Vertaa PF-selostetta

FUZEON injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten 90 mg/ml

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Jokainen injektiopullo sisältää 108 mg enfuvirtidia. Jokainen millilitra käyttövalmista Fuzeon-liuosta sisältää 90 mg enfuvirtidia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Sisältää natriumia vähemmän kuin 23 mg (1 mmol) annosta kohden, ts. se on lähes natriumvapaa.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Fuzeon on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa HIV-1-tartunnan saaneille potilaille, joita on hoidettu vähintään yhdellä lääkkeellä kustakin seuraavasta antiretroviraalilääkeryhmästä: proteaasinestäjät, ei-nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät ja nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät, tai potilaille, joiden hoito vähintään yhdellä lääkkeellä yllä mainituista lääkeaineryhmistä on ollut tehoton tai potilaille, joilla on sietokyvyttömyys aikaisemmille antiretroviraalilääkehoidoille (ks. Farmakodynamiikka).

Päätettäessä uudesta hoidosta potilaalle, jolla jokin antiretroviraalilääkitys on ollut tehoton, erityistä huomiota on kiinnitettävä yksittäisen potilaan aiempaan hoitoon ja erilaisten lääkkeiden aiheuttamaan mutaatioiden kirjoon. Mikäli mahdollista, resistenssimääritys on syytä tehdä (ks. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet sekä Farmakodynamiikka).

Ehto

Hoidon saa määrätä vain HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus ja antotapa

Annostus

Aikuiset ja nuoret (≥ 16 vuotta): Fuzeonin suositusannos on 90 mg kahdesti päivässä ihonalaisena injektiona olkavarteen, reiden etuosaan tai vatsanseutuun.

Jos potilas unohtaa ottaa Fuzeon-annoksen, häntä on ohjeistettava ottamaan se mahdollisimman pian. Jos seuraavan tavanomaisen annoksen ottamisajankohtaan on alle 6 tuntia, unohtunut annos on jätettävä ottamatta.

Iäkkäät: Lääkkeen käytöstä yli 65-vuotiaille potilaille ei ole kokemusta.

Lapset (≥ 6 vuotta) ja nuoret: Kokemus valmisteen käytöstä lapsilla on rajallinen (ks. Farmakokinetiikka). Kliinisissä tutkimuksissa käytettiin taulukossa 1 esitettyjä annoksia:

Taulukko 1. Annostus lapsilla

Paino (kg)

Annos/injektio
(2 x päivässä)
(mg/annos)

Injektion tilavuus
(90 mg enfuvirtidia/ml)

11,0-15,5

27

0,3 ml

15,6-20,0

36

0,4 ml

20,1-24,5

45

0,5 ml

24,6-29,0

54

0,6 ml

29,1-33,5

63

0,7 ml

33,6-38,0

72

0,8 ml

38,1-42,5

81

0,9 ml

42,6

90

1,0 ml

Fuzeonia ei suositella alle 6-vuotiaille lapsille, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta ovat puutteelliset (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta: Annosta ei tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoimintapotilailla eikä dialyysipotilailla (ks. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet sekä Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta: Tietoja annossuosituksen määrittämiseksi maksan vajaatoiminnasta kärsiville potilaille ei ole käytettävissä (ks. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet sekä Farmakokinetiikka).

Antotapa

Fuzeonia saa annostella vain ihonalaisena injektiona. Ohjeet valmisteen käyttökuntoon saattamisesta, ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Fuzeonia on käytettävä osana yhdistelmähoitoa. Muiden yhdistelmähoidossa käytettyjen antiretroviraalilääkkeiden annossuositukset on esitetty kyseisten lääkkeiden valmisteyhteenvedoissa. Kuten muillakin antiretroviraalilääkkeillä, parhaimman vasteen saavuttamiseksi enfuvirtidia tulisi yhdistää sellaisiin antiretroviraalilääkkeisiin, joille potilaan viruskanta on herkkä (ks. Farmakodynamiikka).

Potilaille tulisi kertoa, että Fuzeon ei paranna HIV-1-infektiota. Tehokkaan retroviruslääkityksen on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan tartunnan riskiä. Silti tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi.

Eläintutkimukset ovat osoittaneet, että enfuvirtidi saattaa heikentää tiettyjä immuunijärjestelmän toimintoja (ks. Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Kliinisissä tutkimuksissa Fuzeonilla hoidetuilla potilailla on havaittu enemmän joitakin bakteeri-infektioita, varsinkin enemmän keuhkokuumeita. Epidemiologiset tiedot eivät sittemmin kuitenkaan ole vahvistaneet Fuzeonin käyttöön liittyvän bakteeriperäisen keuhkokuumeen kohonnutta riskiä.

Enfuvirtidihoidon aikana on satunnaisesti ilmaantunut yliherkkyysreaktioita ja harvoissa tapauksissa yliherkkyys on ilmaantunut uudelleen hoitoa uusittaessa. Haittatapahtumina on raportoitu ihottumaa, kuumetta, pahoinvointia ja oksentelua, vilunväreitä, kankeutta, matalaa verenpainetta, maksaperäisten transaminaasiarvojen kohoamista seerumissa ja edellä mainittuja eri yhdistelminä. Lisäksi voi esiintyä primaarisia immunokompleksireaktioita, hengitysvaikeuksia ja glomerulonefriittiä. Systeemisen yliherkkyysreaktion saaneiden potilaiden enfuvirtidihoito on lopetettava, ja heidän on hakeuduttava lääkärin tutkittavaksi. Enfuvirtidihoitoa ei saa aloittaa uudelleen, jos ilmenee yliherkkyysreaktioon viittaavia systeemisiä vaikutuksia ja oireita, joiden epäillään johtuvan enfuvirtidista. Enfuvirtidin yliherkkyysreaktion esiintyvyyttä tai vaikeusastetta ennakoivia riskitekijöitä ei tunneta.

Maksasairaus: Enfuvirtidin turvallisuutta ja tehoa ei ole erikseen tutkittu potilailla, joilla on taustasairautena merkittävä maksan toimintahäiriö. Antiretroviraalista lääkehoitoa saavilla, kroonista hepatiitti B:tä tai C:tä sairastavilla potilailla on lisääntynyt riski saada vakavia ja mahdollisesti fataaleja, maksaan liittyviä haittatapahtumia. Muutama faasin III tutkimuksiin osallistunut HIV-potilas sairasti myös hepatiitti B:tä ja/tai C:tä. Fuzeonin lisääminen hoitoon ei lisännyt maksahaittojen esiintyvyyttä tässä potilasryhmässä. Jos potilas saa samanaikaisesti muita antiviraalilääkkeitä hepatiitti B:n tai C:n hoitoon, on hyvä tutustua myös näiden valmisteiden valmisteyhteenvetoihin.

Fuzeonin käyttö henkilöille, joilla ei ole HIV-1-infektiota, saattaa aiheuttaa enfuvirtidin vasta-aineiden muodostumisen. Vasta-aineet reagoivat ristiin HI-virusproteiini gp41:n kanssa, minkä seurauksena anti-HIV ELISA-määritys voi antaa väärän positiivisen tuloksen.

Lääkkeen käytöstä ei ole kokemusta potilailla, joilla on heikentynyt maksantoiminta. Tutkimustietoa on rajallisesti saatavilla potilaista, joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta tai jotka saavat dialyysihoitoa. Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä Fuzeonia näissä potilasryhmissä (ks. Annostus ja antotapa sekä Farmakokinetiikka).

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä: Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloitus voi vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla laukaista tulehdusreaktion. Opportunististen patogeenien aiheuttama latentti infektio voi muuttua oireiseksi aiheuttaen vakavia kliinisiä oireita tai oireiden lisääntymistä. Tällaisia oireita on havaittu erityisesti yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä tulehduksista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis cariniin aiheuttama keuhkokuume. Kaikkia tulehdusoireita tulee seurata ja tarvittaessa aloittaa niiden hoito.

Immuunireaktivaation yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tauti ja autoimmuunihepatiitti). Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen.

Osteonekroosi:
Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) yhteydessä, vaikkakin syitä tapauksille on ollut useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja -kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Enfuvirtidin ja samanaikaisesti annosteltujen CYP450-entsyymien kautta metaboloivien lääkevalmisteiden välillä ei ole odotettavissa kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia.

Enfuvirtidin vaikutus samanaikaisesti annosteltujen lääkkeiden metaboliaan: Ihmisillä tehdyssä in vivo -metaboliatutkimuksessa suositusannoksella 90 mg kahdesti päivässä enfuvirtidi ei estänyt seuraavien entsyymien kautta metaboloituvien substraattien metaboliaa: CYP3A4:n (dapsoni), CYP2D6:n (debrisokiini), CYP1A2:n (kofeiini), CYP2C19:n (mefenytoiini) ja CYP2E1:n (klortsoksatsoni).

Samanaikaisesti annosteltujen lääkkeiden vaikutus enfuvirtidin metaboliaan: Erillisissä farmakokineettisissä yhteisvaikutustutkimuksissa havaittiin, etteivät samanaikaisesti annetut ritonaviiri (tehokas CYP3A4-estäjä), rifampisiini (tehokas CYP3A4-induktori) eikä sakinaviiri yhdistettynä tehostettuun ritonaviiriannokseen kliinisesti merkittävästi muuttaneet enfuvirtidin farmakokinetiikkaa.

Raskaus ja imetys

Raskaus: Raskaana olevilla naisilla ei ole tehty riittäviä eikä hyvin kontrolloituja tutkimuksia. Eläintutkimuksissa ei ole havaittu haitallisia vaikutuksia sikiön kehitykseen. Enfuvirtidia tulisi käyttää raskauden aikana vain, jos mahdollinen hyöty ylittää sikiöön kohdistuvan mahdollisen riskin.

Imetys: Enfuvirtidin erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa. Jos naisille annetaan enfuvirtidia, heitä tulee kehottaa olemaan imettämättä lapseen kohdistuvan HIV-tartuntariskin ja mahdollisten haittavaikutusten takia.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Enfuvirtidin vaikutuksesta potilaan ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole näyttöä, mutta enfuvirtidin haittavaikutusprofiili tulee ottaa huomioon (ks. Haittavaikutukset).

Haittavaikutukset

a. Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Turvallisuustiedot perustuvat pääasiallisesti tietoihin, jotka on kerätty kahdesta kliinisestä tutkimuksesta (TORO 1 ja TORO 2) 48 hoitoviikon ajalta (ks. kohta Farmakodynamiikka). Haittavaikutusten esiintymistiheys ilmoitetaan potilasmääränä 100 potilasvuotta kohti (pistoskohdan reaktioita lukuun ottamatta).

