Vertaa PF-selostetta

INVIRASE tabletti, kalvopäällysteinen 500 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää sakinaviirimesilaattia, joka vastaa 500 mg:aa sakinaviiria.

Apuaine jonka vaikutus tunnetaan: laktoosimonohydraatti 38,5 mg.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti, kalvopäällysteinen

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Invirase on tarkoitettu HIV-1-tartunnan saaneiden aikuispotilaiden hoitoon. Invirasea tulisi käyttää vain yhdistettynä ritonaviiriin ja muihin antiretroviraalilääkkeisiin (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Ehto

HIV-infektion hoitoon perehtyneen lääkärin tulisi aloittaa hoito.

Annostus ja antotapa

Annostus

Invirase-hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Yhdistelmähoito ritonaviirin kanssa

Yhdistelmähoidossa muiden antiretroviraalilääkkeiden kanssa Invirasen suositusannos on 1000 mg (2 x 500 mg kalvopäällysteistä tablettia) yhdessä 100 mg:n ritonaviiriannoksen kanssa kahdesti vuorokaudessa. Aiemmin hoitamattomille potilaille, jotka aloittavat hoidon Invirase/ritonaviirilla, Invirasen suositeltu aloitusannos hoidon 7 ensimmäisen päivän ajan on 500 mg (yksi 500 mg:n kalvopäällysteinen tabletti) yhdessä 100 mg:n ritonaviiriannoksen kanssa kahdesti vuorokaudessa yhdistelmähoidossa muiden antiretroviraalilääkkeiden. 7 päivän jälkeen Invirasen suositusannos on 1000 mg kahdesti vuorokaudessa yhdessä 100 mg:n ritonaviiriannoksen kanssa kahdesti vuorokaudessa yhdistelmähoidossa muiden antiretroviraalilääkkeiden kanssa. Potilaiden, jotka vaihtavat suoraan toisesta ritonaviirin kanssa otetusta proteaasinestäjästä tai ei-nukleosidisesta (NRTI) käänteiskopioijaentsyymin estäjästä, lukuun ottamatta rilpiviriiniä (ks. kohta Yhteisvaikutukset), ilman lääkkeetöntä jaksoa (wash-out period), pitäisi kuitenkin aloittaa Invirase-hoito tavanomaisella suositusannoksella 1000 mg yhdessä 100 mg:n ritonaviiriannoksen kanssa kahdesti vuorokaudessa.

Munuaisten vajaatoiminta:

Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan vajaatoiminta:

Annosta ei tarvitse muuttaa HIV-tartunnan saaneilla potilailla, joilla on lievä maksan vajaatoiminta. Rajallisen tiedon perusteella näyttää siltä, että annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on keskivaikea maksan vajaatoiminta. Koska näillä potilailla on lisääntynyt vaihtelevuus altistumisessa, suositellaan, että heitä seurataan tarkasti haittavaikutusten varalta (sydämen rytmihäiriöt mukaan lukien). Myös virologista vastetta suositellaan seurattavaksi. Yhdistelmä Invirase + ritonaviiri on vasta-aiheinen dekompensoitua maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat:

Ritonaviirilla tehostetun sakinaviirin turvallisuutta ja tehoa alle 2-vuoden ikäisten HIV-tartunnan saaneiden lasten hoidossa ei ole varmistettu. ≥2-vuotiaille pediatrisille potilaille ei voida antaa annossuosituksia, joiden mukaan lääkkeen käyttö olisi sekä tehokasta että turvallista pidentyneen QT- ja PR-välin riskiä ajatellen.

Yli 60-vuotiaat aikuiset:

Kokemukset Invirasesta ovat vähäiset yli 60-vuotiailla aikuisilla.

Antotapa

Invirase-tabletit tulisi niellä kokonaisina samaan aikaan ritonaviirin kanssa ruokailun yhteydessä tai ruokailun jälkeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Vasta-aiheet

Invirase on vasta-aiheinen:

  • potilaille, jotka ovat yliherkkiä vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille
  • potilaille, joilla on dekompensoitu maksasairaus (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
  • potilaille, joilla on synnynnäinen tai myöhemmin todettu pidentynyt QT-aika
  • potilaille, joilla on elektrolyyttihäiriöitä, erityisesti korjaamaton hypokalemia
  • potilaille, joilla on kliinisesti merkittävä bradykardia
  • potilaille, joilla on kliinisesti merkittävä sydämen vajaatoiminta, johon liittyy pienentynyt vasemman kammion ejektiofraktio
  • potilaille, joilla on aikaisemmin todettuja symptomaattisia rytmihäiriöitä
  • käytettäessä samanaikaisesti jotakin seuraavista lääkkeistä, jotka voivat aiheuttaa yhteisvaikutuksia ja mahdollisesti hengenvaarallisia ei-toivottuja vaikutuksia (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset ja Haittavaikutukset):
    • lääkkeet, jotka pidentävät QT-aikaa ja/tai PR-intervallia (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset)
    • suun kautta annettu midatsolaami (parenteraalisesti annetun midatsolaamin käyttöön liittyvät varotoimet, ks. kohta Yhteisvaikutukset), triatsolaami (hengityslaman sekä pidentyneen tai lisääntyneen sedaation riski)
    • simvastatiini ja lovastatiini (lisääntynyt myopatiariski, rabdomyolyysi mukaan lukien)
    • torajyväalkaloidit, esim. ergotamiini, dihydroergotamiini, ergonoviini ja metyyliergonoviini (ergotismin riski)
    • rifampisiini (vakavan hepatosellulaarisen toksisuuden kehittymisen riski) (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset ja Haittavaikutukset)
    • ketiapiini (kooman riski, ks. kohta Yhteisvaikutukset)
    • lurasidoni (vakavien ja/tai hengenvaarallisten reaktioiden mahdollisuus, ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Huomioitava Invirase-hoitoa aloitettaessa: Invirasea ei saa antaa ainoana proteaasinestäjänä. Invirasea tulisi antaa vain yhdistettynä ritonaviiriin (ks. kohta Annostus ja antotapa). Invirasen käyttöä ei suositella yhdessä kobisistaatin kanssa, koska tälle yhdistelmälle ei ole vahvistettu annostusuosituksia.

Potilaille tulee kertoa, että sakinaviiri ei paranna HIV-infektiota ja että he edelleen voivat sairastua tauteihin, jotka liittyvät pitkälle edenneeseen HIV-infektioon. Tämä koskee myös opportunistisia infektioita. Tehokkaan retroviruslääkityksen on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan tartunnan riskiä. Silti tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi.

Potilaille on myös kerrottava, että yhdistelmähoidon aikana voi esiintyä samanaikaisesti annettaviin lääkkeisiin liittyviä haittavaikutuksia.

Sydämen johtumis- ja repolarisaatiohäiriöt:

Annosriippuvaista QT-ajan ja PR-välin pidentymistä on havaittu terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä, jotka saivat ritonaviirilla tehostettua Invirasea (ks. kohta Farmakodynamiikka). Ritonaviirilla tehostettu Invirase on siksi vasta-aiheista käytettäessä samanaikaisesti muiden QT-aikaa ja/tai PR-väliä pidentävien lääkkeiden kanssa (ks. kohta Vasta-aiheet).

Koska vaikutukset QT-ajan ja PR-välin pidentymiseen voimistuvat sakinaviirin plasmapitoisuuden noustessa, ritonaviirilla tehostetun Invirasen suositusannosta ei saa ylittää. Pidentyneen QT-ajan riskiä ei ole tutkittu ritonaviirilla tehostetun Invirasen vuorokausiannoksilla 2000 mg + 100 mg (Invirase + ritonaviiri), eikä yhdistelmää suositella. Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä muita lääkkeitä, joiden tiedetään nostavan ritonaviirilla tehostetun Invirasen pitoisuutta plasmassa.

Naiset ja iäkkäät potilaat voivat olla herkempiä lääkkeiden aiheuttamille vaikutuksille QT-aikaan ja/tai PR-väliin.

• Hoito-ohjeistuksia:

EKG:n (elektrokardiografia) ottamista on harkittava ennen hoidon aloittamista ja hoidon aikana esim. potilailta, jotka samanaikaisesti käyttävät lääkkeitä, joiden tiedetään lisäävän sakinaviirialtistusta (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Jos sydämen rytmihäiriöön viittaavia oireita ilmenee, EKG:tä on seurattava jatkuvasti. Hoito ritonaviirilla tehostetulla Invirasella on lopetettava, jos rytmihäiriöitä ilmenee tai, jos QT- tai PR-intervalli pitenee.

Potilaat, jotka aloittavat hoidon ritonaviirilla tehostetulla Invirasella:

  • EKG-tutkimus on tehtävä kaikille potilaille ennen hoidon aloittamista. Potilaat, joiden QT-aika on > 450 ms, eivät saa käyttää ritonaviirilla tehostettua Invirasea. Potilailta, joiden QT-aika on < 450 ms, suositellaan EKG:n ottamista hoidon aikana.
  • Aiemmin hoitamattomat potilaat, joiden QT-aika on hoidon alussa < 450 ms: EKG:n ottamista suositellaan noin 10 päivää hoidon aloittamisesta, jos hoito Invirasella/ritonaviirilla aloitetaan annoksella 500 mg/100 mg kahdesti vuorokaudessa ensimmäisten 7 hoitopäivän ajan, ja jatketaan 7 hoitopäivän jälkeen Invirase-annoksilla 1000 mg kahdesti vuorokaudessa yhdistettynä ritonaviiriin 100 mg kahdesti vuorokaudessa.
  • Potilaiden, joiden QT-aika hoidon aloittamisen jälkeen nousee > 480 ms tai joilla havaitaan intervallin pidentymistä > 20 ms verrattuna tilanteeseen ennen hoitoa, on keskeyttävä ritonaviirilla tehostetun Invirasen käyttö.

Potilaat, joiden hoito ritonaviirilla tehostetulla Invirasella on stabiili, ja jotka tarvitsevat samanaikaista hoitoa lääkkeillä, jotka mahdollisesti suurentavat sakinaviirialtistusta. Potilaat, jotka saavat hoitoa lääkkeillä, jotka mahdollisesti suurentavat sakinaviirialtistusta, ja jotka tarvitsevat samanaikaisesti ritonaviirilla tehostettua Invirasea kun muita hoitovaihtoehtoja ei ole ja hoidosta saatava hyöty on suurempi kuin mahdolliset haitat:

  • EKG-tutkimus on tehtävä ennen samanaikaisen lääkehoidon aloittamista. Potilaat, joiden QTcS-aika on > 450 ms, eivät saa aloittaa samanaikaista hoitoa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
  • Potilailta, joiden QT-aika ennen hoitoa on < 450 ms, on otettava EKG. Jos potilaalla havaitaan QT-ajan nousua > 480 ms tai intervallin pidentymistä > 20 ms yhdistelmähoidon aloituksen jälkeen, lääkärin on harkittava lääkehoidon osittaista tai kokonaista keskeyttämistä (joko ritonaviirilla tehostettu Invirase tai samanaikaisesti annettavat lääkkeet tai kaikki).

• Tärkeitä potilasohjeita:

Ennen lääkkeen määräämistä lääkärin pitää varmistaa, että potilasta on täysin informoitu seuraavista sydämen johtumis- ja repolarisaatiohäiriöistä:

  • Ennen ritonaviirilla tehostetulla Invirasella hoidon aloittamista, potilaita on varoitettava sydämen rytmihäiriöriskistä, joka on liitetty QT-ajan ja PR-välin pidentymiseen ja heitä on kehotettava kertomaan lääkärille kaikista sydämen rytmihäiriöihin mahdollisesti viittaavista oireista (esim. sydämentykytys, synkopee, presynkopee).
  • Lääkärin pitää kysyä, jos potilaan lähisuvussa aiemmin on esiintynyt äkkikuolemia nuorella iällä, koska tämä voi viitata synnynnäiseen pidentyneeseen QT-aikaan.
  • Potilaita on neuvottava, ettei suositeltua annosta saa ylittää.
  • Jokaista potilasta (tai potilaan omaista/hoitajaa) on muistutettava tutustua Invirase-pakkauksessa olevaan pakkausselosteeseen.

Maksasairaus: Yhdistelmän sakinaviiri + ritonaviiri turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu potilailla, joilla on taustalla merkittäviä maksan toimintahäiriöitä. Siksi yhdistelmää Invirase + ritonaviiri tulisi käyttää varoen tässä potilasryhmässä. Yhdistelmä Invirase + ritonaviiri on vasta-aiheinen potilailla, joilla on dekompensoitu maksasairaus (ks. kohta Vasta-aiheet). Niillä antiretroviraalista yhdistelmähoitoa saavilla potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B tai C, on suurempi riski saada vakavia, mahdollisesti henkeä uhkaavia maksahaittoja. Jos hepatiitti B:n tai C:n hoitoon annetaan samanaikaisesti muita antiviraalisia lääkkeitä, on syytä tutustua myös näiden valmisteiden valmisteyhteenvetoihin.

Niillä antiretroviraalista yhdistelmähoitoa saavilla potilailla, joilla on aikaisemmin ollut maksan vajaatoimintaa, mukaan lukien krooninen aktiivinen hepatiitti, esiintyy useammin maksan toiminnan poikkeavuuksia. Heitä on seurattava tavanomaisen käytännön mukaisesti. Jos tällaisten potilaiden maksasairauden pahenemista todetaan, on harkittava hoidon keskeyttämistä tai lopettamista.

Rajallisen tiedon perusteella näyttää siltä, että annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on keskivaikea maksan vajaatoiminta. Koska näillä potilailla on lisääntynyt vaihtelevuus altistumisessa, suositellaan, että heitä seurataan tarkasti haittavaikutusten varalta (sydämen rytmihäiriöt mukaan lukien). Myös virologista vastetta suositellaan seurattavaksi (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka). Potilailla, joilla on taustalla hepatiitti B:tä, C:tä, kirroosia, ja/tai muita maksan poikkeavuuksia, on todettu maksan kroonisen toimintahäiriön pahenemista, mukaan lukien porttilaskimopaineen nousua.

Munuaisten vajaatoiminta: Sakinaviiri eliminoituu ainoastaan vähäisessä määrin munuaisten kautta. Pääasiallinen metabolia- ja erittymisreitti kulkee maksan kautta. Siksi aloitusannosta ei tarvitse säätää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita ei ole kuitenkaan tutkittu, joten varovaisuutta on noudatettava määrättäessä yhdistelmää sakinaviiri + ritonaviiri näille potilaille.

Kroonista ripulia tai malabsorptiota sairastavat potilaat: Ritonaviirilla tehostetun sakinaviirin turvallisuudesta ja tehosta kroonista ripulia tai malabsorptiota sairastavilla potilailla ei ole tutkimustietoa, ja ei-tehostettuna käytetystä sakinaviirista on saatavissa vain rajallista tietoa. Näin ollen ei tiedetä, voiko näille potilaille muodostua subterapeuttisia sakinaviiripitoisuuksia.

