuototapahtumia.

Maksan aminotransferaasiarvojen nousu

Kaikkien tosilitsumabia saaneiden potilaiden tavanomaisissa laboratorioseurannoissa todettiin maksan aminotransferaasiarvojen nousua tasolle ≥ 3 x viitevälin yläraja 3,7 %:lla (ALAT) ja < 1 %:lla (ASAT) potilaista.

Veren rasva-arvot

Laskimoon annosteltavaa RoActemraa koskeneen tutkimuksen WA19977 tavanomaisissa laboratorioseurannoissa veren LDL-kolesterolipitoisuus oli jossakin vaiheessa tutkimushoidon aikana kohonnut arvoon ≥ 130 mg/dl 3,4 %:lla potilaista ja kokonaiskolesterolipitoisuus oli kohonnut arvoon ≥ 200 mg/dl 10,4 %:lla potilaista.

Yleisoireista lastenreumaa sairastavat potilaat

Laskimoon annosteltavan RoActemran turvallisuusprofiilia yleisoireisessa lastenreumassa on tutkittu 112 potilaalla, iältään 2–17-vuotiaita. Tutkimuksen 12 viikkoa kestäneessä kaksoissokkoutetussa, kontrollivaiheessa 75 potilasta sai tosilitsumabihoitoa (8 mg/kg tai 12 mg/kg painon mukaan). 12 viikon jälkeen tai vaihdettuaan lumelääkkeestä RoActemraan taudin pahenemisen vuoksi potilaat hoidettiin avoimessa jatkotutkimuksessa.

Yleisoireista lastenreumaa sairastavilla potilailla todetut haittavaikutukset olivat yleensä luonteeltaan samanlaisia kuin nivelreumapotilailla, ks. kohta Haittavaikutukset. Haittavaikutusten yleisyys yleisoireista lastenreumaa sairastavilla potilailla on esitetty taulukossa 2. Verrattuna aikuisiin nivelreumapotilaisiin yleisoireista lastenreumaa sairastavilla potilailla raportoitiin yleisemmin nasofaryngiittia, neutrofiiliarvojen laskua, maksan aminotransferaasiarvojen nousua ja ripulia. Kolesteroliarvojen nousua raportoitiin harvemmin yleisoireista lastenreumaa sairastavilla potilailla kuin aikuisilla nivelreumapotilailla.

Infektiot

12 viikkoa kestäneessä kontrollivaiheessa infektioiden kokonaisesiintyvyys laskimoon annosteltavaa RoActemraa saaneessa ryhmässä oli 344,7 tapausta 100 potilasvuotta kohti. Lumelääkeryhmässä esiintyvyys oli 287,0 tapausta 100 potilasvuotta kohti. Tutkimuksen avoimessa jatkovaiheessa infektioiden kokonaisesiintyvyys on pysynyt samalla tasolla, 306,6 tapausta 100 potilasvuotta kohti.

12 viikkoa kestäneessä kontrollivaiheessa vakavien infektioiden esiintyvyys laskimoon annosteltavaa RoActemraa saaneessa ryhmässä oli 11,5 tapausta 100 potilasvuotta kohti. Avoimessa jatkotutkimuksessa vakavien infektioiden kokonaismäärä oli vuoden kuluttua samalla tasolla eli 11,3 infektiota 100 potilasvuotta kohti. Raportoidut vakavat infektiot olivat samankaltaisia kuin nivelreumassa raportoidut, lisäksi raportoitiin vesirokkoa ja välikorvantulehdusta.

Infuusioreaktiot

Infuusioon liittyviksi reaktioiksi määritellään kaikki haittatapahtumat, jotka ilmaantuvat infuusion aikana tai 24 tunnin kuluessa sen antamisesta. 12 viikkoa kestäneessä kontrollivaiheessa 4 % tosilitsumabiryhmän potilaista koki reaktion infuusion aikana. Yhtä tapahtumaa (angioedeema) pidettiin vakavana ja henkeä uhkaavana, ja potilas keskeytti tutkimushoidon.

12 viikkoa kestäneessä kontrollivaiheessa 16 % tosilitsumabiryhmän potilaista ja 5,4 % lumelääkeryhmän potilaista sai infuusioon liittyvän reaktion 24 tunnin kuluessa infuusiosta. Tosilitsumabiryhmässä infuusioreaktio-oireisiin sisältyi mm. ihottumaa, nokkosihottumaa, ripulia, epigastrista kipua, nivelkipua ja päänsärkyä. Yhtä näistä oireista, nokkosihottumaa, pidettiin vakavana. Oireet eivät rajoittuneet vain edellä mainittuihin.

Tutkimuksen kontrollivaiheessa ja sen avoimessa seurantavaiheessa raportoitiin yhdellä tosilitsumabia saaneella potilaalla 112:sta (< 1 %) tosilitsumabiin liittyviä ja hoidon keskeyttämistä vaativia kliinisesti merkittäviä allergisia reaktioita.

Immunogeenisuus

Anti-tosilitsumabi-vasta-aineet määritettiin kaikilta 112 potilaalta ennen hoidon aloittamista. Kahdelle potilaalle kehittyi positiivisia anti-tosilitsumabivasta-aineita. Toinen näistä potilaista sai yliherkkyysreaktion, joka johti hoidon keskeytykseen. Anti-tosilitsumabi-vasta-ainemuodostuksen ilmaantuvuutta on saatettu aliarvioida, koska tosilitsumabi vaikuttaa määritystulokseen ja koska lääkeainepitoisuudet on havaittu olevan lapsilla korkeammat kuin aikuisilla.

Neutrofiilit

Kontrollivaiheen 12 viikon aikana tehdyssä tavanomaisessa laboratorioseurannassa 7 %:lla tosilitsumabiryhmän potilaista esiintyi neutrofiiliarvojen laskua tason 1 x 109/l alapuolelle. Lumelääkeryhmässä ei havaittu neutrofiiliarvojen alenemista.

Avoimessa jatkotutkimuksessa neutrofiiliarvot laskivat tason 1 x 109/l alapuolelle 15 %:lla tosilitsumabiryhmän potilaista.

Trombosyytit

Kontrollivaiheen 12 viikon aikana tehdyssä tavanomaisessa laboratorioseurannassa 3 %:lla lumelääkeryhmän potilaista ja 1 %:lla tosilitsumabiryhmän potilaista esiintyi trombosyyttiarvon laskua tason 100 x 103/μl alapuolelle.

Avoimessa jatkotutkimuksessa trombosyyttiarvot laskivat tason 100 x 103/μl alapuolelle 3 %:lla tosilitsumabia saaneista potilaista. Trombosyyttiarvon laskuun ei liittynyt verenvuototapahtumia.

Maksan aminotransferaasiarvojen nousu

Kontrollivaiheen 12 viikon aikana tehdyssä tavanomaisessa laboratorioseurannassa maksan aminotransferaasiarvojen nousua tasolle ≥ 3 x viitevälin yläraja todettiin 5 %:lla (ALAT) ja 3 %:lla (ASAT) tosilitsumabia saaneista potilaista. Lumelääkeryhmässä maksan aminotransferaasiarvot eivät nousseet (0 %).

Avoimessa jatkotutkimuksessa aminotransferaasiarvojen nousua tasolle ≥ 3 x viitevälin yläraja ensiintyi 12 %:lla (ALAT) ja 4 %:lla (ASAT) tosilitsumabia saaneista potilaista.

Immunoglobuliini G

IgG-pitoisuudet laskevat hoidon aikana. Laskua viitevälin alapuolelle havaittiin 15 potilaalla jossakin vaiheessa tutkimuksen aikana.

Veren rasva-arvot

Kontrollivaiheen 12 viikon aikana (tutkimus WA18221) tehdyssä tavanomaisessa laboratorioseurannassa veren LDL-kolesterolipitoisuus oli jossakin vaiheessa tutkimushoidon aikana kohonnut arvoon ≥ 130 mg/dl 13,4 %:lla potilaista ja kokonaiskolesterolipitoisuus oli kohonnut arvoon ≥ 200 mg/dl 33,3 %:lla potilaista.

Avoimessa jatkotutkimuksessa (tutkimus WA18221) veren LDL-kolesterolipitoisuus oli jossakin vaiheessa tutkimushoidon aikana kohonnut arvoon ≥ 130 mg/dl 13,2 %:lla potilaista ja kokonaiskolesterolipitoisuus oli kohonnut arvoon ≥ 200 mg/dl 27,7 %:lla potilaista.