Yleisimmin raportoituja tapahtumia olivat pistoskohdan reaktiot, ripuli ja pahoinvointi. Fuzeon-hoidon lisääminen antiretroviraaliseen perushoitoon ei yleensä lisännyt useimpien haittavaikutusten esiintyvyyttä tai vaikeusastetta.

b. Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 2 on lueteltu haittatapahtumia, joita esiintyi useammin potilailla, jotka saivat yhdistelmää Fuzeon + OB kuin pelkkää OB-lääkitystä (altistuksen perusteella laskettu esiintyvyys vähintään 2 tapausta sataa potilasvuotta kohti). Keuhkokuume- ja lymfadenopatiatapausten määrän kasvu oli tilastollisesti merkitsevää. Useimmat haittavaikutukset olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia.
Haittavaikutukset luetellaan MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen ja yleisyysluokituksen mukaisesti. Yleisyysluokat on määritelty seuraavan esitystavan mukaisesti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100 – < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000 – < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 2: Fuzeon-hoitoon tutkimuksissa TORO 1 ja TORO 2 liittyneet haittavaikutukset

Elinjärjestelmäluokka
Esiintyvyys

Haittavaikutus

Infektiot

Yleinen

Sinuiitti, ihopapillooma, influenssa, keuhkokuume, korvatulehdus

Veri ja imukudos

Yleinen

Lymfadenopatia

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Yleinen

Ruokahalun lasku, anoreksia, hypertriglyseridemia, suurentunut veren triglyseridipitoisuus, diabetes mellitus

Psyykkiset häiriöt

Yleinen

Ahdistuneisuus, painajaisunet, ärtyneisyys

Hermosto

Hyvin yleinen

Perifeerinen neuropatia

Yleinen

Hypestesia, huomiokyvyn häiriöt, vapina

Silmät

Yleinen

Konjunktiviitti

Kuulo ja tasapainoelin

Yleinen

Huimaus

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yleinen

Nenän kongestio

Ruoansulatuselimistö

Yleinen

Pankreatiitti, gastroesofageaalinen refluksi

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen

Kuiva iho, seborrooinen ihottuma, eryteema, akne

Luusto, lihakset ja sidekudos

Yleinen

Lihaskipu

Munuaiset ja virtsatiet

Yleinen

Munuaiskivet, verivirtsaisuus

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen

Painon lasku

Yleinen

Influenssan kaltainen sairaus, heikkous

c. Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Pistoskohdan reaktiot

Pistoskohdan reaktiot olivat yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia ja niitä esiintyi 98 %:lla potilaista (taulukko 3). Selvästi suurin osa pistoskohdan reaktioista ilmeni ensimmäisen Fuzeon-hoitoviikon aikana. Niihin liittyi lievää tai kohtalaista kipua tai epämukavuuden tunnetta pistoskohdassa, mutta ne eivät rajoittaneet potilaan normaalitoimintoja. Kivun voimakkuus ja epämukavuuden tunne pistoskohdassa eivät lisääntyneet hoidon jatkuessa. Pistoskohdan reaktio ja sen oireet kestivät yleensä 7 päivää tai vähemmän. Pistoskohdan infektioita, paiseet ja selluliitti mukaan lukien, esiintyi 1,5 %:lla potilaista.

Taulukko 3: Yhteenveto pistoskohdan paikallisten reaktioiden tyypillisistä yksittäisistä merkeistä/oireista tutkimuksissa TORO 1 ja TORO 2 (% potilaista)

 

n = 663

Keskeyttämisprosentti pistoskohdan reaktion takia

4 %

Tapahtuma

Fuzeon + OBa
(= paras mahdollinen lääkitys, optimised background therapy)

% tapahtumista, joissa oli 3. asteen reaktioita

% tapahtumista, joissa oli 4. asteen reaktioita

Kipu / epämukavuuden tunne

96,1 %

11,0 %b

0 %b

Eryteema

90,8 %

23,8 %c

10,5 %c

Kovettuma

90,2 %

43,5 %d

19,4 %d

Kyhmyt ja kystat

80,4 %

29,1 %e

0,2 %e

Kutina

65,2 %

3,9 %f

NA

Ekkymoosi

51,9 %

8,7 %g

4,7 %g

aKaikki vaikeusasteet
b3. aste = kova kipu, joka vaatii kipulääkitystä (tai huumaavaa kipulääkitystä ≤ 72 tuntia) ja/tai joka rajoittaa normaalitoimintoja; 4. aste = kova kipu, joka vaatii sairaalahoitoa tai sairaalahoidon pitkittämistä, johtaa kuolemaan tai pitkittyneeseen tai merkittävään vammautumiseen/työkyvyttömyyteen tai joka on henkeä uhkaava tai lääketieteellisesti merkittävä.
c3. aste = ≥ 50 mm, mutta keskihalkaisija < 85 mm; 4. aste = keskihalkaisija ≥ 85 mm
d3. aste = ≥ 25 mm, mutta keskihalkaisija < 50 mm; 4. aste = keskihalkaisija ≥ 50 mm
e3. aste = ≥ 3 cm; 4. aste = jos dreneerattu
f3. aste = ei reagoi paikallishoitoon tai vaatii oraalista tai parenteraalista hoitoa; 4. aste = ei määritelty
g3. aste = > 3 cm, mutta ≤ 5 cm; 4. aste = > 5 cm.

Lisäksi esiintyi jonkin verran enfuvirtidin yliherkkyysreaktioita. Joissakin tapauksissa ne ilmenivät uudelleen altistuksen toistuessa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Muut haittavaikutukset

Vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla voi antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloitus laukaista piilevän opportunisti-infektion. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tauti ja autoimmuunihepatiitti) on myös raportoitu. Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä, edennyt HIV-infektio tai pitkäaikainen antiretroviraalinen yhdistelmähoito (CART). Tapausten esiintymistiheyttä ei tunneta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Enfuvirtidi voi peptidinä aiheuttaa pistoskohtaan ihoamyloidoosin.

