TYGACIL infuusiokuiva-aine, liuosta varten 50 mg

Jokainen 5 ml:n Tygacil injektiopullo sisältää 50 mg tigesykliiniä. Liuottamisen jälkeen 1 ml:ssa on 10 mg tigesykliiniä.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokuiva-aine, liuosta varten (infuusiokuiva-aine).

Tygacil on tarkoitettu aikuisille ja 8-vuotiaille tai sitä vanhemmille lapsille seuraavien infektioiden hoitoon (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka):

• komplisoituneet iho- ja pehmytkudosinfektiot, poissuljettuna diabetekseen liittyvä jalkainfektio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
• komplisoituneet intra-abdominaaliset infektiot

Tygacilia tulee käyttää ainoastaan tapauksissa, joissa muita sopivia vaihtoehtoisia antibiootteja ei ole (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Viralliset suositukset sopivasta antimikrobilääkkeiden käytöstä tulee ottaa huomioon.

Annostus

Aikuiset

Aloitusannokseksi suositellaan 100 mg, jonka jälkeen annostelu on 50 mg joka 12. tunti 5-14 vuorokauden ajan.

Lapset ja nuoret (8–17-vuotiaat)

8–11-vuotiaat lapset: 1,2 mg/kg tigesykliiniä 12 tunnin välein laskimoon. Maksimiannos on 50 mg 12 tunnin välein 5–14 päivän ajan.

12–17-vuotiaat nuoret: 50 mg tigesykliiniä 12 tunnin välein 5–14 päivän ajan.

Hoidon keston tulee perustua infektion vaikeusasteeseen ja sen sijaintiin sekä potilaan kliiniseen vasteeseen.

Iäkkäät

Iäkkäillä potilailla annostusta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Annostusta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child Pugh A ja Child Pugh B).

Potilaille (myös pediatrisille potilaille), joilla on vakava maksan vajaatoiminta (Child Pugh C), tigesykliiniannosta vähennetään 50 %:lla. Aikuisten annosta vähennetään siten, että 100 mg:n aloitusannoksen jälkeen annetaan 25 mg joka 12. tunti. Vakavaa maksan vajaatoimintaa sairastavan potilaan hoidossa tulee noudattaa varovaisuutta ja seurata hoidon vastetta tarkasti (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Annostusta ei tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla eikä hemodialyysissä olevilla potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Tygacilin turvallisuutta ja tehoa ei ole vahvistettu alle 8-vuotiailla lapsilla, koska tietoa ei ole saatavilla. Tygacilia ei tule käyttää alle 8-vuotiailla lapsilla hampaiden värjääntymisen vuoksi ja (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Antotapa

Tigesykliiniä annetaan laskimonsisäisenä infuusiona 30-60 minuutin kuluessa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Pediatrisille potilaille tigesykliini suositellaan annettavaksi 60 minuuttia kestävänä infuusiona (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ohjeet lääkevalmisteen käyttövalmiiksi sekoittamiseksi ja laimentamiseksi ennen antoa, ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille. Potilaat, jotka ovat yliherkkiä tetrasykliiniluokan antibiooteille, saattavat olla yliherkkiä tigesykliinille.

Tigesykliiniryhmän potilailla on havaittu lukumääräisesti korkeampi kuolleisuus vertailuhoitoon verrattuna. Tämä kävi ilmi kliinisissä tutkimuksissa, joissa hoidettin tigesykliinillä komplisoituneita iho- ja pehmytkudosinfektioita, komplisoituneita intra-abdominaalisia infektioita, diabetekseen liittyviä jalkainfektioita, sairaalasyntyistä keuhkokuumetta ja resistentteihin patogeeneihin liittyvissä tutkimuksissa. Näiden löydösten syyt ovat tuntemattomia, mutta tigesykliinin heikompaa tehoa ja turvallisuutta verrattuna tutkimuksessa käytettyihin verrokkeihin, ei voida poissulkea.

Superinfektio

Komplisoitunutta intra-abdominaalista infektiota sairastavilla potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa leikkaushaavan huonontunut paraneminen on liitetty superinfektioon. Jos potilaan haava paranee huonosti, häntä tulee tarkkailla superinfektion havaitsemiseksi (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaat, joille kehittyy superinfektioita, varsinkin sairaalasyntyinen keuhkokuume, näyttäisivät olevan yhdistettävissä huonompaan hoitotulokseen. Potilaita tulee seurata tarkasti superinfektioiden kehittymisen varalta. Potilaalle, jolla todetaan tigesykliinihoidon aloittamisen jälkeen muu kuin komplisoitunut iho- ja pehmytkudosinfektio tai komplisoitunut intra-abdominaalinen infektio, tulee harkita vaihtoehtoisen antibioottihoidon aloittamista. Vaihtoehtoiseksi antibiootiksi valitaan valmiste, joka on osoitettu tehokkaaksi kyseis(t)en infektion/infektioiden hoidossa.

Anafylaksia

Tigesykliinillä hoidetuilla potilailla on raportoitu anafylaksiaa/anafylaktoidisia reaktioita (mahdollisesti hengenvaarallisia) (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Haittavaikutukset).

Maksavaurio

Tigesykliinihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu pääosin kolestaattistyyppisiä maksavauriotapauksia, myös joitakin kuolemaan johtavia maksan vajaatoimintatapauksia. Vaikka tigesykliinihoitoa saaneella potilaalla saattaa esiintyä maksan vajaatoimintaa jos hänellä on taustasairaus tai hänelle annetaan samanaikaisesti muita lääkevalmisteita, niin tigesykliinin osuutta asiaan täytyy huomioida (ks. kohta Haittavaikutukset).

Tetrasykliiniluokan antibiootit

Glysyylisykliiniluokan antibiootit ovat rakenteeltaan samankaltaisia kuin tetrasykliiniluokan antibiootit. Tigesykliinillä saattaa olla samankaltaisia haittavaikutuksia kuin tetrasykliiniluokan antibiooteilla. Tällaisia voivat olla valoherkkyys, intrakraniaalinen hypertensio (pseudotumor cerebri), haimatulehdus ja metaboliset muutokset (ureatypen lisääntyminen veressä, atsotemia, hyperfosfatemia, asidoosi) (ks. kohta Haittavaikutukset).

Haimatulehdus

Tigesykliini-hoidon yhteydessä on esiintynyt jopa vakavaksi luokiteltua akuuttia haimatulehdusta (yleisyys: melko harvinainen, ks. kohta Haittavaikutukset). Tigesykliinillä hoidetut potilaat tulisi tutkia akuutin haimatulehduksen varalta, jos potilaalla esiintyy siihen viittavia kliinisiä oireita, löydöksiä tai laboratoriopoikkeavuuksia. Pääosa raportoiduista haimatulehdustapauksista kehittyi vähintään viikon hoidon jälkeen ja esiintyi potilailla, joilla ei ollut riskitekijöitä sairastua haimatulehdukseen.

Tigesykliini-hoidon lopettamisen jälkeen potilaat tavallisesti paranivat. Tigesykliinin käytön lopettamista tulee harkita niissä tapauksissa, joissa epäillään haimatulehduksen kehittyneen hoidon aikana.

Koagulopatia

Tigesykliini saattaa pidentää sekä protrombiiniaikaa (PT) että aktivoitua partiaalista tromboplastiiniaikaa (APTT). Tigesykliinin käytössä on lisäksi raportoitu hypofibrinogenemiaa. Sen vuoksi veren hyytymisparametreja, kuten protrombiiniaikaa ja muita kyseeseen tulevia veren hyytymistä mittaavia arvoja, mukaan lukien veren fibrinogeenipitoisuutta, pitää seurata ennen tigesykliinihoidon aloittamista sekä säännöllisesti hoidon aikana. Vakavasti sairaiden ja antikoagulantteja käyttävien potilaiden hoidossa suositellaan erityistä varovaisuutta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Perussairaudet

Kokemusta tigesykliinin käytöstä on rajoitetusti potilailla, joilla on vaikeita perussairauksia.

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa hoidettiin komplisoituneita iho- ja pehmytkudosinfektioita tigesykliinillä, tyypillisin infektio oli selluliitti (58,6 %) ja seuraavaksi suuret märkäpesäkkeet (24,9 %). Tutkimuksista oli suljettu pois potilaat, joilla oli vaikea perusssairaus kuten heikentynyt immunivaste, makuuhaavainfektio, nekrotisoiva faskiitti tai infektio, joka vaati yli 14 vuorokauden hoidon. Tutkimuksiin otettiin mukaan rajoitettu määrä potilaita, joilla oli jokin komplisoiva tekijä, kuten sokeritauti (25,8 %), perifeerinen verisuonisairaus (10,4 %), suonensisäisten päihteiden väärinkäyttöä (4,0 %) tai HIV -infektio (1,2 %). Vähäistä kliinistä kokemusta on myös niiden potilaiden hoidosta, joilla oli samanaikainen bakteremia (3,4 %). Edellä mainittuja potilaita hoidettaessa kehotetaan noudattamaan varovaisuutta. Potilaita, joilla oli diabetekseen liittyvä jalkainfektio, tutkittiin suuressa tutkimuksessa. Tutkimustulos osoitti vertailuvalmisteen olevan tigesykliiniä tehokkaampi, joten tigesykliiniä ei suositella näille potilaille (ks. kohta Käyttöaiheet).

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa hoidettin tigesykliinillä komplisoituneita intra-abdominaalisia infektioita, yleisin infektio oli komplisoitunut appendisiitti (50,3 %), seuraavaksi komplisoitunut sappirakkotulehdus (9,6 %), suolen perforaatio (9,6 %), intra-abdominaalinen absessi (8,7 %), mahalaukun tai pohjukaissuolen perforaatio (8,3 %), vatsakalvon tulehdus (6,2 %) ja komplisoitunut divertikuliitti (6,0 %). Näistä potilaista 77,8 %:lla oli kirurgisesti todettavissa oleva vatsakalvon tulehdus.Tutkimuksissa oli rajoitetusti mukana potilaita, joilla oli vaikeita perussairauksia, kuten heikentynyt immunivaste tai joiden APACHE II oli > 15 (3,3 %) tai potilaita, joilla oli useita kirurgisesti todettavissa olevia intra-abdominaalisia absesseja (11,4 %). Vähäistä kokemusta on myös niiden potilaiden hoidosta, joilla oli samanaikaisesti bakteremia (5,6 %). Edellä mainittuja potilaita hoidettaessa kehotetaan noudattamaan varovaisuutta.

Tigesykliinin yhdistämistä muihin bakteerilääkkeisiin tulee harkita vaikeasti sairailla potilailla, joilla komplisoituneen intra-abdominaalisen infektion pohjalta epäillään suolen perforaatiota tai potilailla, joilla on uhkaava sepsis tai septinen shokki (ks. kohta Haittavaikutukset).

Sappistaasin vaikutusta tigesykliinin farmakokinetiikkaan ei ole asianmukaisesti osoitettu. Tigesykliinistä erittyy noin 50 % sapen kautta. Tämän vuoksi potilaita, joilla on kolestaasi, tulee seurata tarkasti.

Pseudomembranoottista koliittia on raportoitu useiden antibioottien käytön yhteydessä. Taudin kuva voi vaihdella lievästä aina henkeä uhkaavaan tilaan. Tämän vuoksi on tärkeää ottaa huomioon tämän diagnoosin mahdollisuus potilailla, joilla esiintyy ripulia minkä tahansa antibioottihoidon yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Tigesykliinin käytön yhteydessä voi esiintyä lääkkeelle epäherkkien organismien, kuten sienten, lisääntynyttä kasvua. Potilaita tulee seurata tarkasti hoidon aikana (ks. kohta Haittavaikutukset).

Tutkimuksissa, joissa tigesykliiniä annettiin rotille on todettu luuston värimuutoksia. Tigesykliini on voitu yhdistää kehittymässä olevien hampaiden pysyviin värimuutoksiin (ks. kohta Haittavaikutukset).

Pediatriset potilaat

Tigesykliinin käytöstä 8-vuotiaiden ja sitä vanhempien pediatristen potilaiden infektioiden hoidossa on hyvin vähän kliinistä kokemusta (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka). Siksi käyttöä lapsille tulee rajoittaa niihin kliinisiin tilanteisiin, joissa vaihtoehtoisia bakteerilääkkeitä ei ole.

Pahoinvointi ja oksentelu ovat hyvin yleisiä haittavaikutuksia lapsilla ja nuorilla (ks. kohta Haittavaikutukset). Huomiota on kiinnitettävä elimistön mahdolliseen kuivumiseen. Pediatrisille potilaille tigesykliini suositellaan annettavaksi 60 minuuttia kestävänä infuusiona.

Lapsilla kuten myös aikuisilla vatsakipua raportoidaan esiintyvän usein. Vatsakipu saattaa olla merkki pankreatiitista. Jos potilas sairastuu pankreatiittiin, tigesykliinihoito on keskeytettävä.

Maksan toimintakokeet, koagulaatio- ja hematologiaparametrit ja amylaasi- ja lipaasiarvot on tarkastettava ennen tigesykliinihoidon aloittamista, ja niitä on seurattava säännöllisesti hoidon aikana.

Tygacilia ei tule käyttää alle 8 –vuotiailla lapsilla, koska tietoja turvallisuudesta ja tehosta tässä ikäryhmässä ei ole ja koska tigesykliinin käyttöön saattaa liittyä hampaiden pysyvää värjääntymistä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Tietoja apuaineesta

Tycagil sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per 5 ml liuosta. Vähänatriumista ruokavaliota noudattaville potilaille tämän lääkevalmisteen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutuksista on tietoa vain aikuisille tehdyistä tutkimuksista.

Varfariinin (25 mg kerta-annos) ja tigesykliinin samanaikainen käyttö terveillä aikuisilla vähensi R-varfariinin puhdistumaa 40 % ja S-varfariinin puhdistumaa 23 %. AUC kasvoi vastaavasti 68 % ja 29 %. Tämän yhteisvaikutuksen mekanismia ei ole vielä selvitetty. Käytettävissä oleva tieto ei tarkoita sitä, että tämä yhteisvaikutus aiheuttaisi suuria INR –muutoksia. Koska tigesykliini saattaa pitkittää sekä protrombiiniaikaa (PT) että aktivoitua partiaalista tromboplastiiniaikaa (APTT), asiaankuuluvia koagulaatiotestejä tulisi kuitenkin seurata tarkasti kun tigesykliiniä annetaan samanaikaisesti antikoagulanttien kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Varfariini ei vaikuttanut tigesykliinin farmakokinetiikkaan.

Tigesykliini ei ole voimakkaasti metaboloituva. Tästä syystä CYP450 -entsyymejä estävien tai indusoivien aineiden ei oleteta vaikuttavan tigesykliinin puhdistumaan. In vitro, tigesykliini ei ole CYP450 -entsyymien kilpaileva inhibiittori eikä irreversiibeli inhibiittori (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Suositeltuina annoksina käytettynä tigesykliini ei vaikuttanut terveiden aikuisten digoksiinin (0,5 mg aloitusannos, jonka jälkeen 0,25 mg päivittäin) imeytymisnopeuteen tai -määrään eikä puhdistumaan. Digoksiini ei vaikuttanut tigesykliinin farmakokinetiikkaan. Näin ollen, annosta ei tarvitse muuttaa annettaessa tigesykliiniä yhdessä digoksiinin kanssa.

Antibioottien käyttö yhdessä suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden kanssa voi alentaaehkäisyvalmisteiden tehoa.

Tigesykliinin ja kalsineuriinin estäjien, kuten takrolimuusin tai siklosporiinin, samanaikainen käyttö voi suurentaa kalsineuriinin estäjien pienintä pitoisuutta seerumissa. Kalsineuriinin estäjien pitoisuutta seerumissa pitää siksi seurata tigesykliinihoidon aikana lääketoksisuuden välttämiseksi.

In vitro –tutkimuksen perusteella tigesykliini on P-glykoproteiinin substraatti. P-glykoproteiinin inhibiittoreiden (esim. ketokonatsolin tai siklosporiinin) tai P-glykoproteiinin induktoreiden (esim. rifampisiinin) samanaikainen anto voi vaikuttaa tigesykliinin farmakokinetiikkaan (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Raskaus

Tigesykliinin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole olemassa tarkkaa tietoa tai tietoa on rajoitetusti. Eläinkokeet ovat osoittaneet tigesykliinillä olevan lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Kuten muut tetrasykliiniluokan antibiootit, myös tigesykliini saattaa aiheuttaa pysyviä hammasvaurioita (väri- ja hammaskiillemuutoksia) sekä pitkittää sikiön luunmuodostumista mikäli sikiö altistuu lääkkeelle toisen raskauspuoliskon aikana. Tigesykliini rikastuu kudoksiin, joissa kalsiumin aineenvaihdunta on voimakasta ja joissa muodostuu kalsiumkelaattikomplekseja. Tämän vuoksi hammas- ja luustovaurioita voi syntyä myös alle 8 vuotiaille lapsille (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Tigesykliiniä ei tule käyttää raskauden aikana, ellei käyttö ole välttämätöntä äidin kliinisen tilan vuoksi.

Imetys

Tigesykliinin tai sen metaboliittien erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa. Tieto eläinkokeista osoitti, että tigesykliini/aineenvaihduntatuotteet erittyvät maitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä vastasyntyneille/imeväisille ei voida poissulkea. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai tigesykliinihoito ottaen huomioon rintaruokinnan hyödyt lapselle ja tigesykliinihoidon hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Tigesykliinin vaikutuksia hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. Tigesykliinillä tehdyt prekliiniset rottakokeet eivät osoittaneet haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen tai lisääntymiseen. Naarasrotilla ei todettu yhdisteeseen liittyviä vaikutuksia munasarjoihin tai kiimakiertoon, kun altistus oli korkeintan 4,7-kertainen ihmisille käytettävään vuorokausiannokseen nähden (AUC) (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Huimausta voi esiintyä, mikä saattaa vaikuttaa ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn (ks. kohta Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Komplisoituneiden iho- ja pehmytkudosinfektioiden ja intra-abdominaali-infektioiden faasi III ja IV kliinisissä tutkimuksissa tigesykliinillä hoidettuja potilaita oli yhteensä 2393.

Kliinisissä tutkimuksissa yleisimmät lääkkeeseen liitetyt haittavaikutukset olivat pahoinvointi (21 %) ja oksentelu (13 %), jotka ilmaantuivat hoidon alkuvaiheessa (1-2 päivänä) ja olivat tavallisesti vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia.

Tigesykliinin käytön yhteydessä raportoidut haittavaikutukset löytyvät alla olevasta taulukosta (mukaan lukien kliinisissä tutkimuksissa tapahtuneet ja markkinoille tulon jälkeiset kokemukset):

Taulukkomuotoinen lista haittavaikutuksista

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Antibioottiluokan vaikutukset

Pseudomembranoottista koliittia, jonka vakavuusaste voi vaihdella lievästä aina henkeä uhkaavaan tilaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Epäherkkien organismien, kuten sienten, lisääntynyt kasvu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Tetrasykliiniluokan vaikutukset

Glysyylisykliiniluokan antibiootit ovat rakenteeltaan samankaltaisia kuin tetrasykliiniluokan antibiootit. Tetrasykliiniluokan haittavaikutuksia ovat esimerkiksi valoherkkyys, intrakraniaalinen hypertensio (pseudotumor cerebri), haimatulehdus ja metaboliset muutokset (ureatypen lisääntyminen veressä, atsotemia, asidoosi sekä hyperfosfatemia) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tigesykliini on voitu yhdistää kehittymässä olevien hampaiden pysyviin värimuutoksiin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Komplisoituneiden iho- ja pehmytkudosinfektioiden ja intra-abdominaali-infektioiden faasi III ja IV kliinisissä tutkimuksissa vakavia haittavaikutuksia, jotka liityivät infektioihin, raportoitiin useammin tigesykliiniä saaneilla potilailla (7,1 %) kuin vertailulääkkeitä saaneilla potilailla (5,3 %). Tilastollisesti merkitsevä ero havaittiin sepsiksen/septisen sokin esiintymisessä tigesykliini-ryhmässä (2,2 %) verrattuna vertailulääkkeisiin (1,1 %).

Poikkeavia ASAT ja ALAT-arvoja raportoitiin useammin tigesykliinillä hoidetuilla potilailla hoidon jälkeen kun taas vertailuryhmässä ne esiintyivät useammin hoidon aikana.

Komplisoituneiden iho- ja pehmytkudosinfektioiden ja intra-abdominaali-infektioiden faasi III ja IV tutkimuksissa tigesykliiniä saaneista potilaista kuoli 2,4 % (54/2216) ja aktiivista vertailulääkettä saaneista 1,7 % (37/2206).

Pediatriset potilaat

Käytettävissä olivat hyvin rajoitetut turvallisuustiedot kahdesta farmakokineettisestä tutkimuksesta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Uusia tai odottamattomia turvallisuusepäilyjä ei tigesykliinin osalta havaittu näissä tutkimuksissa.

Avoimessa, suurenevan yksittäisannoksen farmakokineettisessä tutkimuksessa tigesykliinin turvallisuutta arvioitiin 25:n iältään 8–16-vuotiaan lapsen hoidossa. Lapset olivat hiljattain parantuneet infektioista. Näiden 25 tutkittavan kohdalla tigesykliinin haittavaikutusprofiili oli yleisestiyhtenäinen aikuisten profiilin kanssa.

Tigesykliinin turvallisuutta tutkittiin myös avoimessa, suurenevan moniannoksen farmakokineettisessä tutkimuksessa, johon osallistui 58 iältään 8–11-vuotiasta lasta, joilla oli komplisoitunut iho- ja pehmytkudosinfektio (n = 15), komplisoitunut intra-abdominaalinen infektio (n = 24) tai avosyntyinen keuhkokuume (n = 19). Näiden 58 tutkittavan kohdalla tigesykliinin haittavaikutusprofiili oli yleisesti yhtenäinen aikuisten profiilin kanssa. Poikkeuksen muodostivat pahoinvointi (48,3 %), oksentelu (46,6 %) ja seerumin kohonnut lipaasipitoisuus (6,9 %), joita esiintyi useammin lapsilla kuin aikuisilla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Spesifistä tietoa tigesykliini- hoitoon liittyvistä yliannostuksista ei ole. Suonensisäisesti 60 minuutissa annettu 300 mg:n annos terveillä vapaaehtoisilla lisäsi pahoinvointia ja oksentelua. Tigesykliini ei poistu merkittävissä määrin hemodialyysillä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset bakteerilääkkeet, tetrasykliinit, ATC-koodi: J01AA12

Vaikutusmekanismi

Tigesykliini, glysyylisykliini antibiootti, estää valkuaisaineiden translaation bakteereissa sitoutumalla ribosomin 30S alayksikköön ja estämällä aminoasyyli-tRNA-molekyylien pääsyn ribosomin A-paikkaan. Tämä estää uuden aminohapon liittämisen kasvavaan peptidiketjuun.

Tigesykliinin katsotaan yleisesti olevan bakteriostaattinen. Nelinkertaisella MIC:lla (minimum inhibitory concentration) havaittiin pesäkkeiden lukumäärässä 2-log:in väheneminen Enterococcus spp:lla, Staphylococcus aureuksella ja Escherichia colilla.

Resistenssimekanismi

Tigesykliini kykenee välttämään bakteerien kahta tetrasykliinin pääresistenssimekanismia, muutoksia ribosomin sitoutumiskohdassa ja effluksipumppua. Tigesykliinin ja minosykliiniresistenttien isolaattien välistä ristiresistenssiä on havaittu Enterobacterales-bakteereissa monilääkeresistenttien effluksipumppujen johdosta. Tigesykliinin ja useimpien antibioottien välillä ei ole vaikutuskohtaan perustuvaa ristiresistenssiä.

Tigesykliini ei kykene välttämään Proteeae – suvun ja Pseudomonas aeruginosan moniresistenssi effluksipumppua. Proteeae-suvun patogeenit (Proteus spp., Providencia spp. ja Morganella spp.) ovat yleisesti vähemmän herkkiä tigesykliinille kuin muut Enterobacterales-bakteerit. Alentunut herkkyys molemmissa ryhmissä on yhdistetty epäspesifiseen AcrAB moniresistenssi-effluksipumpun yliekspressioon. Alentunut herkkyys Acinetobacter baumanniille on yhdistetty AdeABC effluksipumpun yliekspressioon.

Antibakteerinen aktiivisuus yhdistettynä muihin antibakteerisiin aineisiin.

In vitro ‑tutkimuksissa todettiin harvoin antagonismia tigesykliinin ja muiden yleisesti käytettyjen antibioottiluokkien välillä.

Raja-arvot

EUCAST:n (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) hyväksymät MIC –raja-arvot (minimum inhibitory breakpoints) ovat seuraavat:

^(†) Tigesykliinin aktiivisuus muita Enterobacterales-bakteereja vastaan vaihtelee ollen Proteus spp:lla, Morganella morganiilla ja Providencia spp:lla riittämätön ja muilla lajeilla vaihteleva.

Anaerobisten bakteereiden osalta on kliinistä näyttöä tehosta monimikrobisten intra-abdominaalisten infektioiden hoidossa. mutta korrelaatiota MIC -arvojen, farmakokineettisten/farmakodynaamisten tietojen ja kliinisten tulosten välillä ei ole voitu osoittaa. Tästä syystä ei herkkyysraja-arvoa ole annettu. On syytä huomioida, että Bacteroides ja Clostridium suvun organismien MIC -arvojen raja-arvot ovat leveät ja saattavat sisältää arvoja, jotka on saatu tigesykliini-pitoisuuden ollessa yli 2 mg/l.

Tigesykliinin kliinisestä tehosta enterokokki-infektioissa on rajallista näyttöä. Kliinisissä tutkimuksissa tigesykliinillä on saatu vaste polymikrobisten intra-abdominaalisten infektioiden hoidossa.

Herkkyys

Hankitun resistenssin vallitsevuus saattaa vaihdella maantieteellisesti ja ajallisesti eri mikrobilajeilla. Paikallinen tieto resistenssitilanteesta on suotavaa etenkin vaikeita infektioita hoidettaessa. On välttämätöntä ottaa huomioon asiantuntijan näkemys niissä tapauksissa, joissa paikallinen resistenssin vallitsevuus on sellainen, että valmisteen käyttö ainakin jonkin tyypin infektioissa on kyseenalainen.

* lajit, joita vastaan tigesykliinin aktiviteetti on kliinisissä tutkimuksissa osoittautunut olevan riittävä.

† katso kohta Farmakodynamiikka, Raja-arvot edellä.

Sydämen sähköfysiologia

Tigesykliinin laskimonsisäisellä 50 mg:n tai 200 mg:n kerta-annoksella ei ollut merkittävää vaikutusta QTc-aikaan satunnaistetussa, lumelääkkeellä ja aktiivisella vertailulääkkeellä kontrolloidussa, nelihaaraisessa, vaihtovuoroisessa, perusteellisessa QTc- tutkimuksessa, johon osallistui 46 tervettä tutkittavaa.

Pediatriset potilaat

Avoimessa suurenevan moniannoksen tutkimuksessa tigesykliiniä (0,75, 1 tai 1,25 mg/kg) annettiin 39 lapselle, jotka olivat iältään 8–11-vuotiaita ja joilla oli komplisoitunut intra-abdominaalinen infektio tai komplisoitunut iho- ja pehmytkudosinfektio. Kaikki potilaat saivat tigesykliiniä laskimoon vähintään kolmen (3) ja enintään 14 peräkkäisen päivän ajan. Neljännestä päivästä alkaen hoito oli mahdollista vaihtaa suun kautta annettavaan antibioottiin.

Kliinistä paranemista arvioitiin 10–21 päivän kuluttua viimeisen hoitoannoksen antamisesta. Seuraavassa taulukossa on yhteenveto kliinisestä vasteesta modifioidun hoitoaikeen mukaisen (mITT) populaation tuloksissa.

Edellä annettuja tehotietoja on tarkasteltava varoen, koska tässä tutkimuksessa sallittiin samanaikaiset antibiootit. Lisäksi on huomioitava potilaiden pieni määrä.

Imeytyminen

Tigesykliini annostellaan suonensisäisesti ja siksi sen biologinen hyötyosuus on 100 %.

Jakautuminen

In vitro tigesykliinin sitoutuminen plasman proteiineihin vaihtelee välillä 71 % ja 89 %, pitoisuuksien ollessa kliinisissä tutkimuksissa havaitulla tasolla (0,1-1,0 mikrog/ml). Eläimillä ja ihmisillä suoritetuissa farmakokineettisissä tutkimuksissa tigesykliini jakaantui hyvin kudoksiin.

Eläinkokeissa rotilla, jotka saivat yhden tai useampia annoksia ¹⁴C-tigesykliiniä, todettiin korkeimmat radioaktiivisuuspitoisuudet luuytimessä, sylkirauhasissa, kilpirauhasessa, pernassa ja munuaisissa. Ihmisillä tigesykliinin steady-state jakautumistilavuus vaihteli keskimäärin viidestäsadasta seitsemäänsataan litraan (7 - 9 l/kg) osoittaen, että tigesykliini jakautuu plasman tilavuutta suurempaan tilavuuteen ja konsentroituu kudoksiin.

Tietoa siitä, ylittääkö tigesykliini ihmisen veri-aivoesteen, ei ole olemassa.

Kliinisissä farmakologisissa tutkimuksissa, joissa terapeuttisena annoksena käytettiin alkuun 100 mg ja sen jälkeen 50 mg joka 12. tunti, seerumin tigesykliini steady-state –pitoisuus C_max oli 866±233 ng/ml 30 minuutin infuusiolla ja 634±97 ng/ml 60 minuutin infuusiolla. Steady-state AUC_0-12h oli 2349±850 ng•h/ml.

Biotransformaatio

On arvioitu, että keskimäärin 20 % tigesykliinistä metaboloituu ennen erittymistä. Terveissä miespuolisissa vapaaehtoisissa ¹⁴C-leimattu tigesykliini erittyi pääosin muuttumattomana virtsaan ja ulosteeseen, mutta myös glukuronidi- ja N-asetyyli-tigesykliiniä ja tigesykliinin epimeeriä esiintyi.

Ihmisen maksan mikrosomeilla tehdyt in vitro tutkimukset osoittavat, ettei tigesykliini estä seuraavien sytokromi P450 (CYP) -isoentsyymien metaboliaa kilpailevalla inhibitiolla: 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4. Sen lisäksi tigesykliinillä ei osoittautunut olevan NADPH –riippuvuutta CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A entsyymien inhibitiossa. Tämä viittaisi siihen, ettei näiden CYP –entsyymien osalta tapahdu mekanismiin perustuvaa inhibitiota.

Eliminaatio

¹⁴C-tigesykliinin annostelun jälkeen mitatun kokonaisradioaktiivisuuden perusteella poistuu 59 % annoksesta sapen ja ulosteen kautta ja 33 % erittyy virtsaan. Ensisijainen poistumisreitti tigesykliinillä on muuttumattomana sapen kautta. Glukuronidaatio ja poistuminen munuaisten kautta on toiseksi tärkein poistumisreitti.

Suonensisäisen infuusion jälkeen on tigesykliinin kokonaispuhdistuma 24 l/h. Puhdistuma on munuaisten kautta noin 13 % kokonaispuhdistumasta. Tigesykliini poistuu polyeksponentiaalisesti seerumista ja lopullinen eliminaation puoliintumisajan keskiarvo on usean annoksen jälkeen 42 tuntia, vaikka suuria yksilöiden välisiä vaihtelevuuksia esiintyy.

In vitro –tutkimukset, joissa käytettiin Caco-2-soluja osoittavat, että tigesykliini ei inhiboi digoksiinin aineenvaihdunnan kiertoa ja että tigesykliini ei ole P-glykoproteiinin inhibiittori. Tämä in vitro -tutkimustieto on yhteneväinen in vivo –lääkeaineinteraktiotutkimuksen kanssa, jossa tigesykliinillä ei ollut vaikutusta digoksiinin puhdistumaan (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Tigesykliini on P-glykoproteiinin substraatti. Tämä on osoitettu in vitro –tutkimuksessa, jossa käytettiin P-glykoproteiinia yli-ilmentävää solulinjaa. P-glykoproteiinin välittämän kuljetuksen mahdollista osuutta tigesykliinin jakautumiseen in vivo ei tunneta. P-glykoproteiinin inhibiittoreiden (esim. ketokonatsolin tai siklosporiinin) tai P-glykoproteiinin induktoreiden (esim. rifampisiinin) samanaikainen anto voi vaikuttaa tigesykliinin farmakokinetiikkaan.

Erityiset potilasryhmät

Maksan vajaatoiminta

Farmakokinetiikka yhden annoksen jälkeen ei muuttunut potilailla, joilla oli lievä maksan toimintahäiriö. Tigesykliinin systeeminen puhdistuma vähentyi kuitenkin 25 % ja puoliintumisaika piteni 23 % potilailla, joilla oli kohtalainen maksan toimintahäiriö (Child-Pugh B). Vakava maksan toimintahäiriö (Child-Pugh C) vähensi puhdistumaa 55 % ja pidensi puoliintumisaikaa 43 % (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Munuaisten vajaatoiminta

Farmakokinetiikka yhden annoksen jälkeen ei muuttunut potilailla, joilla oli munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinin puhdistuma <30 ml/min, n=6). Vakavassa munuaisten vajaatoiminnassa AUC oli 30 % korkeampi kuin yksilöillä, joilla oli normaali munuaistoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Iäkkäät

Farmakokinetiikassa ei ole havaittu eroja terveiden iäkkäiden ja terveiden nuorten vapaaehtoisten välillä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Pediatriset potilaat

Tigesykliinin farmakokinetiikkaa tutkitiin kahdessa tutkimuksessa. Ensimmäisessä tutkimuksessa mukana oli 8–16-vuotiaita lapsia (n=24), jotka saivat yksittäisiä annoksia tigesykliiniä (0,5, 1 tai 2 mg/kg, maksimiannos vastaavasti 50, 100 tai 150 mg) annettuna laskimoon 30 minuutin aikana. Toinen tutkimus tehtiin 8–11-vuotiaille lapsille, jotka saivat useita annoksia tigesykliiniä (0,75, 1 tai 1,25 mg/kg 50 mg:n maksimiannokseen asti) 12 tunnin välein annettuna laskimoon 30 minuutin aikana. Aloitusannosta ei annettu näissä tutkimuksissa. Farmakokineettisten parametrien yhteenveto on annettu alla olevassa taulukossa.

Kohde-AUC_0-12h aikuisilla suositellun 100 mg aloitusannoksen jälkeen ja 50 mg annoksen antamisen jälkeen 12 tunnin välein oli noin 2500 ng•h/ml.

Kummassakin tutkimuksessa populaation farmakokineettisessä analyysissä havaittiin, että paino oli tigesykliinin puhdistuman kovariantti 8-vuotiailla ja sitä vanhemmilla lapsilla. Jos 8–11-vuotiaille lapsille annetaan 1,2 mg/kg tigesykliiniä 12 tunnin välein (maksimiannos 50 mg 12 tunnin välein) ja 12–17-vuotiaille nuorille annetaan 50 mg tigesykliiniä 12 tunnin välein, tuloksena on todennäköisesti vastaava altistuminen kuin niillä aikuisilla, joita hoidetaan hyväksytyillä annoksilla.

Näissä tutkimuksissa useilla lapsilla todettiin aikuispotilaita suurempia C_max-arvoja. Tämän takia lapsia ja nuoria hoidettaessa on kiinnitettävä erityistä huomiota tigesykliinin infuusionopeuteen.

Sukupuoli

Puhdistumassa ei ollut kliinisesti oleellisia eroja sukupuolten välillä. AUC oli arviolta 20 % korkeampi naisilla kuin miehillä.

Etninen syntyperä

Etninen syntyperä ei vaikuttanut puhdistumaan.

Paino

Puhdistuma (painon merkitys puhdistumassa huomioitu) ja AUC ei eronnut merkittävästi eri painoisilla potilailla, mukaan lukien ne, joiden paino oli ≥ 125 kg. AUC oli 24 % matalampi potilailla, joiden paino oli ≥ 125 kg. Tietoa ei ole olemassa potilaista, jotka painavat 140 kg tai enemmän.

Toistuvan annoksen tutkimuksissa, joissa rotille ja koirille annettiin tigesykliiniä ihmisen vuorokausiannokseen verrattuna 8- (rotta) tai 10- (koira) kertaisia annoksia (AUC), havaittiin imukudoksen vähenemistä ja imusolmukkeiden, pernan ja kateenkorvan atrofiaa. Lisäksi todettiin erytrosyyttien, retikulosyyttien, leukosyyttien ja verihiutaleiden vähenemistä luuydinsuppression seurauksena, sekä ruoansulatuskanavan ja munuaisten haittavaikutuksia. Näiden muutosten osoitettiin olevan palautuvia kahden viikon sisällä lääkkeen annostelun jälkeen.

Rotilla havaittiin luiden värimuutoksia, jotka eivät olleet palautuvia kahden viikon tigesykliiniannostelun jälkeen.

Eläinkokeissa tigesykliini läpäisi istukan ja oli löydettävissä sikiön kudoksista. Lisääntymistoksisuustutkimuksissa tigesykliini aiheutti rotilla ja kaneilla sikiön painon pienenemistä (yhteydessä viivästyneeseen luunmuodostukseen). Tigesykliini ei ollut teratogeeninen rotilla eikä kaneilla. Tigesykliini ei vaikuttanut rotilla pariutumiseen tai hedelmällisyyteen, kun altistus oli korkeintaan 4,7‑kertainen ihmisille käytettävään vuorokausiannokseen nähden (AUC). Naarasrotilla ei todettu yhdisteeseen liittyviä vaikutuksia munasarjoihin tai kiimakiertoon, kun altistus oli korkeintaan 4,7-kertainen ihmisille käytettävään vuorokausiannokseen nähden (AUC).