Potilaat, joilla on sytokiinien vapautumisoireyhtymä

Tosilitsumabin turvallisuutta sytokiinien vapautumisoireyhtymän hoitoon on selvitetty kliinisten tutkimustietojen retrospektiivisessä analyysissä. Kyseisissä kliinisissä tutkimuksissa 51 potilasta sai kimeeristä antigeenireseptoria ilmentävien T-solujen (CAR-T-solujen) aikaansaaman vaikea-asteisen tai hengenvaarallisen sytokiinien vapautumisoireyhtymän hoitoon tosilitsumabiannoksia 8 mg/kg (12 mg/kg, jos potilas painoi alle 30 kg) laskimoon, minkä lisäksi joko annettiin tai ei annettu suuria kortikosteroidiannoksia. Annettujen tosilitsumabiannosten lukumäärän mediaani oli 1 annos (vaihteluväli 1–4 annosta).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Tietoja RoActemran yliannostuksesta on rajoitetusti. Yksi tahaton yliannostustapaus on raportoitu. Siinä multippelia myeloomaa sairastava potilas sai kerta-annoksena 40 mg/kg. Haittavaikutuksia ei havaittu.

Vakavia haittavaikutuksia ei havaittu, kun terveille koehenkilöille annettiin kerta-annoksena enintään 28 mg/kg, mutta annostusta rajoittavaa neutropeniaa todettiin.

Pediatriset potilaat

Yliannostustapauksia ei ole havaittu pediatrisilla potilailla.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressiiviset lääkeaineet, interleukiinin estäjät, ATC-koodi: L04AC07.

Vaikutusmekanismi

Tosilitsumabi sitoutuu spesifisesti sekä liukoisiin että kalvoon sitoutuneisiin IL‑6-reseptoreihin (sIL‑6 ja mIL‑6R). Tosilitsumabin on osoitettu estävän sIL‑6R- ja mIL‑6R-reseptorien kautta tapahtuvaa signaalinvälitystä. IL-6 on pleiotrooppinen tulehdusta vahvistava sytokiini, jota tuottavat useat eri solutyypit, kuten T- ja B-solut, monosyytit ja fibroblastit. IL-6 osallistuu erilaisiin fysiologisiin tapahtumaketjuihin, joita ovat esimerkiksi T-solun aktivoituminen, immunoglobuliinierityksen käynnistyminen, akuutin vaiheen proteiinisynteesin käynnistyminen maksassa ja hematopoieesin stimuloituminen. IL-6 on yhdistetty erilaisten sairauksien, kuten tulehdussairauksien, osteoporoosin ja kasvainten, patogeneesiin.

Nivelreumapotilaat

Farmakodynaamiset vaikutukset

Tosilitsumabilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa havaittiin CRP:n (C-reaktiivisen proteiinin), laskon (La), seerumin amyloidi A:n (SAA) ja fibrinogeenin nopea lasku. Akuutin vaiheen proteiineihin kohdistuvan vaikutuksen mukaisesti tosilitsumabihoitoon liittyi myös trombosyyttiarvon lasku normaalialueen sisällä. Hemoglobiiniarvon nousua havaittiin, sillä tosilitsumabi heikentää IL-6:n vaikutuksia hepsidiinin tuotantoon, mikä lisää raudan saatavuutta. Tosilitsumabihoitoa saaneilla potilailla CRP-arvon lasku normaalialueelle havaittiin jo toisella hoitoviikolla, ja lasku säilyi koko hoidon ajan.

Kun tosilitsumabia annettiin annoksilla 2–28 mg/kg terveille vapaaehtoisille koehenkilöille, heidän neutrofiiliarvonsa laskivat alimmalle tasolleen 3–5 päivän kuluttua infuusiosta. Sen jälkeen neutrofiiliarvot palautuivat hoitoa edeltävälle tasolle annosriippuvaisesti. Nivelreumapotilailla havaittiin neutrofiiliarvojen muuttuvan vastaavalla tavalla tosilitsumabin annon jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset).

Kliininen teho ja turvallisuus

Tosilitsumabin tehoa arvioitiin viidessä satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa nivelreuman oireiden lievittymisen perusteella. Tutkimuksiin I–V otettiin ≥ 18-vuotiaita potilaita, joilla oli ACR-kriteerien (American College of Rheumatology) mukaan diagnosoitu aktiivinen nivelreuma ja lähtötilanteessa vähintään kahdeksan aristavaa ja kuusi turvonnutta niveltä.

Tutkimuksessa I tosilitsumabi annettiin laskimoon neljän viikon välein monoterapiana. Tutkimuksissa II, III ja V tosilitsumabi annettiin laskimoon neljän viikon välein yhdessä MTX:n kanssa. Vertailuna käytettiin lumevalmisteen ja MTX:n yhdistelmää. Tutkimuksessa IV tosilitsumabi annettiin laskimoon neljän viikon välein yhdessä muiden DMARDien kanssa. Vertailuna käytettiin lumevalmisteen ja muiden DMARDien yhdistelmää. Kaikissa viidessä tutkimuksessa ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat ACR20‑vasteen viikkoon 24 mennessä.

Tutkimuksessa I arvioitiin 673 potilasta, jotka eivät olleet saaneet MTX:a satunnaistamista edeltäneiden kuuden kuukauden aikana ja joiden aikaisempaa MTX-hoitoa ei oltu keskeytetty kliinisesti merkittävien toksisten vaikutusten tai hoidon tehottomuuden vuoksi. Valtaosa (67 %) potilaista ei ollut aikaisemmin saanut MTX:a. Tosilitsumabia annettiin 8 mg/kg neljän viikon välein monoterapiana. Vertailuryhmä sai MTX:a viikon välein (viikkoannos titrattiin 7,5 mg:sta enintään 20 mg:aan kahdeksan viikon jakson aikana).

Tutkimus II kesti kaksi vuotta, ja siihen kuului suunniteltu analyysi viikkojen 24, 52 ja 104 kohdalla. Tutkimuksessa arvioitiin 1196 potilasta, joille MTX ei ollut tuottanut riittävää hoitovastetta. Tosilitsumabiannos 4 mg/kg tai 8 mg/kg tai lumevalmiste annettiin sokkoutetusti neljän viikon välein 52 viikon ajan yhdistettynä vakaaseen MTX-annokseen (10–25 mg viikossa). Avoimessa vaiheessa, viikon 52 jälkeen, kaikilla potilailla oli mahdollisuus saada tosilitsumabihoitoa 8 mg/kg. Niistä potilaista, jotka olivat mukana tutkimuksen loppuun asti ja jotka oli satunnaistettu saamaan lumevalmistetta ja MTX:a, 86 % sai avoimessa vaiheessa tosilitsumabia 8 mg/kg tutkimuksen toisena vuonna. Ensisijainen päätetapahtuma 24 viikon kohdalla tehdyssä analyysissä oli ACR20‑vasteen kriteerit täyttävien potilaiden suhteellinen osuus. Viikoilla 52 ja 104 muut ensisijaiset päätetapahtumat olivat nivelvaurioiden estyminen ja fyysisen toimintakyvyn paraneminen.

Tutkimuksessa III arvioitiin 623 potilasta, joille MTX ei ollut tuonut riittävää hoitovastetta. Tosilitsumabiannos 4 mg/kg tai 8 mg/kg tai lumevalmiste annettiin neljän viikon välein yhdistettynä vakaaseen MTX-annokseen (10–25 mg viikossa).

Tutkimuksessa IV arvioitiin 1220 potilasta, jotka eivät olleet saavuttaneet riittävää hoitovastetta nykyisellä reumalääkityksellään, johon kuului vähintään yksi DMARD. Tosilitsumabiannos 8 mg/kg tai lumevalmiste annettiin neljän viikon välein yhdistettynä DMARDien vakaaseen annokseen.

Tutkimuksessa V arvioitiin 499 potilasta, joille yksi tai useampi TNF-estäjä ei ollut tuonut riittävää hoitovastetta tai jotka eivät sietäneet näitä lääkkeitä. Hoito TNF-estäjillä lopetettiin ennen satunnaistamista. Tosilitsumabiannos 4 mg/kg tai 8 mg/kg tai lumevalmiste annettiin neljän viikon välein yhdistettynä vakaaseen MTX-annokseen (10–25 mg viikossa).

Kliininen vaste

Kaikissa tutkimuksissa kuuden kuukauden ACR20-, ACR50- ja ACR70-vasteet olivat tilastollisesti merkitsevästi suuremmat tosilitsumabia 8 mg/kg saaneiden potilaiden ryhmissä kuin vertailuryhmissä (taulukko 3). Tutkimuksessa I tosilitsumabi 8 mg/kg todettiin tehokkaammaksi kuin vaikuttava vertailuaine MTX.