Laboratorioarvojen poikkeamat

Suurimmalla osalla potilaista laboratorioarvojen poikkeavuuksissa ei todettu olennaisia muutoksia tutkimuksen aikana taulukossa 4 lueteltuja arvoja lukuun ottamatta. Tutkimuksessa, joka kesti 48 hoitoviikkoa eosinofilia (ylitti normaalin ylärajan 0,7 x 109/l) oli yleisempi potilailla, jotka saivat yhdistelmää Fuzeon + OB (12,4 tapausta 100 potilasvuotta kohti) kuin pelkkää OB-lääkitystä saaneiden ryhmässä (5,6 tapausta 100 potilasvuotta kohti). Kun eosinofilialle käytettiin korkeampaa viitearvoa (> 1,4 x 109/l), tapausten esiintyvyys oli yhtä suuri molemmissa ryhmissä (1,8 tapausta 100 potilasvuotta kohti).

Taulukko 4: Altistuksen perusteella laskettu laboratorioarvojen poikkeamien esiintyvyys (luokka 3 ja 4) potilailla, jotka saivat joko yhdistelmää Fuzeon + OB tai pelkkää OB-lääkitystä (vähintään 2 tapausta 100 potilasvuotta kohti).

Laboratorioparametrit
Luokka

Fuzeon + OB-lääkitys
100 potilasvuotta kohti

Pelkkä OB-lääkitys
100 potilasvuotta kohti

n
(Kokonaisaltistus potilasvuosina ilmaistuna)

663
(557,0)

334
(162,1)

ALAT

Luokka 3 (> 5-10 x ULN)

4,8

4,3

Luokka 4 (> 10 x ULN)

1,4

1,2

Hemoglobiini

Luokka 3 (6,5-7,9 g/dl)

2,0

1,9

Luokka 4 (< 6,5 g/dl)

0,7

1,2

Kreatiniinifosfokinaasi

Luokka 3 (> 5-10 x ULN)

8,3

8,0

Luokka 4 (> 10 x ULN)

3,1

8,6

OB = Optimised background therapy (= paras mahdollinen lääkitys), ULN = Upper Limit Normal (= viitealueen yläraja)

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www.fimea.fi.

Yliannostus

Yliannostustapauksia ei ole raportoitu. Suurin, kliinisessä tutkimuksessa 12 potilaalle annettu annos oli 180 mg ihonalaisena kerta-annoksena. Näillä potilailla ei esiintynyt mitään sellaisia haittavaikutuksia, joita ei olisi todettu jo suositusannoksilla. Potilas, joka osallistui kliiniseen tutkimukseen juuri ennen myyntiluvan myöntämistä (Early Access Program study), otti 180 mg Fuzeonia kerta-annoksena, mutta annos ei aiheuttanut hänelle haittatavaikutuksia.

Enfuvirtidin yliannostukselle ei ole olemassa mitään spesifistä vastalääkettä, vaan yliannostustapaukset tulisi hoitaa normaalin käytännön mukaisesti.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut viruslääkkeet, ATC-koodi: J05AX07.

Tämän lääkevalmisteen myyntilupa on myönnetty poikkeuksellisilla perusteilla. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta ei ole ollut mahdollista saada täydellistä tietoa tieteellisistä syistä. Euroopan lääkevirasto (EMEA) arvioi vuosittain uuden tiedon ja tarvittaessa päivittää valmisteyhteenvedon.

Vaikutusmekanismi: Enfuvirtidi on fuusionestäjien terapeuttiseen ryhmään kuuluva lääke. Se estää HIV-1-proteiinin gp41-rakenteen uudelleenjärjestäytymisen ja vaikuttaa solunulkoisesti sitoutumalla spesifisesti tähän viruksen proteiiniin. Enfuvirtidi pysäyttää siten viruksen ja kohdesolun välisen fuusion solukalvolla ja estää viruksen RNA:n pääsyn kohdesoluun.

Antiviraalinen vaikutus in vitro: Faasi III:n tutkimukseen osallistuneiden potilaiden ennen hoidon aloittamista otetuista HIV RNA -näytteistä tehtyjen env-geenin sisältävän 612 HIV-rekombinantin enfuvirtidiherkkyyden EC50:n geometriseksi keskiarvoksi saatiin 0,259 mikrog/ml (geometrinen keskiarvo + 2SD = 1,96 mikrog/ml, SD = keskihajonta), kun tutkittiin HIV:n soluun tunkeutumista fenotyyppisellä kokeella. Enfuvirtidi esti myös HI-1-viruksen vaipan välittämän solufuusion toiseen soluun. Enfuvirtidilla ja eri antiretroviraaliluokkia edustavilla lääkkeillä suoritetut yhdistelmätutkimukset osoittivat additiivisesta synergistiseen olevia vaikutuksia. Antagonismia ei ole todettu. HIV-1:n enfuvirtidiherkkyyden in vitro ja HIV-1:n monistumisen eston välistä suhdetta ihmisellä ei ole selvitetty.

Resistenssi antiretroviraalilääkkeille: Hoidossa käytetylle yhdelle tai useammalle lääkkeelle voi syntyä resistenssiä virussuppression ollessa riittämätön.

