Vertaa PF-selostetta

KYNTHEUM injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku 210 mg

Huomioitavaa

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi esitäytetty ruisku sisältää 210 mg brodalumabia 1,5 ml:ssa liuosta.

1 ml liuosta sisältää 140 mg brodalumabia.

Brodalumabi on kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO) rekombinanttitekniikalla tuotettu ihmisen monoklonaalinen vasta‑aine.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Injektioneste, liuos (injektioneste)

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Kyntheum on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean läiskäpsoriaasin hoitoon aikuisille, joille harkitaan systeemistä hoitoa.

Ehto

Valmiste on tarkoitettu käytettäväksi psoriaasin diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen lääkärin ohjauksessa ja seurannassa.

Annostus ja antotapa

Kyntheum on tarkoitettu käytettäväksi psoriaasin diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen lääkärin ohjauksessa ja seurannassa.

Annostus

Suositeltu annos on 210 mg injektiona ihon alle viikkoina 0, 1 ja 2, ja tämän jälkeen 210 mg annettuna kahden viikon välein.

Jos potilaalla ei ole vastetta 12–16 viikon hoidon jälkeen, hoidon lopettamista on harkittava. Osa potilaista, joilla on aluksi osittainen vaste, voi parantua myöhemmin, kun hoitoa jatketaan yli 16 viikkoa.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat (vähintään 65 vuoden ikäiset)

Iäkkäiden potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Kyntheum‑valmistetta ei ole tutkittu näissä potilasryhmissä. Annossuosituksia ei voida antaa.

Pediatriset potilaat

Kyntheum‑valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Kyntheum annetaan injektiona ihon alle. Jokainen esitäytetty ruisku on tarkoitettu vain kertakäyttöön. Kyntheum-valmistetta ei saa pistää ihoalueille, joilla on kipua, mustelmia, punoitusta, kovettumia, paksuuntumaa, hilseilyä tai psoriaasimuutoksia. Esitäytettyä ruiskua ei saa ravistaa.

Kun potilaalle on opetettu ihon alle pistämisessä käytettävä asianmukainen tekniikka, hän voi pistää Kyntheum‑valmisteen itse, jos lääkäri katsoo sen olevan tarkoituksenmukaista. Potilasta on neuvottava pistämään koko Kyntheum‑valmistemäärä pakkausselosteen ohjeiden mukaisesti. Pakkausselosteessa on valmisteen antoa koskevat kattavat ohjeet.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Aktiivinen Crohnin tauti.

Kliinisesti merkittävät aktiiviset infektiot (esim. aktiivinen tuberkuloosi, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi annetun tuotteen nimi ja eränumero on kirjattava selvästi muistiin.

Crohnin tauti

Crohnin tautia sairastavia potilaita koskevia tietoja on rajallisesti. Varovaisuutta on noudatettava, jos Kyntheum‑valmistetta määrätään potilaille, jotka sairastavat Crohnin tautia. Crohnin tautia sairastavia potilaita on seurattava aktiivisen Crohnin taudin merkkien ja oireiden varalta. Jos potilaalle kehittyy aktiivinen Crohnin tauti, hoito on lopetettava pysyvästi.

Itsemurha‑ajatukset ja ‑käyttäytyminen

Kyntheum‑valmisteella hoidetuilla potilailla on raportoitu olleen itsemurha‑ajatuksia ja ‑käyttäytymistä, mukaan lukien toteutettu itsemurha. Suurimmalla osalla potilaista, joilla oli itsemurhakäyttäytymistä, oli ollut aiemminkin masennusta ja/tai itsemurha‑ajatuksia tai ‑käyttäytymistä. Kyntheum‑hoidon ja lisääntyneen itsemurha‑ajatus‑ ja ‑käyttäytymisriskin välistä syy‑yhteyttä ei ole todettu.

Kyntheum‑hoidon riskit ja hyödyt on punnittava huolellisesti niiden potilaiden kohdalla, joilla on ollut masennusta ja/tai itsemurha‑ajatuksia tai ‑käyttäytymistä tai joille kehittyy kyseisiä oireita. Potilaita, hoitajia ja perheitä on neuvottava seuraamaan mahdollista masennuksen, itsemurha‑ajatusten, ahdistuneisuuden tai muiden mielialamuutosten ilmenemistä tai pahenemista, ja heidän on otettava yhteyttä hoitopaikkaansa, jos tällaisia tapahtumia ilmenee. Jos potilaalla on uusia tai pahenevia masennuksen oireita, ja/tai itsemurha-ajatuksia tai -käyttäytymistä havaitaan, Kyntheum-hoidon lopettaminen on suositeltavaa.

Infektiot

Kyntheum saattaa lisätä infektioiden riskiä.

12 viikon lumelääkekontrolloidun kliinisen tutkimuksen jaksolla, johon osallistui psoriaasipotilaita, vakavia infektioita havaittiin 0,5 %:lla Kyntheum‑valmistetta saaneista potilaista (ks. kohta Haittavaikutukset).

Varovaisuutta on noudatettava, kun harkitaan Kyntheum‑valmisteen käyttöä potilaille, joilla on krooninen infektio tai joilla on ollut toistuvia infektioita. Potilaita on neuvottava hakeutumaan lääkärin hoitoon, jos infektion oireita tai merkkejä ilmenee. Jos potilaalle kehittyy vakava infektio, häntä on seurattava huolellisesti eikä Kyntheum‑valmistetta saa antaa, ennen kuin infektio on parantunut.

Kliinisissä tutkimuksissa ei raportoitu tapauksia aktiivisesta tuberkuloosista. Kyntheum‑valmistetta ei kuitenkaan saa antaa potilaille, joilla on aktiivinen tuberkuloosi. Tuberkuloosilääkitystä on harkittava ennen Kyntheum‑hoidon aloittamista potilaille, joilla on latentti tuberkuloosi.

Absoluuttisen neutrofiilien määrän väheneminen

12 viikon lumelääkekontrolloidun kliinisen tutkimusjakson, johon osallistui psoriaasipotilaita, aikana 5,6 %:lla Kyntheum-valmistetta saavista potilasta havaittiin absoluuttisen neutrofiilien määrän (ANC) vähenemistä, joka oli yleisesti tilapäistä ja palautuvaa. Luokan 3 ja 4 tapauksia on havaittu ajoittain. Yksikään luokan 3 tai 4 ANC:n vähenemistapauksista ei liittynyt vakavaan infektioon psoriaasipotilailla (ks. myös kohta Haittavaikutukset).

Rokotukset

Potilaiden rokotukset on suositeltavaa saattaa ajan tasalle paikallisten rokotussuositusten mukaisesti ennen Kyntheum‑hoidon aloittamista. Eläviä rokotteita ei saa antaa Kyntheum‑hoidon aikana (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Tietoja Kyntheum‑valmistetta saavien potilaiden vasteesta eläviä viruksia sisältäviin rokotteisiin, infektioriskistä tai infektion tarttumisesta eläviä viruksia sisältävien rokotteiden antamisen jälkeen ei ole saatavilla.

Imeväisten rokotukset

Kolmannen raskauskolmanneksen aikana Kyntheum-valmisteelle altistuneiden imeväisten rokottamisesta elävillä rokotteilla on keskusteltava lääkärin kanssa (ks. myös kohta Raskaus ja imetys).

Samainaikainen immunosuppressiivinen hoito

Kyntheum-valmisteen turvallisuutta ja tehoa yhdessä immunosuppressanttien, mukaan lukien biologiset lääkkeet, tai valohoidon kanssa, ei ole tutkittu.

Yhteisvaikutukset

Eläviä rokotteita ei saa antaa Kyntheum‑hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

CYP450‑entsyymien muodostumisessa voi tapahtua muutoksia, kun tiettyjen sytokiinien (esim. IL‑1, IL‑6, IL‑10, TNFα, IFN) pitoisuus kasvaa kroonisen tulehduksen yhteydessä. Vaikka interleukiinien (IL)‑17A ja IL‑17RA roolia ei ole raportoitu CYP450‑entsyymien säätelyssä, brodalumabin vaikutusta CYP3A4/3A5:n aktiivisuuteen arvioitiin sairaus‑lääke‑lääke‑yhteisvaikutustutkimuksessa.

Yksi ihon alle annettu 210 mg:n annos brodalumabia lisäsi keskivaikeaa tai vaikeaa läiskäpsoriaasia sairastavien potilaiden altistumista midatsolaamille, CYP3A4/3A5‑substraatille, 24 %:lla. Midatsolaamille altistumisen muutoksen laajuuden perusteella CYP3A4/3A5‑substraattien annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, käytettäessä samanaikaisesti Kyntheum‑valmisteen kanssa.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään 12 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus

Ei ole tietoja tai on vain vähän tietoja brodalumabin käytöstä raskaana oleville naisille.

Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kappale Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Ihmisen IgG2:n tiedetään läpäisevän veri‑istukkaesteen, ja brodalumabi on ihmisen IgG2:ta. Tämän vuoksi brodalumabi saattaa siirtyä äidiltä kehittyvälle sikiölle. