Vertaa PF-selostetta

ANSATIPIN kapseli, kova 150 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi kapseli sisältää 150 mg rifabutiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kapseli, kova.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Ansatipin on indisoitu seuraavissa tapauksissa:

rifabutiinille herkkien mikrobien, kuten Mycobacterium tuberculosis -bakteerin aiheuttamien infektioiden hoito:
- äskettäin diagnosoitu keuhkotuberkuloosi
- multiresistenttien kantojen aiheuttama krooninen keuhkotuberkuloosi
infektiot, joita aiheuttavat Mycobacterium avium-intracellulare -kompleksi (MAC) ja muut atyyppiset mykobakteerit
MAC-infektioiden estohoito immuunivajavaisilla potilailla ja HIV-potilailla, joilla on CD4-positiivisia T-lymfosyyttejä ≤ 0,075 x 10⁹/l.

Rifabutiini on osoitettu tehokkaaksi MAC-kompleksin ja muiden atyyppisten mykobakteerien (kuten M. xenopin) aiheuttamien sekä paikallisten että hajapesäkkeisten infektioiden hoidossa immuunivajavaisilla potilailla.

Rifabutiini on osoitettu tehokkaaksi sekä äskettäin todetun että pitkäaikaisen multiresistentin keuhkotuberkuloosin hoidossa. Se tehoaa usein myös rifampisiinille resistenttiin M. tuberculosis

-bakteerikantaan.

Kun rifabutiinia käytetään mykobakteeri-infektioiden hoitoon, on se aina yhdistettävä muihin tuberkuloosilääkkeisiin, ei kuitenkaan rifamysiiniryhmän antibiootteihin.

Annostus ja antotapa

Ansatipin-kapseli otetaan kerran vuorokaudessa suun kautta. Kapselin voi ottaa mihin vuorokauden aikaan tahansa ruokailusta riippumatta.

Aikuiset

Muut kuin tuberkuloottiset mykobakteeri-infektiot: 450 - 600 mg (3 - 4 kapselia/vrk) kerta-annoksena. Hoitoa jatketaan vielä kuusi kuukautta siitä, kun viljely on negatiivinen.

Krooninen multiresistentti keuhkotuberkuloosi: 300 - 450 mg (2 - 3 kapselia/vrk) kerta-annoksena. Hoitoa jatketaan vielä kuusi kuukautta siitä, kun yskösviljely on negatiivinen.

Äskettäin todettu keuhkotuberkuloosi: 150 mg (1 kapseli/vrk) kuuden kuukauden ajan.

MAC-infektioiden estohoito immuunivajavaisilla potilailla: 300 mg (2 kapselia/vrk) kerta-annoksena. Tässä indikaatiossa rifabutiinia on toistaiseksi käytetty vain monoterapiassa.

Pediatriset potilaat

Nykytiedot eivät ole riittäviä Ansatipinin suosittelemiseksi lasten hoitoon.

Iäkkäät potilaat

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Maksan vajaatoimintapotilaat

Annoksen pienentämistä on harkittava, jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta. Jos tila on lievä, annosta ei tarvitse muuttaa.

Munuaisten vajaatoimintapotilaat

Annosta on pienennettävä 50 %:lla, jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min). Jos tila on lievä, annosta ei tarvitse muuttaa.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, muille rifamysiineille (esim. rifampisiinille) tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Rifabutiini voi värjätä virtsan, muut elimistön eritteet ja ihon oranssinpunaiseksi. Se voi värjätä myös pehmeät piilolasit pysyvästi.

Kun rifabutiinia käytetään mykobakteeri-infektioiden hoitoon, se on aina yhdistettävä muihin tuberkuloosilääkkeisiin, ei kuitenkaan rifamysiiniryhmän antibiootteihin.

Rifabutiinihoidon aikana on raportoitu verenkuvamuutoksia, kuten leukopeniaa, mukaan lukien granulosytopenia, neutropenia ja trombosytopenia. Rifabutiinihoidon aikana suositellaan valkosolujen ja verihiutaleiden määrien ja maksaentsyymiarvojen säännöllistä seurantaa.

Suosituksen mukaan rifabutiiniannosta olisi pienennettävä, silloin kun sitä käytetään samanaikaisesti klaritromysiinin kanssa MAC-infektioiden hoitoon, koska yhdistelmäkäyttö suurentaa rifabutiinin pitoisuutta plasmassa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Rifabutiinihoidon aikana on raportoitu uveiittia. Jos potilas saa samanaikaisesti rifabutiinia ja klaritromysiiniä (tai muita makrolidiantibiootteja) ja/tai flukonatsolia (tai muita samanlaisia yhdisteitä), häntä on seurattava erityisen tarkoin uveiittiriskin vuoksi. Uveiittiepäilyssä potilas on lähetettävä silmälääkärille ja Ansatipin-hoito keskeytettävä tarvittaessa (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Haittavaikutukset).