Pediatriset potilaat: Ritonaviirilla tehostetun sakinaviirin turvallisuutta ja tehoa alle 2-vuoden ikäisten HIV-tartunnan saaneiden lasten hoidossa ei ole varmistettu. ≥2-vuotiaille pediatrisille potilaille ei voida antaa annossuosituksia, joiden mukaan lääkkeen käyttö olisi sekä tehokasta että turvallista pidentyneen QT- ja PR-välin riskiä ajatellen. Siksi valmisteen käyttöä tässä potilastyhmässä ei suositella.

Yli 60-vuotiaat aikuiset: Kokemukset Invirasesta ovat vähäiset yli 60-vuotiailla aikuisilla. Iäkkäät potilaat voivat olla herkempiä lääkkeiden aiheuttamille vaikutuksille QT-aikaan ja/tai PR-väliin.

Laktoosi-intoleranssi: Invirase 500 mg:n tabletit sisältävät laktoosia. Tätä lääkettä ei pitäisi antaa potilaille, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisten laktaasin puute tai glukoosi-galaktoosin imeytymishäiriö.

Hemofiliapotilaat: Tyypin A ja B hemofiliapotilailla, joita on hoidettu proteaasinestäjillä, on raportoitu lisääntynyttä verenvuototaipumusta, mukaan lukien spontaanit ihon verenpurkaumat ja nivelen sisäiset verenvuodot. Osalle potilaista annettiin lisäannos hyytymistekijä VIII:aa. Yli puolella raportoiduista tapauksista jatkettiin proteaasinestäjähoitoa tai aloitettiin hoito uudelleen, jos se oli keskeytetty. Syy-yhteys on osoitettu, vaikka vaikutusmekanismia ei ole selvitetty. Hemofiliapotilaille tulee sen vuoksi kertoa mahdollisesta verenvuodon lisääntymisestä.

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Osteonekroosi: Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) yhteydessä, vaikkakin syitä tapauksille on ollut useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja -kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä: Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloitus voi vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla laukaista tulehdusreaktion. Opportunististen patogeenien aiheuttama latentti infektio voi muuttua oireiseksi aiheuttaen vakavia kliinisiä oireita tai oireiden lisääntymistä. Tällaisia oireita on havaittu erityisesti yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä tulehduksista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis cariniin aiheuttama keuhkokuume. Kaikkia tulehdusoireita tulee seurata ja tarvittaessa aloittaa niiden hoito.

Immuunireaktivaation yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tauti ja autoimmuunihepatiitti). Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen.

CYP3A4 yhteisvaikutukset: Sakinaviiri saattaa vaikuttaa CYP3A4- ja/tai P-gp-substraattien farmakokinetiikkaan ja muuttaa sitä. Varovaisuutta on noudatettava. Käänteisesti CYP3A4-induktorit saattavat pienentää sakinaviiripitoisuuksia plasmassa. Kohdassa Yhteisvaikutukset, taulukossa 1, on yksityiskohtaisia suosituksia yhteiskäystöstä lääkkeiden kanssa, joilla on tunnettuja ja/tai mahdollisia yhteisvaikutuksia sakinaviirin kanssa.

Yhteisvaikutus ritonaviirin kanssa: Invirasen ja ritonaviirin suositusannokset ovat 1000 mg Invirasea ja 100 mg ritonaviiria kaksi kertaa vuorokaudessa. Isompien ritonaviiriannosten yhteydessä on havaittu lisäystä haittavaikutusten ilmaantuvuudessa. Sakinaviirin ja ritonaviirin samanaikainen käyttö on aiheuttanut vaikeita haittavaikutuksia, pääasiallisesti diabeettista ketoasidoosia ja maksan toimintahäiriöitä etenkin potilailla, joilla jo on maksasairaus.

Yhteisvaikutus tipranaviirin kanssa: Sakinaviirin ja tipranaviirin samanaikainen käyttö (molemmat matala-annoksisen ritonaviirin kanssa käytettyinä) alentaa huomattavasti plasman sakinaviiripitoisuutta (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Siksi ei suositella sakinaviirin ja tipranaviirin samanaikaista käyttöä matala-annoksiseen ritonaviiriin yhdistettynä.

Yhteisvaikutus HMG-CoA-reduktaasin estäjien kanssa: Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä yhdistelmää Invirase + ritonaviiri samanaikaisesti atorvastatiinin kanssa, joka metaboloituu vähäisemmässä määrin CYP3A4:n kautta. Tällöin atorvastatiiniannoksen pienentämistä tulisi harkita. Jos hoito HMG-CoA-reduktaasin estäjällä on indisoitu, suositellaan käytettäväksi pravastatiinia tai fluvastatiinia huolellisessa seurannassa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Ehkäisytabletit: Etinyyliestradiolin pitoisuus voi pienentyä samanaikaisesti otetun yhdistelmän Invirase + ritonaviiri kanssa. Vaihtoehtoista tai lisäehkäisyä on käytettävä silloin, kun estrogeenipohjaisia ehkäisytabletteja käytetään samanaikaisesti (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Glukokortikoidit: Ritonaviirilla tehostetun sakinaviirin ja flutikasonin tai muiden CYP3A4:n metaboloimien glukokortikoidien samanaikaista käyttöä ei suositella, ellei hoidosta mahdollisesti koituva hyöty ole suurempi kuin systeemisten kortikosteroidivaikutusten (mukaan lukien Cushingin oireyhtymä ja lisämunuaiskuoren vajaatoiminta) vaara (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Yhteisvaikutus efavirentsin kanssa: Sakinaviirin ja ritonaviirin käyttöön yhdessä efavirentsin kanssa on osoitettu liittyvän lisääntynyt maksatoksisuuden vaara. Maksan toimintaa on seurattava annettaessa sakinaviiria ja ritonaviiria samanaikaisesti efavirentsin kanssa. Terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä tai HIV-tartunnan saaneilla potilailla tehdyissä tutkimuksissa ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä muutoksia sakinaviirin tai efavirentsin pitoisuuksissa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Yhteisvaikutukset

Useimmissa sakinaviirilla tehdyissä yhteisvaikutustutkimuksissa on käytetty ei-tehostettua Invirasea tai sakinaviiria sisältäviä pehmeitä kapseleita. Rajallinen määrä tutkimuksia on tehty ritonaviirilla tehostetulla Invirasella tai ritonaviirilla tehostetuilla, sakinaviiria sisältävillä pehmeillä kapseleilla.

Havainnot yhteisvaikutustutkimuksista, jotka on tehty käyttämällä ei-tehostettua sakinaviiria, eivät ehkä kuvaa niitä yhteisvaikutuksia, joita ilmenee yhdistelmällä sakinaviiri + ritonaviiri. Lisäksi sakinaviirin pehmeillä kapseleilla saadut tulokset eivät mahdollisesti ennusta oikein yhdistelmällä Invirase + ritonaviiri esiintyvien yhteisvaikutusten suuruusluokkaa.

Sakinaviiri metaboloituu sytokromi P450 -järjestelmän kautta. Isoentsyymi CYP3A4 vastaa 90-prosenttisesti maksan kautta tapahtuvasta metaboliasta. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että sakinaviiri on tämän lisäksi myös P-glykoproteiinin (P-gp) substraatti ja inhibiittori. Tätä kautta metaboloituvat tai CYP3A4:n ja/tai P-gp:n aktiivisuuteen vaikuttavat lääkkeet voivat siksi vaikuttaa sakinaviirin farmakokinetiikkaan (ks. ”Muut mahdolliset yhteisvaikutukset”). Samoin sakinaviiri voi myös vaikuttaa toisten CYP3A4- tai P-gp-substraattien farmakokinetiikkaan.

Ritonaviiri voi voimakkaana CYP3A4-entsyymin ja P-glykoproteiinin estäjänä vaikuttaa muiden lääkkeiden farmakokinetiikkaan. Annettaessa sakinaviiria yhdessä ritonaviirin kanssa tulisi siksi ottaa huomioon ritonaviirin mahdollinen vaikutus muihin lääkkeisiin (ks. tarkemmin ritonaviirin (Norvir) valmisteyhteenvetoa).

Terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä tehtyjen tutkimusten perusteella Invirase/ritonaviiri voi aiheuttaa annosriippuvaista QT-ajan ja PR-intervallin pidentymistä (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka). Siksi ritonaviirilla tehostettu Invirase on vasta-aiheinen yhteiskäytössä muiden lääkkeiden kanssa, jotka pidentävät QT-aikaa ja/tai PR-intervallia. Invirasea/ritonaviiria ei suositella annettavaksi yhdessä sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka lisäävät sakinaviirin altistusta. Tällaisia yhdistelmiä pitäisi välttää, jos muita hoitovaihtoehtoja on olemassa. Varovaisuutta on noudatettava, jos samanaikaista käyttöä pidetään tarpeellisena siksi, että hoidosta saatava hyöty on suurempi kuin mahdollinen haitta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja yksittäisten lääkkeiden tiedot taulukosta 1).

Taulukko 1: Yhteisvaikutukset ja annossuositukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Terapia-alueen mukainen lääkevalmiste (tutkimuksessa käytetty Invirase-annos)

Yhteisvaikutus

Suositukset samanaikaisesta käytöstä

Antiretroviruslääkkeet

Nukleosidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NRTI-lääkkeet)

- Tsalsitabiini ja/tai tsidovudiini)

- Valmiita farmakokineettisiä yhteisvaikutustutkimuksia ei ole käytettävissä.

- Ei-tehostettua sakinaviiria yhdessä tsalsitabiinin ja/tai tsidovudiinin kanssa käytettynä on tutkittu aikuisilla. Näiden lääkkeiden imeytyminen, jakautuminen ja eliminaatio ei muutu, kun niitä käytetään yhdistelmänä.

Yhteisvaikutuksia tsalsitabiinin kanssa ovat epätodennäköisiä johtuen erilaisesta metabolia- ja erittymisreiteistä. Kun annettiin tsidovudiinia (200 mg joka 8. tunti) yhdistelmähoidossa ritonaviirin kanssa (300 mg joka 6. tunti), tsidovudiinin AUC-arvo laski 25 %. Ritonaviirin farmakokinetiikka säilyi muuttumattomana.

- Annosta ei tarvitse säätää.

Didanosiini, kerta-annos 400 mg (sakinaviiri/ritonaviiri 1600 mg/100 mg kerran vrk:ssa)

Sakinaviiri AUC ↓ 30 %
Sakinaviiri Cmax ↓ 25 %
Sakinaviiri Cmin

Annosta ei tarvitse säätää.

Tenofoviiridisoproksiili-fumaraatti, 300 mg kerran vrk:ssa (sakinaviiri/ritonaviiri 1000 mg/100 mg 2 kertaa vrk:ssa)

Sakinaviiri AUC ↓ 1 %
Sakinaviiri Cmax ↓ 7 %
Sakinaviiri Cmin

Annosta ei tarvitse säätää.

Ei-nukleosidiset (NRTI) käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI-lääkkeet)

- Delavirdiini (sakinaviiri/ritonaviiri)

- Yhteisvaikutuksia yhdistelmän Invirase + ritonaviiri kanssa ei ole tutkittu.

 

- Delavirdiini (ei-tehostettu sakinaviiri)

- Sakinaviiri AUC ↑ 348 %. Tämän yhdistelmän turvallisuudesta on tällä hetkellä tietoa vain vähän eikä tehosta ollenkaan. Suppeassa varhaisen vaiheen tutkimuksessa todettiin ensimmäisten viikkojen aikana 13 %:lla potilaista maksaentsyymien nousua, kun heille annettiin samanaikaisesti delavirdiinia ja sakinaviiria (6 %:lla oli luokan 3 tai 4 arvoja).

- Maksaentsyymejä on seurattava usein, jos käytetään tätä yhdistelmää.

Efavirentsi 600 mg kerran vrk:ssa (sakinaviiri/ritonaviiri 1600 mg/200 mg kerran vrk:ssa, tai sakinaviiri/ritonaviiri 1000 mg/100 mg 2 kertaa vrk:ssa), tai sakinaviiri/ritonaviiri 1200 mg/100 mg kerran vrk:ssa)

Sakinaviiri ↔
Efavirentsi ↔

Annosta ei tarvitse säätää. Maksan toimintaa on seurattava (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Rilpiviriini

 

Siirtyminen rilpiviriiniä sisältävästä hoidosta suoraan Invirasen/ritonaviirin käyttöön kuten niiden samanaikainen käyttökin, on vasta-aiheista hengenvaarallisten sydämen rytmihäiriöiden mahdollisuuden takia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

- Nevirapiini (sakinaviiri/ritonaviiri)

- Yhteisvaikutuksia Invirasen/ritonaviirin kanssa ei ole tutkittu.

 

- Nevirapiini (ei-tehostettu sakinaviiri)

- Sakinaviiri AUC ↓ 24 %
Nevirapiini AUC ↔

- Annosta ei tarvitse säätää.

HIV-proteaasinestäjät (PI)

Atatsanaviiri 300 mg kerran vrk:ssa (sakinaviiri/ritonaviiri 1600 mg/100 mg kerran vrk:ssa)

Sakinaviiri AUC ↑ 60 %
Sakinaviiri Cmax ↑ 42 %
Ritonaviiri AUC ↑ 41 %
Ritonaviiri Cmax ↑ 34 %
Atatsanaviiri ↔

Kliinistä tutkimustietoa ei ole käytettävissä sakinaviirin/ritonaviirin (1000 mg/100 mg 2 kertaa vrk:ssa) ja atatsanaviirin käytöstä.

Vasta-aiheinen yhdessä Invirasen/ritonaviirin kanssa hengenvaarallisten sydämen rytmihäiriöiden mahdollisuuden takia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Fosamprenaviiri 700 mg 2 kertaa vrk:ssa (sakinaviiri/ritonaviiri 1000 mg/100 mg 2 kertaa vrk:ssa)

Sakinaviiri AUC ↓ 15 %
Sakinaviiri Cmax ↓ 9 %
Sakinaviiri Cmin ↓ 24 % (pysyi tehokkaan hoidon rajana pidetyn tason yläpuolella)

Invirase/ritonaviiriannosta ei tarvitse säätää.

- Indinaviiri (sakinaviiri/ritonaviiri)

- Matala-annoksinen ritonaviiri nostaa plasman indinaviiripitoisuuksia.

Indinaviiripitoisuuksien nousu voi johtaa munuaiskivitautiin.

- Indinaviiri 800 mg 3 kertaa vrk:ssa (sakinaviiri 600–1200 mg kerta-annos)

- Sakinaviiri AUC ↑ 4,6–7,2-kertainen
Indinaviiri ↔
Tietoa tämän yhdistelmän turvallisuudesta ja tehosta ei ole tällä hetkellä saatavana. Yhdistelmähoidon tarkoituksenmukaista annostusta ei vielä tunneta.

 

Lopinaviiri/ritonaviiri 400 mg/100 mg 2 kertaa vrk:ssa (sakinaviiri 1000 mg 2 kertaa vrk:ssa yhdistettynä 2 tai 3 nukleosidiseen käänteiskopioija-entsyymin estäjään)

Sakinaviiri ↔
Ritonaviiri ↓ (vaikutusta tehostelääkkeenä ei määritetty).
Lopinaviiri ↔ (tieto perustuu aikaisempaan vertailuun ei-tehostetulla lopinaviirilla)

Vasta-aiheinen yhdessä Invirasen/ritonaviirin kanssa hengenvaarallisten sydämen rytmihäiriöiden mahdollisuuden takia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

- Nelfinaviiri 1250 mg 2 kertaa vrk:ssa (sakinaviiri/ritonaviiri 1000 mg/100 mg 2 kertaa vrk:ssa)

- Sakinaviiri AUC ↑ 13 %
(90 % CI: 27↓ - 74↑)
Sakinaviiri Cmax ↑ 9 %
(90 % CI: 27↓ - 61↑ )
Nelfinaviiri AUC ↓ 6 %
(90 % CI: 28↓ - 22↑)
Nelfinaviiri Cmax ↓ 5 %
(90 % CI: 23↓ - 16↑)

- Yhdistelmää ei suositella.

Ritonaviiri 100 mg 2 kertaa vrk:ssa (sakinaviiri 1000 mg 2 kertaa vrk:ssa)

Sakinaviiri ↑

Ritonaviiri ↔
HIV-infektion saaneilla potilailla Invirase tai sakinaviiria sisältävät pehmeät kapselit yhdistettynä ritonaviiriin (sakinaviiriannokset 1000 mg kahdesti vrk:ssa ja ritonaviiriannos 100 mg kahdesti vrk:ssa) johti 24 tunnin aikajaksona samanlaiseen tai suurempaan systeemiseen sakinaviirialtistukseen, joka saadaan sakinaviiriannoksella (pehmeät kapselit) 1200 mg kolmesti vuorokaudessa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Tämä on yhdistelmähoidon hyväksytty annostus. Annoksen muuttamista ei suositella.

Tipranaviiri/ritonaviiri (sakinaviiri/ritonaviiri)

Sakinaviiri Cmin ↓ 78 % Kaksoistehostettu proteaasinestäjäyhdistelmähoito useita lääkehoitoja saaneille HIV-positiivisille aikuisille.

Tipranaviirin ja matala-annoksisen ritonaviirin yhdistelmän antamista sakinaviiri/ritonaviirin kanssa ei suositella. Jos yhdistelmä katsotaan tarpeelliseksi, on tärkeää seurata sakinaviirin pitoisuutta plasmassa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Fuusionestäjät

Enfuvirtidi (sakinaviiri/ritonaviiri 1000 mg/100 mg 2 kertaa vrk:ssa)

Sakinaviiri ↔
Enfuvirtidi ↔
Kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia ei havaittu.

Annosta ei tarvitse säätää.

CCR5-antagonistit

Maraviroki 100 mg 2 kertaa vrk:ssa (sakinaviiri/ritonaviiri 1000 mg/100 mg 2 kertaa vrk:ssa)

Maraviroki AUC12 ↑ 8,77
Maraviroki Cmax: ↑ 3,78
Sakinaviirin/ritonaviirin pitoisuuksia ei mitattu, yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa.

Sakinaviiri/ritonaviiriannosta ei ole tarpeen säätää. Maravirokin annosta on pienennettävä tasolle 150 mg 2 kertaa vrk:ssa ja potilaan tilaa seurattava.

Kobisistaattia sisältävät lääkevalmisteet

Kobisistaatti

Yhteisvaikutuksia Invirasen/ritonaviirin kanssa ei ole tutkittu. Kobisistaattia ei suositella ritonaviiria sisältävien yhdistelmien kanssa, koska kobisistaatin ja ritonaviirin vaikutus CYP3A:han on samankaltainen.

Invirasen/ritonaviirin käyttöä ei suositella kobisistaattia sisältävien valmisteiden kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Muut lääkeaineet

Adrenergisten alfa1A-reseptorien salpaajat

Alfutsosiini

On odotettavissa, että alfutsosiinin ja sakinaviirin/ritonaviirin samanaikainen käyttö nostaa alfutsosiinin pitoisuutta plasmassa.

Vasta-aiheinen yhdessä Invirasen/ritonaviirin kanssa käytettynä, koska alfutsosiinipitoisuus voi nousta, mikä saattaa aiheuttaa hypotensiota ja mahdollisesti hengenvaarallisia sydämen rytmihäiriöitä.

Rytmihäiriölääkkeet

Bepridiili

Lidokaiini (systeeminen) Kinidiini

Hydrokinidiini (sakinaviiri/ritonaviiri)

Bepridiilin, systeemisen lidokaiinin, kinidiinin tai hydrokinidiinin pitoisuudet saattavat nousta plasmassa samanaikaisen Invirase/ritonaviirilääkityksen aikana.

Vasta-aiheinen yhdessä Invirasen/ritonaviirin kanssa hengenvaarallisten sydämen rytmihäiriöiden mahdollisuuden takia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Amiodaroni
Flekainidi
Propafenoni (sakinaviiri/ritonaviiri)

Amiodaronin, flekainidin ja propafenonin pitoisuudet saattavat nousta samanaikaisen Invirase/ritonaviirilääkityksen kanssa.

Vasta-aiheinen yhdessä Invirasen/ritonaviirin kanssa hengenvaarallisten sydämen rytmihäiriöiden mahdollisuuden takia (ks. kohta Vasta-aiheet).

Dofetilidi

(sakinaviiri/ritonaviiri)

Vaikka erityisiä tutkimuksia ei ole tehty, saattavat pääasiallisesti CYP3A4:n välityksellä metaboloituvien lääkeaineiden pitoisuudet nousta plasmassa Invirasen/ritonaviirin kanssa samanaikaisesti käytettynä.

Vasta-aiheinen yhdessä Invirasen/ritonaviirin kanssa hengenvaarallisten sydämen rytmihäiriöiden mahdollisuuden takia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ibutilidi

Sotaloli

(sakinaviiri/ritonaviiri)

 

Vasta-aiheinen yhdessä Invirasen/ritonaviirin kanssa hengenvaarallisten sydämen rytmihäiriöiden mahdollisuuden takia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Antikoagulantit

Varfariini

(sakinaviiri/ritonaviiri)

Varfariinipitoisuudet voivat muuttua annettaessa yhdessä Invirase/ritonaviirin kanssa.

INR-mittauksia (international normalised ratio) suositellaan.

Kouristuslääkkeet

- Karbamatsepiini Fenobarbitaali Fenytoiini (sakinaviiri/ritonaviiri)

- Yhteisvaikutuksia Invirasen/ritonaviirin kanssa ei ole tutkittu. Nämä lääkkeet ovat CYP3A4-induktoreita ja voivat pienentää sakinaviiripitoisuuksia.

Käytä varoen.

Sakinaviiripitoisuutta plasmassa suositellaan seuraamaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Antidepressiivit

Trisykliset antidepressiivit (esim. amitriptyliini, imipramiini, klomipramiini) (sakinaviiri/ritonaviiri)

Invirase/ritonaviiri voi nostaa trisyklisten antidepressiivien pitoisuuksia.

Vasta-aiheinen yhdessä Invirasen/ritonaviirin kanssa hengenvaarallisten sydämen rytmihäiriöiden mahdollisuuden takia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maprotiliini

-Sytokromi P450:n isoentsyymit CYP2D6 ja CYP1A2 osallistunevat maprotiliinin metaboliaan. Liitetään QTc:n (korjatun QT-ajan) pitenemiseen.

Vasta-aiheinen yhdessä Invirasen/ritonaviirin kanssa hengenvaarallisten sydämen rytmihäiriöiden mahdollisuuden takia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

- Nefatsodoni (sakinaviiri/ritonaviiri)

- Yhteisvaikutuksia sakinaviirin/ritonaviirin kanssa ei ole tutkittu.

- CYP3A4-estäjänä nefatsodoni voi nostaa sakinaviirin pitoisuutta.

Yhdistelmää ei suositella. Käytä varoen mahdollisten sydämen rytmihäiriöiden takia. Potilaan seuranta on suositeltavaa sakinaviiritoksisuuden varalta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tratsodoni (sakinaviiri/ritonaviiri)

Tratsodonin plasmapitoisuudet voivat nousta.

Haittatapahtumia kuten pahoinvointia, huimausta, hypotensiota ja pyörtymistä on havaittu tratsodonin ja ritonaviirin yhteiskäytön seurauksena.

Vasta-aiheinen yhdessä Invirasen/ritonaviirin kanssa hengenvaarallisten sydämen rytmihäiriöiden mahdollisuuden takia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kihtilääke

Kolkisiini

On odotettavissa, että kolkisiinin ja sakinaviirin/ritonaviirin samanaikainen käyttö nostaa kolkisiinin pitoisuutta plasmassa johtuen proteaasinestäjien kyvystä estää CYP3A4:n ja/tai P-gp:n toimintaa.

Koska kolkisiiniin liittyvä toksisuus voi lisääntyä (neuromuskulaariset tapahtumat mukaan lukien rabdomyolyysi) sen käyttöä yhdessä sakinaviirin/ritonaviirin kanssa ei suositella, etenkään munuaisten tai maksan vajaatoimintapotilaille (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Antihistamiinit

Terfenadiini Astemitsoli (sakinaviiri/ritonaviiri)

Terfenadiini AUC ↑, on yhteydessä QTc:n (korjatun QT-ajan) pitenemiseen. Vastaava yhteisvaikutus astemitsolin kanssa on todennäköinen.

Vasta-aiheinen yhdessä Invirasen/ritonaviirin kanssa hengenvaarallisten sydämen rytmihäiriöiden mahdollisuuden takia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Mitsolastiini

(sakinaviiri/ritonaviiri)

 

Vasta-aiheinen yhdessä Invirasen/ritonaviirin kanssa hengenvaarallisten sydämen rytmihäiriöiden mahdollisuuden takia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Infektiolääkkeet

- Klaritromysiini (sakinaviiri/ritonaviiri)

- Yhteisvaikutuksia Invirasen/ritonaviirin kanssa ei ole tutkittu.

Klaritromysiini on CYP3A4-substraatti ja liitetään QTc:n (korjatun QT-ajan) pitenemiseen.

- Vasta-aiheinen yhdessä Invirasen/ritonaviirin kanssa hengenvaarallisten sydämen rytmihäiriöiden mahdollisuuden takia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

- Klaritromysiini 500 mg 2 kertaa vrk:ssa (ei-tehostettu sakinaviiri 1200 mg 3 kertaa vrk:ssa)

- Sakinaviiri AUC ↑ 177 %
Sakinaviiri Cmax ↑ 187 %
Klaritromysiini AUC ↑ 40 %
Klaritromysiini Cmax ↑ 40 %

- Vasta-aiheinen yhdessä Invirasen/ritonaviirin kanssa hengenvaarallisten sydämen rytmihäiriöiden mahdollisuuden takia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

- Erytromysiini (sakinaviiri/ritonaviiri)

- Yhteisvaikutuksia Invirasen/ritonaviirin kanssa ei ole tutkittu.

Erytromysiini on CYP3A4-substraatti ja liitetään QTc:n (korjatun QT-ajan) pitenemiseen.

- Vasta-aiheinen yhdessä Invirasen/ritonaviirin kanssa hengenvaarallisten sydämen rytmihäiriöiden mahdollisuuden takia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

- Erytromysiini 250 mg 4 kertaa vrk:ssa (ei-tehostettu sakinaviiri 1200 mg 3 kertaa vrk:ssa)

- Sakinaviiri AUC ↑ 99 %
Sakinaviiri Cmax ↑ 106 %

- Vasta-aiheinen yhdessä Invirasen/ritonaviirin kanssa hengenvaarallisten sydämen rytmihäiriöiden mahdollisuuden takia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Fusidiinihappo (sakinaviiri/ritonaviiri)

- Tutkimuksia ei ole tehty. Fusidiinihapon ja Invirase/ritonaviirin samanaikainen ottaminen voi nostaa sekä fusidiinihapon että sakinaviiri/ritonaviirin pitoisuuksia plasmassa.

 

- Streptogramiineihin kuuluvat antibiootit (sakinaviiri/ritonaviiri)

- Yhteisvaikutuksia Invirasen/ritonaviirin kanssa ei ole tutkittu.

- Streptogramiineihin kuuluvat antibiootit, kuten kinupristiini/dalfopristiini, ovat CYP3A4-estäjiä. Sakinaviirin pitoisuudet voivat nousta.

Käytä varoen mahdollisten sydämen rytmihäiriöiden takia. Potilaan seuranta on suositeltavaa sakinaviiritoksisuuden varalta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

- Halofantriini Pentamidiini Sparfloksasiini (sakinaviiri/ritonaviiri)

 

- Vasta-aiheinen yhdessä Invirasen/ ritonaviirin kanssa hengenvaarallisten sydämen rytmihäiriöiden mahdollisuuden takia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Sienilääkkeet

Ketokonatsoli 200 mg kerran vrk:ssa (sakinaviiri/ritonaviiri 1000 mg/100 mg 2 kertaa vrk:ssa)

Sakinaviiri AUC ↔
Sakinaviiri Cmax
Ritonaviiri AUC ↔
Ritonaviiri Cmax
Ketokonatsoli AUC ↑ 168 %
(90 % CI 146 %-193 %)
Ketokonatsoli Cmax ↑ 45 %
(90 % CI 32 %-59 %)

Annosta ei ole tarpeen säätää annettaessa sakinaviiria/ritonaviiria yhdessä ketokonatsolin kanssa (≤ 200 mg/vrk). Korkeita ketokonatsoliannoksia (> 200 mg/vrk) ei suositella.

- Itrakonatsoli (sakinaviiri/ritonaviiri)

- Yhteisvaikutuksia Invirasen/ritonaviirin kanssa ei ole tutkittu.

- Itrakonatsoli on kohtalaisen tehokas CYP3A4-isoentsyymin estäjä. Yhteisvaikutus on mahdollinen.

Käytä varoen mahdollisten sydämen rytmihäiriöiden takia. Potilaan seuranta on suositeltavaa sakinaviiritoksisuuden varalta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Flukonatsoli/mikonatsoli (sakinaviiri/ritonaviiri)

Yhteisvaikutuksia Invirasen/ritonaviirin kanssa ei ole tutkittu. Kumpikin lääke on CYP3A4:n estäjä ja saattaa suurentaa sakinaviiripitoisuutta plasmassa.

Käytä varoen mahdollisten sydämen rytmihäiriöiden takia. Potilaan seuranta on suositeltavaa sakinaviiritoksisuuden varalta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Mykobakteerilääkkeet

Rifampisiini 600 mg kerran vrk:ssa (sakinaviiri/ritonaviiri 1000 mg/100 mg 2 kerta vrk:ssa)

Kliinisessä tutkimuksessa 11 terveelle vapaaehtoiselle 17:stä (65 %) kehittyi vakavaa hepatosellulaarista toksisuutta. Transaminaasiarvot kohosivat jopa > 20 x viitealueen ylärajan 1–5 päivän samanaikaisen käytön jälkeen.

Rifampisiinin samanaikainen käyttö Invirasen/ritonaviirin kanssa on vasta-aiheinen (ks. kohta Vasta-aiheet).

Rifabutiini 150 mg joka 3. päivä (sakinaviiri/ritonaviiri 1000 mg/100 mg 2 kertaa vrk:ssa) terveille vapaaehtoisille

Sakinaviiri AUC0-12 ↓ 13 %
(90 % CI: 31↓ - 9↑)
Sakinaviiri Cmax ↓ 15 %
(90 % CI: 32↓ - 7↑)
Ritonaviiri AUC0-12
(90 % CI: 10↓ - 9↑)
Ritonaviiri Cmax
(90 % CI: 8↓ - 7↑)

Rifabutiinin aktiivinen osa*
AUC0-72 ↑ 134 %
(90 % CI 109 %-162 %)
Rifabutiinin aktiivinen osa*
Cmax ↑ 130 %
(90 % CI 98 %-167 %)
Rifabutiini AUC0-72 ↑ 53 %
(90 % CI 36 %-73 %)
Rifabutiini Cmax ↑ 86 %
(90 % CI 57 %-119 %)

* Yhteenlaskettu rifabutiini + 25-O-deasetyylirifabutiini metaboliitti

Rifabutiiniresistenssin mahdollisen kehittymisen ehkäisemiseksi potilailla, joilla on sekä tuberkuloosi että HIV-infektio, rifabutiinin suositusannos on 150 mg joka toinen päivä tai 3 kertaa viikossa yhdessä sakinaviirin/ritonaviirin kanssa (1000 mg/100 mg 2 kertaa vrk:ssa).

Neutropenian ja maksaentsyymitasojen seurantaa suositellaan, koska rifabutiinialtistuksen suurenemista on odotettavissa.

Antipsykootit

Lurasidoni

Koska sakinaviiri/ritonaviiri estää CYP3A:n toimintaa, lurasidonipitoisuuksien odotetaan nousevan.

Invirasen ja lurasidonin samanaikainen antaminen on vasta-aiheista, koska yhdistelmä voi lisätä lurasidoniin liittyvää toksisuutta (ks. kohta Vasta-aiheet).

Ketiapiini

Koska sakinaviiri/ritonaviiri estää CYP3A:n toimintaa, ketiapiinipitoisuuksien odotetaan nousevan.

Invirasen ja ketiapiinin samanaikainen antaminen on vasta-aiheista koska yhdistelmä voi lisätä ketiapiiniin liittyvää toksisuutta. Ketiapiinin kohonnut pitoisuus voi johtaa koomaan (ks. kohta Vasta-aiheet).

Pimotsidi (sakinaviiri/ritonaviiri)

Pimotsidin pitoisuus voi nousta annettaessa samanaikaisesti Invirasen/ritonaviirin kanssa.

Pimotsidi on CYP3A4-substraatti ja liitetään QT-ajan pitenemiseen.

Vasta-aiheinen yhdessä Invirasen/ritonaviirin kanssa hengenvaarallisten sydämen rytmihäiriöiden mahdollisuuden takia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Klotsapiini

Haloperidoli

Klooripromatsiini

Mesoridatsiini

Fentiatsiinit

Sertindoli

Sultopridi

Tioridatsiini

Tsiprasidoni

(sakinaviiri/ritonaviiri)

 

Vasta-aiheinen yhdessä Invirasen/ritonaviirin kanssa hengenvaarallisten sydämen rytmihäiriöiden mahdollisuuden takia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Bentsodiatsepiinit

Midatsolaami 7,5 mg kerta-annos (oraalinen) (sakinaviiri/ritonaviiri 1000 mg/100 mg 2 kertaa vrk:ssa)

Midatsolaami AUC ↑ 12,4-kertainen nousu Midatsolaami Cmax ↑ 4, 3-kertainen nousu Midatsolaami t1/2 ↑ 4,7 tunnista 14,9 tuntiin Ritonaviirilla tehostetun sakinaviirin ja samanaikaisesti laskimonsisäisesti annetun midatsolaamin käytöstä ei ole tutkimustietoa. Tutkimustulokset muilla CYP3A-modulaattoreilla ja laskimoon annetulla midatsolaamilla viittaavat midatsolaamin plasmapitoisuuksien mahdolliseen 3–4-kertaiseen nousuun.

Suun kautta annetun midatsolaamin samanaikainen käyttö Invirasen/ritonaviirin kanssa on vasta-aiheinen (ks. kohta Vasta-aiheet). Varovaisuutta tulisi noudattaa annettaessa samanaikaisesti Invirasea ja parenteraalista midatsolaamia. Jos Invirasea annetaan samanaikaisesti parenteraalisen midatsolaamin kanssa, hoito tulisi toteuttaa tehohoitoyksikössä tai vastaavassa paikassa, jossa voidaan varmistaa tarkka kliininen seuranta ja asianmukaiset hoitotoimenpiteet hengityslaman ja/tai pitkittyneen sedaation varalta. Annoksen säätämistä tulisi harkita, varsinkin jos annetaan useampia midatsolaamiannoksia.

Alpratsolaami Kloratsepaatti Diatsepaami Fluratsepaami

(sakinaviiri/ritonaviiri)

Näiden lääkkeiden pitoisuudet saattavat nousta plasmassa samanaikaisen Invirase/ritonaviirilääkityksen aikana.

Potilaiden huolellinen seuranta sedatiivisten vaikutusten varalta on varmistettava, ja bentsodiatsepiiniannoksen pienentäminen voi olla tarpeen.

Triatsolaami (sakinaviiri/ritonaviiri)

Triatsolaamin pitoisuus voi suurentua, jos käytetään samanaikaisesti Invirasen/ritonaviirin kanssa.

Vasta-aiheinen yhdessä Invirasen/ritonaviirin kanssa pidentyneen tai lisääntyneen sedaation sekä hengityslaman riskin takia (ks. kohta Vasta-aiheet).

Kalsiumkanavan salpaajat

Felodipiini, nifedipiini, nikardipiini, diltiatseemi, nimodipiini, verapamiili, amlodipiini, nisoldipiini, isradipiini (sakinaviiri/ritonaviiri)

Näiden lääkkeiden pitoisuudet voivat nousta annettaessa samanaikaisesti Invirasen/ritonaviirin kanssa.

Varovaisuutta on noudatettava ja potilaiden kliinistä seurantaa suositellaan.

Kortikosteroidit

- Deksametasoni (sakinaviiri/ritonaviiri)

- Yhteisvaikutuksia Invirasen/ritonaviirin kanssa ei ole tutkittu.

- CYP3A4-induktorina deksametasoni voi aiheuttaa pienentyneitä sakinaviiripitoisuuksia.

Käytä varoen. Sakinaviiri-pitoisuutta plasmassa suositellaan seuraamaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Flutikasonipropionaatti 50 mikrog 4 kertaa vrk:ssa, nenän kautta

(ritonaviiri 100 mg 2 kertaa vrk:ssa)

Flutikasonipropionaatti ↑
Sisäinen kortisoli ↓ 86 %
(90 % CI 82 % – 89 %)
Vaikutusten voidaan olettaa olevan suurempia, kun flutikasonipropionaatti annostellaan hengityksen kautta. Systeemisiä kortikosteroidivaikutuksia, mukaan lukien Cushingin oireyhtymä ja lisämunuaiskuoren vajaatoiminta, on raportoitu potilailla, jotka saavat ritonaviiria samanaikaisesti hengitetyn tai nenän kautta annostellun flutikasonipropionaatin kanssa. Tämä on mahdollista myös muiden P450 3A -reittiä metaboloituvien kortikosteroidien, esim. budenosidin, käytön yhteydessä.

Suuren systeemisen flutikasonialtistuksen vaikutuksia ritonaviirin plasmapitoisuuksiin ei vielä tunneta.

Tehostetun sakinaviirin, flutikasonipropionaatin ja muiden P450 3A -reittiä metaboloituvien kortikosteroidien, esim. budenosidin samanaikaista käyttöä ei suositella, ellei hoidosta odotettava hyöty ole suurempi kuin systeemisten kortikosteroidivaikutusten riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

On harkittava glukokortikoidiannoksen pienentämistä ja potilaan tarkkaa seurantaa paikallisten ja systeemisten vaikutusten havaitsemiseksi tai vaihdettava glukokortikoidiin, joka ei ole CYP3A4:n substraatti (esim. beklometasoni). Jos glukokortikoidi päätetään lopettaa, annosta voi olla tarpeen alentaa vähitellen pitemmän ajan kuluessa.

Endoteelireseptorien salpaaja

Bosentaani

Tutkimuksia ei ole tehty. Bosentaanin ja sakinaviirin/ritonaviirin samanaikainen käyttö voi nostaa bosentaanin ja pienentää sakinaviirin/ritonaviirin pitoisuuksia plasmassa.

Bosentaanin annosta on ehkä tarpeen muuttaa. Annettaessa bosentaania samanaikaisesti sakinaviirin/ritonaviirin kanssa on seurattava kuinka hyvin potilas sietää bosentaania. Lisäksi suositellaan, että potilaan antiviraalista hoitoa seurataan.

Lääkkeet, jotka ovat P-glykoproteiinin substraatteja

Digitalisglykosidit

Digoksiini 0,5 mg kerta-annos

(sakinaviiri/ritonaviiri 1000 mg/100 mg 2 kertaa vrk:ssa)

Digoksiini AUC0-72 ↑ 49 %

Digoksiini Cmax ↑ 27 %
Digoksiinipitoisuudet voivat vaihdella ajoittain, ja digoksiinitason huomattavaa nousua on odotettavissa, kun sakinaviiri/ritonaviirilääkitys aloitetaan digoksiinilla hoidetuille potilaille.

Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä Invirasea/ritonaviiria samanaikaisesti digoksiinin kanssa. Plasman digoksiinipitoisuutta on seurattava ja digoksiiniannoksen pienentämistä tulisi tarvittaessa harkita.

Histamiinin H2-reseptoriantagonistit

- Ranitidiini (sakinaviiri/ritonaviiri)

- Ranitidiini (ei-tehostettu sakinaviiri)

- Yhteisvaikutuksia Invirasen/ritonaviirin kanssa ei ole tutkittu.

- Sakinaviiri AUC ↑ 67 %

- Nousua ei pidetä kliinisesti merkittävänä. Sakinaviiriannoksen säätämistä ei suositella.

HMG-CoA-reduktaasin estäjät

Pravastatiini Fluvastatiini (sakinaviiri/ritonaviiri)

Yhteisvaikutusta ei ole tutkittu. Pravastatiinin ja fluvastatiinin metaboliat eivät ole riippuvaisia CYP3A-entsyymistä. Yhteisvaikutuksia kuljetusproteiinien välityksellä ei voida poissulkea.

Yhteisvaikutus tuntematon. Jos vaihtoehtoista hoitoa ei ole, yhdistelmää voidaan käyttää suurta varovaisuutta noudattaen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Simvastatiini Lovastatiini (sakinaviiri/ritonaviiri)

Simvastatiini ↑↑

Lovastatiini ↑↑

Plasmapitoisuudet ovat hyvin riippuvaisia CYP3A-metaboliasta.

Simvastatiinin ja lovastatiinin suurentuneet pitoisuudet voivat aiheuttaa rabdomyolyysia. Näiden lääkeaineiden samanaikainen käyttö on vasta-aiheinen Invirasen/ritonaviirin kanssa (ks. kohta Vasta-aiheet).

Atorvastatiini (sakinaviiri/ritonaviiri)

Atorvastatiinin metabolia on vähemmän riippuvainen CYP3A-entsyymistä.

Kun käytetään yhdessä Invirasen/ritonaviirin kanssa, atorvastatiiniannoksen tulisi olla pienin mahdollinen ja potilasta tulisi seurata tarkasti myopatiaoireiden varalta (lihasheikkous tai ‑kipu, kohonnut plasman kreatiniinikinaasi, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Immunosuppressiiviset lääkeaineet

Takrolimuusi

Takrolimuusi on CYP3A4:n substraatti ja P-glykoproteiinin substraatti. On odotettavissa, että takrolimuusin ja sakinaviirin/ritonaviirin samanaikainen käyttö nostaa takrolimuusin pitoisuutta plasmassa.

Takrolimuusi voidaan liittää kääntyvien kärkien takykardiaan.

Vasta-aiheinen yhdessä Invirasen/ritonaviirin kanssa hengenvaarallisten sydämen rytmihäiriöiden mahdollisuuden takia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Siklosporiini Rapamysiini (sakinaviiri/ritonaviiri)

Näiden lääkeaineiden pitoisuudet nousevat moninkertaisiksi annettaessa samanaikaisesti Invirasen/ritonaviirin kanssa.

Näiden immunosuppressiivisten lääkeaineiden pitoisuuksien tarkka seuranta on tarpeen käytettäessä yhdessä Invirasen/ritonaviirin kanssa.

Pitkävaikutteinen beeta2-reseptoreita stimuloiva lääkeaine

Salmeteroli

On odotettavissa, että salmeterolin ja sakinaviirin/ritonaviirin samanaikainen käyttö nostaa salmeterolin pitoisuutta plasmassa.

Yhdistelmää ei suositella, koska se voi johtaa salmeteroliin liittyvien kardiovaskulaaristen haittatapahtumien kohonneeseen riskiin. Näitä haittatapahtumia ovat mm. QT-ajan pidentyminen, sydämentykytys sekä sinustakykardia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Opioidianalgeetit

Metadoni 60–120 mg kerran vrk:ssa (sakinaviiri/ritonaviiri 1000 mg/100 mg 2 kertaa vrk:ssa)

Metadoni AUC ↓ 19 %
(90 % CI 9 % – 29 %)
Kukaan 12 potilaasta ei saanut vieroitusoireita.

Vasta-aiheinen yhdessä Invirasen/ritonaviirin kanssa hengenvaarallisten sydämen rytmihäiriöiden mahdollisuuden takia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ehkäisytabletit

Etinyyliestradioli (sakinaviiri/ritonaviiri)

Etinyyliestradiolin pitoisuus voi pienentyä annettaessa samanaikaisesti Invirasen/ritonaviirin kanssa.

Vaihtoehtoista tai lisäehkäisyä on käytettävä käytettäessä samanaikaisesti estrogeenipohjaisia ehkäisytabletteja (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Fosfodiesteraasi tyyppi-5:n (PDE5) estäjät

- Sildenafiili (sakinaviiri/ritonaviiri)

- Yhteisvaikutuksia Invirasen/ritonaviirin kanssa ei ole tutkittu.

 

- Sildenafiili 100 mg (kerta-annos) (ei-tehostettu sakinaviiri 1200 mg 3 kertaa vrk:ssa)

- Sakinaviiri ↔
Sildenafiili Cmax ↑ 140 %
Sildenafiili AUC ↑ 210 %

- Sildenafiili on CYP3A4-substraatti.

- Vasta-aiheinen yhdessä Invirasen/ritonaviirin kanssa hengenvaarallisten sydämen rytmihäiriöiden mahdollisuuden takia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vardenafiili (sakinaviiri/ritonaviiri)

Vardenafiilin pitoisuus voi suurentua käytettäessä samanaikaisesti Invirasen/ritonaviirin kanssa.

Vasta-aiheinen yhdessä Invirasen/ritonaviirin kanssa hengenvaarallisten sydämen rytmihäiriöiden mahdollisuuden takia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tadalafiili (sakinaviiri/ritonaviiri)

Vardenafiilin pitoisuus voi suurentua käytettäessä samanaikaisesti Invirasen/ritonaviirin kanssa.

Vasta-aiheinen yhdessä Invirasen/ritonaviirin kanssa hengenvaarallisten sydämen rytmihäiriöiden mahdollisuuden takia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Protonipumpun estäjät

Omepratsoli 40 mg kerran vrk:ssa (sakinaviiri/ritonaviiri 1000 mg/100 mg 2 kertaa vrk:ssa)

Sakinaviiri AUC ↑ 82 %
(90 % CI 44-131 %)
Sakinaviiri Cmax ↑ 75 %
(90 % CI 38-123 %)
Ritonaviiri ↔

Yhdistelmää ei suositella.

Muut protonipumpun estäjät (sakinaviiri/ritonaviiri 1000 mg/100 mg 2 kertaa vrk:ssa)

Tutkimustietoja ei ole olemassa jokin muu protonipumpun estäjän samanaikaisesta käytöstä Invirasen/ritonaviirin kanssa.

Yhdistelmää ei suositella.

Tyrosiinikinaasin estäjät

Kaikki tyrosiinikinaasin estäjät joihin liitetään QT-ajan pidentyminen, esim. dasatinibi ja

sunitinibi

Yhteisvaikutuksia Invirasen/ritonaviirin kanssa ei ole tutkittu.

Vasta-aiheinen yhdessä Invirasen/ritonaviirin kanssa hengenvaarallisten sydämen rytmihäiriöiden mahdollisuuden takia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Muita

  

Torajyväalkaloidit (esim. ergotamiini, dihydroergotamiini, ergonoviini ja metyyliergonoviini) (sakinaviiri/ritonaviiri)

Invirase/ritonaviiri voi lisätä torajyväalkaloidien altistusta ja siten lisätä akuutin ergotismin riskiä.

Invirasen/ritonaviirin samanaikainen käyttö torajyväalkaloidien kanssa on vasta-aiheinen (ks. kohta Vasta-aiheet).

- Greippimehu (sakinaviiri/ritonaviiri)

- Yhteisvaikutuksia Invirasen/ritonaviirin kanssa ei ole tutkittu.

 

- Greippimehu (kerta-annos) (ei-tehostettu sakinaviiri)

- Sakinaviiri ↑ 50 % (tavanomainen greippimehuvahvuus)

- Sakinaviiri ↑ 100 % (kaksinkertainen greippimehuvahvuus)

- Nousulla ei oleteta olevan kliinistä merkitystä. Annosta ei tarvitse säätää.

- Valkosipulikapselit (sakinaviiri/ritonaviiri)

- Yhteisvaikutuksia Invirasen/ritonaviirin kanssa ei ole tutkittu.

 

- Valkosipulikapselit (vuorokausiannos, joka arviolta vastaa kahta neljän gramman valkosipulikynttä) (ei-tehostettu sakinaviiri 1200 mg 3 kertaa vrk:ssa)

- Sakinaviiri AUC ↓ 51 %
Sakinaviiri Ctrough ↓ 49 % (8 tuntia annoksen jälkeen) Sakinaviiri Cmax ↓ 54 %.

- Sakinaviirihoitoa saavien potilaiden ei pidä ottaa valkosipulikapseleita, koska on olemassa riski, että plasmapitoisuudet laskevat ja virologinen vaste heikkenee; myös resistenssin kehittyminen yhdelle tai useammalle antiretroviruslääkkeelle on mahdollista.

- Mäkikuisma (sakinaviiri/ritonaviiri)

- Yhteisvaikutuksia Invirasen/ritonaviirin kanssa ei ole tutkittu.

 

- Mäkikuisma (ei-tehostettu sakinaviiri)

- Ei-tehostetun sakinaviirin pitoisuudet plasmassa voivat pienentyä, jos samanaikaisesti käytetään jotakin mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävää rohdosvalmistetta. Tämä johtuu siitä, että mäkikuisma indusoi lääkeainetta metaboloivia entsyymejä ja/tai kuljettajavalkuaisia.

- Mäkikuismaa sisältäviä rohdosvalmisteita ei saa käyttää samanaikaisesti Invirasen kanssa. Jos potilas jo käyttää mäkikuismaa, käyttö lopetetaan ja viruspitoisuudet sekä mahdollisuuksien mukaan myös sakinaviiripitoisuudet tarkastetaan. Sakinaviiripitoisuudet voivat nousta, kun mäkikuisman käyttö lopetetaan, ja sakinaviirin annosta voidaan joutua muuttamaan. Mäkikuisman induktiovaikutus voi kestää ainakin kaksi viikkoa käytön lopettamisen jälkeen.

Muut mahdolliset yhteisvaikutukset

Lääkkeet, jotka ovat CYP3A4-entsyymin substraatteja

Esim. dapsoni, disopyramidi, kiniini, fentanyyli ja alfentaniili

Vaikka erityisiä tutkimuksia ei ole tehty, saattavat pääasiallisesti CYP3A4:n välityksellä metaboloituvien lääkeaineiden pitoisuudet nousta plasmassa Invirasen/ritonaviirin kanssa samanaikaisesti käytettynä.

Vasta-aiheinen yhdessä Invirasen/ritonaviirin kanssa hengenvaarallisten sydämen rytmihäiriöiden mahdollisuuden takia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ruoansulatuselinten lääkkeet

  

Metoklopramidi

Ei tiedetä, aiheuttavatko ruoansulatuskanavan läpikulkuaikaa nopeuttavat lääkeaineet sakinaviiripitoisuuden laskua plasmassa.

 

Sisapridi

(sakinaviiri/ritonaviiri)

Vaikka erityisiä tutkimuksia ei ole tehty, saattavat pääasiallisesti CYP3A4:n välityksellä metaboloituvien lääkeaineiden pitoisuudet nousta plasmassa Invirasen/ritonaviirin kanssa samanaikaisesti käytettynä.

Vasta-aiheinen yhdistettynä Inviraseen/ritonaviiriin mahdollisesti hengenvaarallisten sydämen rytmihäiriöiden takia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Difemaniili

(sakinaviiri/ritonaviiri)

 

Vasta-aiheinen yhdistettynä Inviraseen/ritonaviiriin mahdollisesti hengenvaarallisten sydämen rytmihäiriöiden takia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Perifeeriset vasodilatoijat

Vinkamiini i.v.

 

Vasta-aiheinen yhdessä Invirasen/ritonaviirin kanssa hengenvaarallisten sydämen rytmihäiriöiden mahdollisuuden takia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Avain: ↓ lasku, ↑ nousu, ↔ muuttumaton, ↑↑ selvä nousu

Raskaus ja imetys

Raskaus:Eläinkokeissa ei ole havaittu viitteitä suorista eikä epäsuorista haitallisista vaikutuksista alkion tai sikiön kehitykseen, raskauden kulkuun eikä peri- ja postnataalikehitykseen. Kliininen kokemus valmisteen käytöstä raskaana olevilla naisilla on vähäistä. Synnynnäisiä epämuodostumia, vikoja ja muita häiriöitä (ilman epämuodostumia) on raportoitu harvoin naisilla, jotka ovat raskauden aikana saaneet sakinaviiria yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkeaineiden kanssa. Tähän mennessä ei tietoa ole saatavilla riittävästi eikä sen perusteella pystytä määrittämään haittoja syntymättömälle lapselle. Sakinaviiria tulisi käyttää raskauden aikana vain, jos mahdollinen hyöty arvioidaan sikiölle mahdollisesti koituvaa haittaa suuremmaksi (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Imetys: Sakinaviirin erittymisestä ihmisen tai laboratorioeläimen äidinmaitoon ei ole tietoa. Koska sakinaviirin aiheuttamien haittavaikutusten mahdollisuus ei imeväisellä ole arvioitavissa, tulee imettäminen lopettaa ennen sakinaviirihoidon aloittamista. Asiantuntijat suosittelevat, että HIV-tartunnan saaneiden naisten ei missään olosuhteissa pidä imettää. Näin voidaan ehkäistä HI-viruksen siirtymistä lapseen.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Invirasella saattaa olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Huimausta, uupumusta ja näköhäiriöitä on raportoitu Invirasen käytön yhteydessä. Tutkimuksia vaikutuksista ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

Haittavaikutukset

a. Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Rajallista tietoa on saatavilla kahdesta kliinisestä tutkimuksesta, joissa sakinaviirin turvallisuusprofiilia tutkittiin 311 potilaan ryhmässä vähintään 48 viikon ajan antamalla sakinaviiria sisältäviä pehmeitä kapseleita (1000 mg x 2) yhdistettynä matalaan ritonaviiriannokseen (100 mg x 2).

Seuraavat haittatapahtumat (ts. haittavaikutukset), joiden syy-yhteys ritonaviirilla tehostettuun sakinaviiriin on vähintään mahdollinen, ovat yleisimmin raportoituja: pahoinvointi, ripuli, uupuminen, oksentaminen, ilmavaivat ja vatsakipu.

Seuraavia vaikea-asteisia haittatapahtumia raportoitiin (Gradus III ja IV): anemia, diabetes mellitus, ripuli, pahoinvointi, oksentaminen ja uupumus.

Lääkäreiden tulee perehtyä ritonaviirin ja muiden sakinaviirin kanssa samanaikaisesti käytettävien lääkkeiden valmisteyhteenvetoihin perusteellisten annoksen säätämissuositusten ja lääkkeisiin liittyvien haittavaikutustietojen osalta.

b. Haittavaikutusten taulukkomuotoinen yhteenveto

Taulukossa 2 luetellaan haittavaikutukset kahdesta avaintutkimuksesta, joissa sakinaviiria sisältäviä pehmeitä kapseleita (1000 mg x 2) käytettiin yhdistettynä matalaan ritonaviiriannokseen (100 mg x 2) vähintään 48 viikon ajan. Taulukossa on myös lääkkeen markkinoille tulon jälkeen raportoituja, spontaaneja, sekä vakavia että ei-vakavia haittavaikutuksia, joiden syy-yhteyttä sakinaviiriin ei voida sulkea pois.

Haittavaikutukset esitetään MedDRA-elinjärjestelmän mukaan. Yleisyysluokituksessa on noudatettu seuraavaa käytäntöä: Hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 2: Haittavaikutusten ja huomattavien laboratorioarvojen poikkeamien esiintyvyys kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisessä käytössä aikuisilla potilailla.

Elinjärjestelmä

Esiintymistiheys

Haittavaikutus

Veri ja imukudos

Hyvin yleinen

Verihiutaleiden määrän lasku

Yleinen

Anemia, hemoglobiinin lasku, lymfosyyttien ja valkosolujen määrän lasku

Melko harvinainen

Neutropenia

Silmät

Melko harvinainen

Näkökyvyn heikentyminen

Immuunijärjestelmä

Yleinen

Yliherkkyys

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin yleinen

Veren kolesterolitason ja triglyseriditason nousu

Yleinen

Diabetes mellitus, anoreksia, lisääntynyt ruokahalu

Melko harvinainen

Vähentynyt ruokahalu

Psyykkiset häiriöt

Yleinen

Alentunut libido, unihäiriöt

Hermosto

Yleinen

Parestesia, perifeerinen neuropatia, huimaus, makuhäiriöt, päänsärky

Melko harvinainen

Uneliaisuus, kouristukset

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yleinen

Hengenahdistus

Ruuansulatuselimistö

Hyvin yleinen

Ripuli, pahoinvointi

Yleinen

Oksentaminen, vatsan pingotus (distensio), vatsakipu, ylävatsakipu, ummetus, suun kuivuminen, dyspepsia, röyhtäily, ilmavaivat, huulten kuivuus, löysät ulosteet

Melko harvinainen

Haimatulehdus

Maksa ja sappi

Hyvin yleinen

ALAT (alaniiniaminotransferaasi)- ja ASAT (aspartaattiaminotransferaasi) -arvojen nousu, LDL-lipoproteiinitason nousu

Yleinen

Veren bilirubiinitason nousu, veren amylaasitason nousu

Melko harvinainen

Maksatulehdus, keltaisuus

Munuaiset ja virtsatiet

Yleinen

Veren kreatiniinipitoisuuden nousu

Melko harvinainen

Munuaisten vajaatoiminta

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen

Kaljuus, kuiva iho, ekseema, lipoatrofia, kutina, ihottuma

Melko harvinainen

Stevens-Johnsonin oireyhtymä, rakkulainen dermatiitti

Luusto, lihakset ja sidekudos

Yleinen

Lihaskouristukset

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Yleinen

Voimattomuus, uupumus, rasvakudoksen lisääntyminen, huonovointisuus

Melko harvinainen

Limakalvojen haavaumat

c. Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Metaboliset parametrit

Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tyypin A ja B hemofiliapotilailla, joita on hoidettu proteaasinestäjillä, on raportoitu verenvuototaipumuksen lisääntymistä mukaan lukien spontaanit ihon verenpurkaumat ja nivelen sisäiset verenvuodot (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

CK:n nousua, lihaskipua ja lihastulehdusta sekä harvoin rabdomyolyysiä on raportoitu proteaasinestäjien käytön yhteydessä, erityisesti silloin, kun näitä lääkkeitä on käytetty yhdessä nukleosidijohdosten kanssa.

