HEXVIX jauhe ja liuotin liuosta varten, virtsarakkoon 85 mg

Yksi injektiopullo jauhetta sisältää heksaminolevulinaattihydrokloridia vastaten 85 mg heksaminolevulinaattia.

50 ml:n liuotinlisäyksen jälkeen 1 ml käyttövalmista liuosta sisältää 1,7 mg heksaminolevulinaattia vastaten 8 mmol/l heksaminolevulinaattiliuosta.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Jauhe ja liuotin liuosta varten, virtsarakkoon.

Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu vain diagnostiseen käyttöön.

Hexvix sinisen valon fluoresenssikystoskopia on tarkoitettu lisätutkimusmenetelmäksi normaalin valkoisen valon kystoskopian rinnalle osana virtsarakon syövän diagnosointia, hoitoa ja seurantaa potilaille, joilla tiedetään olevan virtsarakon syöpä tai joilla epäillään vahvasti olevan virtsarakon syöpä. Ks. kohta Farmakodynamiikka.

Hexvix-kystoskopian saavat suorittaa ainoastaan sellaiset hoitoalan ammattilaiset, jotka on erityisesti koulutettu Hexvix-kystoskopian käyttöön. Rakko tulisi tyhjentää ennen instillaatiota.

Annostus

Aikuiset (myös iäkkäät potilaat)
50 ml 8 mmol/l Hexvix-liuosta (ks. kohta Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet) lasketaan virtsarakkoon katetrin kautta. Potilaan tulisi pitää neste rakossa noin 60 minuutin ajan.

Rakon tyhjentämisen jälkeen kystoskooppinen tutkimus sinisellä valolla tulisi aloittaa noin 60 minuutin sisällä. Kystoskooppinen tutkimus on aloitettava viimeistään 3 tunnin kuluttua siitä, kun Hexvix on instilloitu rakkoon.

Vaikka virtsa pysyisi rakossa huomattavasti yhtä tuntia lyhyemmän ajan, tutkimus on aloitettava aikaisintaan 60 minuutin kuluttua. Virtsan pysymiselle rakossa ei ole vahvistettu vähimmäisaikaa, jonka alittaminen tekee tutkimuksesta ei-informatiivisen.

Optimaalisen visualisoinnin saavuttamiseksi on suositeltavaa tutkia ja kartoittaa koko virtsarakko sekä valkoisella että sinisellä valolla ennen minkään kirurgisen toimenpiteen aloittamista. Koepalat kaikista kartoitetuista leesioista tulisi yleensä ottaa valkoisessa valossa ja täydellinen resektio on varmistettava sinisessä valossa.

Olisi käytettävä ainoastaan CE-merkittyjä kystoskopialaitteita, joissa on tarpeelliset suodattimet sekä normaalin valkoisen valon kystoskopiaa että sinisen valon (aallonpituus 380–450 nm) fluoresenssikystoskopiaa varten.

Kystoskopian aikana saadut valoannokset vaihtelevat. Tyypilliset (valkoisen ja sinisen valon) valoannokset ovat välillä 180–360 J voimakkuuden ollessa 0,25 mW/cm².

Lapset ja nuoret:
Alle 18-vuotiaiden potilaiden hoidosta ei ole kokemuksia.

Antotapa

Ennen lääkkeen käsittelyä tai antoa huomioon otettavat varotoimet.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
Porfyria.

Yliherkkyysreaktioiden, myös anafylaktisten/anafylaktoidisten reaktioiden, mahdollisuus on aina otettava huomioon (ks. kohta Haittavaikutukset). Elvytysvälineistön on oltava välittömästi saatavilla.

Heksaminolevulinaattia ei tule käyttää potilaille, joilla on suuri vaara virtsarakon tulehdukseen, esim. BCG-terapian jälkeen, tai kohtalaisessa tai vaikeassa leukosytouriassa. Laajalle levinneen virtsarakon tulehduksen mahdollisuus tulisi sulkea pois kystoskopian avulla ennen valmisteen antamista. Tulehdus saattaa johtaa liialliseen porfyriinin muodostumiseen ja suurempaan paikallisen toksisuuden vaaraan valaistuksessa sekä väärään fluoresenssiin.

Mikäli laajalle levinnyt virtsarakon tulehdus todetaan tutkimuksen aikana valkoisella valolla, tulisi tutkimusta sinisellä valolla välttää.

Potilailla, joille on hiljakkoin suoritettu virtsarakon leikkaustoimenpide, on väärän fluoresenssin vaara suurempi resektioalueella.

Heksaminolevulinaatilla ei ole suoritettu mitään erityisiä yhteisvaikutustutkimuksia.

Raskaus
Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja heksaminolevulinaatin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kappale Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi Hexvix-valmisteen käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys
Ei tiedetä, erittyvätkö heksaminolevulinaatti/metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Rintaruokinta on lopetettava Hexvix-hoidon ajaksi.

Hedelmällisyys
Eläinkokeissa ei ole havaittu viitteitä naisten fertiliteettiin kohdistuvista vaikutuksista (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Vaikutusta miesten fertiliteettiin ei ole tutkittu eläimillä.

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneidenkäyttökykyyn ei ole tehty.

Useimmat raportoidut haittavaikutukset olivat ohimeneviä ja voimakkuudeltaan lieviä tai kohtalaisia. Kaikkein useimmin raportoidut haittavaikutukset kliinisissä tutkimuksissa olivat virtsarakon spasmi, jota raportoitiin 2,0 %:lla potilaista, dysuria 1,6 %:lla potilaista, virtsarakon kipu 1,4 %:lla potilaista, sekä hematuria 1,5 %:lla potilaista. Havaittuja haittareaktioita voitiin odottaa normaaleista kystoskopia- ja rakon transuretraaleista resektiotoimenpiteistä (TUR) saadun kokemuksen perusteella.

Alla olevassa taulukossa on lueteltu kliinisissä tutkimuksissa ja spontaaniraporteissa ilmenneet haittavaikutukset. Haittavaikutukset on luokiteltu elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (>1/10), yleinen (>1/100, < 1/10), melko harvinainen (> 1/1 000, < 1/100), harvinainen (> 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostustapauksia ei ole raportoitu.

Mitään haittavaikutuksia ei ole raportoitu, kun nesteen instillaatioaika rakossa on ylittänyt 180 minuuttia (3 kertaa suositeltu pitoaika rakossa), yhdessä tapauksessa 343 minuuttia. Mitään haittatapahtumia ei ole raportoitu sellaisista annosmääritystutkimuksista, joissa on käytetty kaksi kertaa suositeltua heksaminolevulinaattipitoisuutta suurempaa pitoisuutta.

Suositeltua suuremmasta valon intensiteetistä tai pidentyneestä altistuksesta valolle ei ole kokemuksia.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Diagnostinen valmiste, ATC-koodi: V04CX06

Vaikutusmekanismi

Heksaminolevulinaatin rakonsisäisen instillaation jälkeen porfyriinit kumuloituvat intrasellulaarisesti rakon seinämän vaurioihin. Intrasellulaariset porfyriinit (mukaan lukien PpIX) ovat valoaktiivisia, fluoresoivia aineita, jotka säteilevät punaista valoa sinisen valon aktivoituessa. Tämän tuloksena esimalignit ja malignit vauriot hohtavat punaisena sinisellä taustalla. Virheellistä fluoresenssia voidaan havaita tulehduksen seurauksena.

Heksaminolevulinaatilla suoritetuissa in vitro -tutkimuksissa on havaittu huomattavaa porfyriinifluoresenssin muodostumista malignissa uroteelissa, kun se on altistettu heksaminolevulinaatille.

Ihmisillä Hexvix-valmisteen on osoitettu aiheuttavan suurempiasteista porfyriinien kumuloitumista vaurioituneeseen uroteeliin verrattuna normaaliin rakon uroteeliin. Kun Hexvix on annosteltu rakkoon 1 tunnin ajaksi ja sitä seuraa läpivalaisu sinisellä valolla, voidaan tuumorit nähdä helposti fluoresenssin avulla.

Hexvix-valmistetta koskeviin kliinisiin tutkimuksiin kuului 1174 arvioitavaa potilasta, joilla tiedettiin tai vahvasti epäiltiin olevan virtsarakon syöpä tai joilla virtsarakon syöpä oli seurannassa. Potilaille suoritettiin kystoskopia valkoisella valolla, ja sen jälkeen sinisellä valolla, lisäksi otettiin koepalat.

Kliinisissä tutkimuksissa potilailla tiedettiin tai epäiltiin olevan virtsarakon syöpä kystoskopian tai positiivisen virtsan sytologian perusteella.

Tutkimuksissa, joissa potilailla oli kohonnut CIS (carsinoma in situ)-riski, havaittiin merkittävästi enemmän CIS- ja papillaarisia leesioita sinisen valon kystoskopian jälkeen verrattuna tavanomaiseen valkoisen valon kystoskopiaan. Todettujen CIS-leesioiden määrä oli 49,5 % tavanomaisella valkoisen valon kystoskopialla ja 95,0 % sinisen valon kystoskopialla, ja todettujen papillaaristen leesioiden määrä vaihteli välillä 85,4 % - 94,3 % valkoisen valon kystoskopian kohdalla ja välillä 90,6 % - 100 % sinisen valon kohdalla.

Yhdessä yllä mainituista tutkimuksista tarkasteltiin Euroopan urologian yhdistyksen (European Association of Urology) suositusten mukaisen virtsarakon pinnallisen syövän hoidon vaikutuksia. Sinisen valon kystoskopian löydökset johtivat onnistuneempaan hoitoon 17 %:lla potilaista. Toisaalta potilaista 5,5 %:lla hoitotulos oli vähemmän onnistunut käytettäessä pelkästään sinisen valon kystoskopiaa. Onnistuneemmassa hoidossa tuumorit havaittiin paremmin verrattuna tavanomaiseen kystoskopiaan, ja havaituksi tuli enemmän pTa-leesioita (20 %:lla potilaista), enemmän CIS-leesioita (14 %), ja enemmän pT1-leesioita (11 %), jotka havaittiin vain Hexvix-kystoskopialla.

Potilailla, joilla oli papillaarisia kasvaimia ja kohonnut uusiutumisriski, suoritettiin satunnaistettu, vertaileva tutkimus, jossa käytettiin ainoastaan valkoista valoa. Kun kontrollina käytettiin samaa potilasta, havaittiin että yhteensä 16,4 %:lla (47/286) potilaista, joilla oli pTa/pT1-leesioita oli yksi tai useampia tällaisia leesioita, jotka havaittiin ainoastaan Hexvix sinisen valon kystoskopian avulla. Potilaita, joilla oli pTa/pT1-leesioita seurattiin 9 kuukauden ajan kystoskopian jälkeen, ja uusiutuvuus oli vähäisempää Hexvix-ryhmässä (47 %, 128/271) kuin ITT-populaation ryhmässä, jossa käytettiin ainoastaan valkoisen valon kystoskopiaa (56,1 %, 157/280), ja jossa taudin oletettiin uusiutuneen kaikilla potilailla, joilta tiedot puuttuvat. Tutkimuksessa oli liikaa potilaita, joilta tiedot puuttuivat (56/128 Hexvix-ryhmässä ja 59/157 kontrolliryhmässä), jotta eroa voitaisiin pitää tilastollisesti varmana (p=0.03–0.06, riippuen puuttuvien tietojen käsittelystä). Lisää seurantatietoa saatiin 86 %:sta tutkimukseen osallistuvista potilaista. Seuranta-ajan mediaani oli 53 kuukautta pelkän valkoisen valon ryhmässä ja 55 kuukautta Hexvix-ryhmässä. Hexvix-ryhmän potilailla taudin uusiutumiseen kuluvan ajan ja uusiutumisvapaan elinajan mediaani oli 7 kuukautta pidempi (16 kuukautta Hexvix-ryhmässä ja 9 kuukautta valkoisen valon ryhmässä, p=0.04–0.06, riippuen puuttuvien tietojen ja kuolemien käsittelystä).

Väärien positiivisten leesioiden kokonaismäärä kasvoi sinisen valon kystoskopian jälkeen, 17,3 % valkoisen valon kystoskopian kohdalla ja 21,9 % sinisen valon kystoskopian kohdalla.

Prospektiivinen kontrolloitu tutkimus, jossa kontrollina käytettiin samaa potilasta, osoitti, että sinisen valon kystoskopia taipuisalla tähystimellä ja heksaminolevulinaatin-valmisteella parantaa kasvainten havaitsemista verrattuna valkoisen valon kystoskopiaan taipuisalla tähystimellä. Virtsarakon syöpää sairastaville potilaille, joiden kasvaimen uusiutumista seurattiin, tehtiin seurantatutkimuksia valkoisella valolla sekä sinisen valon kystoskopialla taipuisalla tähystimellä. Potilaista 21 %:lla (13/63) oli histologisesti varmistettu syöpä, joka havaittiin vain sinisen valon kystoskopiassa taipuisalla tähystimellä, ei valkoisella valolla tehdyssä tutkimuksessa. Potilaista 46 %:lla (6/13) oli uusiutunut suuren riskin pTA- tai CIS-leesio.

Rotille suoritetuissa in vivo autoradiografiatutkimuksissa on rakkoon annostelun jälkeen havaittu suuria heksaminolevulinaattipitoisuuksia rakon seinämissä.

Kun radiologisesti merkittyä heksaminolevulinaattia annosteltiin virtsarakkoon terveille vapaaehtoisille, koko radioaktiivisuuden systeeminen biologinen hyötyosuus oli noin 5-10 %.

Rotilla ja koirilla suoritetut kokeet eivät ole osoittaneet mitään systeemisen toksisuuden vaaraa.

Rotille ja koirille suoritettiin seitsemän päivää kestäneitä rakonsisäisiä sietokokeita, joissa niitä ei altistettu valolle. Rotille suoritetussa kokeessa esiintyi leukosytoositapauksia, mikä viittaa heksaminolevulinaatin tulehdusta edistävään vaikutukseen. Myös atsotemiatapauksia, punaiseksi värjääntynyttä virtsaa ja painon laskua havaittiin. Heksaminolevulinaatilla hoidetuilla koirilla oli marginaalisesti suurempi solun transitiosta johtuvan hyperplasian ja basofilian esiintyvyys ja vaikeusaste virtsarakon epiteelissä.

Hiirelle suoritettu paikallinen imusolmukemääritys on osoittanut, että heksaminolevulinaatti voi aiheuttaa ihon herkistymistä.

Mahdollista geenitoksisuutta on tutkittu in vitro prokarioottisissa ja eukarioottisissa soluissa sekä valoaktivoidussa valaistuksessa että ilman valaistusta, sekä lisäksi in vivo. Kaikki geenitoksisuutta koskevat tutkimukset olivat negatiivisia (Amesin testi, TK assay, in vivo micronucleus-solumalli, kromosomipoikkeamat CHO-soluissa ja Comet assay rakkonäytteissä koiralle tehdystä paikallisesta sietotutkimuksesta sinisen valon aktivoinnilla).

Lisääntymistoksisuutta on tutkittu rotilla ja kaniineilla. Hoidolla ei ollut selviä vaikutuksia alkion tai sikiön kuolleisuuteen, sikiön painoon tai sikiön poikkeavuuksiin tai muunnoksiin, kuten luunmuodostukseen. Rotilla tehdyissä tutkimuksissa ei havaittu vaikutuksia naisten hedelmällisyyteen tai alkion varhaiskehitykseen.

Karsinogeenisuutta koskevia tutkimuksia ei ole suoritettu heksaminolevulinaatilla.

Jauhe: Ei apuaineita.
Liuotin: Dinatriumfosfaattidihydraatti, kaliumdivetyfosfaatti, natriumkloridi, kloorivetyhappo, natriumhydroksidi ja injektionesteisiin käytettävä vesi.

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

4 vuotta

Liuottimella laimentamisen jälkeen: Liuoksen kemiallisen ja fysikaalisen stabiliteetin on osoitettu säilyvän 2 tunnin ajan lämpötilassa 2 °C - 8 °C. Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulisi käyttää välittömästi. Mikäli sitä ei käytetä välittömästi, säilytysaika ja -olosuhteet käyttökunnossa olevalle valmisteelle ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä niiden tulisi yleensä olla pitempiä kuin 2 tuntia 2 °C - 8 °C:ssa.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

HEXVIX jauhe ja liuotin liuosta varten, virtsarakkoon
85 mg (L:ei) 1 pakkaus (Mini-Spike) (792,06 €)

PF-selosteen tieto

Pakkaus, joka sisältää yhden butyylikumikorkilla varustetun, jauhetta sisältävän, 10 ml tyypin I värittömän lasi-injektiopullon ja yhden liuotinta sisältävän 50 ml syklisen olefinkopolymeeri-ruiskun, jossa on männän tulppa (bromobutyylikumi) ja männän varsi.

Pakkauskoot:

Pakkaus, joka sisältää yhden jauhetta sisältävän injektiopullon ja yhden liuotinta sisältävän esitäytetyn ruiskun, Mini-Spike siirtolaiteen kanssa tai ilman.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Jauhe: valkoinen-luonnonvalkoinen tai vaaleankeltainen
Liuotin: kirkas väritön liuos.

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

Heksaminolevulinaatti saattaa aiheuttaa ihokosketuksesta aiheutuvaa herkistymistä.

Käsittelyohjeet apteekkihenkilökunnalle tai muille hoitoalan ammattilaisille:

Kaikki vaiheet tulisi suorittaa steriilillä laitteistolla ja aseptisissa olosuhteissa. Alla on selitetty lyhyesti valmisteen saattaminen käyttövalmiiksi. Katso tarkemmat tiedot pakkausselosteesta kohdasta Käsittelyohjeet.

1. Käyttäen esitäytettyä ruiskua, ruiskuta noin 10 ml liuotinta Hexvix-jauhetta sisältävään injektiopulloon.
2. Poistamatta ruiskua injektiopullosta, ota tiukka ote jauhetta sisältävästä injektiopullosta ja ruiskusta ja ravistele pulloa varovasti varmistaaksesi, että liukeneminen on täydellistä.
3. Vedä kaikki liuos injektiopullosta ruiskuun.
4. Irrota tyhjä injektiopullo ruiskusta ja hävitä injektiopullo.
5. Sekoita ruiskun sisältö varovasti.
6. Hexvix on nyt käyttövalmista. Käyttövalmiiksi saatettu liuos on kirkas tai hieman opalisoiva ja väritön tai vaaleankeltainen.

Ainoastaan kertakäyttöön. Käyttämätön lääkevalmiste on hävitettävä.

HEXVIX jauhe ja liuotin liuosta varten, virtsarakkoon
85 mg 1 pakkaus

• Ei korvausta.

V04CX06

01.02.2022