ETOPOSIDE PFIZER infuusiokonsentraatti, liuosta varten 20 mg/ml

Yksi millilitra infuusiokonsentraattia sisältää 20 mg etoposidia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

Polysorbaatti 80: 80 mg/ml

Etoposide Pfizer sisältää 1310 mg vedetöntä etanolia per 5 ml:n kerta-annosinjektiopullo, mikä vastaa 262 mg/ml (26,2 % w/v).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten

Kivessyöpä

Etoposidia käytetään aikuisille ensilinjan, uusiutuneen tai refraktaarisen kivessyövän hoitoon yhdessä muiden tämän käyttöaiheen hoitoon hyväksyttyjen kemoterapia-aineiden kanssa.

Pienisoluinen keuhkosyöpä

Etoposidia käytetään aikuisille pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon yhdessä muiden tämän käyttöaiheen hoitoon hyväksyttyjen kemoterapia-aineiden kanssa.

Hodgkinin lymfoomat

Etoposidia käytetään aikuisille Hodgkinin lymfooman hoitoon yhdessä muiden tämän käyttöaiheen hoitoon hyväksyttyjen kemoterapia-aineiden kanssa.

Non-Hodgkin-lymfooma

Etoposidia käytetään aikuisille non-Hodgkin-lymfooman hoitoon yhdessä muiden tämän käyttöaiheen hoitoon hyväksyttyjen kemoterapia-aineiden kanssa.

Akuutti myelooinen leukemia

Etoposidia käytetään aikuisille akuutin myelooisen leukemian hoitoon yhdessä muiden tämän käyttöaiheen hoitoon hyväksyttyjen kemoterapia-aineiden kanssa.

Raskaudenaikainen trofoblastikasvain

Etoposidia käytetään aikuisille suuren riskin raskaudenaikaisen trofoblastikasvaimen ensilinjan ja toisen linjan hoitoon yhdessä muiden tämän käyttöaiheen hoitoon hyväksyttyjen kemoterapia-aineiden kanssa.

Munasarjasyöpä

Etoposidia käytetään aikuisille muun kuin epiteliaalisen munasarjasyövän hoitoon yhdessä muiden tämän käyttöaiheen hoitoon hyväksyttyjen kemoterapia-aineiden kanssa.

Etoposidia käytetään aikuisten platinaresistentin/refraktorisen epiteliaalisen munasarjasyövän hoitoon.

Annostus

Etoposidihoitoa saa antaa ja sen käyttöä seurata vain sellaisen erikoislääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta antineoplastisten lääkevalmisteiden käytöstä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Aikuispotilaat

Etoposidin suositusannos aikuispotilaille on 50–100 mg/m²/vrk hoitojakson päivinä 1–5 tai 100–120 mg/m²/vrk päivinä 1, 3 ja 5. Hoito toistetaan kolmen–neljän viikon välein yhdessä muiden saman sairauden hoidossa käytettävien lääkkeiden kanssa. Annostusta on säädettävä siten, että otetaan huomioon muiden yhdistelmähoidossa käytettävien lääkkeiden myelosuppressiiviset vaikutukset tai aiemman sädehoidon tai kemoterapian (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) vaikutukset, jotka ovat saattaneet heikentää luuydinreserviä. Aloitusannoksen jälkeisiä annoksia on säädettävä, jos neutrofiilimäärä on alle 500 solua/mm³ yli 5 vuorokauden ajan. Annosta on säädettävä myös, jos potilaalle ilmaantuu kuumetta tai infektioita tai jos verihiutalemäärä laskee sairaudesta riippumattomasti alle 25 000 soluun/mm³. Aloitusannoksia seuraavia annoksia on säädettävä, jos ilmenee asteen 3 tai 4 toksisuutta tai jos munuaisten kreatiniinipuhdistuma on alle 50 ml/min. Jos kreatiniinipuhdistuma on 15–50 ml/min, suositellaan annoksen pienentämistä 25 %:lla.

Käytön varotoimenpiteet: Kuten muiden mahdollisesti toksisten aineiden kanssa, etoposidiliuoksen käsittelyssä ja valmistelussa tulee olla varovainen. Ihoreaktioita voi esiintyä, jos etoposidille altistuu vahingossa. Käsineiden käyttöä suositellaan. Jos etoposidiliuosta pääsee iholle tai limakalvolle, pese iho välittömästi saippualla ja vedellä ja huuhtele limakalvot vedellä (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Iäkkäät potilaat

Annostusta ei tarvitse muuttaa iäkkäille potilaille (> 65‑vuotiaat), lukuun ottamatta munuaisten toiminnan vaatimia muutoksia (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Etoposide Pfizer -valmiste ei sovellu alle 18‑vuotiaille lapsille ja nuorille (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Munuaisten vajaatoiminta

Jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta, aloitusannoksen muuttamista on harkittava seuraavasti määritetyn kreatiniinipuhdistuman perusteella.

Potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 15 ml/min ja jotka saavat dialyysihoitoa, annosta joudutaan todennäköisesti pienentämään lisää, sillä näillä potilailla etoposidipuhdistuma pienenee edelleen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Munuaisten kohtalaisesta tai vaikeasta vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla myöhemmän annostuksen tulee perustua potilaan sietokykyyn ja lääkkeen kliiniseen vaikutukseen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Koska etoposidia ja sen metaboliitteja ei voida dialysoida, etoposidi voidaan antaa ennen hemodialyysia tai sen jälkeen (ks. kohta Yliannostus).

Antotapa

Etoposidi annetaan vain hitaana (yleensä 30-60 minuutin kestoisena) infuusiona laskimoon (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Keltakuumerokotteen tai muun eläviä taudinaiheuttajia sisältävän rokotteen käyttö on vasta-aiheista potilaille, joiden immuunivaste on heikentynyt (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Raskaus ja imetys, ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys.

Etoposidihoitoa saa antaa ja sen käyttöä seurata vain sellaisen erikoistuneen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta antineoplastisten valmisteiden käytöstä. Kaikissa tapauksissa, joissa etoposidikemoterapiaa harkitaan, lääkärin on arvioitava etoposidin tarvetta ja hyödyllisyyttä lääkkeestä aiheutuvien haittavaikutusten riskiä vastaan. Useimmat haittavaikutuksista voidaan hoitaa, jos ne havaitaan aikaisessa vaiheessa. Jos ilmaantuu vaikeita reaktioita, lääkkeen annostusta tulee pienentää tai sen käyttö lopettaa ja ryhtyä asianmukaisiin korjaaviin toimenpiteisiin lääkärin kliinisen harkinnan mukaan. Etoposidihoidon uudelleenaloittamisessa on oltava varovainen, ja lääkkeen käytön jatkamisen tarvetta on harkittava asianmukaisesti ja huomioitava tarkasti mahdollinen toksisuuden uusiutuminen.

Myelosuppressio

Myelosuppressio on merkittävin etoposidihoitoon liittyvä annosta rajoittava toksisuus. Etoposidin käytön jälkeen on raportoitu kuolemaan johtanutta myelosuppressiota. Etoposidilla hoidettuja potilaita on seurattava myelosuppression varalta huolellisesti ja tiheään hoidon aikana ja sen jälkeen. Seuraavat veriarvot on määritettävä ennen hoidon aloittamista sekä sen jälkeen ennen jokaista etoposidiannoksen antoa: verihiutalemäärä, hemoglobiini, valkosolumäärä ja valkosolujen erittelylaskenta. Jos potilas on saanut sädehoitoa tai kemoterapiaa ennen etoposidihoitoa, luuytimen toipumiselle on annettava riittävästi aikaa. Etoposidia ei saa antaa potilaille, joiden neutrofiilimäärä on alle 1 500 solua/mm³ tai verihiutalemäärä alle 100 000 solua/mm³, elleivät nämä arvot ole syöpäsairauden aiheuttamia. Aloitusannosta seuraavia annoksia pitää muuttaa, jos neutrofiilimäärä laskee alle 500 soluun/mm³ yli 5 päivän ajaksi tai jos tähän liittyy kuumetta tai infektio; jos verihiutalemäärä laskee alle 25 000 soluun/mm³; jos kehittyy mitä tahansa asteen 3 tai 4 toksisuutta tai jos munuaispuhdistuma on alle 50 ml/min.

Vaikeaa myelosuppressiota ja siitä aiheutuvia infektioita tai verenvuotoja voi ilmetä. Bakteeri-infektiot on saatava hallintaan ennen etoposidihoidon aloittamista.

Sekundaarinen leukemia

Akuuttia leukemiaa, johon voi liittyä myelodysplastinen oireyhtymä, on kuvailtu potilailla, joita hoidettiin etoposidia sisältävillä kemoterapiahoito-ohjelmilla. Kumulatiivista riskiä tai sekundaarisen leukemian kehittymiselle altistavia tekijöitä ei tunneta. Sekä annon aikataulujen että etoposidin kumulatiivisten annosten merkitystä on ehdotettu selitykseksi, mutta näiden merkitystä ei tiedetä varmuudella.