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä, edennyt HIV-infektio tai pitkäaikainen antiretroviraalinen yhdistelmähoito (CART). Tapausten esiintymistiheyttä ei tunneta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla voi antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloitus laukaista piilevän opportunisti-infektion. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tauti ja autoimmuunihepatiitti) on myös raportoitu. Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

d. Pediatriset potilaat

Turvallisuustietoa lapsilla on saatavilla rajallisesti tutkimuksesta (NV20911, n = 18), jossa sakinaviirin kovien kapselien turvallisuutta yhdistettynä matala-annoksiseen ritonaviirioraaliliuokseen selvitettiin 4 kuukauden–6 vuoden ikäisillä potilailla. Tutkimuksessa käytetty sakinaviiriannos oli 50 mg/kg x 2 (tasoa 2 x 1000 mg ei ylitetty). Käytetyt ritonaviiriannokset olivat 3 mg/kg x 2 (5–<15 kg painavat potilaat), 2,5 mg/kg x 2 (15–40 kg painavat potilaat) ja 100 mg x 2 (>40 kg painavat potilaat).

Tutkimuksessa neljä potilasta sai viisi haittatapahtumaa, joita pidettiin tutkimushoitoon liittyvinä. Tapahtumat olivat oksentelu (3 potilasta), vatsakipu (1 potilas) ja ripuli (1 potilas). Tutkimuksesta ei raportoitu odottamattomia haittavaikutuksia.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Sakinaviirin yliannostuksesta on rajallisesti tietoa. Akuutti tai pitkäaikainen yliannostus pelkällä sakinaviirilla ei aiheuttanut vakavia komplikaatioita. Kun sakinaviiri yhdistettiin muihin proteaasinestäjiin, havaittiin yliannostuksen oireita ja merkkejä, kuten yleinen heikkous, uupumus, ripuli, pahoinvointi, oksentelu, hiusten lähtö, suun kuivuminen, hyponatremia, painon lasku ja ortostaattinen hypotensio. Spesifistä antidoottia sakinaviirin yliannostukseen ei ole. Sakinaviirin yliannostusta tulee hoitaa yleisillä tukitoimenpiteillä, joihin kuuluvat elintoimintojen ja EKG:n seuranta sekä potilaan kliinisen tilan seuraaminen. Jos tarpeen, imeytymisen ennaltaehkäisyä voidaan harkita. Koska sakinaviiri sitoutuu suuressa määrin proteiineihin, dialyysistä ei todennäköisesti ole merkittävää hyötyä vaikuttavan aineen poistossa.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä:Virukseen vaikuttavat lääkeaineet, ATC-koodi J05A E01.

Vaikutusmekanismi: HIV-proteaasi on välttämätön viraalinen entsyymi, jota tarvitaan pilkkomaan viruksen tiettyjä gag- ja gag-pol-polyproteiineja. Sakinaviiri estää selektiivisesti HIV-proteaasia ehkäisten siten kypsien infektoituneiden viruspartikkeleiden muodostumista.

QT-ajan ja PR-välin pidentyminen ja elektrokardiografia (EKG): Invirasen/ritonaviirin terapeuttisten (1000 mg/100 mg x 2) ja supraterapeuttisten (1500 mg/100 mg x 2) annosten vaikutuksia QT-väliin selvitettiin kaksoissokkoutetussa, vaihtovuoroisessa (cross-over) vertailututkimuksessa, jossa oli 18–55-vuotiaita terveitä vapaaehtoisia koehenkilöitä (miehiä ja naisia, N = 59). Tutkimus oli plasebo- ja aktiivikontrolloitu (moksifloksasiini 400 mg) ja tutkittaville annettiin vaihtovuoroisesti neljä peräkkäistä hoitoa. Lääkityksen kolmantena antopäivänä tehtiin 20 tuntia kestäviä EKG-mittauksia. Seurannan ajankohdaksi valittiin päivä kolme, koska aikaisemmassa, 14 päivää kestäneessä farmakokinetiikkatutkimuksessa havaittiin, että farmakokineettinen altistus moninkertaisella annoksella oli suurimmillaan päivänä kolme. Päivänä kolme mitatut keskimääräiset Cmax-arvot olivat kolme kertaa korkeammat terapeuttisilla annoksilla ja neljä kertaa korkeammat subterapeuttisilla annoksilla verrattuna keskimääräisiin Cmax-arvoihin, jotka mitattiin HIV-potilaista vakaan tilan terapeuttisilla annoksilla. Päivänä kolme yksitahoisen 95 %:n luottamusvälin ylemmät rajat QTcS-ajan (sykekorjattu tutkimusspesifinen QT-aika) suurimmalle keskimääräiselle erolle lähtötasosta plaseboon verrattuna olivat yli 10 millisekuntia (ms) molemmissa ryhmissä, joissa käytettiin ritonaviirilla tehostettua Invirasea (ks. tulokset taulukosta 3). Vaikka Invirasen/ritonaviirin supraterapeuttiset annokset näyttivät vaikuttavan enemmän QT-väliin kuin terapeuttiset annokset, ei ole varmaa, että molempien annosten maksimivaikutuksia olisi tunnistettu. QTcS-aika, joka oli 450–480 ms, mitattiin 11 %:lla koehenkilöistä terapeuttista annosta saaneiden haarassa ja 18 %:lla subterapeuttista annosta saaneiden haarassa. Tutkimuksessa ei todettu > 500 ms:a pitempää QTc-väliä eikä kääntyvien kärkien takykardiaa (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Taulukko 3: Kolmantena tutkimuspäivänä todettu suurin keskimääräinen ryhmien välinen ero vaikutuksessa sykekorjattuun tutkimusspesifiseen QT-aikaan (ms) Invirase/ritonaviirin terapeuttisilla ja supraterapeuttisilla annoksilla sekä aktiivikontrolloidulla moksifloksasiinilla Thorough QT (TQT) ‑tutkimuksessa mukana olleet terveet vapaaehtoiset koehenkilöt)

Hoito

Aika annoksen ottamisesta

Keskimääräinen ero QTcS-ajassa

Standardi-virhe

95 %:n luottamusvälin ylemmät rajat QTcS-ajalle

Invirase/ritonaviiri 1000/100 mg x 2

12 tuntia

18.86

1,91

22,01

Invirase/ritonaviiri

1500/100 mg x 2

20 tuntia

30.22

1,91

33,36

Moksifloksasiini^

4 tuntia

12.18

1,93

15,36

Aktiivista hoitoa ja plaseboa saavien ryhmien välinen ero vaikutuksessa lähtötason QTcS-aikaan
^ 400 mg:n annos, vain kolmantena päivänä
Huom. Tässä tutkimuksessa QTcS oli miehillä QT/RR0.319 ja naisilla QT/RR0.337. Arvot ovat vastaavia kuin Friderician korjauskaavalla laskettu vaikutus (QTcF=QT/RR0.333).

Tässä tutkimuksessa havaittiin myös yli 200 ms PR-väliä 40 %:lla koehenkilöistä, jotka päivänä kolme saivat Invirasea/ritonaviiria 1000 mg/100 mg x 2. Annostasolla Invirase/ritonaviiri 1500 mg/100 mg x 2 vastaava luku oli 47 %. Yli 200 ms PR-väliä havaittiin 3 %:lla aktiivikontrolliainetta (moksifloksasiini) saaneista ja 5 %:lla plaseboa saaneista koehenkilöistä. Lähtötason tilanteeseen verrattuna suurin keskimääräinen muutos PR-välissä oli 25 ms ja 34 ms kahdessa ritonaviirilla tehostettua Invirase-hoitoa saavien ryhmässä, annoksilla 1000 mg/100 mg x 2 (25 ms) ja 1500 mg/100 mg x 2 (34 ms), (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Synkopee-/presynkopeetapauksia esiintyi odotettua enemmän, ja niitä havaittiin yleisesti sakinaviiria saaneilla (11/13). Tutkimuslöydöksien kliininen merkitys HIV-tartunnan saaneille potilaille on epäselvä, koska tämä tutkimus tehtiin terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä, mutta Invirasen/ritonaviirin vuorokausiannoksia yli 1000 mg/100 mg x 2 pitäisi välttää.

Annostuksella Invirase/ritonaviiri 500 mg/100 mg kahdesti vuorokaudessa yhdistelmänä kahden NRTI-lääkkeen kanssa 7 ensimmäisen hoitopäivän ajan aloitetun ja sen jälkeen Invirasella/ritonaviirilla 1000 mg/100 mg kahdesti vuorokaudessa yhdistelmänä kahden NRTI-lääkkeen kanssa seuraavien 7 päivän ajan jatketun hoidon vaikutusta QTc-aikaan, farmakokinetiikkaan ja viruskuormaan arvioitiin avoimessa 2 viikkoa kestäneessä havainnointitutkimuksessa 23 HIV-1-tartunnan saaneella aiemmin hoitamattomalla potilaalla, joille aloitettiin Invirase/ritonaviirihoito. EKG- ja farmakokineettiset mittaukset kerättiin modifioidun Invirase/ritonaviirihoidon päivinä 3, 4, 7, 10 ja 14. Tutkimuksen ensisijainen muuttuja oli QTcF-ajan muutosten mediaani lähtötilanteesta (QTcF-aika lähtötasolla ennen hoidon aloittamista). Modifioitu Invirase/ritonaviirihoito pienensi ensimmäisen hoitoviikon keskimääräistä suurinta QTcF-arvoa verrattuna vastaavaan arvoon terveillä vapaaehtoisilla tutkittavilla, jotka saivat tavanomaisia Invirase/ritonaviiriannoksia TQT-tutkimuksen päivänä 3 (taulukko 4) verrattaessa ristiin näitä kahta eri populaatiota käsittänyttä tutkimusta. Kaikkina tutkimuspäivinä suurin QTcF-arvon muutos ≥ 30 ms esiintyi vain 2/21 (9 %) potilaista sen jälkeen, kun aiemmin hoitamattomille HIV-tartunnan saaneille potilaille annettiin modifioitua Invirase/ritonaviirihoitoa, ja suurin QTcF-arvon muutos kaikkina tutkimuksen päivinä oli < 10 ms. Nämä tulokset viittaavat siihen, että QTc-muutosten todennäköisyys on toisen potilasjoukon ristikkäisvertailun perusteella pienempi modifioidun Invirase/ritonaviirihoidon yhteydessä (taulukko 4). Niiden potilaiden osuus, joilla raportoitiin PR-ajan piteneminen > 200 ms, vaihteli tässä tutkimuksessa 14 prosentista (3/22 potilasta päivänä 3) 38 prosenttiin (8/21 potilasta päivänä 14).

Sakinaviirialtistuksen huippu todettiin modifioidun Invirase/ritonaviirihoidon antamisen jälkeen ensimmäisen hoitoviikon päivänä 3, ja se väheni ritonaviirin induktiovaikutusten myötä pienimpään altistukseen päivänä 7, kun taas päivänä 14 sakinaviirin farmakokineettiset parametrit (toisella viikolla annettujen täysien Invirase/ritonaviiri annosten jälkeen) lähestyivät HIV-1-tartunnan saaneilla potilailla havaittujen sakinaviirin vakaan tilan arvojen historiallista keskiarvoa (taulukko 9). Invirasen keskimääräinen Cmax-arvo oli modifioidun Invirase/ritonaviirihoidon yhteydessä HIV-1-tartunnan saaneilla potilailla kaikkina tutkimuspäivinä noin 53–83 % pienempi verrattuna terveiden vapaaehtoisten tutkittavien keskimääräiseen Cmax-arvoon TQT-tutkimuksen päivänä 3. Kaikkien aiemmin hoitamattomien potilaiden HIV-RNA-määrän havaittiin vähenevän jatkuvasti modifioidun Invirase/ritonaviirihoidon koko 2 viikkoa kestäneen hoitojakson ajan, mikä viittaa siihen, että HIV-virusten suppressio säilyi koko tutkimuksen ajan. Modifioidun hoidon pitkäaikaista tehoa ei ole tutkittu.

Taulukko 4: Sydänsähkökäyräparametrien yhteenveto aiemmin hoitamattomille Invirase/ritonaviirihoitoa aloittaville HIV-1-tartunnan saaneille potilaille annetun modifioidun Invirase/ritonaviirihoidon jälkeen

Parametri

Päivä 3

500/100 mg

(n=22)

Päivä 4

500/100 mg

(n=21)

Päivä 7

500/100 mg

(n=21)

Päivä 10

1000/100 mg

(n=21)

Päivä 14

1000/100 mg

(n=21)

TQT-tutkimuksen

päivä 3*

(n=57)

Suurin keskimääräinen ΔQTcFdense ms (keskihajonta)

3,26 ± 7,01

0,52 ± 9,25

7,13 ± 7,36

11,97 ± 11,55

7,48 ± 8,46

32,2 ± 13,4

Potilaat, joiden suurin ΔQTcFdense ≥ 30 ms (%)

0

0

0

2/21 (9 %)

0

29/57 (51 %)

*Terveillä vapaaehtoisilla henkilöillä tehdyn TQT-tutkimuksen historiatiedot

Antiviraalinen vaikutus in vitro: Sakinaviiri on antiviraalisesti aktiivinen lukuisia HIV-1-viruksen laboratoriokantoja ja kliinisiä isolaatteja vastaan ja sen tyypillinen EC50-arvo vaihtelee välillä 1–10 nM ja EC90-arvo välillä 5–50 nM. Alatyypin B ja ei-B-tyypin välillä ei ole havaittu selvää eroa. Seerumin (ihmisen 50-prosenttisen seerumi) vastaava EC50-arvo vaihteli välillä 25–250 nM. HIV-2-viruksen isolaateilla EC50-arvo vaihteli arvosta 0,3 nM arvoon 2,4 nM.

Resistenssi

Lähtötason geno- ja fenotyypin mukainen antiviraalinen teho:

Geno- ja fenotyyppiset kliiniset rajat, joiden avulla voidaan ennustaa ritonaviirilla tehostetun sakinaviirin kliinistä tehoa, on määritelty retrospektiivisen analyysin avulla kliinisistä tutkimuksista RESIST 1 ja 2 sekä laajasta sairaalakohortista (Marcelin et al. 2007).

Sakinaviirin fenotyyppi hoidon alussa (muutos herkkyydessä suhteessa referenssinäytteeseen, PhenoSense-määritys) osoittautui virologisen vasteen ennustavaksi tekijäksi. Virologisen vasteen ensimmäinen heikkeneminen havaittiin, kun muutos herkkyydessä oli isompi kuin 2,3-kertainen. Virologista hyötyä ei havaittu, jos muutos oli yli 12-kertainen.