HIV-proteaasinestäjät toimivat CYP450 3A4 -entsyymin substraatteina tai inhibiittoreina, ja niillä on merkittäviä lääkeaineinteraktioita rifabutiinin kanssa. Siksi ennen kuin näitä lääkkeitä käytetään samanaikaisesti, potilasta ja hänen lääkitystään on arvioitava kokonaisvaltaisesti (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Rifabutiini on CYP450 3A:n indusoija. Tämän vuoksi antiretroviraalisten lääkevalmisteiden, kuten muun muassa biktegraviirin, rilpiviriinin tai doraviriinin, samanaikaista antoa ei suositella, sillä odotettavissa on antiretroviraalisen lääkevalmisteen plasmapitoisuuden pieneneminen, mikä voi johtaa virologisen vasteen menettämiseen ja mahdolliseen resistenssin kehittymiseen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Katso antiretroviraalisten lääkevalmisteiden ajantasaisista valmisteyhteenvedoista tarkemmat suositukset tai ota yhteyttä valmistajaan.

Lähes kaikkien bakteerilääkkeiden, myös rifabutiinin, käytön yhteydessä on ilmoitettu Clostridium difficile -ripulia, jonka vaikeusaste voi vaihdella lievästä ripulista kuolemaan johtavaan koliittiin (ks. kohta Haittavaikutukset). Hoito bakteerilääkkeillä muuttaa koolonin normaaliflooraa, mikä johtaa C. difficilen liikakasvuun.

C. difficile tuottaa toksiineja A ja B, jotka vaikuttavat Clostridium difficile -ripulin kehittymiseen. Erittäin voimakkaita toksiineja tuottavat C. difficile -kannat lisäävät sairastuvuutta ja kuolleisuutta, koska tällaiset infektiot saattavat vastata huonosti mikrobilääkehoitoon ja vaatia kolektomian. Clostridium difficile -ripulin mahdollisuus on otettava huomioon aina, jos potilaalla ilmenee ripulia antibioottien käytön jälkeen. Tarkat esitiedot ovat tarpeen, koska Clostridium difficile -ripulia on ilmoitettu yli kahden kuukauden kuluttua bakteerilääkkeen annosta.

Lääkkeiden aiheuttamia vakavia ihoreaktioita (SCAR), kuten Stevens–Johnsonin oireyhtymää, toksista epidermaalista nekrolyysiä (TEN), yleisoireista eosinofiilistä oireyhtymää (DRESS) ja akuuttia yleistynyttä eksantematoottista pustuloosia (AGEP), on raportoitu tuberkuloosilääkkeiden käytön yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos potilaalle kehittyy ihottuma, häntä on seurattava tarkoin ja epäiltyjen lääkkeiden käyttö on keskeytettävä, jos vauriot pahenevat. Lääkevalmisteen tunnistaminen on vaikeaa, sillä tuberkuloosin hoidossa käytetään samanaikaisesti useita lääkevalmisteita. Etenkin mahdollisesti henkeä uhkaavan, useisiin elinjärjestelmiin vaikuttavan yleisoireisen eosinofiilisen oireyhtymän ensimmäisten oireiden ilmaantuminen voi olla viivästynyttä. Yleisoireinen eosinofiilinen oireyhtymä on kliininen diagnoosi, joka tehdään kliinisen kuvan perusteella. Epäillyn lääkevalmisteen käytön varhainen lopettaminen on keskeistä oireyhtymän aiheuttaman kuolleisuuden ja sisäelimiin (esimerkiksi maksaan, luuytimeen tai munuaisiin) kohdistuvien vaikutusten kannalta.

Ansatipin sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per kapseli. Potilaille, joilla on ruokavalion natriumrajoitus, voidaan sanoa, että tämä lääkevalmiste on ”natriumiton”.

Yhteisvaikutukset

Toistuvina annoksina rifabutiini indusoi maksan CYP450 3A -ryhmän entsyymejä. Induktioon saattaa osallistua myös rifabutiinin päämetaboliitti, 25-desasetyyli-rifabutiini; LM 565. Rifabutiinin aiheuttama metabolinen induktio pienentää todennäköisesti samanaikaisesti annettujen (etenkin CYP450 3A:n välityksellä metaboloituvien) lääkeaineiden pitoisuutta verenkierrossa. Farmakokineettisten tietojen perusteella rifabutiinin entsyymi-induktio on täydellinen 5 päivässä ja riippumaton annoksesta, kun se on 300 - 600 mg. Muu samanaikainen lääkitys, joka estää kilpailevasti CYP450 3A:n toimintaa, voi myös suurentaa rifabutiinin pitoisuutta veressä.

Taulukkoon 1 on koottu rifabutiiniin liittyvät olennaiset lääkeaineinteraktiot. Näiden yhteisvaikutusten kliinistä merkitystä ja sitä seuraavia annosmuutoksia on arvioitava tutkitun populaation, sairauden vaikeusasteen, potilaan lääkeprofiilin ja todennäköisen riski/hyöty-suhteeseen kohdistuvan vaikutuksen mukaan.

Vaikka rifabutiinilla ja rifampisiinilla on rakenteellisia yhtäläisyyksiä, ne eroavat fysikokemiallisten ominaisuuksiensa (esim. ionisaation ja jakautumiskerrointen) perusteella merkittävällä tavalla jakautumisen ja CYP450:n induktiopotentiaalin suhteen. Rifabutiini indusoi entsyymejä 2 - 3 kertaa vähemmän kuin rifampisiini. Siksi rifabutiinin aiheuttama kliininen lääkeinteraktio on todennäköisesti vähäisempi kuin rifampisiinilla.

Imeytymishäiriöt

Mahanesteen happamuuden muuttuminen HIV-infektion edetessä on joissakin tapauksissa yhdistetty eräiden HIV-potilailla käytettävien lääkkeiden (esim. rifampisiini, isoniatsidi) imeytymishäiriöihin. Eriasteista AIDSia (CD4+ -solujen määrän perusteella) sairastavilta mitatut seerumin lääkeainepitoisuudet osoittavat, ettei HIV-infektion eteneminen vaikuta rifabutiinin imeytymiseen.

Seuraavilla lääkeaineilla on todettu yhteisvaikutuksia rifabutiinin kanssa:

Taulukko 1. Rifabutiinin interaktiotutkimukset

Samanaikaisesti annosteltu lääke	Vaikutus rifabutiiniin	Vaikutus samanaikaisesti annosteltuun lääkkeeseen	Kommentit
ANTIRETROVIRAALISET LÄÄKKEET
Amprenaviiri	AUC ↑ 2,9-kertainen, C_max ↑ 2,2-kertainen	Ei merkitsevää muutosta kinetiikassa.	Rifabutiiniannosta suositellaan pienennettäväksi 50 %:lla, kun sitä annetaan samanaikaisesti amprenaviirin kanssa. Haittavaikutusseurannan lisääminen on tarpeen.
Biktegraviiri	Ei tietoa	AUC ↓ 38 % C_min ↓ 56 % C_max ↓ 20 %	Vaikka tutkimustietoa ei ole, rifabutiinin ja Biktarvy-valmisteen (biktegraviiri/emtrisitabiini/tenofoviirialafenamidi) samanaikaista antoa ei suositella, sillä odotettavissa on tenofoviirialafenamidipitoisuuden pieneneminen raportoidun biktegraviiripitoisuuden pienenemisen lisäksi.
Delavirdiini	Ei tietoa.	5-kertainen ↑ oraalisessa puhdistumassa johtaen merkitsevästi pienempiin keskimääräisiin minimipitoisuuk-siin plasmassa (18±15 – 1,0±0,7 μM).	Tutkimus tehty HIV-1-potilaille. Rifabutiinia ei suositella potilaille, jotka saavat delavirdiinimesylaattia 400 mg 8 tunnin välein.

Didanosiini	Ei merkitsevää muutosta kinetiikassa.	Ei merkitsevää muutosta kinetiikassa vakaassa tilassa.
Doraviriini	Ei tietoa	AUC ↓ 50 % C₂₄ ↓ 68 % C_max ↔	Jos samanaikainen käyttö on tarpeen, doraviriiniannosta on suurennettava doraviriinia sisältävien lääkevalmisteiden valmisteyhteenvetojen mukaisesti.
Fosamprenaviiri/ ritonaviiri	AUC ↑ 64 %**	AUC ↑ 35 % ja C_max ↑ 36 %, ei vaikutusta C_min (amprenaviiri).	Rifabutiiniannostusta suositellaan pienennettäväksi vähintään 75 %:lla (annokseen 150 mg joka toinen päivä tai 3 kertaa viikossa), kun sitä annetaan samanaikaisesti fosamprenaviirin kanssa.
Indinaviiri	AUC ↑ 173 %, C_max ↑ 134 %	AUC ↓ 34 %, C_max ↓ 25 %	Rifabutiiniannos suositellaan pienennettäväksi puoleen tavanomaisesta annoksesta ja indinaviiriannos suurentamaan 1000 mg:aan 8 tunnin välein, kun rifabutiinia ja indinaviiria annetaan samanaikaisesti.
Lopinaviiri/ ritonaviiri	AUC ↑ 5,7-kertainen, C_max ↑ 3,4-kertainen**	Ei merkitsevää muutosta lopinaviirin kinetiikassa.	Rifabutiiniannostusta suositellaan pienennettäväksi vähintään 75 %:lla tavanomaisesta 300 mg:n vuorokausiannoksesta (maksimiannokseen 150 mg joka toinen päivä tai 3 kertaa viikossa). Haittavaikutusseurannan lisääminen on tarpeen. Rifabutiiniannostuksen pienentäminen edelleen voi olla tarpeen.
Sakinaviiri	Ei tietoa.	AUC ↓ 40 %
Rilpiviriini	Ei tietoa	AUC ↓ 42 % C_min ↓ 48 % C_max ↓ 31 %	Vaikka tutkimustietoa ei ole, rifabutiinin ja Odefsey-valmisteen (rilpiviriini/tenofoviirialafenamidi/emtrisitabiini) samanaikaista antoa ei suositella, sillä odotettavissa on tenofoviirialafenamidipitoisuuden pieneneminen raportoidun rilpiviriinipitoisuuden pienenemisen lisäksi.
Ritonaviiri	AUC ↑ 4-kertainen, C_max ↑ 2,5-kertainen	Ei tietoa.	Ritonaviiria käytettäessä haittavaikutusten, mukaan lukien uveiitin, riski voi olla suurentunut. Jos proteaasi-inhibiittorin käyttö on tarpeen rifabutiinilla hoidetulle potilaalle, on harkittava muun lääkkeen kuin ritonaviirin käyttöä (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Tipranaviiri/ ritonaviiri	AUC ↑ 2,9-kertainen, C_max ↑ 1,7-kertainen	Ei merkitsevää muutosta tipranaviirin kinetiikassa.	Rifabutiinin hoitovaikutuksen seurantaa suositellaan.
Tsidovudiini	Ei merkitsevää muutosta kinetiikassa.	C_max ja AUC ↓ noin 32 %	Laaja, kontrolloitu kliininen tutkimus on osoittanut, että näillä muutoksilla ei ole kliinistä merkitystä.
SIENILÄÄKKEET
Flukonatsoli	AUC ↑ 82 %	Ei merkitsevää muutosta plasman lääkeainepitoi-suuksissa vakaassa tilassa.
Itrakonatsoli	Ei tietoa.	C_max ja AUC ↓ 70–75 %	Yksi tapausraportti viittaa kineettiseen yhteisvaikutukseen, joka aiheuttaa seerumin rifabutiinipitoisuuksien ja uveiittiriskin suurenemisen käytettäessä itrakonatsolia.
Posakonatsoli	C_max ↑ 31 %, AUC ↑ 72 %	C_max ↓ 43 %, AUC ↓ 49 %	Jos lääkkeitä käytetään samanaikaisesti, potilasta on tarkkailtava rifabutiinin antoon liittyvien haittavaikutusten varalta.

Vorikonatsoli	C_max ↑ 195 %, AUC ↑ 331 %***	Rifabutiini (300 mg kerran vuorokaudessa) pienensi vorikonatsolin (200 mg kahdesti vuorokaudessa) C_max-arvoa 69 %:lla ja AUC-arvoa 78 %:lla. Samanaikaisessa käytössä rifabutiinin kanssa vorikonatsolin (350 mg kahdesti vuorokaudessa) C_max-arvo oli 96 % ja AUC-arvo 68 % niistä arvoista, joita saavutettiin annettaessa vorikonatsolia yksin (200 mg kahdesti vuorokaudessa). Vorikonatsoli-annoksen ollessa 400 mg kahdesti vuorokaudessa C_max-arvo oli 104 % ja AUC-arvo 87 % suurempi kuin annettaessa vorikonatsolia yksin (200 mg kahdesti vuorokaudessa).	Hyödyn ollessa riskiä suurempi rifabutiinia voidaan antaa samanaikaisesti vorikonatsolin kanssa, jos vorikonatsolin laskimonsisäinen ylläpitoannos suurennetaan tasolle 5 mg/kg joka 12. tunti tai suun kautta otettava annos suurennetaan 200 mg:sta 350 mg:aan joka 12. tunti (100 mg:sta 200 mg:aan suun kautta joka 12. tunti alle 40 kg painaville potilaille). Täydellisen verenkuvan ja rifabutiiniin liittyvien haittavaikutusten (esim. uveiitin) huolellista seurantaa suositellaan annettaessa rifabutiinia samanaikaisesti vorikonatsolin kanssa.
*Pneumokystoosilääkkeet (Pneumocystis carinii* -keuhkokuumeen hoitoon)**
Dapsoni	Ei tietoa.	AUC ↓ noin 27–40 %	HIV-potilaille (nopeille ja hitaille asetyloijille) tehty tutkimus.
Sulfametoksatsoli-trimetopriimi	Ei merkitsevää muutosta C_max- ja AUC-arvoissa	AUC ↓ noin 15–20 %	Toisessa tutkimuksessa vain trimetopriimin (ei sulfametoksatsolin) AUC-arvo pieneni 14 % ja C_max-arvo 6 %, mutta muutosta ei pidetty kliinisesti merkitsevänä.
*Mykobakteerilääkkeet (Mycobacterium avium-intracellulare* -kompleksin aiheuttama infektio)**
Atsitromysiini	Ei farmakokineettis-tä yhteisvaikutusta.	Ei farmakokineettis-tä yhteisvaikutusta.

Klaritromysiini	AUC ↑ noin 77 %	AUC ↓ noin 50 %	Tutkimus tehty HIV-potilaille. Rifabutiiniannosta on muutettava käytettäessä samanaikaisesti klaritromysiiniä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Klaritromysiinin kanssa käytettynä rifabutiinin vuorokausiannos ei tule olla suurempi kuin 300 mg.
Tuberkuloosilääkkeet
Etambutoli	Ei tietoa.	Ei merkitsevää muutosta AUC- tai C_max-arvoissa.
Isoniatsidi	Ei tietoa.	Ei vaikutusta farmakokinetiik-kaan.
Pyratsinamidi	Ei tietoa.	Ei tietoa.	Tutkimustulokset arvioitavina.
MUUT
Metadoni	Ei tietoa.	Ei merkitsevää vaikutusta.	Rifabutiinilla ei näkyvää vaikutusta metadonin huippupitoisuuksiin tai systeemiseen altistukseen AUC-arvoihin perustuen. Rifabutiinin kinetiikkaa ei ole arvioitu.
Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet	Ei tietoa.	Ei tietoa.	Tutkimustulokset arvioitavina. Potilasta on neuvottava käyttämään muita ehkäisymenetelmiä.
Takrolimuusi	Ei tietoa.	Ei tietoa.	Rifabutiinin on ilmoitettu pienentävän takrolimuusin minimipitoisuuksia plasmassa.
Teofylliini	Ei tietoa.	Ei merkitsevää muutosta lähtötilanteen AUC- ja C_max-arvoihin nähden.

AUC = (area under the curve)
C_max = maksimipitoisuus seerumissa
** = lääke ja aktiivinen metaboliitti
*** = vorikonatsoli annoksella 400 mg kahdesti päivässä

Varfariini

Varfariinin ja rifabutiinin samanaikainen käyttö voi indusoida varfariinin metaboliaa ja siten heikentää sen tehokkuutta. Verenhyytymisvaikutuksen seurantaa on tehostettava (INR-arvo, protrombiiniaika). Varfariiniannosta on ehkä suurennettava, jos potilas saa samanaikaisesti rifabutiinia.

Kipulääkkeet (kodeiini/morfiini)

Rifabutiini voi indusoida maksan entsyymejä, jotka metaboloivat kodeiinia (morfiiniksi) ja morfiinia. Tämä pienentää kodeiinin ja morfiinin pitoisuuksia seerumissa ja heikentää niiden kipua lievittävää vaikutusta. Siksi kodeiini-/morfiiniannoksia on ehkä suurennettava.

Kortikosteroidit

Rifampisiini vähentää kortikosteroidien aktiivisuutta kiihdyttämällä niiden metaboliaa. Samankaltaista vaikutusta voidaan odottaa muillakin rifamysiineillä. Kortikosteroidiannoksia on ehkä suurennettava, jos potilas saa samanaikaisesti rifabutiinia.

Siklosporiini

Rifabutiinin samanaikainen anto voi alentaa seerumin siklosporiinitasoja. Seerumin siklosporiinitasoja on seurattava tarkoin ja siklosporiiniannoksia suurennettava, jos hoitoa täydennetään rifabutiinilla, ja pienennettävä, jos rifabutiinihoito lopetetaan.

Digitalis

Rifampisiini voi pienentää seerumin digitoksiinipitoisuuksia indusoimalla sen metaboliaa, vaikka terveille tutkimushenkilöille tehty tutkimus viittasikin suoliston P-glykoproteiinin induktioon vaihtoehtoisena selityksenä. Potilasta on tarkkailtava digitaliksen ja rifampisiinin yhteiskäytön aikana sydämen rytmihäiriöiden, sydämen vajaatoiminnan merkkien ja oireiden ja seerumin kreatiniinipitoisuuksien suhteen. Digoksiiniannosta on todennäköisesti suurennettava.

Dapsoni

Dapsonin AUC-arvot pienenivät noin 27 - 40 %.

Suun kautta otettavat hypoglykeemiset lääkeaineet

Rifabutiini voi pienentää CYP3A4:n kautta metaboloituvien suun kautta otettavien hypoglykeemisten lääkeaineiden pitoisuuksia plasmassa ja siten heikentää niiden farmakologisia vaikutuksia, jolloin seurauksena on hyperglykemia. Verensokeripitoisuuksia on seurattava ja lääkkeiden annostuksia muutettava tulosten mukaan.

Fenytoiini

Ilmoitusten mukaan fenytoiinin puhdistuma kaksinkertaistuu ja puoliintumisaika lyhenee merkittävästi, jos sen kanssa annetaan samanaikaisesti rifabutiinia. On suositeltavaa seurata potilasta kliinisesti ja muuttaa annosta, koska fenytoiinin teho voi heikentyä.

Kinidiini

Kinidiiniannosta on ehkä suurennettava, jos potilas saa samanaikaisesti rifabutiinia. Tällaisessa samanaikaisessa hoidossa on tärkeää kontrolloida sydämen rytmihäiriöt, jotta voidaan arvioida kinidiinin tehon todennäköistä heikkenemistä ja havaita mahdollinen kinidiinitoksisuus rifabutiinin annon lopettamisen jälkeen.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Kliiniset kokemukset rifabutiinin käytöstä raskaana olevilla tai imettävillä potilailla ovat vähäisiä. Lisääntymisvaikutuksia on tutkittu rotilla ja kaneilla, joille on annettu rifabutiinia enintään 200 mg/kg (40-kertainen annos verrattuna ihmiselle suositeltuun vuorokausiannokseen). Kummallakaan eläinlajilla ei havaittu teratogeenisuutta. Sikiökuolleisuus lisääntyi, kun tiineille rotille annettiin rifabutiinia 200 mg/kg/vrk. Kun vuorokausiannos oli 40 mg/kg (8-kertainen annos verrattuna ihmiselle suositeltuun vuorokausiannokseen), sikiön luustomuutokset lisääntyivät. Kaneilla 80 mg/kg/vrk rifabutiinia (16-kertainen annos verrattuna ihmiselle suositeltuun vuorokausiannokseen) oli emotoksinen ja lisäsi sikiön luustoanomalioita. Koska eläimillä tehtyjen lisääntymistutkimusten perusteella ei voida aina ennustaa vastetta ihmisellä, rifabutiinia saa antaa raskaana oleville potilaille vain, jos hoidon mahdollinen hyöty oikeuttaa sikiölle koituvan riskin.

Imetys

Rifampisiini erittyy ihmisen rintamaitoon. Pitoisuudet rintamaidossa ovat kuitenkin niin pieniä, että niiden imeväiselle tuottamaa riskiä pidetään äärimmäisen vähäisenä. Haittavaikutuksia imeväisillä ei ole ilmoitettu.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Koska rifabutiinihoidon yhteydessä on ilmoitettu näköhäiriöitä, potilasta on kehotettava noudattamaan varovaisuutta, jos hänen on ajettava autoa tai käytettävä vaarallisia koneita.

Haittavaikutukset

Ansatipinin siedettävyyttä on tutkittu pitkäkestoisissa monilääkehoito-ohjelmissa, joihin on osallistunut sekä immuunivajavaisia että immunokompetentteja potilaita, joilla on tuberkuloosi tai ei-tuberkuloottinen mykobakteeri-infektio. Tutkimuksissa käytetty enimmäisannos oli 600 mg/vrk.

Koska Ansatipin oli vain osa monilääkehoitoa, yksittäisen lääkkeen ja haittavaikutusten välistä yhteyttä ei voitu aina varmuudella osoittaa. Hoito oli keskeytettävä vain muutamassa tapauksessa.