Sekundaarista leukemiaa sairastavilla epipodofyllotoksiineja saaneilla potilailla on joissakin tapauksissa havaittu kromosomaalinen poikkeavuus 11q23:ssa. Tätä poikkeavuutta on havaittu myös potilailla, joille on kehittynyt sekundaarinen leukemia myös muun kuin epipodofyllotoksiinia sisältävän kemoterapiahoito-ohjelman jälkeen, sekä de novo –leukemiapotilailla. Epipodofyllotoksiineja saaneiden potilaiden sekundaariseen leukemiaan on liitetty myös lyhyt latenssiaika; leukemian kehittymisen keskimääräinen mediaaniaika on noin 32 kuukautta.

Yliherkkyys

Lääkäreiden on tiedostettava, että etoposidin käytön yhteydessä voi ilmetä mahdollisesti kuolemaan johtava anafylaktinen reaktio. Sen oireita ovat vilunväreet, kuume, takykardia, bronkospasmi, hengenahdistus ja hypotensio. Hoito on oireenmukaista. Etoposidin anto on lopetettava heti, minkä jälkeen potilaalle on annettava verenpainetta kohottavia lääkkeitä, kortikosteroideja, antihistamiineja tai plasmalaajentajia lääkärin arvion mukaan.

Hypotensio

Etoposidia saa antaa ainoastaan hitaana (yleensä 30-60 minuutin kestoisena) infuusiona laskimoon, koska hypotensiota on raportoitu nopean laskimonsisäisen injektion mahdollisena haittavaikutuksena.

Pistoskohdan reaktio

Etoposidin annon aikana voi ilmetä pistoskohdan reaktioita. Ekstravasaatioriskin vuoksi suositellaan infuusiokohdan huolellista tarkkailua mahdollisen infiltraation varalta koko lääkkeen annon ajan.

Matala seerumin albumiiniarvo

Matalaan seerumin albumiiniarvoon liittyy etoposidialtistuksen suureneminen. Siksi etoposidiin liittyvän toksisuuden riski saattaa olla suurentunut potilailla, joiden seerumin albumiiniarvo on matala.

Munuaisten vajaatoiminta

Potilaille, joilla on kohtalainen (CrCl = 15–50 ml/min) tai vaikea (CrCl < 15 ml/min) munuaisten vajaatoiminta ja jotka saavat hemodialyysihoitoa, tulee antaa pienempi annos etoposidia (ks. kohta Annostus ja antotapa). Hematologiset arvot tulee mitata ja annosmuutoksia seuraavissa hoitojaksoissa tulee harkita hematologisen toksisuuden ja kliinisen tehon perusteella potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Maksan vajaatoiminta

Lääkkeen kertymisriskin vuoksi on maksan toimintaa arvioitava säännöllisesti potilailta, joilla maksan toiminta on heikentynyt.

Tuumorilyysioireyhtymä

Tuumorilyysioireyhtymää (joskus kuolemaan johtavaa) on raportoitu etoposidin käytön jälkeen, kun sitä on käytetty yhdessä muiden kemoterapialääkkeiden kanssa. Potilaita tulee seurata tarkasti tuumorilyysioireyhtymän aikaisten merkkien havaitsemiseksi erityisesti sellaisten potilaiden kohdalla, joilla on riskitekijöitä, kuten suuria, hoitoherkkiä tuumoreita ja munuaisten vajaatoimintaa. Soveltuvia ennaltaehkäiseviä toimenpiteitä tulee myös harkita potilaille, joilla on riski saada tämä hoitokomplikaatio.

Mutageeninen potentiaali

Etoposidin mutageenisen potentiaalin vuoksi sekä mies- että naispotilaiden on huolehdittava tehokkaasta ehkäisystä hoidon aikana ja vielä 6 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen. Perinnöllisyysneuvontaa suositellaan, jos potilas toivoo saavansa lapsia hoidon päättymisen jälkeen. Koska etoposidi saattaa heikentää miesten hedelmällisyyttä, siittiöiden säilömistä voidaan harkita myöhempää isyyttä varten (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Pediatriset potilaat

Etoposide Pfizer -valmiste ei sovellu alle 18-vuotiaille lapsille ja nuorille sen sisältämien apuaineiden (etanoli ja polysorbaatti 80) vuoksi.

Tietoja apuaineista

Etoposide Pfizer sisältää 1310 mg vedetöntä etanolia per 5 ml:n kerta-annosinjektiopullo (ks. kohta Vaikuttavat aineet ja niiden määrät), mikä vastaa alle 33 ml olutta tai 14 ml viiniä.

Esimerkki etanolialtistuksesta suurimman vuorokaudessa annettavan kerta-annoksen perusteella (ks. kohta Annostus ja antotapa) on seuraava:

• 10,32 ml Etoposide Pfizer -valmistetta annettuna 70 kg painavalle aikuiselle aiheuttaa etanolialtistuksen 38,63 mg/kg, joka saattaa nostaa veren alkoholipitoisuuden noin tasolle 6,44 mg/100 ml.

Vertailun vuoksi, kun aikuinen juo lasillisen viiniä tai 500 ml olutta, veren alkoholipitoisuus on todennäköisesti noin 50 mg/100 ml.

Samanaikainen anto esimerkiksi propyleeniglykolia tai etanolia sisältävien lääkevalmisteiden kanssa saattaa johtaa etanolin kumuloitumiseen ja aiheuttaa haittavaikutuksia erityisesti pienille lapsille, joiden metaboliakyky on alhainen tai kehittymätön.

Tämän lääkevalmisteen sisältämällä etanolimäärällä ei todennäköisesti ole vaikutusta aikuisiin tai nuoriin, eivätkä vaikutukset lapsiin todennäköisesti ole havaittavia. Vastasyntyneillä ja pienillä lapsilla saattaa esiintyä joitain vaikutuksia, kuten uneliaisuutta.

Tämän lääkevalmisteen etanolisisältö pitää ottaa tarkoin huomioon seuraavissa potilasryhmissä, joilla saattaa olla tavanomaista suurempi etanoliin liittyvien haittavaikutusten riski:

• raskaana olevat tai imettävät naiset (ks. kohta Raskaus ja imetys)
• potilaat, joilla on alkoholiriippuvuus.

Tämän lääkevalmisteen sisältämä etanolimäärä saattaa muuttaa muiden lääkkeiden vaikutusta.

Valmiste sisältää polysorbaatti 80:tä. Injektiomuotoisen polysorbaatti 80:tä sisältävän E-vitamiinivalmisteen käyttö on aiheuttanut keskosille henkeä uhkaavan oireyhtymän (maksan ja munuaisten vajaatoiminta, keuhkojen toiminnan huonontuminen, trombosytopenia ja askites).

Muiden lääkeaineiden vaikutus etoposidin farmakokinetiikkaan

Suuri siklosporiiniannos, joka nostaa pitoisuuden plasmassa yli 2000 ng:aan/ml, annettuna yhdessä suun kautta otettavan etoposidin kanssa on johtanut etoposidin altistuksen (AUC-arvon) suurenemiseen 80 % ja etoposidin kokonaispuhdistuman pienenemiseen 38 % verrattuna etoposidin antoon yksinään.

Samanaikaiseen sisplatiinihoitoon liittyy etoposidin kokonaispuhdistuman pieneneminen.

Samanaikaiseen fenytoiinihoitoon liittyy etoposidin puhdistuman suureneminen ja tehon heikkeneminen, ja muihin entsyymejä indusoiviin epilepsiahoitoihin voi liittyä etoposidin puhdistuman suureneminen ja tehon heikkeneminen.

Etoposidi sitoutuu plasman proteiineihin 97 % in vitro. Fenyylibutatsoni, natriumsalisylaatti ja aspiriini voivat syrjäyttää plasman proteiineihin sitoutuneen etoposidin.

Etoposidin vaikutus muiden lääkeaineiden farmakokinetiikkaan

Epilepsialääkkeiden ja etoposidin samanaikainen käyttö voi johtaa huonompaan kouristuskohtausten hallintaan näiden lääkkeiden välisten farmakokineettisten yhteisvaikutusten takia.

Varfariinin ja etoposidin samanaikainen anto voi suurentaa international normalized ratio (INR) –arvoa. INR-arvon tarkkaa seurantaa suositellaan.

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

Keltakuumerokotteen käyttöön liittyy systeemisen kuolemaan johtavan rokotuksesta aiheutuvan taudin riski. Eläviä taudinaiheuttajia sisältävien rokotteiden käyttö on vasta-aiheista potilaille, joiden immuunivaste on heikentynyt (ks. kohta Vasta-aiheet).

Etoposidin kanssa samantapaista luuydinlamaa aiheuttavien muiden lääkkeiden edeltävällä tai samanaikaisella käytöllä voi olla additiivisia tai synergisiä vaikutuksia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Prekliinisissä kokeissa on raportoitu ristiresistenssiä antrasykliinien ja etoposidin välillä.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutustutkimuksia on tehty vain aikuisille.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / Ehkäisy miehillä ja naisilla
Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, tulee käyttää soveltuvaa ehkäisymenetelmää raskauden välttämiseksi etoposidihoidon aikana. Etoposidin on todettu olevan teratogeeninen hiirillä ja rotilla (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Etoposidin mutageenisen potentiaalin vuoksi sekä mies- että naispotilaiden on huolehdittava tehokkaasta ehkäisystä hoidon aikana sekä 6 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Perinnöllisyysneuvontaa suositellaan, jos potilas toivoo saavansa lapsia hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus

Ei ole olemassa tai on vain vähän tietoja etoposidin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Yleisesti ottaen etoposidi voi aiheuttaa sikiövaurioita, jos sitä käytetään raskauden aikana, Etoposidia ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei raskaana olevan potilaan kliininen tilanne edellytä hoitoa etoposidilla. Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on kehotettava välttämään raskaaksi tulemista. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta raskaudenehkäisyä hoidon aikana sekä 6 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen. Jos etoposidia annetaan raskauden aikana tai jos potilas tulee raskaaksi hoidon aikana, potilaalle on kerrottava valmisteen sikiölle mahdollisesti aiheuttamasta vaarasta.