Eläinkokeissa rotilla ¹⁴C-leimattu tigesykliini erittyi imettävien rottien maitoon. Suun kautta otetun tigesykliinin rajoitetun biologisen hyötysuhteen vuoksi imetettävät poikaset altistuivat maidon kautta systeemisesti vähän tai ei ollenkaan tigesykliinille.

Eläinkokeita, joissa olisi seurattu tigesykliinin karsinogeenisyyttä eläinten koko eliniän ajan, ei ole suoritettu. Lyhytkestoiset genotoksisuustutkimukset tigesykliinillä ovat olleet negatiivisia.

Boluksena annettu suonensisäinen tigesykliini annos on saanut aikaan histamiinivasteen eläinkokeissa.Nämä vaikutukset havaittiin 14- (rotta) ja 3- (koira) kertaisilla annoksilla ihmisen vuorokausiannokseen verrattuna.

Merkkejä fotosensitiivisyydestä ei havaittu rotilla tigesykliinin annostelun jälkeen.

Laktoosimonohydraatti

Suolahappo

Natriumhydroksidi (pH:n säätely)

Seuraavia lääkeaineita ei tule annostella samanaikaisesti tigesykliinin kanssa samaa suonensisäistä Y-katetria käyttäen: amfoterisiini B, amfoterisiini B lipidikompleksi, diatsepaami, esomepratsoli, omepratsoli ja laskimoon annettavat liuokset, jotka saattavat nostaa pH:ta yli 7.

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden kuin kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet mainittujen lääkevalmisteiden kanssa.

2 vuotta.

Valmiiksi liuotettu ja infuusiopussissa tai infuusiopullossa laimennettu tigesykliini-liuos tulee käyttää välittömästi.

Säilytä alle 25°C.

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TYGACIL infuusiokuiva-aine, liuosta varten
50 mg (L:kyllä) 10 x 50 mg (781,30 €)

PF-selosteen tieto

Kirkas lasinen injektiopullo (5 ml, tyyppi I lasia), jossa harmaa butyylikumitulppa ja alumiinirengas.

Tygacil toimitetaan 10 injektiopullon pakkauksissa.

Valmisteen kuvaus:

Oranssi ”kakku” tai jauhe.

Jauhe liuotetaan 5,3 ml:aan 0,9 % NaCl –injektioliuosta (9 mg/ml), 5 % dekstroosi-injektioliuosta (50 mg/ml) tai laktaattipitoista Ringerin injektioliuosta, jolloin tigesykliinin pitoisuudeksi tulee 10 mg/ml. Pulloa pyöritellään varovasti, kunnes lääkevalmiste on liuennut. Välittömästi tämän jälkeen pullosta otetaan 5 ml lääkeaineliuosta ja lisätään se 100 ml:n infuusionestepussiin tai -pulloon.

100 mg:n annosta varten valmistetaan kaksi Tygacil -liuosta ja otetaan molemmista pulloista 5 ml, jotka lisätään 100 ml:n infuusionestepussiin tai -pulloon. Huom: Injektiopullossa on 6 %:n ylimäärä, 5 ml liuosta vastaa siis 50 mg:a vaikuttavaa ainetta. Valmiin infuusioliuoksen värin tulee olla keltainen tai oranssi. Mikäli näin ei ole, esimerkiksi väri on vihreä tai musta, liuos on hävitettävä. Parenteraalisesti annettava valmiste tulee tarkistaa silmämääräisesti aina ennen antoa mahdollisten hiukkasten esiintymisen ja värinmuutosten varalta (esim. vihreä tai musta väri).

Tigesykliini annetaan suonensisäisesti sille tarkoitetun oman katetrin tai Y-katetrin kautta. Jos samaa kanavaa käytetään useampien vaikuttavien aineiden antoon, tulee katetri huuhdella joko suonensisäiseen käyttöön tarkoitetulla 0,9 % NaCl-liuoksella tai 5 % dekstroosiliuoksella ennen ja jälkeen tigesykliini-infuusion. Injektio tulee tehdä infuusionesteellä, joka on yhteensopiva tigesykliinin ja muiden samaa kanavaa pitkin annosteltavien lääkkeiden kanssa (ks. kohta Yhteensopimattomuudet).

Tämä lääkevalmiste on kertakäyttöinen; käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Tygacilin kanssa yhteensopivia infuusionesteitä ovat suonensisäiseen käyttöön tarkoitetut 0,9 % (9 mg/ml) NaCl-liuos, 5 % (50 mg/ml) dekstroosiliuos sekä laktaattipitoinen Ringerin injektioliuos.

Annettaessa Y-katetrin kautta, tigesykliini laimennetaan 0,9 % natriumkloridilla. Tämä laimennos on yhteensopiva seuraavien lääkevalmisteiden tai liuottimien kanssa : amikasiini, dobutamiini, dopamiini HCl, gentamisiini, haloperidoli, laktaattipitoinen Ringerin-liuos, lidokaiini HCl, metoklopramidi, morfiini, noradrenaliini, piperasilliini/tatsobaktaami (EDTA formulaatio), kaliumkloridi, propofoli, ranitidiini HCl, teofylliini ja tobramysiini.

TYGACIL infuusiokuiva-aine, liuosta varten
50 mg 10 x 50 mg

• Ei korvausta.

J01AA12

15.09.2022