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa on ilmoitettu seuraavia haittavaikutuksia elinjärjestelmittäin käyttäen seuraavia esiintymistiheyksiä: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, ≤ 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, ≤ 1/100), harvinaiset (≥ 1/10 000, ≤ 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Elinjärjestelmä	Esiintymistiheys	Haittavaikutus
Veri ja imukudos	Hyvin yleinen	Leukopenia
	Yleinen	Anemia
	Melko harvinainen	Pansytopenia, agranulosytoosi, lymfopenia, granulosytopenia, neutropenia, valkosolujen lukumäärän väheneminen, neutrofiilien lukumäärän väheneminen, trombosytopenia, verihiutaleiden lukumäärän väheneminen
Immuunijärjestelmä	Yleinen	Ihottuma
Immuunijärjestelmä	Melko harvinainen	Yliherkkyys, bronkospasmi, eosinofilia
Silmät	Melko harvinainen	Uveiitti, sarveiskalvon saostumat
Ruoansulatuselimistö	Yleinen	Pahoinvointi, kielen värjäytyminen, hampaiden värjäytyminen
Ruoansulatuselimistö	Melko harvinainen	Oksentelu
Maksa ja sappi	Melko harvinainen	Keltaisuus, kohonneet maksa-entsyymiarvot
Iho ja ihonalainen kudos	Melko harvinainen	Ihon värimuutos, eryteema/dermatiitti
Luusto, lihakset ja sidekudos	Yleinen	Lihaskipu
Luusto, lihakset ja sidekudos	Melko harvinainen	Nivelkipu
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat	Yleinen	Kuume

Ihon värimuutoksista on pieni määrä ilmoituksia. Palautuvaa uveiittia, jonka vaikeusaste on vaihdellut lievästä vaikeaan, on ilmennyt harvemmin käytettäessä rifabutiinia monoterapiassa (300 mg vuorokaudessa) MAC:n ennaltaehkäisyyn kuin käytettäessä rifabutiinia klaritromysiinin kanssa MAC:n hoitoon (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Sarveiskalvon saostumaa on esiintynyt rutiininomaisessa oftalmologisessa seurannassa HIV-positiivisilla lapsilla, jotka ovat saaneet rifabutiinia osana MAC:n ennaltaehkäisyyn tarkoitettua monilääkitystä. Saostumat ovat pieniä, lähes läpinäkyviä, oireettomia perifeerisia tai sentraalisia sarveiskalvon saostumia, eivätkä ne vaikuta näkökykyyn.

Anafylaktista sokkia on raportoitu muiden samaan luokkaan kuuluvien antibioottien käytön yhteydessä.

Tuberkuloosilääkkeiden aiheuttamat vakavat ihoreaktiot (SCAR)

Tuberkuloosilääkkeet voivat aiheuttaa yleisoireista eosinofiilistä oireyhtymää (DRESS) ja muita vakavia ihoreaktioita (SCAR), kuten Stevens–Johnsonin oireyhtymää, toksista epidermaalista nekrolyysiä (TEN) ja akuuttia yleistynyttä eksantematoottista pustuloosia (AGEP) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www -sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 Fimea

Yliannostus

Yliannostuksen hoitona on mahahuuhtelu, diureetit ja elintoimintoja tukeva oireenmukainen hoito.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Mykobakteerilääkkeet, ATC-koodi: J04AB04

Rifabutiini estää DNA-riippuvaista RNA-polymeraasia sille herkissä prokaryoottisissa mikrobikannoissa (Escherichia coli ja Bacillus subtilis), mutta ei nisäkässoluissa. Se estää tymidiinin inkorporaation rifampisiinille resistentin M. tuberculosis -bakteerin DNA:han. Rifabutiini estää siten myös DNA-synteesin, mikä saattaa selittää sen vaikutuksen rifampisiinille resistenttejä mikrobeja vastaan.

Rifabutiinilla on osoitettu erittäin voimakas in vitro -aktiviteetti M. tuberculosis -bakteerin laboratoriokantoja ja kliinisistä näytteistä eristettyjä kantoja vastaan. Tähänastisten in vitro -tutkimusten mukaan kolmasosa tai jopa puolet rifampisiinille resistenteistä M. tuberculosis -kannoista on herkkiä rifabutiinille. Tämä viittaa siihen, ettei näiden antibioottien välinen ristiresistenssi ole täydellinen. Rifabutiinin in vivo -aktiviteetti oli kokeellisesti aiheutetuissa M. tuberculosis -infektioissa noin kymmenkertainen rifampisiiniin verrattuna. Tulos on yhdenmukainen in vitro -tutkimusten kanssa.

Rifabutiinin on osoitettu tehoavan in vitro ei-tuberkuloottisiin (atyyppisiin) mykobakteereihin (kuten M. avium-intracellulareen) sekä niillä kokeellisesti aiheutettuihin infektioihin immuunivajavaisilla hiirillä. Rifabutiinin vaikutuskirjo kattaa sekä grampositiivisia että gramnegatiivisia bakteereja.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Suun kautta annettu rifabutiinin kerta-annos imeytyy nopeasti, ja enimmäispitoisuus plasmassa saavutetaan 2 - 4 tunnin kuluttua. Kun kerta-annos on 300, 450 tai 600 mg, farmakokinetiikka on lineaarinen terveillä koehenkilöillä. Näitä annoksia käytettäessä C_max on 0,4 - 0,7 mikrog/ml. Plasman rifabutiinipitoisuus pysyy suurempana kuin M. tuberculosis -bakteerin MIC-arvo 30 tunnin ajan antohetkestä laskettuna.