Hoitoteho oli sama riippumatta potilaiden reumatekijästatuksesta, iästä, sukupuolesta, etnisestä taustasta, aikaisempien hoitojen lukumäärästä tai taudin tilasta. Vaikutus alkoi nopeasti (jo toisella hoitoviikolla), ja vaste suureni jatkuvasti hoidon keston myötä. Avoimissa jatkotutkimuksissa vasteen on todettu kestävän yli 3 vuotta.

Kaikissa tutkimuksissa tosilitsumabiannosta 8 mg/kg saaneilla potilailla todettiin merkitsevää paranemista ACR-vasteen kaikissa yksittäisissä osatekijöissä (aristavien ja turvonneiden nivelten lukumäärä, potilaan ja lääkärin yleisarvio, toimintakykyä mittaava pistearvo, kivun arviointi ja CRP-arvo) verrattuna potilaisiin, jotka saivat lumevalmistetta yhdessä MTX:in tai muiden DMARDien kanssa.

Tutkimuksissa I–V potilaiden keskimääräinen DAS28 (Disease Activity Score) -indeksi hoidon alussa oli 6,5–6,8. DAS28-indeksin merkitsevää laskua (keskimääräinen parannus) havaittiin tosilitsumabilla hoidetuilla potilailla verrattuna kontrolliryhmän potilaisiin. Tosilitsumabilla hoidetuilla potilailla DAS28 laski 3,1–3,4 yksikköä ja kontrolliryhmässä 1,3–2,1 yksikköä. Tosilitsumabihoitoa saaneista potilaista 28–34 % saavutti DAS28-remission viikolla 24 (DAS28 < 2,6). Osuus oli huomattavasti suurempi kuin kontrolliryhmässä, jossa vastaava luku oli 1–12 %. Tutkimuksessa II, 65 % potilaista saavutti DAS28 <2,6 viikolla 104. Vastaava luku viikolla 52 oli 48 % ja viikolla 24 33 %.

Tutkimusten II, III ja IV yhdistetyssä analyysissä ACR20-, ACR50- ja ACR70-vasteiden saavuttaneiden potilaiden osuus oli merkitsevästi suurempi ryhmässä, joka sai tosilitsumabia 8 mg/kg yhdessä DMARDien kanssa (59 %, 37 % ja 18 %), kuin ryhmässä, joka sai tosilitsumabia 4 mg/kg yhdessä DMARDien kanssa (50 %, 27 % ja 11 %; p < 0,03). Vastaavasti DAS28-remission (DAS28 < 2,6) saavuttaneiden potilaiden osuus oli merkitsevästi suurempi tosilitsumabia 8 mg/kg ja DMARDeja saaneessa ryhmässä (31 %) kuin tosilitsumabia 4 mg/kg ja DMARDeja saaneessa ryhmässä (16 %, p < 0,0001).

Taulukko 3. ACR-vasteet kontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa vertailuaineina olivat lumevalmiste / MTX / DMARDit, (% potilaista)

 

Tutkimus I

AMBITION

Tutkimus II

LITHE

Tutkimus III

OPTION

Tutkimus IV

TOWARD

Tutkimus V

RADIATE

Vko

TCZ

8 mg/kg

MTX

TCZ

8 mg/kg + MTX

Lume + MTX

TCZ

8 mg/kg + MTX

Lume + MTX

TCZ

8 mg/kg + DMARD

Lume+ DMARD

TCZ 8 mg/kg + MTX

Lume + MTX

 

N =

286

N =

284

N =

398

N =

393

N =

205

N =

204

N =

803

N =

413

N =

170

N =

158

ACR 20

24

70 %***

52 %

56 %***

27 %

59 %***

26 %

61 %***

24 %

50 %***

10 %

52

  

56 %***

25 %

      

ACR 50

24

44 %**

33 %

32 %***

10 %

44 %***

11 %

38 %***

9 %

29 %***

4 %

52

  

36 %***

10 %

      

ACR 70

24

28 %**

15 %

13 %***

2 %

22 %***

2 %

21 %***

3 %

12 %**

1 %

52

  

20 %***

4 %

      

TCZ - tosilitsumabi
MTX - metotreksaatti
DMARD - tautiprosessia hidastava reumalääke (disease modifying anti-rheumatic drug)
** - p < 0,01, tosilitsumabi vs. lumevalmiste + MTX / DMARD
*** - p < 0,0001, tosilitsumabi vs. lumevalmiste + MTX / DMARD

Merkittävä kliininen vaste

Tosilitsumabia yhdessä MTX:n kanssa saaneista potilaista 14 % saavutti merkittävän kliinisen vasteen, kun hoitoa oli annettu kaksi vuotta (ACR70-vaste säilyi 24 viikkoa tai pitempään).

Radiologinen vaste

Tutkimukseen II osallistui potilaita, joiden aikaisempi hoito MTX:lla ei tuonut riittävää hoitovastetta. Rakenteellisten nivelvaurioiden estymistä arvioitiin radiologisesti ja tulos ilmaistiin modifioidun Sharp-indeksin ja sen osatekijöiden, eroosioasteen ja nivelraon kaventumisen muutoksena. Rakenteellisen nivelvaurion estyminen näkyi merkitsevästi hitaampana radiologisena etenemisenä tosilitsumabihoitoa saaneilla potilailla kuin vertailuryhmän potilailla (taulukko 4).

Avoimessa jatkotutkimuksessa (tutkimus II) niveltuhon etenemistä estävä vaikutus säilyi hoidon toisena vuonna tosilitsumabia yhdessä MTX:n kanssa saaneilla potilailla. Sharp-Genant-kokonaispistearvon keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikolla 104 oli huomattavasti pienempi potilailla, jotka oli satunnaistettu saamaan tosilitsumabia 8 mg/kg yhdessä MTX:n kanssa (p < 0.0001) kuin niillä potilailla, jotka oli satunnaistettu saamaan lumevalmistetta yhdessä MTX:n kanssa.

Taulukko 4. Radiologiset muutokset (keskiarvo) 52 viikon aikana tutkimuksessa II

 

Lume + MTX

(+TCZ viikosta 24 alkaen)

N = 393

TCZ 8 mg/kg + MTX N = 398

Sharp-Genant-kokonaispistearvo

1.13

0.29*

Eroosioindeksi

0.71

0.17*

Nivelraon kaventuminen

0.42

0.12**

MTX - metotreksaatti
TCZ - tosilitsumabi
* - p ≤ 0,0001, kun tosilitsumabia verrattiin lumevalmisteen + MTX:n yhdistelmään.
** - p ≤ 0,005, kun tosilitsumabia verrattiin lumevalmisteen + MTX:n yhdistelmään.

Vuoden kestäneen hoidon jälkeen tosilitsumabia yhdessä MTX:n kanssa saaneista potilaista 85 %:lla (n = 348) ei havaittu niveltuhon etenemistä Sharp-Genant-kokonaispistearvon muutoksena mitattuna (muutos 0 tai vähemmän). Vastaava tulos lumevalmistetta yhdessä MTX:n kanssa saaneilla potilailla oli 67 % (n = 290) (p ≤ 0,001). Tulos säilyi samanlaisena kaksi vuotta kestäneen hoidon jälkeen (83 %; n = 353). Viikkojen 52 ja 104 välillä 93 %:lla potilaista (n= 271) ei havaittu niveltuhon etenemistä.

Terveydentilaa ja elämänlaatua kuvaavat tulokset

Raportit tosilitsumabihoitoa saaneilta potilailta osoittivat paranemista kaikissa potilaan arviointiin perustuvissa mittareissa (HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index, Sort Form -36- ja FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy -kyselylomakkeet). Fyysistä toimintakykyä mittaava HAQ-DI-tulos parani tilastollisesti merkitsevästi RoActemra‑hoitoa saaneiden potilaiden ryhmässä DMARDeja saaneisiin potilaisiin verrattuna. Tutkimuksen II avoimessa vaiheessa havaittu parannus fyysisessä toimintakyvyssä säilyi jopa kahden vuoden ajan. Viikolla 52 keskimääräinen muutos HAQ-DI:ssä oli -0,58 niillä potilailla, jotka saivat tosilitsumabia 8 mg/kg yhdessä MTX:n kanssa. Lumevalmistetta yhdessä MTX:n kanssa saaneilla potilailla vastaava tulos oli 0,39. Keskimääräinen muutos HAQ-DI:ssä säilyi viikon 104 loppuun asti tosilitsumabia 8 mg/kg yhdessä MTX:n kanssa saaneilla potilailla (-0,61).