In vitro -resistenssi enfuvirtidille:In vitro -tutkimuksessa valikoitiin HIV-1-isolaatteja, joilla on alentunut enfuvirtidiherkkyys ja substituutiota virusproteiini gp41:n aminohappokohdissa 36-38. Nämä substituutiot korreloivat vaihtelevasti HIV-mutanttivirusten heikentyneen enfuvirtidiherkkyyden kanssa.

In vivo -resistenssi enfuvirtidille: Faasin III tutkimuksissa analysoitiin env-geenejä sisältäviä HI-rekombinanttiviruksia, joita oli kerätty 24 viikon aikana 187 tutkimuspotilaan HIV RNA -näytteistä. Rekombinanttivirukset osoittivat nelinkertaisen laskun enfuvirtidiherkkyydessä verrattuna ennen tutkimuksen alkua kerättyihin viitenäytteisiin. Näistä 185 env-geenissä (98,9 %) oli spesifisiä substituutioita virusproteiini gp41:n aminohappokohdissa 36-45. Substituutioita oli alenevassa yleisyysjärjestyksessä lueteltuina aminohappokohdissa 38, 43, 36, 40, 42 ja 45. Lähtötason tilanteeseen verrattuna jokainen tietty yksittäinen substituutio näissä gp41:n aminohappokohdissa aiheutti lineaarisen laskun rekombinanttivirusten enfuvirtidiherkkyydessä. Geometrinen keskiarvo vaihteli 15,2-kertaisesta (V38M) 41,6-kertaiseksi (V38A). Kerrannaissubstituutioista ei ole riittävästi esimerkkejä määrittämään niiden johdonmukaista substituutiokaavaa eikä vaikutusta enfuvirtidiherkkyyteen. Näiden substituutioiden suhdetta enfuvirtidin in vivo -tehokkuuteen ei ole tutkittu. Virusherkkyyden heikkeneminen korreloi virusten kehittyneeseen resistenssiin peruslääkitykselle ennen tutkimuksen alkua (ks. taulukko 6).

Ristiresistenssi: Uuden viruskohteen ansiosta enfuvirtidi on yhtä tehokas in vitro sekä ”wild type” laboratorio- ja kliinisiä isolaatteja vastaan että niitä isolaatteja vastaan, jotka ovat resistenttejä yhdelle, kahdelle tai kolmelle muulle antiretroviraalilääkeluokalle (nukleosidirakenteiset ja ei-nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät sekä proteaasinestäjät). Enfuvirtidiresistenssiä aiheuttavien gp41:n mutaatioiden aminohappokohdissa 36-45 ei oleteta aiheuttavan ristiresistenssiä muuntyyppisille antiretroviraalilääkkeille.

Kliininen farmakodynamiikka

Tutkimukset antiretroviraalilääkkeillä hoidetuilla potilailla: Fuzeonin kliinistä tehoa (yhdistelmähoidossa muiden antiretroviraalilääkkeiden kanssa) plasman HIV RNA -tasoon ja CD4-määrään on tutkittu kahdessa satunnaistetussa, kontrolloidussa monikeskustutkimuksessa (TORO-1 ja TORO-2), joissa Fuzeonia annosteltiin 48 viikon ajan. 995 potilasta muodosti ITT (intent-to-treat)-aineiston. ITT-ryhmän keskimääräinen lähtötason HIV-1 RNA oli 5,2 log10 kopiota/ml (yhdistelmä Fuzeon + OB) ja 5,1 log10 kopiota/ml (pelkkä OB-lääkitys). Keskimääräinen lähtötason CD4-solujen määrä oli 88 solua/mm³ (Fuzeon + OB) ja 97 solua/mm³ (pelkkä OB-lääkitys). Potilaat olivat aikaisemmin saaneet keskimäärin 12 antiretroviraalista lääkettä keskimäärin seitsemän vuoden ajan. Kaikki potilaat saivat OB-lääkityksenä (optimised background therapy) 3–5 antriretroviraalista lääkevalmistetta, jotka oli valittu potilaan aikaisemman hoitohistorian sekä lähtötason genotyyppisen ja fenotyyppisen virusresistenssimäärityksen perusteella.

48 viikon kohdalla 30,4 % yhdistelmää Fuzeon + OB saavista potilaista saavutti virusmäärän, joka oli alle 400 kopiota/ml, kun vastaava luku oli 12 % pelkkää OB-lääkitystä saavien ryhmässä. Keskimääräinen CD4-määrä nousi enemmän yhdistelmää Fuzeon + OB saavien ryhmässä verrattuna pelkkää OB-lääkitystä saavien ryhmään (ks. taulukko 5).

Taulukko 5. Tulokset satunnaistetusta hoidosta viikolla 48 (poolitutkimukset TORO-1- ja TORO-2, ITT)

Tulokset

Fuzeon + OB
90 mg x 2
(N = 661)

OB
(N = 334
)

Hoitojen ero

95 %:n luottamus-
väli

P-arvo

HIV-1 RNA
log-muutos
lähtötasosta
(log10 kopiota/ml)*

-1,48

-0,63

LSM
-0,85

-1,073,
-0,628

<0,0001

CD4+ solumäärä,
muutos lähtötasosta
(solua/mm3)#

+91+45LSM
46,4
25,1, 67,8

<0,0001

HIV RNA ≥ 1 log alle
lähtötason**

247
(37,4 %)

57
(17,1 %)

Riskisuhde
(Odds ratio)
3,02

2,16, 4,20

<0,0001

HIV RNA
< 400 kopiota/ml**

201
(30,4 %)

40
(12,0 %)