Marcelin työryhmineen (2007) tunnisti 9 proteaasikodonia (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/T/S/F, I84V, L90M), jotka liittyivät heikentyneeseen virologiseen vasteeseen sakinaviirille/ritonaviirille (1000 mg/100 mg 2 kertaa vrk:ssa) 138:lla aiemmin sakinaviirilla hoitamattomalla potilaalla. Sakinaviirin/ritonaviirin heikentyneeseen virologiseen vasteeseen liitettiin lisäksi vielä kolme muuta mutaatiota. Yhteys näiden sakinaviiriin liittyvien mutaatioiden ja virologisen vasteen välillä varmistui riippumattomassa kliinisessä tutkimuksessa (RESIST 1 ja 2), johon osallistui aiemmin runsaasti hoitoja saaneita potilaita. Mukana olleista tutkimuspotilaista 54 % oli aiemmin saanut sakinaviiria (p=0.0133, ks. Taulukko 5). G48V-mutaatio, aiemmin tunnistettu in vitro sakinaviirille ominaisena mutaationa, esiintyi hoidon alussa kolmen potilaan viruksissa, näistä kolmesta potilaasta kukaan ei saanut hoitovastetta.

Taulukko 5: Virologinen vaste sakinaviirille/ritonaviirille ryhmiteltynä hoidon alussa havaittujen sakinaviiriin liittyvien mutaatioiden määrän perusteella

Sakinaviiriin liittyvien mutaatioiden määrä hoidon alussa

Marcelin et al. (2007)

RESIST 1 & 2

sakinaviirilla aiemmin hoitamaton populaatio

sakinaviirilla aiemmin hoitamaton/hoidettu populaatio

N=138

Muutos lähtötason plasma HIV-1 RNA ‑arvossa viikoilla 12–20

N=114

Muutos lähtötason plasma HIV-1 RNA ‑arvossa viikolla 4

0

35

-2,24

2

-2,04

1

29

-1,88

3

-1,69

2

24

-1,43

14

-1,57

3

30

-0,52

28

-1,41

4

9

-0,18

40

-0,75

5

6

-0,11

17

-0,44

6

5

-0,30

9

0,08

7

0

-

1

0,24

* Sakinaviirimutaatioita kohdissa: L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M

Tulokset kliinisistä tutkimuksista aiemmin hoitamattomilla ja hoidetuilla potilailla

Yli 300 potilasta (sekä aiemmin proteaasinestäjillä hoidettuja että hoitamattomia) osallistui turvallisuutta ja tehoa selvittävään tutkimukseen (MaxCmin 1), jossa kahta lääkeyhdistelmää verrattiin keskenään: sakinaviiri (pehmeät kapselit) / ritonaviiri (annokset 1000 mg/100 mg x 2) yhdistettynä kahteen käänteiskopioijaentsyymin estäjään (nukleosidirakenteinen/ei-nukleosidirakenteinen) sekä indinaviiri/ritonaviiri (annokset 800 mg/100 mg x 2) yhdistettynä kahteen käänteiskopioijaentsyymin estäjään (nukleosidirakenteinen/ei-nukleosidirakenteinen). Yhdistelmällä sakinaviiri + ritonaviiri oli parempi virologinen teho verrattuna yhdistelmään indinaviiri + ritonaviiri, kun tutkimuslääkkeen vaihtoa pidettiin virologisena epäonnistumisena.

Toiseen turvallisuutta ja tehoa selvittävään tutkimukseen (MaxCmin 2) osallistui 324 potilasta (sekä aiemmin proteaasinestäjillä hoidettuja että hoitamattomia). Myös tässä tutkimuksessa verrattiin kahta lääkeyhdistelmää keskenään: sakinaviiri (pehmeät kapselit) / ritonaviiri (annokset 1000 mg/100 mg x 2) yhdistettynä kahteen käänteiskopioijaentsyymin estäjään (nukleosidirakenteinen/ei-nukleosidirakenteinen) sekä lopinaviiri/ritonaviiri (annokset 400 mg/100 mg x 2) yhdistettynä kahteen käänteiskopioijaentsyymin estäjään (nukleosidirakenteinen/ei-nukleosidirakenteinen). Kukaan lopinaviiri/ritonaviirihaaran potilaista ei ennen randomisointia ollut saanut lopinaviiria, kun taas sakinaviiri/ritonaviirihaaran potilaista 16 oli aiemmin saanut sakinaviiria.

Taulukko 6: Koehenkilöiden väestötilastolliset tiedot MaxCmin1- ja MaxCmin2-tutkimuksista

 

MaxCmin1

MaxCmin2

SQV/r

IDV/r

SQV/r

LPV/r

N=148

N=158

N=161

N=163

Sukupuoli

Mies

82 %

74 %

81 %

76 %

Rotu (valkoinen/musta/aasialainen) %

86/9/1

82/12/4

75/19/1

74/19/2

Ikä, mediaani, vuosia

39

40

40

40

CDC-luokka C (%)

32 %

28 %

32 %

31 %

Aiemmin antiretroviraali-lääkkeillä hoitamattomat (%)

28 %

22 %

31 %

34 %

Aiemmin proteaasinestäjillä hoitamattomat (%)

41 %

38 %

48 %

48 %

Lähtötason mediaani HIV-1 RNA, log10 kopiota/ml (IQR)

4,0

(1,7–5,1)

3,9

(1,7–5,2)

4,4

(3,1–5,1)

4,6

(3,5–5,3)

Lähtötason mediaani CD4+ solumäärä, soluja/mm3 (IQR)

272

(135–420)

280

(139–453)

241

(86–400)

239

(95–420)

Kliinisestä tutkimusraportista saatu tieto

Taulukko 7: 48 viikon tulokset MaxCmin1- ja MaxCmin2-tutkimuksista

Tulokset

MaxCmin1

MaxCmin2

SQV/r

IDV/r

SQV/r

LPV/r

Tutkimushoidon aloittaneet,

n (%)

148

(94 %)

158

(99 %)

161

(94 %)

163

(98 %)

Tutkimushoidon lopettaneet, n (%)

40

(27 %)

64

(41 %)

48

(30 %)

23

(14 %)

 

P = 0,01

P = 0,001

Virologinen epäonnistuminen ITT/e*#

36/148 (24 %)

41/158 (26 %)

53/161 (33 %)

29/163 (18 %)

 

P = 0,76

P = 0,002

Osuus, joilla viruskuorma < 50 kopiota/ml viikolla 48, ITT/e#

97/144 (67 %)

106/154 (69 %)

90/158 (57 %)

106/162 (65 %)

 

P > 0,05

P=0.12

Osuus, joilla viruskuorma < 50 kopiota/ml viikolla 48, tutkimushoitoa saavat

82/104 (79 %)

73/93 (78 %)

84/113 (74 %)

97/138 (70 %)

 

P > 0,05

P = 0,48

CD4-solujen nousun mediaani viikolla 48 (soluja/mm3)

85

73

110

106

* Molemmat tutkimukset: Potilaille, joiden viruskuorma oli < 200 kopiota/ml tutkimukseen otettaessa, virologisena epäonnistumisena pidettiin viruskuormaa > 200 kopiota/ml. MaxCmin1-tutkimus: Potilaille, joiden viruskuorma oli > 200 kopiota/ml tutkimukseen otettaessa, virologisena epäonnistumisena pidettiin mitä tahansa nousua > 0,5 log ja/tai viruskuormaa > 50000 kopiota/ml viikon 4 kohdalla, > 5000 kopiota/ml viikon 12 kohdalla, tai > 200 kopiota/ml viikon 24 kohdalla tai myöhemmin. MaxCmin2-tutkimus: Mitä tahansa nousua > 0,5 log tietyllä käynnillä, < 0,5 log laskua, jos viruskuorma > 200 kopiota/ml viikon 4 kohdalla, < 1,0 log laskua lähtötasosta, jos viruskuorma > 200 kopiota/ml viikon 12 kohdalla ja viruskuorma > 200 kopiota/ml viikon 24 kohdalla.
# ITT/e = Intent-to-treat/exposed (Intent to treat/altistetut potilaat)
Kliinisestä tutkimusraportista saatu tieto
MaxCmin1 julkaisusta saatu tieto

Tulokset kliinisistä tutkimuksista lapsipotilailla

Sakinaviirin farmakokinetiikkaa, turvallisuutta ja vaikutuksia on selvitetty avoimessa monikeskustutkimuksessa, johon osallistui 18 4 kk – 6 v ikäistä lasta. Tutkimuksessa käytetty sakinaviiriannos oli 50 mg/kg x 2 (aikuisten annostasoa 2 x 1000 mg ei ylitetty), joka annettiin yhdessä ritonaviirioraaliliuoksen kanssa. Käytetyt ritonaviiriannokset olivat 3 mg/kg x 2 (5–< 15 kg painavat potilaat), 2,5 mg/kg x 2 (15–40 kg painavat potilaat) ja 100 mg x 2 (> 40 kg painavat potilaat sekä potilaat, jotka käyttivät > 2 muuta antiretroviraalilääkettä). Vauvat ja pienet lapset jaettiin kahteen ryhmään: A-ryhmä ”pikkulapset”, jotka olivat iältään 4 kk - < 2 v (n = 5) ja B-ryhmä ”isommat lapset”, jotka olivat iältään 2 - < 6 v (n = 13).

B-ryhmän (isommat lapset) 13 potilaasta 11:lla todettiin viikolla 48 viruskuorma alle 400 kopiota/ml. Samalla ajanjaksolla 9 potilaalla (9/13) todettiin viruskuorma, joka oli alle 50 kopiota/ml. CD4-lymfosyyttien määrä (CD4:n prosentuaalisena keskiarvona ilmaistuna) nousi keskimäärin 2,97 %:lla samalla 48 viikon ajanjaksolla. Johtopäätöksiä kliinisestä hyödystä ei pystytä tekemään tutkimusryhmien pienen koon vuoksi.

Farmakokinetiikka

Sakinaviiri metaboloituu pääasiallisesti kokonaan CYP3A4:n välityksellä. Ritonaviiri estää sakinaviirin metaboliaa ja lisää (”tehostaa”) siten sakinaviirin pitoisuutta plasmassa.

Imeytyminen: HIV-infektion saaneilla aikuispotilailla Invirase yhdistettynä ritonaviiriin (sakinaviiriannokset 1000 mg kahdesti vrk:ssa ja ritonaviiriannos 100 mg kahdesti vrk:ssa) johti 24 tunnin aikana samanlaiseen tai suurempaan systeemiseen sakinaviirialtistukseen, joka aikaansaadaan sakinaviiriannoksella 1200 mg (pehmeät kapselit) kolmesti vuorokaudessa (ks. taulukko 8). Sakinaviirin farmakokinetiikka on muuttumaton pitkäaikaishoidossa.

Taulukko 8: Sakinaviirin keskimääräiset (% CV) AUC-, Cmax- ja Cmin-arvot potilailla Invirasen, sakinaviiria sisältävien pehmeiden kapseleiden sekä yhdistelmien Invirase + ritonaviiri ja sakinaviiria sisältävät pehmeät kapselit + ritonaviiri moninkertaisen annostelun jälkeen:

Hoito

N

AUCτ (ng·h/ml)

AUC0-24 (ng·h/ml)

Cmax

(ng/ml)

Cmin

(ng/ml)

Invirase (kovat kapselit) 600 mg (3 x vrk:ssa)

10

866 (62)

2598

197 (75)

75 (82)

Sakinaviiri (pehmeät kapselit) 1200 mg (3 x vrk:ssa)

31

7249 (85)

21747

2181 (74)

216 (84)

Invirase (tabletit) 1000 mg 2 x vrk:ssa + ritonaviiri 100 mg 2 x vrk:ssa* (paasto-olosuhteissa)

22

10320

(2530–30327)

20640

1509

(355–4101)

313

(70–1725) ††

Invirase (tabletit) 1000 mg 2 x vrk:ssa + ritonaviiri 100 mg 2 x vrk:ssa* (runsaasti rasvaa sisältävän aterian jälkeen)

22

34926

(11826–105992)

69852

5208

(1536–14369)

1179

(334–5176) ††

τ = annosväli (= 8 tuntia annostelussa 3 kertaa vuorokaudessa ja 12 tuntia annostelussa 2 kertaa vuorokaudessa)
Cmin = määritetty plasmapitoisuus lääkkeen annon jälkeen
* keskimääräisiä geometrisiä tuloksia (min - max)
arvot saatu 2 tai 3 kertaa vrk:ssa tapahtuvasta annostelusta
†† Ctrough arvoja (lääkepitoisuus ennen seuraavaa annosta)

Keskimääräinen absoluuttinen biologinen hyötyosuus oli 4 % (CV 73 %; vaihteluväli 1–9 %) kahdeksalla terveellä vapaaehtoisella koehenkilöllä, jotka saivat 600 mg Invirasea (3 x 200 mg kovat kapselit) kerta-annoksena runsaan aamiaisen jälkeen. Vähäinen biologinen hyötyosuus johtuu todennäköisesti sekä epätäydellisestä imeytymisestä että voimakkaasta ensikierron metaboliasta. Mahalaukun pH:n on todettu olevan vain pieni osatekijä vaikuttamassa biologisen hyötyosuuden huomattavaan nousuun annettaessa sakinaviiria ruoan kanssa. Ritonaviirilla tehostetun sakinaviirin absoluuttista biologista hyötyosuutta ihmisessä ei ole määritelty.

Ritonaviiriin yhdistettynä Invirase kovien kapseleiden ja kalvopäällysteiden tablettien biologista samanarvoisuutta on tutkittu vain, kun lääkkeet otetaan ruoan kanssa. Paasto-olosuhteista tutkimustietoja ei ole saatavilla.

Tehokkaassa hoidossa aikaisemmin hoitamattomilla potilailla Cmin on noin 50 ng/ml ja AUC0-24 noin 20000 ng*h/ml. Vastaavat arvot aikaisemmin hoidetuilla potilailla ovat Cmin noin 100 ng/ml ja AUC0-24 noin 20000 ng*h/ml.

Kun Invirase/ritonaviirihoitoa modifioidulla Invirase/ritonaviirihoidolla aloittavien aiemmin hoitamattomien HIV-1-tartunnan saaneiden potilaiden annostus oli 500 mg Invirasea kahdesti vuorokaudessa yhdistelmänä 100 mg:n ritonaviiriannosten kanssa kahdesti vuorokaudessa ensimmäisten 7 hoitopäivän ajan, minkä jälkeen Invirase-annos suurennettiin 1000 mg:aan kahdesti vuorokaudessa yhdistelmänä 100 mg:n ritonaviiriannosten kanssa kahdesti vuorokaudessa seuraaviksi 7 päiväksi, sakinaviirin systeeminen altistus oli yleensä lähes sama tai suurempi kuin vakaan tilan historialliset arvot käytettäessä tavanomaista hoitoa Invirase/ritonaviiri 1000 mg/100 mg kahdesti vuorokaudessa tutkimuksen kaikkina päivinä (ks. taulukot 9 ja 8).