Hemoglobiiniarvot

Tosilitsumabihoitoa saaneiden potilaiden hemoglobiiniarvot olivat parantuneet tilastollisesti merkitsevästi viikolla 24 verrattuna DMARDeja saaneiden potilaiden arvoihin (p < 0,0001). Hemoglobiiniarvojen keskiarvot nousivat viikkoon kaksi mennessä ja pysyivät normaalialueella viikkoon 24 asti.

Tosilitsumabin vertailu adalimumabiin monoterapiassa

Tutkimuksessa VI (WA19924), joka oli 24 viikon pituinen kaksoissokkoutettu tosilitsumabimonoterapiaa ja adalimumabimonoterapiaa vertaileva tutkimus, oli mukana 326 nivelreumapotilasta, jotka eivät sietäneet MTX-hoitoa tai joille MTX-hoidon jatkamista ei katsottu tarkoituksenmukaiseksi (mukaan lukien potilaat, jotka eivät saaneet riittävää vastetta MTX-hoitoon). Tosilitsumabiryhmän potilaat saivat tosilitsumabia (8 mg/kg) infuusiona laskimoon (i.v.) neljän viikon välein ja lumevalmistetta ihon alle (s.c.) kahden viikon välein. Adalimumabiryhmän potilaat saivat adalimumabia (40 mg) injektiona ihon alle kahden viikon välein sekä lumevalmistetta infuusiona laskimoon neljän viikon välein.

Tosilitsumabihoidon osoitettiin olevan adalimumabia tilastollisesti merkitsevästi tehokkaampi tautiaktiivisuuden hallinnassa sekä ensisijaisen päätetapahtuman osalta (DAS28-indeksin muutos lähtötilanteesta viikolle 24) että kaikkien toissijaisten päätetapahtumien osalta (taulukko 5).

Taulukko 5. Tutkimuksen VI (WA19924) tehon tulokset

 

ADA + lume (i.v.)

N = 162

TCZ + lume (s.c.)

N = 163

p-arvo(a)

Ensisijainen päätetapahtuma: keskimuutos lähtötilanteesta viikkoon 24

DAS28 (korjattu keskiarvo)

-1,8

-3,3

 

Korjatun keskiarvon ero (95 %:n luottamusväli)

-1,5 (-1,8, -1,1)

< 0,0001

Toissijaiset päätetapahtumat: vasteen saaneiden prosenttiosuus viikolla 24 (b)

DAS28 < 2,6, n (%)

17 (10,5)

65 (39,9)

< 0,0001

DAS28 ≤ 3,2, n (%)

32 (19,8)

84 (51,5)

< 0,0001

ACR20-vaste, n (%)

80 (49,4)

106 (65,0)

0,0038

ACR50-vaste, n (%)

45 (27,8)

77 (47,2)

0,0002

ACR70-vaste, n (%)

29 (17,9)

53 (32,5)

0,0023

ap-arvo on korjattu potilaiden maantieteellisen sijainnin ja nivelreuman kestoajan suhteen kaikkien päätetapahtumien osalta sekä lisäksi kaikkien jatkuvien päätetapahtumien lähtötilanteen arvon osalta. b Hoitoon vastaamattomien potilaiden puuttuvien tietojen paikkaus. Monivertailun hallintaan käytetty Bonferroni-Holmin menetelmää

Tosilitsumabin ja adalimumabin kliiniset haittatapahtumaprofiilit olivat yleisesti ottaen samankaltaiset. Niiden potilaiden osuus, joilla esiintyi vakavia haittatapahtumia, oli samankaltainen kummassakin hoitoryhmässä (tosilitsumabi 11,7 % vs. adalimumabi 9,9 %). Tosilitsumabihaarassa havaitut haittavaikutukset olivat luonteeltaan yhdenmukaisia tosilitsumabin tunnetun turvallisuusprofiilin kanssa ja ne ilmenivät vastaavalla frekvenssillä kuin taulukossa 1 luetellut haittavaikukset. Infektioita ja infestaatioita ilmeni enemmän tosilitsumabihaarassa (48 % vs. 42 %), vakavien infektioiden ilmaantuvuus oli samanlainen (3,1 %). Kumpikin tutkimushoito aiheutti samantyyppisiä turvallisuuteen liittyvien laboratorioarvojen muutoksia (neutrofiili- ja trombosyyttimäärän vähenemistä, ALAT- ja ASAT- sekä lipidiarvojen suurenemista), mutta muutosten suuruus ja huomattavien poikkeavuuksien esiintymistiheys oli tosilitsumabiryhmässä suurempi kuin adalimumabiryhmässä. Neljällä (2,5 %) potilaalla tosilitsumabiryhmässä ja kahdella (1,2 %) potilaalla adalimumabiryhmässä esiintyi CTC-luokituksen mukaista gradus 3 tai 4 neutrofiilimäärän vähenemistä. Yhdellätoista (6,8 %) potilaalla tosilitsumabiryhmässä ja viidellä (3,1 %) potilaalla adalimumabiryhmässä esiintyi CTC-luokituksen mukaista gradus 2 tai vaikeampiasteista ALAT-arvon suurenemista. LDL-arvo suureni lähtötilanteesta tosilitsumabiryhmässä keskimäärin 0,64 mmol/l (25 mg/dl) ja adalimumabiryhmässä 0,19 mmol/l (7 mg/dl). Turvallisuuden havaittiin olleen tosilitsumabiryhmässä yhdenmukainen tosilitsumabin tunnetun turvallisuusprofiilin kanssa eikä uusia tai odottamattomia haittavaikutuksia havaittu (ks. taulukko 1).

Tuoretta nivelreumaa sairastavat potilaat, jotka eivät ole aikaisemmin saaneet MTX-hoitoa

Tutkimus VII (WA19926) kesti kaksi vuotta, ja sen ensisijainen analyysi tehtiin viikon 52 kohdalla. Tutkimuksessa arvioitiin 1162 aikuispotilasta, joilla oli keskivaikea tai vaikea aktiivinen tuore nivelreuma (keskimääräinen sairauden kesto ≤ 6 kuukautta) ja jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet MTX:a. Noin 20 % potilaista oli saanut aikaisemmin jotakin muuta DMARD-lääkettä kuin MTX:a. Tutkimuksessa arvioitiin miten tehokkaasti laskimoon annettu tosilitsumabi 4 tai 8 mg/kg neljän viikon välein yhdessä MTX:n kanssa, laskimoon annettu tosilitsumabi 8 mg/kg monoterapiana ja MTX-monoterapia vähensivät nivelvaurioiden löydöksiä ja oireita sekä etenemisnopeutta 104 viikon aikana. Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat DAS28-remission viikolla 24 (DAS28 < 2,6). Ensisijaisen päätetapahtuman saavuttaneiden potilaiden osuus oli merkitsevästi suurempi ryhmässä, joka sai tosilitsumabia 8 mg/kg yhdessä MTX:n kanssa tai tosilitsumabia monoterapiana, kuin pelkkää MTX:ia saaneiden ryhmässä. Lisäksi ryhmässä, joka sai tosilitsumabia 8 mg/kg yhdessä MTX:n kanssa, kaikkia tärkeimpiä toissijaisia päätetapahtumia koskevat tulokset olivat tilastollisesti merkitseviä. Ryhmässä, joka sai tosilitsumabia 8 mg/kg monoterapiana, vasteet olivat numeerisesti suurempia kaikkien toissijaisten päätetapahtumien osalta radiologiset päätetapahtumat mukaan lukien, kuin pelkkää MTX:ia saaneessa ryhmässä. Tässä tutkimuksessa ACR/EULAR-remissio (Boolen kriteereiden ja indeksin perusteella) analysoitiin myös ennalta määritettyinä eksploratiivisina päätetapahtumina, ja havaitut vasteet olivat suurempia tosilitsumabiryhmissä. Tutkimuksen VII tulokset esitetään taulukossa 6.