Riskisuhde
(Odds ratio)
3,45

2,36, 5,06

<0,0001

HIV RNA
< 50 kopiota/ml**

121
(18,3 %)

26
(7,8 %)

Riskisuhde
(Odds ratio)
2,77

1,76, 4,37

<0,0001

Keskeytys haitta-
vaikutusten/akuutin
sairauden/labora-
torioarvojen takia
9 %11 %

Keskeytys pistos-
paikan reaktioiden
takia

4 %

N/A

Keskeytys muun
syyn takia†Φ§

13 %

25 %

* 48 viikon tulokset kahdesta tutkimuksesta (TORO 1 ja TORO 2, ITT) LOCF-potilasaineistosta (LOCF = Last Observation Carried Forward).
# Last value carried forward
** M-H test: Keskeytyksiä tai virologinen epäonnistuminen.
Prosenttiluvut perustuvat potilasaineistoon Fuzeon + OB (N = 663) ja OB (N = 334). Nimittäjä potilaille, jotka eivät vaihtaneet hoitoa (N = 112).
Φ Tutkijan arvion mukaan.
§ Sisältää keskeytykset, jotka johtuvat hoidon vastustamisesta, “loss to follow-up” -tilanteesta tai muista syistä.
LSM = least squares mean (pienimmän neliösumman keskiarvo).

Fuzeon + OB -hoitoa saavat potilaat saavuttivat useammin < 400 kopiota/ml (tai < 50 kopiota/ml) olevan virusmäärän kaikissa alaryhmissä, kun huomioitiin lähtötason CD4-määrä ja HIV-1 RNA -taso sekä aikaisemmin tai OB-lääkityksessä käytettyjen antriretroviraalisten lääkevalmisteiden määrä. On kuitenkin todennäköisempää, että potilaat saavuttavat HIV-1 RNA -tason < 400 kopiota/ml (tai < 50 kopiota/ml) kummallakin hoidolla, jos seuraavat kriteerit täyttyvät: lähtötason CD4-määrä > 100 solua/mm3, lähtötason HIV-1 RNA < 5,0 log10 kopiota/ml, aikaisemmin tai OB-lääkityksessä käytettyjen antriretroviraalisten lääkevalmisteiden määrä ≤ 10 (ks. taulukko 6).

Taulukko 6. Virusmäärän < 400 kopiota/ml ja < 50 kopiota/ml saavuttaneiden potilaiden osuus 48 viikon kohdalla alaryhmittäin esitettynä (TORO 1 ja TORO 2, ITT)

Alaryhmä

HIV-1 RNA < 400 kopiota/mlHIV-1 RNA < 50 kopiota/ml

Fuzeon + OB
90 mg x 2
(N = 661)

OB
(N = 334
)

Fuzeon + OB
90 mg x 2
(N = 661)

OB
(N = 334
)

Lähtötason HIV-1 RNA < 5,0 log101 kopiota/ml

118/269
(43,9 %)

26/144
(18,1 %)

77/269
(28,6 %)

18/144(12,5 %)

Lähtötason HIV-1 RNA ≥ 5,0 log101 kopiota/ml

83/392
(21,2 %)

14/190
(7,4 %)

44/392
(11,2 %)

8/190
(4,2 %)

Aikaisemmin käytettyjen antiretroviraalilääkkeiden kokonaismäärä ≤ 101

100/215
(46,5 %)

29/120
(24,2 %)

64/215
(29,8 %)

19/120
815,8 %)

Aikaisemmin käytettyjen antiretroviraalilääkkeiden kokonaismäärä >101

101/446
(22,6 %)

11/214
(5,1 %)

57/446
(12,8 %)

7/214
(3,3 %)

OB-lääkityksessä ei aktiivista antiretroviraalilääkettä1,2

9/112
(8,0 %)

0/53
(0 %)

4/112
(3,5 %)

0/53
(3,2 %)

OB-lääkityksessä 1 aktiivinen antiretroviraalilääke1,2

56/194
(28,9 %)

7/95
(7,4 %)

34/194
(17,5 %)

3/95
(3,2 %)

OB-lääkityksessä ≥ 2 aktiivista antiretroviraalilääkettä1,2130/344
(37,8 %)
32/183
(17,5 %)

77/334
(22,4 %)

22/183
(12,0 %)

1 Hoidon keskeytystä tai virologista epäonnistumista pidettiin hoidon epäonnistumisena.
2 Perustuu GSS-pisteisiin (Genotypic Sensitivity Score).

Farmakokinetiikka

Enfuvirtidin farmakokinetiikkaa on tutkittu HIV-1-tartunnan saaneilla aikuisilla ja lapsilla.

Imeytyminen: Vatsanseutuun ihonalaisesti annostellun enfuvirtidin 90 mg:n kerta-annoksen jälkeen absoluuttinen biologinen hyötyosuus oli 84,3 ± 15,5 %. Cmax-arvon keskiarvo (± SD) oli 4,59 ± 1,5 mikrog/ml ja AUC 55,8 ± 12,1 mikrog·h/ml. Enfuvirtidin ihonalainen imeytyminen on suoraan verrannollinen annoksen suuruuteen annosvälillä 45-180 mg. Vatsanseutuun, reiteen tai olkavarteen pistetty 90 mg:n annos imeytyy ihonalaisesti samalla tavalla pistoskohdasta riippumatta. Neljässä erillisessä tutkimuksessa (n = 9-12) plasman vakaan tason jäännöspitoisuus oli 2,6-3,4 mikrog/ml.