Raskaana olevien naisten hoidossa pitää ottaa huomioon Etoposide Pfizer ‑valmisteen etanolimäärä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Imetys

Etoposidi erittyy ihmisen rintamaitoon. On mahdollista, että etoposidi aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia imetettävälle lapselle. Siksi on tehtävä päätös joko imetyksen keskeyttämisestä tai lääkkeen käytön lopettamisesta ottaen huomioon rintaruokinnasta koituva hyöty lapselle ja hoidosta koituva hyöty naiselle (ks. kohta Vasta-aiheet).

Imettävien naisten hoidossa pitää ottaa huomioon Etoposide Pfizer ‑valmisteen etanolimäärä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hedelmällisyys

Koska etoposidi saattaa heikentää miehen hedelmällisyyttä, siittiöiden säilömistä voidaan harkita myöhempää isyyttä varten.

Vaikutuksia ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tutkittu. Etoposidi voi aiheuttaa haittavaikutuksia, jotka vaikuttavat ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn, kuten väsymystä, uneliaisuutta, pahoinvointia, oksentelua, kortikaalista sokeutta, yliherkkyysreaktioita ja niihin liittyvää hypotensiota. Potilaita, joilla ilmenee tällaisia haittavaikutuksia, on kehotettava välttämään ajamista ja koneiden käyttöä.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Myelosuppressio on merkittävin etoposidihoitoon liittyvä annosta rajoittava toksisuus. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa etoposidia annettiin ainoana lääkeaineena kokonaisannoksena ≥ 450 mg/m², yleisimmin ilmenneet minkä tahansa asteen haittavaikutukset olivat leukopenia (91 %), neutropenia (88 %), anemia (72 %), trombosytopenia (23 %), voimattomuus (39 %), pahoinvointi ja/tai oksentelu (37 %), alopesia (33 %) ja vilunväreet ja/tai kuume (24 %).

Haittavaikutusten taulukkomuotoinen yhteenveto

Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu etoposidin kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeen. Nämä haittavaikutukset on esitetty elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan luokiteltuina seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Seuraavissa kappaleissa esitetyt haittatapahtumien esiintymistiheydet (%, keskiarvo) ovat peräisin tutkimuksista, joissa etoposidia annettiin ainoana lääkkeenä.

Hematologinen toksisuus

Etoposidin annon jälkeen on raportoitu kuolemaan johtanutta myelosuppressiota (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Myelosuppressio on yleisin annosta rajoittava tekijä. Luuytimen toiminta palautuu yleensä normaaliksi päivään 20 mennessä eikä kumulatiivista toksisuutta ole raportoitu. Granulosyytit ja verihiutaleet ovat useimmiten alimmillaan noin 10–14 vuorokautta etoposidin annon jälkeen antotavasta ja hoitosuunnitelmasta riippuen. Laskimonsisäisen annon jälkeen alin taso saavutetaan yleensä aikaisemmin verrattuna annosteluun suun kautta. Etoposidia käytettäessä leukopeniaa havaittiin 91 %:lla potilaista ja vaikeaa leukopeniaa (alle 1 000 solua/mm³) 17 %:lla potilaista. Etoposidifosfaattia käytettäessä trombosytopeniaa todettiin 23 %:lla potilaista ja vaikeaa trombosytopeniaa (alle 50 000 verihiutaletta/mm³) 9 %:lla potilaista. Etoposidifosfaatilla hoidetuilla potilailla, joilla oli neutropenia, raportoitiin hyvin yleisesti kuumetta ja infektioita. Verenvuotoa on raportoitu.

Ruoansulatuselimistöön kohdistuva toksisuus

Etoposidin pääasialliset ruoansulatuskanavaan kohdistuvat toksisuudet ovat pahoinvointi ja oksentelu, jotka saadaan tavallisesti hallintaan pahoinvointilääkityksellä.

Alopesia

Korjaantuvaa alopesiaa, joka etenee joskus täydelliseen kaljuuntumiseen, havaittiin jopa 44 %:lla etoposidihoitoa saaneista potilaista.

Hypotensio

Nopean laskimonsisäisen infuusion jälkeen etoposidihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu ohimenevää hypotensiota, johon ei ole liittynyt sydäntoksisuutta eikä elektrokardiografisia muutoksia. Hypotensio häviää yleensä, kun etoposidi-infuusio keskeytetään ja/tai annetaan muuta sopivaa tukihoitoa. Hitaampaa antonopeutta tulee käyttää aloitettaessa infuusio uudelleen. Viivästynyttä hypotensiota ei ole ilmennyt.

Hypertensio

Etoposidia koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu hypertensiokohtauksia. Jos etoposidia saavilla potilailla ilmenee kliinisesti merkittävää hypertensiota, tulee aloittaa sopiva tukihoito.

Yliherkkyys

Etoposidin laskimonsisäisen annon aikana tai heti annon jälkeen on raportoitu anafylaktisia reaktioita. Tiedossa ei ole, onko infuusioliuoksen pitoisuudella tai infuusionopeudella vaikutusta anafylaktisten reaktioiden kehittymiseen. Verenpaine palautuu tavallisesti normaaliksi muutaman tunnin kuluttua infuusion lopettamisesta. Anafylaktisia reaktioita voi esiintyä myös etoposidin aloitusannoksen yhteydessä.

Anafylaktisia reaktioita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), joiden oireita ovat vilunväreet, takykardia, bronkospasmi, hengenahdistus, diaforeesi, kuume, kutina, hypertensio tai hypotensio, pyörtyminen, pahoinvointi ja oksentaminen, on raportoitu 3 %:lla etoposidilla hoidetuista potilaista (7 potilaalla 245:stä etoposidilla hoidetusta potilaasta 7 kliinisessä tutkimuksessa). Kasvojen punoitusta raportoitiin 2 %:lla potilaista ja ihottumia 3 %:lla. Nämä reaktiot ovat yleensä hävinneet nopeasti, kun infuusio lopetetaan ja annetaan verenpainetta nostavia aineita, kortikosteroideja, antihistamiineja tai plasmalaajentajia tarpeen mukaan.

Etoposidia käytettäessä on raportoitu äkillisiä bronkospasmiin liittyviä kuolemaan johtavia reaktioita. Hengityskatkoksia, joita seuraa spontaani hengityksen jatkuminen etoposidi-infuusion keskeyttämisen jälkeen, on raportoitu.

Metaboliset komplikaatiot

Tuumorilyysioireyhtymää (joskus kuolemaan johtavaa) on ilmoitettu, kun etoposidia on käytetty muiden kemoterapia-aineiden kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Laskimonsisäiset kokonaisannokset 2,4–3,5 g/m² annettuna kolmen päivän aikana ovat aiheuttaneet vakavaa mukosiittia ja myelotoksisuutta. Suositeltua suurempia laskimonsisäisiä etoposidiannoksia saaneilla potilailla on raportoitu metabolista asidoosia ja vakavia maksatoksisuustapauksia.

Spesifistä vastalääkettä ei tunneta. Hoito on siksi oireenmukaista ja peruselintoimintoja tukevaa. Potilasta on seurattava tarkoin.

Etoposidia ja sen metaboliitteja ei voi dialysoida.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat, kasvialkaloidit ja muut luonnontuotteet, podofyllotoksiinijohdokset, ATC-koodi: L01CB01

Vaikutusmekanismi

Etoposidin päävaikutus näyttäisi kohdistuvan nisäkässoluissa solusyklin myöhäiseen S-vaiheeseen ja varhaiseen G₂-vaiheeseen. Todettavissa on kaksi annoksesta riippuvaista vastetta; kun pitoisuus on suuri (vähintään 10 mikrog/ml), solut hajoavat siirtyessään mitoosivaiheeseen. Kun pitoisuus on pieni (0,3-10 mikrog/ml), solujen pääsy profaasiin estyy. Mikrotubulusten rakentamiseen ei kohdistu vaikutusta. Etoposidin vallitseva makromolekulaarinen vaikutus näyttäisi olevan kaksoisjuosteen katkeaminen vaikuttamalla DNA-topoisomeraasi II:een tai vapaiden radikaalien muodostumiseen. Etoposidin on osoitettu aiheuttavan metafaasin pysähtymisen kanan fibroblasteissa.

Imeytyminen

C_max‑ ja AUC‑arvoissa ilmenee huomattavaa yksilöidensisäistä ja ‑välistä vaihtelua sekä laskimoinfuusion että suun kautta otetun kapselin annon jälkeen.

Jakautuminen

Keskimääräinen jakautumistilavuus vakaassa tilassa on 18–29 litraa. Etoposidin on osoitettu siirtyvän aivo-selkäydinnesteeseen vähäisessä määrin. Etoposidi sitoutuu in vitro ihmisen plasman proteiineihin suuressa määrin (97 %).

Etoposidin sitoutumissuhde korreloi suoraan seerumin albumiinimäärän kanssa syöpäpotilailla ja normaaleilla tutkittavilla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Etoposidin sitoutumaton fraktio korreloi merkitsevästi bilirubiinipitoisuuden kanssa syöpäpotilailla.

Biotransformaatio

Laktonirenkaan avautuessa muodostuvaa hydroksihappometaboliittia [4' dimetyyli-epipodofyylihappo-9-(4,6 0-etylideeni-β-D-glukopyranosidi)] löytyy aikuisten ja lasten virtsasta. Sitä on myös ihmisen plasmassa, oletettavasti transisomeerina. Myös etoposidin glukuronidi‑ ja/tai sulfaattikonjugaatit erittyvät ihmisen virtsaan. Lisäksi dimetoksifenolirenkaan O‑demetylaatio tapahtuu CYP450 3A4 ‑isoentsyymireitin kautta ja tuottaa vastaavan katekolin.

Eliminaatio

Laskimonsisäisessä annossa etoposidin jakautumista ja eliminaatiota kuvaa parhaiten kaksivaiheinen prosessi, jossa jakautumisen puoliintumisaika on noin 1,5 tuntia ja terminaalinen eliminaation puoliintumisaika 4–11 tuntia. Kokonaispuhdistuma elimistöstä on 33–48 ml/min tai 16–36 ml/min/m²; terminaalisen eliminaation puoliintumisajan tavoin kokonaispuhdistuma ei ole annosriippuvainen annosvälillä 100–600 mg/m². ¹⁴C‑etoposidin (100–124 mg/m²) laskimoon annon jälkeen annetun annoksen radioaktiivisuudesta on 120 tunnin jälkeen mitattu virtsasta keskimäärin 56 % (45 % annoksesta erittyi etoposidina) ja ulosteista 44 %.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Kokonaispuhdistuma elimistöstä ja terminaalisen eliminaation puoliintumisaika ovat annoksesta riippumattomia alueella 100–600 mg/m². Samalla annosalueella plasman pitoisuus–aikakuvaajan alle jäävä pinta-ala (AUC) ja enimmäispitoisuus plasmassa (C_max) suurenevat lineaarisesti annoksen mukaan.

Munuaisten vajaatoiminta

Etoposidia saavilla potilailla, joilla on munuaisten vajaatoimintaa, on havaittu elimistön kokonaispuhdistuman pienentymistä, kohonneita AUC-arvoja ja suurempia vakaan tilan jakautumistilavuuksia (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta

Aikuisilla syöpäpotilailla, joilla on maksan toimintahäiriö, etoposidin kokonaispuhdistuma elimistöstä ei pienene.

Iäkkäät potilaat

Vaikka pieniä eroja farmakokineettisissä arvoissa on havaittu ≤ 65‑vuotiaiden ja > 65‑vuotiaiden potilaiden välillä, niitä ei pidetä kliinisesti merkitsevinä.

Sukupuoli

Vaikka pieniä eroja farmakokineettisissä arvoissa on havaittu sukupuolten välillä, niitä ei pidetä kliinisesti merkitsevinä.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

Tutkimuksessa, jossa selvitettiin muiden terapeuttisten aineiden vaikutusta ¹⁴C‑etoposidin in vitro ‑sitoutumiseen ihmisen seerumin proteiineihin, vain fenyylibutatsoni, natriumsalisylaatti ja aspiriini syrjäyttivät proteiineihin sitoutuneen etoposidin pitoisuuksilla, jotka yleensä saavutetaan in vivo (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Pitkäaikaistoksisuus

Rotilla ja hiirillä havaittiin anemiaa, leukopeniaa ja trombosytopeniaa ja koirilla puolestaan maksan ja munuaisten toiminnan lievää, korjaantuvaa heikkenemistä. Näiden löydösten annoskerroin (perustuen mg/m²-annoksille) pitoisuudella, jolla haittavaikutuksia ei havaita, oli prekliinisissä tutkimuksissa noin ≥ 0,05‑kertainen verrattuna suurimpaan kliiniseen annokseen. Aiemmissa prekliinisissä tutkimuksissa käytetyt eläinlajit ovat olleet ihmistä herkempiä sytotoksisille aineille. Rotilla ja hiirillä raportoitiin kivesten surkastumista, spermatogeneesin keskeytymistä ja kasvun hidastumista.

Mutageenisuus

Etoposidi on mutageeninen nisäkässoluille.

Lisääntymistoksisuus

Eläinkokeissa etoposidiin yhdistettiin annokseen liittyvää alkiotoksisuutta ja teratogeenisuutta.

Karsinogeenisuus

Ottaen huomioon etoposidin vaikutusmekanismin sitä tulee pitää mahdollisena ihmisen karsinogeeninä.