Taulukko 6. Tutkimuksen VII (WA19926) tehon tulokset tuoretta nivelreumaa sairastavilla potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet MTX:a

 

TCZ 8 mg/kg + MTX

N=290

TCZ 8 mg/kg + Lume

N=292

TCZ 4 mg/kg +
MTX

N=288

Lume + MTX

N=287

Ensisijainen päätetapahtuma

DAS28-remissio

 

 

 

 

Viikko 24 n (%)

130 (44,8)***

113 (38,7)***

92 (31,9)

43 (15,0)

Tärkeimmät toissijaiset päätetapahtumat

DAS28-remissio

 

 

 

 

Viikko 52     

ACR, n (%)

142 (49,0)***

115 (39,4)

98 (34,0)

56 (19,5)

Viikko 24    

ACR20, n (%)

216 (74,5)*

205 (70,2)

212 (73,6)

187 (65,2)

ACR50, n (%)

165 (56,9)**

139 (47,6)

138 (47,9)

124 (43,2)

ACR70, n (%)

112 (38,6)**

88 (30,1)

100 (34,7)

73 (25,4)

Viikko 52    

ACR20, n (%)

195 (67,2)*

184 (63,0)

181 (62,8)

164 (57,1)

ACR50, n (%)

162 (55,9)**

144 (49,3)

151 (52,4)

117 (40,8)

ACR70, n (%)

125 (43,1)**

105 (36,0)

107 (37,2)

83 (28,9)

HAQ-DI (korjattu keskimääräinen muutos lähtötilanteesta)

 

 

 

 

Viikko 52

-0,81*

-0,67

-0,75

-0,64

 

Radiologiset päätetapahtumat (keskimääräinen muutos lähtötilanteesta)

Viikko 52     

mTSS

0,08***

0,26

0,42

1,14

Eroosioindeksi

0,05**

0,15

0,25

0,63

Nivelraon kaventuminen

0,03

0,11

0,17

0,51

Ei radiologista etenemistä, n (%) (muutos lähtötilanteesta, kun mTSS ≤0)

226 (83)

226 (82)

211 (79)

194 (73)

 

Eksploratiiviset päätetapahtumat

Viikko 24: ACR/EULAR-remissio, Boole, n (%)

47 (18,4)

38 (14,2)

43 (16,7)

25 (10,0)

ACR/EULAR-remissio, indeksi, n (%)

73 (28,5)

60 (22,6)

58 (22,6)

41 (16,4)

Viikko 52: ACR/EULAR-remissio, Boole, n (%)

59 (25,7)

43 (18,7)

48 (21,1)

34 (15,5)

ACR/EULAR-remissio, indeksi, n (%)

83 (36,1)

69 (30,0)

66 (29,3)

49 (22,4)

mTSS - modified Total Sharp Score

Kaikki tehoa koskevat vertailut vs. lumevalmiste + MTX. ***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05;

‡p-arvo < 0,05 vs. lumevalmiste + MTX, mutta päätetapahtuma oli eksploratiivinen (ei mukana tilastollisen testauksen hierarkiassa eikä monivertailua ole siksi kontrolloitu)

Pediatriset potilaat

Yleisoireista lastenreumaa sairastavat potilaat

Kliininen teho

Tosilitsumabin tehoa aktiivisen yleisoireisen lastenreuman hoidossa on selvitetty 12 viikkoa kestäneessä satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, jossa oli kaksi rinnakkaista ryhmää. Tutkimukseen hyväksytyillä potilailla oli aktiivinen tauti ja he olivat sairastaneet yleisoireista nivelreumaa vähintään kuusi kuukautta. Akuutissa pahenemisvaiheessa olevia potilaita, jotka tarvitsivat > 0,5 mg/kg prednisoniannoksia, ei hyväksytty tutkimukseen. Vaikutusta makrofagiaktivaatio-oireyhtymän hoidossa ei ole tutkittu.

Potilaat (MTX-hoidossa tai ilman) satunnaistettiin (tosilitsumabi:lumelääke = 2:1) jompaankumpaan kahdesta hoitoryhmästä. Toisessa ryhmässä 75 potilasta sai tosilitsumabi-infuusion joka toinen viikko, joko annoksella 8 mg/kg (≥ 30 kg painavat potilaat) tai annoksella 12 mg/kg (< 30 kg painavat potilaat) ja toisessa ryhmässä 37 potilaalle annettiin luumelääkeinfuusio joka toinen viikko. Kortikosteroidiannoksen asteittainen pienentäminen oli sallittua kuudennelta viikolta alkaen niille potilaille, jotka saavuttivat JIA ACR70-vasteen (JIA = juveniili idiopaattinen artriitti). 12 viikon jälkeen tai vaihdettuaan hoitoa taudin pahenemisen vuoksi potilaita siirrettiin tutkimuksen avoimeen vaiheeseen, jossa he saivat painonmukaista jatkohoitoa.

Kliininen vaste

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, jotka viikkoon 12 mennessä saavuttivat JIA ACR-kriteerien perusteella vähintään 30 % paremman vasteen (JIA ACR30-vaste) ja jotka olivat kuumeettomia (ei ≥ 37,5 °C:n mittaustuloksia seitsemän edellisen vuorokauden aikana). 85 % (64/75) tosilitsumabihoitoa ja 24,3 % (9/37) lumelääkettä saaneista potilaista saavutti tämän päätetapahtuman. Ryhmien välinen ero oli erittäin merkitsevä (p< 0,0001).

Potilaiden jakaumat saavutettujen JIA ACR 30, 50, 70 ja 90 -vasteiden mukaan esitetään taulukossa 7.

Taulukko 7. JIA ACR-vasteosuudet viikolla 12 (% potilaista)

Vaste

Tosilitsumabi

N = 75

Lume

N = 37

JIA ACR 30

90,7%1

24,3%

JIA ACR 50

85,3%1

10,8%

JIA ACR 70

70,7%1

8,1%

JIA ACR 90

37,3%1

5,4%

1p<0.0001, tosilitsumabi vs. lumelääke

Systeemiset vaikutukset

Tosilitsumabiryhmän potilaista, joilla oli yleisoireisesta lastenreumasta johtuvaa kuumetta hoidon alussa, 85 % oli kuumeettomia viikolla 12 (ei ≥ 37,5 °C:n mittaustuloksia 14 edellisen vuorokauden aikana). Lumelääkeryhmässä kuumeettomien potilaiden osuus oli vain 21 % (p<0.0001).

12 viikon tosilitsumabihoidon jälkeen vakioitu keskimääräinen muutos VAS-kipuindeksissä oli 41 VAS-pisteen vähennys (asteikolla 0–100 pistettä) verrattuna yhden VAS-pisteen vähennykseen lumelääkeryhmässä (p<0.0001).

Kortikosteroidiannoksen asteittainen pienentäminen

Kortikosteroidiannoksen pienentäminen sallittiin JIA ACR70-vasteen saavuttaneille potilaille. Tosilitsumabiryhmässä 17 potilasta (24 %) ja luumelääkeryhmässä yksi (3 %) potilas pystyi pienentämään kortikosteroidiannostaan vähintään 20 % ilman JIA ARC30-vasteen heikkenemistä tai systeemisten oireiden ilmaantumista viikkoon 12 mennessä (p=0,028). Kortikosteroidiannoksen pienentämistä jatkettiin, ja tutkimusviikolla 44 oraalisten kortikosteroidien ottamisen oli lopettanut 44 potilasta. Samaan aikaan JIA ACR-vasteet pysyivät ennallaan.

Terveydentilaa ja elämänlaatua kuvaavat tulokset

Niiden potilaiden osuus, jotka osoittivat pienintä kliinisesti merkittävää paranemista kaikissa lapsipotilaan toimintakyvyn arviointiin perustuvissa mittareissa (yksilöllisen kokonais-HAQ-DI-indeksin pieneneminen ≥ 0,13 yksikköä), oli viikolla 12 huomattavasti suurempi tosilitsumabiryhmässä kuin lumelääkeryhmässä, 77 % vs 19 % (p<0,0001).

Laboratorioarvot

Tosilitsumabiryhmän potilaista 67 prosentilla (50/75) hemoglobiiniarvo oli hoidon alkaessa viitealueen alarajan alapuolella. Viikolla 12 hemoglobiiniarvo oli noussut viitealueelle 80 prosentilla näistä potilaista (40/50), kun lumeryhmässä vastaava nousu todettiin vain 7 prosentilla (2/29) potilaista, joiden hemoglobiini oli hoidon alkaessa viitealueen alapuolella (p < 0,0001).