Jakautuminen: Laskimonsisäisesti annetun 90 mg:n enfuvirtidiannoksen vakaan tilan jakautumistilavuus oli 5,5 ± 1,1 l. HIV-infektoituneessa plasmassa enfuvirtidi sitoutuu 92-prosenttisesti plasman proteiineihin plasmapitoisuuden ollessa 2-10 mikrog/ml. Se sitoutuu pääasiassa albumiiniin ja vähemmässä määrin alfa-1-happoglykoproteiiniin. In vitro -tutkimuksissa muut lääkkeet eivät syrjäyttäneet enfuvirtidia sen sitoutumispaikoista. Enfuvirtidi ei myöskään syrjäyttänyt muita lääkkeitä niiden sitoutumispaikoista. HIV-potilailla raportoidut aivo-selkäydinnesteen enfuvirtidipitoisuudet ovat merkityksettömiä.

Biotransformaatio: Peptidinä enfuvirtidin oletetaan pilkkoutuvan aminohapoiksi, jotka elimistö käyttää uudelleen. Ihmisen mikrosomin in vitro- ja in vivo -tutkimukset viittaavat siihen, että enfuvirtidi ei ole CYP450-entsyymin estäjä. In vitro tehdyissä ihmisen mikrosomi- ja hepatosyyttitutkimuksissa C-terminaalin aminohapon fenyylialaniinin amidiryhmän hydrolyysi muodostaa deamidoidun metaboliitin eikä tämän metaboliitin muodostuminen ole NADPH:sta riippuvainen. Tätä metaboliittia löytyy ihmisen plasmasta enfuvirtidin annon jälkeen, ja sen AUC-arvo on 2,4-15 % enfuvirtidin AUC-arvosta.

Eliminaatio: Enfuvirtidin puhdistuma 90 mg:n laskimonsisäisen annoksen jälkeen oli 1,4 ± 0,28 l/h ja eliminaation puoliintumisaika 3,2 ± 0,42 h. Enfuvirtidin 90 mg:n ihonalaisen annoksen jälkeen eliminaation puoliintumisaika on 3,8 ± 0,6 h. Jakautumistutkimuksia enfuvirtidin poistumisreitin/reittien selvittämiseksi ei ole tehty ihmisillä.

Maksan toimintahäiriö: Enfuvirtidin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu maksan vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla.

Munuaisten toimintahäiriö: Analysoitaessa kliinisiin tutkimuksiin osallistuneiden potilaiden plasmapitoisuuksia on saatu viitteitä siitä, ettei enfuvirtidin puhdistuma muutu kliinisesti merkittävällä tavalla potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Munuaisten vajaatoimintatutkimuksessa enfuvirtidin AUC nousi keskimäärin 43–62 %:lla potilailla, joilla oli vaikea tai loppuvaiheen munuaistauti verrattuna potilaisiin, joiden munuaistoiminta oli normaali. Hemodialyysi ei merkittävästi muuttanut enfuvirtidin puhdistumaa. Vähemmän kuin 13 % annoksesta poistui hemodialyysin aikana. Annosta ei ole tarpeen muuttaa munuaisten vajaatoimintapotilailla.

Iäkkäät potilaat: Enfuvirtidin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu yli 65-vuotiailla.

Sukupuoli ja paino: Kliinisiin tutkimuksiin osallistuneiden potilaiden plasmapitoisuuksien analyysi osoittaa, että enfuvirtidin puhdistuma on 20 % alhaisempi naisilla kuin miehillä painosta riippumatta ja se suurenee painon nousun myötä sukupuolesta riippumatta (20 % korkeampi 100 kg painavalla potilaalla ja 20 % alhaisempi 40 kg painavalla potilaalla verrattuna 70 kg painavaan verrokkipotilaaseen). Nämä muutokset eivät kuitenkaan ole kliinisesti merkittäviä eivätkä vaadi annoksen muuttamista.

Rotu: Kliinisiin tutkimuksiin osallistuneiden potilaiden plasmapitoisuuksien analyysi osoittaa, että enfuvirtidin puhdistumassa ei ollut eroavuuksia afroamerikkalaisten ja kaukasialaisten välillä. Muut farmakokineettiset tutkimukset eivät osoita eroavuuksia aasialaisten ja valkoihoisten välillä, kun altistus on suhteutettu kehon painoon.

Pediatriset potilaat: Enfuvirtidin farmakokinetiikkaa on tutkittu 37 lapsipotilaalla. Annoksella 2 mg/kg kahdesti päivässä (maksimissaan 90 mg kahdesti päivässä) enfuvirtidin plasmapitoisuudet olivat samat kuin aikuispotilailla annostuksella 90 mg kahdesti päivässä. Kahdellakymmenelläviidellä iältään 5-16-vuotiaalla lapsipotilaalla, jotka saivat enfuvirtidia kahdesti päivässä 2 mg/kg olkavarteen, reiden etuosaan tai vatsanseutuun, vakaan tilan AUC:n keskiarvo oli 54,3 ± 23,5 mikrog·h/ml, Cmax oli 6,14 ± 2,48 mikrog/ml ja Cmin 2,93 ± 1,55 mikrog/ml.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Tulokset tavanomaisista prekliinisistä tutkimuksista, joissa tutkittiin turvallisuusfarmakologiaa, toistuvien annosten toksisuutta, geenitoksisuutta sekä sikiön myöhäistä kehitystä, eivät viittaa mihinkään erityiseen riskiin ihmisillä. Pitkäaikaisia enfuvirtidin karsinogeenisuustutkimuksia ei ole tehty eläimillä.