Jakautuminen

Rifabutiini jakautuu eläimillä laajalti kaikkiin muihin kudoksiin paitsi aivokudokseen. Rifabutiinipitoisuudet ihmisen keuhkoparenkyymissä, sappirakossa ja suolen seinämässä olivat moninkertaiset plasman pitoisuuksiin verrattuna. Rifabutiinin soluunotto on erittäin suurta, mitä osoittaa solunsisäisen/-ulkoisen pitoisuuden suhde ihmisellä; se on neutrofiilisillä granulosyyteillä 9 ja monosyyteillä 15. Suuri solunsisäinen pitoisuus on todennäköisesti oleellinen sellaisten infektioiden hoidossa, joita aiheuttavat fagosyyttien sisällä lisääntyvät taudinaiheuttajat, kuten mykobakteerit.

Eliminaatio

Rifabutiini ja sen metaboliitit eliminoituvat pääasiassa virtsaan. Viidestä tunnistetusta metaboliitista tärkeimmät ovat 25-O-desasetyylijohdos ja 31-hydroksyylijohdos. Ensin mainitulla on samanlainen antibakteerinen vaikutus kuin kanta-aineella. Rifabutiinin t_1/2β on ihmisellä 35 - 40 tuntia.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toksisuus

Rifabutiinilla on todettu suuri terapeuttinen indeksi prekliinisissä turvallisuustutkimuksissa, joissa käytettiin jyrsijöitä ja apinoita. Suun kautta annetun rifabutiinin kerta-annoksen akuutti toksisuus oli vähäinen, kun enimmäisannos oli 5 g/kg rotilla, 2 g/kg beaglekoirilla ja 4 g/kg apinoilla. Näihin annoksiin ei liittynyt kuolleisuutta. Suun kautta annossa LD₅₀ oli 4,8 g/kg uroshiirillä ja 3,3 g/kg naarashiirillä. Pitkäaikaisissa toksisuustutkimuksissa toksisuutta havaittiin vasta annoksilla, jotka tuottavat suuremmat rifabutiinipitoisuudet veressä kuin ihmiselle suositellut hoitoannokset. Toksisuus kohdistui hiirillä, rotilla ja apinoilla pääasiassa maksaan, mahalaukkuun, sukupuolirauhasiin ja vähäisemmässä määrin punasoluihin.

Rifabutiini ei ollut genotoksinen yhdessäkään in vitro- tai in vivo -kokeessa.

Karsinogeenisuus/mutageenisuus

Karsinogeenisiä vaikutuksia ei havaittu hiirillä eikä rotilla, joita hoidettiin suurimmalla siedetyllä annoksella enintään kahden vuoden ajan.

Lisääntyminen

Tutkimusten mukaan rifabutiini ei vaikuta lisääntymiseen, kun annos on 40 - 50 mg/kg. Teratogeenisuutta ei havaittu millään annoksella. Suuriannoksisessa hoidossa todetut muutokset hedelmällisyydessä ja sikiön kehityksessä liittyvät rifabutiinin aiheuttamiin lisääntymiselinten leesioihin ja emotoksisuuteen.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Mikrokiteinen selluloosa

Natriumlauryylisulfaatti

Magnesiumstearaatti

Vedetön kolloidinen piidioksidi

Kapselikuori:

Liivate

Punainen rautaoksidi (E 172)

Titaanidioksidi (E 171)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

2 vuotta.

Säilytys

Säilytä alle 25 °C.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ANSATIPIN kapseli, kova
150 mg 30 fol (243,01 €)

PF-selosteen tieto

30 kapselia, jotka on pakattu läpikuultaviin PVC/alumiiniläpipainoliuskoihin ja pahvipakkaukseen tai meripihkanruskeaan, tyypin III lasista valmistettuun tablettipurkkiin, jossa on polyeteenikansi ja irtirepäistävä alumiinisinetti.

Valmisteen kuvaus:

Punaruskea kova liivatekapseli (koko nro 0).

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Kapselit on nieltävä kokonaisina.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

ANSATIPIN kapseli, kova
150 mg 30 fol

Ei korvausta.

ATC-koodi

J04AB04

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

23.04.2021

Yhteystiedot

PFIZER OY
Tietokuja 4
00330 Helsinki

09 430 040
www.pfizer.fi
etunimi.sukunimi@pfizer.com