Polyartriittipotilaat

Kliininen teho

Tosilitsumabin tehoa aktiivista polyartriittia sairastavien lasten hoidossa on selvitetty kolmiosaisessa tutkimuksessa WA19977, johon kuului avoin jatkotutkimus. Osa I koostui 16 viikkoa kestäneestä aktiivisesta tosilitsumabihoidon aloitusjaksosta (n = 188), jonka jälkeinen osa II oli 24 viikkoa kestänyt satunnaistettu kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu hoidon lopettamisjakso (n = 163). Tämän jälkeen seurasi osa III, joka oli 64 viikkoa kestänyt avoin jakso. Osassa I tutkimukseen hyväksytyt ≥ 30 kg:n painoiset potilaat saivat neljä 8 mg/kg tosilitsumabiannosta laskimoon neljän viikon välein, kun taas < 30 kg:n painoiset potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan laskimoon neljä tosilitsumabiannosta (joko 8 mg/kg tai 10 mg/kg) neljän viikon välein. Jos potilas oli tutkimuksessa mukana osan I päättymiseen saakka ja sai viikolla 16 vähintään JIA ACR30 -vasteen verrattuna lähtötilanteeseen, potilas soveltui jatkamaan tutkimusta sokkoutetussa hoidon lopettamisjaksossa (osa II). Osassa II potilaat satunnaistettiin joko tosilitsumabihoitoon (samoina annoksina kuin osassa I) tai lumelääkkeeseen suhteessa 1:1 samanaikaisen MTX:n ja kortikosteroidien käytön perusteella stratifioituna. Potilaat olivat mukana osassa II viikkoon 40 saakka tai kunnes potilas täytti JIA ACR30 –pahenemisvaiheen kriteerit (viikkoon 16 verrattuna), mikä johti potilaan siirtymiseen tosilitsumabihoitoon (osassa I annetulla annostuksella).

Kliininen vaste

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, joiden sairaus oli pahentunut ACR30-kriteerien mukaisesti viikolta 16 viikolle 40. Sairaus paheni 48 %:lla (48,1 %, 39/81) lumelääkettä saaneista ja 25,6 %:lla (21/82) tosilitsumabia saaneista potilaista. Nämä osuuksien väliset erot olivat tilastollisesti merkitseviä (p = 0.0024).

Osan I päättyessä JIA ACR30 -vasteen saaneita oli 89,4 %, JIA ACR50 -vasteen saaneita 83,0 %, JIA ACR70 -vasteen saaneita 62,2 % ja JIA ACR90 -vasteen saaneita oli 26,1 %.

Hoidon lopettamisjakson aikana (osa II) JIA ACR30 -,50 - ja 70 -vasteen saaneiden potilaiden prosenttiosuudet viikolla 40 verrattuna lähtötilanteeseen on esitetty taulukossa8. Jos potilaalla oli pahenemisvaihe osan II aikana tai potilas vetäytyi tutkimuksesta, hänet luokiteltiin tässä tilastollisessa analyysissä ryhmään ei-vastetta. JIA ACR -vasteiden lisäanalyysi, osoitti, että niistä potilaista, joilla tosilitsumabihoito oli jatkuvaa viikolle 40 asti, 95,1 % saavutti vähintään JIA ACR 30 -vasteen. Tässä lisäanalyysissa huomioitiin havaintoarvot viikolla 40 riippumatta potilaalla esiintyneistä pahenemisvaiheista.

Taulukko 8 JIA ACR -vasteosuudet viikolla 40 verrattuna lähtötilanteeseen (potilaiden prosenttiosuudet)

Vaste

Tosilitsumabi

N = 82

Lume

N = 81

ACR 30

74,4 %*

54,3 %*

ACR 50

73,2 %*

51,9 %*

ACR 70

64,6 %*

42,0 %*

*p<0,01, tosilitsumabi vs. lumelääke

Taudin aktiivisuutta osoittavien nivelten lukumäärä väheni merkitsevästi lähtötilanteesta tosilitsumabihoitoa saaneilla potilailla verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin (korjattu keskimuutos -14,3 vs -11,4, p = 0,0435). Lääkärin yleisarvio taudin aktiivisuudesta asteikolla 0−100 mm mitattuna osoitti, että tosilitsumabi vähensi taudin aktiivisuutta enemmän kuin lumelääke (korjattu keskimuutos ‑45,2 mm vs ‑35,2 mm, p = 0,0031).

VAS-kipuindeksin korjattu keskimuutos viikon 40 jälkeen oli tosilitsumabihoitoa saaneilla 32,4 mm (asteikolla 0–100 mm) ja 22,3 mm lumelääkettä saaneilla potilailla (tilastollisesti erittäin merkitsevä; p = 0,0076).

ACR-vasteita saavuttaneiden potilaiden osuudet olivat numeerisesti pienempiä niillä potilailla , jotka olivat aiemmin saaneet biologista lääkehoitoa, kuten taulukossa 9 esitetään.

Taulukko 9. Niiden potilaiden määrä ja prosenttiosuus, joiden tauti paheni JIA ACR -kriteerien perusteella vähintään 30 % sekä niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka saivat JIA ACR30/50/70/90 -vasteen viikolla 40, jaoteltuna aikaisemman biologisen lääkityksen mukaan (ITT populaatio -tutkimuksen osa II)

 

Lume

Tosilitsumabi

Biologinen käyttö

Kyllä (N = 23)

Ei (N = 58)

Kyllä (N = 27)

Ei (N = 55)

ACR30-kriteerien mukainen taudin paheneminen

18 (78,3)

21 (36,2)

12 (44,4)

9 (16,4)

JIA ACR30 -vaste

6 (26,1)

38 (65,5)

15 (55,6)

46 (83,6)

JIA ACR50 -vaste

5 (21,7)

37 (63,8)

14 (51,9)

46 (83,6)

JIA ACR70 -vaste

2 (8,7)

32 (55,2)

13 (48,1)

40 (72,7)

JIA ACR90 -vaste

2 (8,7)

17 (29,3)

5 (18,5)

32 (58,2)

Tosilitsumabiryhmään satunnaistetuilla potilailla oli vähemmän ACR30-kriteerien mukaisia taudin pahenemisia ja paremmat ACR-kokonaisvasteet kuin plaseboryhmän potilailla, riippumatta aiemmasta biologisesta lääkehoidosta.

Sytokiinien vapautumisoireyhtymä

RoActemran tehoa sytokiinien vapautumisoireyhtymän hoitoon selvitettiin hematologisten syöpien hoitoon käytettyjä CAR-T-soluhoitoja (tisagenlekleuseeli ja aksikabtageenisiloleuseeli) koskevien kliinisten tutkimustietojen retrospektiivisessä analyysissä. Arvioitavissa olleet potilaat olivat saaneet vaikea-asteisen tai hengenvaarallisen sytokiinien vapautumisoireyhtymän hoitoon tosilitsumabia annoksina 8 mg/kg (12 mg/kg, jos potilaan paino oli < 30 kg), jonka lisäksi annettiin tai ei annettu suuria kortikosteroidiannoksia. Vain ensimmäinen sytokiinien vapautumisoireyhtymäepisodi otettiin mukaan analyysiin. Tisagenlekleuseeli-kohortin tehoa koskevassa potilasjoukossa oli 28 miestä ja 23 naista (yhteensä 51 potilasta), joiden iän mediaani oli 17 vuotta (vaihteluväli 3−68 vuotta). Ajan mediaani sytokiinien vapautumisoireyhtymän ilmenemisestä ensimmäiseen tosilitsumabiannokseen oli 3 vuorokautta (vaihteluväli 0−18 vuorokautta). Sytokiinien vapautumisoireyhtymän häviämiseksi määriteltiin, ettei potilaalla ollut kuumetta eikä hän käyttänyt vasopressoreita vähintään 24 tuntiin. Potilaan katsottiin saaneen vasteen, jos sytokiinien vapautumisoireyhtymä hävisi 14 vuorokauden kuluessa ensimmäisestä tosilitsumabiannoksesta, jos tarvittiin enintään kaksi RoActemra-annosta eikä hoitoon käytetty muita lääkkeitä kuin RoActemraa ja kortikosteroideja. Kolmekymmentäyhdeksän potilasta (76,5 %; 95 %:n luottamusväli: 62,5–87,2 %) sai vasteen. 15 potilaan (vaihteluväli: 9−75 vuotta) riippumattomassa kohortissa potilailla oli aksikabtageenisiloleuseelista aiheutunut sytokiinien vapautumisoireyhtymä, ja 53 % sai vasteen.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset RoActemran käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa kimeeristä antigeenireseptoria (CAR) ilmentävien T-solujen aikaansaamassa sytokiinien vapautumisoireyhtymässä.

Farmakokinetiikka

Nivelreumapotilaat

Laskimonsisäinen annostelu

Tosilitsumabin farmakokinetiikka määritettiin populaatiofarmakokineettisellä analyysillä 3552 nivelreumapotilaan tietokannasta. Potilaat saivat tosilitsumabia 4 mg/kg tai 8 mg/kg tunnin kestävänä infuusiona neljän viikon välein 24 viikon ajan, tai 162 mg ihon alle joko kerran viikossa tai kerran kahdessa viikossa 24 viikon ajan.