Marsuilla tehdyt tutkimukset antavat viitteitä siitä, että enfuvirtidi voisi aiheuttaa viivästynyttä kontaktiallergiaa. Rottakokeessa, jossa tutkittiin influenssainfektion resistenssiä, havaittiin IFN-gammatuotannon heikkenemistä. Näiden löydöksien kliininen merkitys on tuntematon.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Injektiokuiva-aine: Natriumkarbonaatti, mannitoli, natriumhydroksidi ja suolahappo.

Liuotin: Injektionesteisiin käytettävä vesi.

Yhteensopimattomuudet

Valmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa lukuun ottamatta kohdassa "Käyttö- ja käsittelyohjeet" mainittuja aineita.

Kestoaika

Injektiokuiva-aine: 4 vuotta.

Liuotin: 4 vuotta.

Käyttövalmis liuos: Käyttövalmis injektioneste on säilytettävä jääkaapissa (2 °C - 8 °C:ssa). Käytön aikana valmiste säilyy kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 48 tuntia +5 °C:ssa valolta suojassa säilytettynä. Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulisi käyttää välittömästi. Ellei valmistetta käytetä heti, käytönaikaiset säilytysajat ja -olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eikä niiden tulisi tavallisesti ylittää 24:ää tuntia 2-8 °C:ssa säilytettynä, ellei valmiiksi saattaminen ole tapahtunut kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Säilytys

Injektiokuiva-aine: Injektiopullo on pidettävä ulkopakkauksessa valolta suojassa. Käyttövalmiiksi sekoitetun lääkevalmisteen säilytys, ks. Kestoaika.

Liuotin: Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

FUZEON injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
90 mg/ml 60 kpl (60+60 ruiskua) (2092,23 €)

PF-selosteen tieto

Pakkaus sisältää 60 injektiopulloa injektiokuiva-ainetta, liuosta varten,60 injektiopulloa liuotinta, 60 3 ml:n ruiskua, 60 1 ml:n ruiskua ja 180 alkoholilla kostutettua puhdistustyynyä.

Injektiokuiva-ainepullo 3 ml, väritön tyypin 1 lasi, kylmäkuivaustulppa kumia (ei sisällä lateksia), tulpan suojuksena repäistävä alumiinisinetti.

Liuotininjektiopullo 2 ml, väritön tyypin 1 lasi, kumitulppa (ei sisällä lateksia), tulpan suojuksena repäistävä alumiinisinetti.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai melkein valkoinen kylmäkuivattu jauhe.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Terveydenhuollon ammattilaisen tulisi neuvoa potilaita Fuzeonin käytössä ja annostelussa ennen ensimmäistä käyttökertaa.

Fuzeonia saa sekoittaa vain 1,1 ml:aan steriiliä, injektionesteisiin käytettävää vettä. Potilaita on neuvottava lisäämään injektionesteisiin käytettävää vettä ja koputtamaan injektiopulloa varovasti sormenpäillään, kunnes injektiokuiva-aine alkaa liueta. Potilas ei saa koskaan ravistella pulloa eikä kääntää sitä ylösalaisin jauheen sekoittamiseksi - tämä aiheuttaisi voimakkaan vaahtoamisen. Kun jauhe alkaa liueta, injektiopullo asetetaan syrjään ja annetaan jauheen liueta täydellisesti. Liukeneminen voi kestää jopa 45 minuuttia. Potilas voi varovasti pyöritellä injektiopulloa käsissään, sen jälkeen kun injektionesteisiin käytettävä vesi on lisätty. Pyörittelyä voidaan jatkaa, kunnes jauhe on kokonaan liuennut. Toimenpide nopeuttaa mahdollisesti jauheen liukenemista. Ennen kuin liuosta vedetään ruiskuun annostelua varten, potilaan tulee tarkastaa injektiopullo silmämääräisesti varmistaakseen, että sisältö on täysin liuennut ja että liuos on kirkas eikä sisällä kuplia eikä hiukkasia. Jos näyttää siltä, että liuoksessa on hiukkasia, injektiopulloa ei saa käyttää, vaan se tulee hävittää tai palauttaa apteekkiin.

Liuotinpullot sisältävät 2 ml injektionesteisiin käytettävää vettä, josta 1,1 ml käytetään injektiokuiva-aineen liuottamiseen. Potilaita tulisi neuvoa hävittämään injektiopulloon jäljelle jäänyt liuotin.

Fuzeon ei sisällä säilöntäainetta. Valmis liuos tulee käyttää välittömästi. Jos valmista liuosta ei voida pistää välittömästi, se täytyy säilyttää jääkaapissa käyttöön asti ja käyttää 24 tunnin kuluessa. Jääkaapissa ollut valmis liuos on pidettävä huoneenlämmössä ennen pistämistä.

Valmis liuos (1 ml) tulee pistää ihonalaisesti olkavarteen, vatsanseutuun tai reiden etuosaan. Pistos tulee antaa eri paikkaan kuin edellinen pistos ja sellaiseen paikkaan, jossa ei ole pistoskohdan reaktiota. Injektiopullo on tarkoitettu vain kertakäyttöön. Jäljelle jäänyt lääke on hävitettävä.

Korvattavuus

FUZEON injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
90 mg/ml 60 kpl

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

J05AX07

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

11.10.2018

Yhteystiedot

ROCHE OY
Klovinpellontie 3, PL 12
02180 Espoo

010 554 500
www.roche.fi
etunimi.sukunimi@roche.com