Makrogoli 300

Sitruunahappo, vedetön

Polysorbaatti 80

Etanoli, vedetön

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Muovisten, akryylista tai ABS-terpolymeeristä (akrylonitriili, butadieeni ja styreeni) valmistettujen infuusiovälineiden murtumista ja vuotamista on raportoitu, kun niitä on käytetty laimentamattoman etoposidi-infuusiokonsentraatin antoon.

Avaamaton pakkaus: 2 vuotta

Avattu pakkaus: 5 ml:n injektiopullo on tarkoitettu kerta-antoon. Annoksesta ylijäänyt liuos on hävitettävä.

Laimentamisen jälkeen: Laimennettu infuusioliuos säilyy huoneenlämmössä normaalissa valaistuksessa joko lasi- tai muovisäiliössä. Mikrobiologisen säilyvyyden varmistamiseksi infuusioliuos on käytettävä 12 tunnin kuluessa käyttöönvalmistamisesta.

Säilytä alle 25 °C. Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ETOPOSIDE PFIZER infuusiokonsentraatti, liuosta varten
20 mg/ml 5 ml (41,16 €)

PF-selosteen tieto

5 ml:n injektiopullo kerta-antoon.

Polypropyleeninen injektiopullo, jossa on halogenoidusta butyylikumista valmistettu suljin.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, keltainen liuos, joka ei sisällä säilytysaineita.

Etoposidi on sytotoksinen lääke, joten sen käsittelyssä on noudatettava asianmukaisia varotoimia. Etoposide Pfizer -infuusiokonsentraatin saa laimentaa vain tehtävään perehtynyt henkilökunta. Valmiste laimennetaan tähän tarkoitukseen erikseen varatussa työskentelytilassa (luokan II suojakaapissa). Etoposidia käsiteltäessä on käytettävä suojatakkia, kasvosuojainta, suojakäsineitä ja asianmukaisia suojalaseja. Ihoreaktioita voi ilmetä, jos liuosta joutuu vahingossa iholle. Jos liuosta joutuu vahingossa iholle tai limakalvoille, pese saastunut alue heti perusteellisesti vedellä ja saippualla. Raskauden aikana ei suositella sytotoksisten lääkeaineiden (kuten etoposidin) käsittelyä.

Valmisteen antoon suositellaan luer-lock-ruiskua ja sisähalkaisijaltaan suurta injektioneulaa paineen ja mahdollisen aerosolimuodostuksen minimoimiseksi.

Etoposidin laimentamisessa käytetyt ja elimistön eritteiden kanssa kosketuksiin joutuneet välineet suljetaan polyeteenipussiin, joka poltetaan 1 100 °C:ssa.

Laimentaminen

Etoposidi on laimennettava ennen käyttöä. Ennen infuusiota Etoposide Pfizer -infuusiokonsentraatti laimennetaan 5-prosenttisella glukoosi- tai 0,9-prosenttisella natriumkloridi-infuusionesteellä pitoisuuteen 0,2 - 0,4 mg/ml. Käyttövalmiin infuusioliuoksen etoposidipitoisuus ei saa olla yli 0,4 mg/ml, koska tätä suuremmat pitoisuudet voivat aiheuttaa liuoksen saostumista. Etoposidi lisätään yleensä 250 ml:aan 0,9-prosenttista natriumkloridi-infuusionestestettä tai 5-prosenttista glukoosiliuosta. Infuusiokonsentraattia ei saa sekoittaa puskuroituihin vesiliuoksiin, joiden pH on yli 8.

Parenteraalisesti annettavat valmisteet tulee tarkistaa silmämääräisesti hiukkasten tai värimuutosten varalta ennen antamista. Jos värimuutoksia tai hiukkasia havaitaan, liuos täytyy hävittää.

Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu ainoastaan kerta-antoon. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Roiskeet ja hävittäminen

Jos injektiopullo vuotaa, eristä saastunut alue. Käytä kaksia (lateksikumisia) suojakäsineitä päällekkäin, hengityssuojainta sekä suojatakkia ja -laseja. Rajoita roiskeiden leviäminen imeyttämällä aine imukykyiseen materiaaliin, kuten paperiin. Roiskeita voidaan käsitellä 5-prosenttisella natriumhydroksidilla. Kerää käytetty imeytysmateriaali ja muu jäte ehjään muovisäiliöön ja kiinnitä siihen asianmukainen SYTOSTAATTIJÄTE-varoitustarra. Jätemateriaali on poltettava 1 100 °C:ssa vähintään sekunnin ajan. Puhdista alue lopuksi huolellisesti runsaalla vedellä.

ETOPOSIDE PFIZER infuusiokonsentraatti, liuosta varten
20 mg/ml 5 ml

• Ei korvausta.

L01CB01

29.06.2021