Seuraavat parametrit (odotettu keskiarvo ± SD) arvioitiin tosilitsumabiannokselle 8 mg/kg, joka annettiin neljän viikon välein: vakaan tilan AUC = 38000 ± 13000 h·µg/ml, minimipitoisuus (Cmin) = 15,9 ± 13,1 μg/ml ja maksimipitoisuus (Cmax) = 182 ± 50,4 µg/ml. AUC- ja Cmax-arvojen kumulaatiosuhteet olivat pienet: AUC 1,32 ja Cmax 1,09. Kumulaatiosuhde oli suurempi Cmin-arvojen osalta (2,49), mikä oli odotettua johtuen epälineaarisesta puhdistumasta alhaisilla pitoisuustasoilla. Cmax-arvon osalta vakaa tila saavutettiin ensimmäisen annoksen jälkeen, AUC:n osalta 8 viikon kuluttua ja Cmin-arvon osalta 20 viikon kuluttua. Tosilitsumabin AUC-, Cmin- ja Cmax-arvot nousivat potilaan painon mukaan. Jos potilas painoi 100 kg tai enemmän, tosilitsumabin vakaan tilan AUC-arvo (odotettu keskiarvo ± SD) oli 50000 ± 16800 μg•h/ml, Cmin-arvo 24,4 ± 17,5 μg/ml, ja Cmax-arvo 226 ± 50,3 μg/ml. Arvot ovat korkeammat kuin yllä analysoidun potilaspopulaation keskimääräiset arvot (ts. kaikki painoryhmät). Tosilitsumabin annosvastekäyrä tasaantuu suuremmilla altistuksilla siten, että lisäykset tosilitsumabin pitoisuudessa eivät samassa suhteessa anna lisähyötyä tehossa. Kliinisesti merkittävää parannusta tehossa ei havaittu potilailla, joita hoidettiin yli 800 mg:n tosilitsumabiannoksilla. Siksi ei suositella tosilitsumabin kerta-annoksia, jotka ylittävät 800 mg:aa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jakautuminen

Nivelreumapotilailla sentraalinen jakautumistilavuus oli 3,72 ja perifeerinen jakautumistilavuus 3,35, joten jakautumistilavuus oli vakaan tilan aikana 7,07.

Eliminaatio

Laskimoon annettu tosilitsumabi poistuu verenkierrosta kaksivaiheisesti. Tosilitsumabin kokonaispuhdistuma oli pitoisuudesta riippuva, ja se on lineaarisen ja epälineaarisen puhdistuman summa. Lineaarinen puhdistuma arvioitiin populaatiofarmakokineettisen analyysin parametrina, ja se oli 9,5 ml/h. Pitoisuudesta riippuva epälineaarinen puhdistuma on ratkaisevassa asemassa, kun tosilitsumabipitoisuus on alhainen. Tosilitsumabipitoisuuden suurentuessa epälineaarinen puhdistumareitti kyllästyy, minkä jälkeen puhdistuma määräytyy pääasiassa lineaarisen puhdistuman perusteella.

Tosilitsumabin puoliintumisaika (t1/2) riippui pitoisuudesta. Kun vakaa tila oli saavutettu annoksen ollessa 8 mg/kg neljän viikon välein, efektiivinen t1/2 lyheni pitoisuuden pienentyessä annosvälin aikana 18 vuorokaudesta 6 vuorokauteen.

Lineaarisuus

Tosilitsumabin farmakokineettiset parametrit eivät muuttuneet ajan myötä. AUC- ja Cmin-arvojen havaittiin suurenevan annossuhdetta enemmän annoksen ollessa 4 mg/kg tai 8 mg/kg neljän viikon välein. Cmax nousi samassa suhteessa kuin annos. Annoksen ollessa 8 mg/kg arvioitu vakaan tilan AUC-arvo oli 3,2-kertainen verrattuna annokseen 4 mg/kg. Vastaava vakaan tilan Cmin-arvo oli 30-kertainen.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta: Varsinaista tutkimusta munuaisten vajaatoiminnan vaikutuksesta tosilitsumabin farmakokinetiikkaan ei ole tehty. Useimmilla populaatiofarmakokineettisessä analyysissä mukana olleilla potilailla oli normaali munuaistoiminta tai lievä munuaisten vajaatoiminta. Lievä munuaisten vajaatoiminta (Cockcroft-Gaultin kaavalla laskettu kreatiniinipuhdistuma < 80 ml/min ja ≥ 50 ml/min) ei vaikuttanut tosilitsumabin farmakokinetiikkaan.

Maksan vajaatoiminta: Varsinaista tutkimusta maksan vajaatoiminnan vaikutuksista tosilitsumabin farmakokinetiikkaan ei ole tehty.

Ikä, sukupuoli ja etninen tausta: Aikuisten nivelreumapotilaiden populaatiofarmakokineettiset analyysit osoittivat, etteivät ikä, sukupuoli ja etninen tausta vaikuttaneet tosilitsumabin farmakokinetiikkaan.

Yleisoireista lastenreumaa sairastavat potilaat:

Tosilitsumabin farmakokinetiikka määritettiin populaatiofarmakokineettisellä analyysillä 140 yleisoireista lastenreumaa sairastavan potilaan tietokannasta. Potilaita oli hoidettu tosilitsumabilla joko 8 mg/kg laskimoon joka toinen viikko (≥ 30 kg painavat potilaat), 12 mg/kg laskimoon joka toinen viikko (< 30 kg painavat potilaat), 162 mg ihon alle joka viikko (≥ 30 kg painavat potilaat), 162 mg ihon alle 10 päivän välein tai joka toinen viikko (< 30 kg painavat potilaat).

Taulukko 10. Yleisoireista lastenreumaa sairastaville potilaille laskimoon annetun hoidon farmakokineettisten parametrien ennakoidut vakaan tilan keskiarvot ± keskihajonnat

RoActemran farmakokineettiset parametrit

8 mg/kg joka 2. viikko

≥ 30 kg

12 mg/kg joka 2. viikko

alle 30 kg

Cmax (µg/ml)

256 ± 60,8

274 ± 63,8

Ctrough (µg/ml)

69,7 ± 29,1

68,4 ± 30,0

Cmean (µg/ml)

119 ± 36,0

123 ± 36,0

Kumuloitumisen Cmax

1,42

1,37

Kumuloitumisen Ctrough

3,20

3,41

Kumuloitumisen Cmean tai AUCτ*

2,01

1,95

*τ = hoito-ohjelma 2 viikon ajan laskimoon

Noin 90 % potilaista saavutti vakaan tilan laskimoon annettujen annosten 12 mg/kg (< 30 kg painavat potilaat) ja 8 mg/kg joka toinen viikko (≥ 30 kg painavat potilaat) yhteydessä viikkoon 8 mennessä.

Yleisoireista lastenreumaa sairastavilla potilailla sentraalinen jakautumistilavuus oli 1,87 l ja perifeerinen jakautumistilavuus 2,14 l, joten jakautumistilavuus oli vakaan tilan aikana 4,01 l. Lineaarinen puhdistuma arvioituna populaatiofarmakokineettisen analyysin parametrina oli 5,7 ml/h.

Viikolla 12 tosilitsumabin puoliintumisaika yleisoireista lastenreumaa sairastavilla potilailla on jopa 16 vuorokautta molemmissa painoryhmissä (8 mg/kg ≥ 30 kg painaville ja 12 mg/kg < 30 kg painaville).

Polyartriittipotilaat:

Tosilitsumabin farmakokinetiikka määritettiin polyartriittipotilailla populaatiofarmakokineettisellä analyysillä, jossa oli mukana 237 potilaan tiedot. Potilaat olivat saaneet hoitona annoksia 8 mg/kg laskimoon joka neljäs viikko (≥ 30 kg painavat potilaat), 10 mg/kg laskimoon joka neljäs viikko (< 30 kg painavat potilaat), 162 mg ihon alle joka toinen viikko (≥ 30 kg painavat potilaat) tai 162 mg ihon alle joka kolmas viikko (< 30 kg painavat potilaat).

Taulukko 11. Polyartriittipotilaille laskimoon annetun hoidon farmakokineettisten parametrien ennakoidut vakaan tilan keskiarvot ± keskihajonnat

RoActemran farmakokineettiset parametrit

8 mg/kg joka 2. viikko

≥ 30 kg

12 mg/kg joka 2. viikko

alle 30 kg

Cmax (µg/ml)

183 ± 42,3

168 ± 24,8

Ctrough (µg/ml)

6,55 ± 7,93

1,47 ± 2,44

Cmean (µg/ml)

42,2 ± 13,4

31,6 ± 7,84

Kumuloitumisen Cmax

1,04

1,01

Kumuloitumisen Ctrough

2,22

1,43

Kumuloitumisen Cmean or AUCτ*

1,16

1,05

*τ = hoito-ohjelmat 4 viikon ajan laskimoon

Noin 90 % potilaista saavutti vakaan tilan laskimoon annettujen annosten 10 mg/kg (paino < 30 kg) yhteydessä viikkoon 12 mennessä ja annosten 8 mg/kg (paino ≥ 30 kg) yhteydessä viikkoon 16 mennessä.

Tosilitsumabin puoliintumisaika polyartriittipotilailla on jopa 16 vuorokautta molemmissa painoryhmissä (8 mg/kg ≥ 30 kg painaville ja 10 mg/kg < 30 kg painaville) (vakaa tila antovälin aikana).

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja geenitoksisuutta koskevien konventionaalisten prekliinisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Karsinogeenisuustutkimuksia ei ole tehty, koska monoklonaalisia IgG1-vasta-aineita ei pidetä luontaisina karsinogeeneinä.

Käytettävissä olevat ei-kliiniset tiedot osoittivat, että IL-6 vaikuttaa tiettyjen syöpätyyppien etenemiseen ja apoptoosiresistenssiin. Nämä tiedot eivät viittaa siihen, että tosilitsumabihoitoon liittyisi merkittävää syövän kehittymisen ja etenemisen riskiä. Pitkäaikaisessa kuuden kuukauden toksisuustutkimuksessa ei havaittu proliferoivia leesioita jaavanmakakeilla (cynomolgus-apinoilla) eikä IL-6-defisienteillä hiirillä.

Käytettävissä olevat ei-kliiniset tiedot eivät viittaa hedelmällisyyteen kohdistuviin vaikutuksiin tosilitsumabihoidon aikana. Jaavanmakakeilla tehdyssä toksisuustutkimuksessa ei havaittu endokriinisesti aktiivisiin elimiin eikä lisääntymiselimiin kohdistuneita vaikutuksia. Lisääntymistoimintoihin kohdistuvia vaikutuksia ei havaittu myöskään IL-6-defisienteillä hiirillä.

Tosilitsumabilla ei havaittu olevan suoraa eikä epäsuoraa haitallista vaikutusta tiineyteen eikä alkion- tai sikiönkehitykseen, kun sitä annettiin jaavanmakakeille tiineyden alkuvaiheessa. Keskenmenojen / alkio- ja sikiökuolemien vähäistä lisääntymistä havaittiin kuitenkin suurta annostusta 50 mg/kg/vrk saaneiden ryhmässä, jossa systeeminen altistus oli suuri (> 100-kertainen ihmisen altistukseen verrattuna), lumeryhmään ja muihin pientä annosta saaneiden ryhmiin verrattuna. Vaikka IL-6 ei näytä olevan ratkaisevan tärkeä sytokiini sikiön kasvun kannalta eikä emon ja sikiön immunologisessa vuorovaikutuksen säätelyssä, tämän löydöksen yhteyttä tosilitsumabihoitoon ei voida sulkea pois.

Hoito hiiren analogeilla ei aiheuttanut lisääntynyttä toksisuutta nuorilla hiirillä. Häiriöitä ei havaittu etenkään luuston kehityksessä, immuniteetissä eikä seksuaalisessa kypsymisessä.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Sakkaroosi
Polysorbaatti 80
Dinatriumfosfaattidodekahydraatti
Natriumdivetyfosfaattidihydraatti
Injektionesteisiin käytettävä vesi

Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Kestoaika

Avaamaton injektiopullo: 30 kuukautta

Valmis liuos: Infuusiokonsentraatti laimennetaan 0,9-prosenttiseen natriumkloridiliuokseen (9 mg/ml), ja valmiin infuusioliuoksen kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys laimentamisen jälkeen on 24 tuntia 30 ºC:ssa.

Mikrobiologiselta kannalta valmis infuusioliuos tulisi käyttää välittömästi. Ellei liuosta käytetä heti, säilytysajat ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla. Valmista liuosta ei tulisi yleensä säilyttää yli 24 tuntia 2–8 °C:ssa, ellei laimentaminen ole tapahtunut kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Säilytys

Säilytä injektiopullo(t) jääkaapissa (2 °C–8 °C). Ei saa jäätyä.

Pidä injektiopullot ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ROACTEMRA infuusiokonsentraatti, liuosta varten
20 mg/ml 4 ml (193,28 €), 10 ml (457,41 €), 20 ml (882,49 €)

PF-selosteen tieto

RoActemra on pakattu injektiopulloon (kirkas tyypin I lasi, butyylikumitulppa). Sisältää 4 ml, 10 ml tai 20 ml konsentraattia. Pakkauskoot: 1 ja 4 injektiopulloa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas tai opalisoiva, väritön tai vaaleankeltainen liuos.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Laimentamisohjeet (ennen annostelua)

Parenteraalisesti annettavat lääkkeet on tarkastettava silmämääräisesti ennen annostelua hiukkasten ja värimuutosten havaitsemiseksi. Laimennettavan liuoksen on oltava kirkasta tai opalisoivaa ja väritöntä tai vaaleankeltaista, eikä siinä saa olla näkyviä hiukkasia. Käytä steriiliä neulaa ja ruiskua RoActemran käyttökuntoon saattamista varten.

Nivelreumapotilaat ja potilaat, joilla on sytokiinien vapautumisoireyhtymä (≥ 30 kg)

Vedä aseptisissa olosuhteissa ruiskuun steriiliä, pyrogeenitonta 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridiliuosta 100 ml:n infuusiopussista. Määrän tulee vastata potilaan annosta varten tarvittavaa tilavuutta RoActemra-konsentraattia. Tarvittava määrä RoActemra-konsentraattia (0,4 ml/kg) vedetään injektiopullosta ja siirretään 100 ml:n infuusiopussiin. Lopullisen tilavuuden pitää olla 100 ml. Sekoita kääntämällä pussia varovasti ylösalaisin, jotta vältetään vaahdon muodostuminen.

Käyttö pediatrisille potilaille

Yleisoireista lastenreumaa sairastavat ja polyartriittipotilaat sekä potilaat, joilla on sytokiinien vapautumisoireyhtymä (≥ 30 kg)

Vedä aseptisissa olosuhteissa ruiskuun steriiliä, pyrogeenitonta 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridiliuosta 100 ml:n infuusiopussista. Määrän tulee vastata potilaan annosta varten tarvittavaa tilavuutta RoActemra-konsentraattia. Tarvittava määrä RoActemra-konsentraattia (0,4 ml/kg) vedetään injektiopullosta ja siirretään 100 ml:n infuusiopussiin. Lopullisen tilavuuden pitää olla 100 ml. Sekoita kääntämällä pussia varovasti ylösalaisin, jotta vältetään vaahdon muodostuminen.

Yleisoireista lastenreumaa sairastavat potilaat sekä potilaat, joilla on sytokiinien vapautumisoireyhtymä (< 30 kg)

Vedä aseptisissa olosuhteissa ruiskuun steriiliä, pyrogeenitonta 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridiliuosta 50 ml:n infuusiopussista. Määrän tulee vastata potilaan annosta varten tarvittavaa tilavuutta RoActemra-konsentraattia. Tarvittava määrä RoActemra-konsentraattia (0,6 ml/kg) vedetään injektiopullosta ja siirretään 50 ml:n infuusiopussiin. Lopullisen tilavuuden pitää olla 50 ml. Sekoita kääntämällä pussia varovasti ylösalaisin, jotta vältetään vaahdon muodostuminen.

Polyartriittipotilaat (< 30 kg)

Vedä aseptisissa olosuhteissa ruiskuun steriiliä, pyrogeenitonta 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridiliuosta 50 ml:n infuusiopussista. Määrän tulee vastata potilaan annosta varten tarvittavaa tilavuutta RoActemra-konsentraattia. Tarvittava määrä RoActemra-konsentraattia (0,5 ml/kg) vedetään injektiopullosta ja siirretään 50 ml:n infuusiopussiin. Lopullisen tilavuuden pitää olla 50 ml. Sekoita kääntämällä pussia varovasti ylösalaisin, jotta vältetään vaahdon muodostuminen.

RoActemra on tarkoitettu vain kertakäyttöön.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

ROACTEMRA infuusiokonsentraatti, liuosta varten
20 mg/ml 4 ml, 10 ml, 20 ml

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

L04AC07

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

29.03.2021

Yhteystiedot

ROCHE OY
Revontulenpuisto 2 C, P.O. Box 112
02101 Espoo


010 554 500
www.roche.fi
etunimi.sukunimi@roche.com