Taulukko 9: Keskimääräiset (CV%) farmakokineettiset parametrit Invirase/ritonaviirihoitoa aloittaville aiemmin hoitamattomille HIV-1-tartunnan saaneille potilaille annetun modifioidun Invirase/ritonaviirihoidon jälkeen

Parametri

Päivä 3

500/100 mg

(n=22)

Päivä 4

500/100 mg

(n=21)

Päivä 7

500/100 mg

(n=21)

Päivä 10

1000/100 mg

(n=21)

Päivä 14

1000/100 mg

(n=21)

AUC0–12 (ng*hr/ml)

27100 (35,7)

20300 (39,9)

12600 (54,5)

34200 (48,4)

31100 (49,6)

Cmax (ng/ml)

4030 (29,1)

2960 (40,2)

1960 (53,3)

5300 (36,0)

4860 (46,8)

C12 (ng/ml)

899 (64,9)

782 (62,4)

416 (98,5)

1220 (91,6)

1120 (80,9)

In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että sakinaviiri on P-glykoproteiinin substraatti (P-gp).

Ruoan vaikutus: Vaihtovuoroisessa (cross-over) tutkimuksessa 22 HIV-infektioon sairastunutta potilasta sai yhdistelmää Invirase + ritonaviiri annoksilla 1000 mg/100 mg x 2 joko paasto-olosuhteissa tai runsaasti rasvaa ja kaloreita sisältävän aterian jälkeen (46 g rasvaa, 1091 kcal). Kolmen peräkkäisen annoksen jälkeen sakinaviirin AUC0-12-, Cmax- ja Ctrough-arvot olivat paasto-olosuhteissa 70 % alhaisemmat kuin runsaasti rasvaa sisältävän aterian jälkeen. Paasto-olosuhteissa kaikki potilaat yhtä lukuun ottamatta saavuttivat sakinaviirin Ctrough-arvoja, jotka olivat terapeuttisen kynnyksen yläpuolella (100 ng/ml). Ritonaviirin farmakokineettinen profiili paasto-olosuhteissa ei eronnut kliinisesti merkitsevästi verrattuna tilanteeseen, jossa lääkkeet otettiin ruokailun yhteydessä. Ritonaviirin Ctrough-arvot (geometrinen keskiarvo 245 vs. 348 ng/ml) olivat kuitenkin alhaisemmat, kun lääkkeet otettiin paasto-olosuhteissa eikä ruoan kanssa. Yhdistelmää Invirase + ritonaviiri tulee ottaa ruokailun yhteydessä tai ruokailun jälkeen.

Jakautuminen aikuisilla: Sakinaviiri jakautuu laajasti kudoksiin. Sakinaviirin 12 mg:n i.v.-annoksen jälkeen keskimääräinen vakaan tilan jakautumistilavuus oli 700 l (CV 39 %). Sakinaviirin on osoitettu sitoutuvan plasmaproteiineihin noin 97-prosenttisesti 30 mikrog:aan/ml saakka. Sakinaviiripitoisuuksia aivo-selkäydinnesteestä on tutkittu kahdella Invirasea saavalla potilaalla annostuksen ollessa 600 mg kolme kertaa vuorokaudessa. Aivo-selkäydinnesteen sakinaviiripitoisuuksien todettiin olevan mitättömät vastaaviin plasmapitoisuuksiin verrattuna.

Biotransformaatio ja eliminoituminen aikuisilla: In vitro -tutkimukset ihmisen maksan mikrosomifraktiossa ovat osoittaneet, että sakinaviiri metaboloituu maksassa sytokromi P450:n välityksellä isoentsyymi CYP3A4:n vastatessa pilkkoutumisesta yli 90-prosenttisesti. In vitro -tutkimuksiin perustuen sakinaviiri pilkkoutuu nopeasti moneksi inaktiiviseksi mono- ja dihydroksyloiduksi yhdisteeksi. Oraalisen 600 mg:n 14C-sakinaviiriannoksen jälkeen (n = 8) 88 % radioaktiivisuudesta poistui elimistöstä neljässä päivässä ulosteen mukana ja 1 % virtsan mukana. Toisessa koejärjestelyssä neljälle koehenkilölle annettiin 10,5 mg 14C-sakinaviiria laskimoon, jolloin 81 % radioaktiivisuudesta poistui elimistöstä neljässä vuorokaudessa ulosteen mukana ja 3 % virtsan mukana. Oraalisen annoksen jälkeen 13 % plasmassa kiertävästä sakinaviirista on muuttumattomana ja loput metaboliitteina. Laskimoon annetusta annoksesta 66 % kiertää muuttumattomana ja loput metaboliitteina, mikä viittaa voimakkaaseen ensikierron metaboliaan. In vitro -kokeet ovat osoittaneet, että sakinaviirin maksametabolia saturoituu yli 2 mikrog/ml pitoisuuksilla.

Sakinaviirinsysteeminen puhdistuma oli korkea (1,14 l/h/kg, CV 12 %), hieman korkeampi kuin plasman läpivirtausnopeus maksassa. Systeeminen puhdistuma oli muuttumaton, kun sakinaviiria annettiin laskimoon 6 mg:n, 36 mg:n ja 72 mg:n annoksina. Sakinaviirin keskimääräinen elimistössä oloaika (mean residence time) oli 7 tuntia (n = 8).

Erityisryhmät

Sukupuolen vaikutus hoitoon käytettäessä yhdistelmää Invirase + ritonaviiri: Sukupuolten välinen ero havaittiin biologista samanarvoisuutta selventävässä tutkimuksessa, jossa Invirase 500 mg kalvopäällysteisiä tabletteja verrattiin Invirase 200 mg koviin kapseleihin (molemmat yhdistettynä ritonaviiriin). Miehiin verrattuna sakinaviirialtistus oli korkeampi naisilla (keskimäärin AUC oli 56 % korkeampi ja Cmax 26 % korkeampi). Todisteita ei löytynyt siitä, että ikä ja paino olisivat selittäneet tässä tutkimuksessa havaitun sukupuolten välisen eron. Rajalliset tulokset kontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista, joissa käytettiin hyväksyttyjä annoksia, eivät osoita tuntuvia eroja miesten ja naisten välillä tehossa tai turvallisuusprofiilissa.

Maksan vajaatoimintapotilaat: Maksan vajaatoiminnan vaikutus sakinaviirin/ritonaviirin vakaan tilan farmakokinetiikkaan tutkittiin annostuksella 1000 mg/100 mg x 2 kahden viikon ajan 7:llä HIV-tartunnan saaneella potilaalla, joilla oli keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh luokka B, pisteet 7–9). Tutkimuksessa oli myös verrokkiryhmä, johon kuului 7 HIV-tartunnan saanutta potilasta, joilla on normaali maksan toiminta. Iän, sukupuolen, painon ja tupakan käytön suhteen verrokkiryhmä vastasi maksan vajaatoimintapotilaiden ryhmää. Keskivaikeata maksan vajaatoimintaa sairastaneilla, HIV-tartunnan saaneilla potilailla sakinaviirin keskimääräinen AUC0-12-arvo oli 24,3 µg•hr/ml (vaihtelukerroin 102 %) ja keskimääräinen Cmax-arvo 3,6 µg/ml (vaihtelukerroin 83 %). Verrokkiryhmässä vastaavat arvot olivat 28,5 µg•hr/ml (71 %) ja 4,3 µg/ml (68 %). AUC0-12- ja Cmax-arvojen geometrinen keskiarvo oli 0,7 (90 % CI, 0,3-1,6; farmakokineettisten parametrien suhde maksan vajaatoimintapotilailla ja potilailla, joilla normaali maksan toiminta). Tulos viittaa siihen, että farmakokineettinen altistus on noin 30 % pienempi keskivaikeata maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Tulokset perustuvat kokonaispitoisuuksiin (proteiiniin sidottu ja sitoutumaton). Vakaan tilan sitoutumatonta pitoisuutta ei määritetty. Rajallisen tiedon perusteella näyttää siltä, että annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on keskivaikea maksan vajaatoiminta. Koska näillä potilailla on lisääntynyt vaihtelevuus altistumisessa, suositellaan, että heitä seurataan tarkasti haittavaikutusten varalta (sydämen rytmihäiriöt mukaan lukien). Myös virologista vastetta suositellaan seurattavaksi (ks. kohdat Annostus ja antotapa. ja 4.4).

Pediatriset potilaat: Tietoja vakaan tilan farmakokinetiikasta on saatavilla HIV-tartunnan saaneilta lapsipotilailta tutkimuksesta NV20911. Tähän tutkimukseen osallistui viisi alle 2-vuotiasta potilasta ja 13 potilasta, jotka olivat iältään 2 - < 6-vuotiaita. He saivat sakinaviiria 50 mg/kg x 2 (aikuisten annostasoa 2 x 1000 mg ei ylitetty), joka tehostettiin ritonaviirilla 3 mg/kg x 2 (5–<15 kg painavat potilaat) tai 2,5 mg/kg x 2 (15–40 kg painavat potilaat). Ritonaviirin annostasoa 100 mg x 2 ei ylitetty. Tutkimuksen 18 lapsesta 16 ei kyennyt nielemään Invirasen kovia kapseleita. Heille lääke annosteltiin avaamalla kapselit ja sekoittamalla niiden sisältö sopivaan nesteeseen. Farmakokineettisen altistuksen parametrit B-ryhmästä (isommat lapset) on listattu taulukossa 10. Tutkimusryhmän pienen koon vuoksi tiedot A-ryhmästä (pikkulapset) ovat rajalliset eikä tuloksia siten esitetä.

Taulukko 10 Sakinaviirin vakaan tilan farmakokineettisen altistuksen parametrit HIV-tartunnan saaneilla lapsipotilailla

 

Sakinaviirin keskimääräiset ± SD (% CV) farmakokineettiset parametrit*

Tutkimus

Ikäryhmä

(vuotta)

N

AUC0-12h (ng•h/ml)

Ctrough (ng/ml)

Cmax (ng/ml)

NV20911

2–< 6-vuotiaat

13

38000 ± 18100

(48 %)

1860 ± 1060

(57 %)

5570 ± 2780

(50 %)

*Kaikki parametrit on normalisoitu annostasolle 50 mg/kg

Pediatrisissa tutkimuksissa havaitut sakinaviirin vakaan tilan altistukset olivat huomattavasti korkeammat verrattuna aiempiin tutkimustietoihin aikuisilla, joilla esiintyi annokseen ja altistukseen riippuvaista QT-ajan ja PR-välin pidentymistä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Akuutti ja krooninen toksisuus: Sakinaviiri oli hyvin siedetty hiirillä, rotilla, koirilla ja silkkiapinoilla tehdyissä akuutin ja kroonisen toksisuuden oraalisissa tutkimuksissa.

Mutageenisuus: Mutageenisuus- ja genotoksisuustutkimukset (tarpeen mukaan metaboolisella aktivaatiolla tai ilman) ovat osoittaneet, että in vitro -olosuhteissa sakinaviirilla ei ole mutageenista vaikutusta bakteerisoluihin (Ames test) eikä nisäkässoluihin (Chinese hamster lung V79/HPRT test). Sakinaviiri ei indusoi kromosomipoikkeavuuksia hiiren mikrotumakokeessa in vivo eikä ihmisen perifeerisen veren lymfosyyteissä in vitro. Sakinaviiri ei myöskään indusoi primaarisia DNA-vaurioita in vitro (suunnittelematon DNA-synteesi).

Karsinogeenisuus: Viitteitä karsinogeenisuudesta ei havaittu rotilla eikä hiirillä, kun sakinaviirimesilaattia annettiin 96–104 viikon ajan. Plasma-altistus (AUC-arvo) rotilla (suurin annos 1000 mg/kg/vrk) ja hiirillä (suurin annos 2500 mg/kg/vrk) oli pienempi kuin oletettu plasma-altistus ihmisillä ritonaviirilla tehostetun Invirasen kliinisillä suositusannoksilla.

Lisääntymistoksisuus: Rotilla ja kaneilla ei havaittu sikiötoksisuutta, teratogeenisuutta eikä vaikutusta hedelmällisyyteen tai peri- ja postnataaliseen kehittymiseen plasma-altistuksilla, jotka olivat pienemmät kuin ihmisillä saavutetut plasma-altistukset (ritonaviirilla tehostetun Invirasen kliinisillä suositusannoksilla). Näillä eläinlajeilla tehdyissä jakautumistutkimuksissa sakinaviirin todettiin läpäisevän istukan vain vähäisessä määrin (alle 5 % emon plasman sakinaviiripitoisuudesta).

Turvallisuusfarmakologia: Kloonatut ihmisen sydämen kaliumkanavat (HERG) salpaantuivat 75-prosenttisesti in vitro -olosuhteissa, kun sakinaviiripitoisuus oli 30 μM. Sakinaviiri salpaa sekä HERG-kanavien virtausta (IC50-arvo 4,7 μM) että L-tyypin kalsiumkanavien virtausta (IC50-arvo 6,3 μM). Rotilla tehdyssä sydämen jakautumistutkimuksessa havaittiin, että sakinaviirin/ritonaviirin annostelun jälkeen sakinaviiria kerääntyi sydämeen suunnilleen kaksi kertaa suurempina määrinä kuin plasmaan. Näiden prekliinisten tulosten kliininen merkitys on tuntematon, sydämen johtumis- ja repolarisaatiohäiriöitä on kuitenkin havaittu ihmisillä sakinaviirin/ritonaviirin yhdistelmähoidossa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin:
Mikrokiteinen selluloosa, kroskarmelloosinatrium, povidoni, laktoosimonohydraatti, magnesiumstearaatti

Tabletin päällyste:
Hypromelloosi, titaanidioksidi (E 171), talkki, glyserolitriasetaatti, punainen ja keltainen rautaoksidi (E 172)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

INVIRASE tabletti, kalvopäällysteinen
500 mg 120 kpl (584,85 €)

PF-selosteen tieto

Muovipurkki (HDPE), jossa 120 tablettia.

Valmisteen kuvaus:

Vaalean oranssi/harmaa tai ruskeanoranssi soikea, lieriömäinen, kaksoiskupera kalvopäällysteinen tabletti, jossa toisella puolella merkintä ”SQV 500” ja toisella puolella ”ROCHE”.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia.

Korvattavuus

INVIRASE tabletti, kalvopäällysteinen
500 mg 120 kpl

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

J05AE01

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

11.10.2018

Yhteystiedot

ROCHE OY
Klovinpellontie 3, PL 12
02180 Espoo

010 554 500
www.roche.fi
etunimi.sukunimi@roche.com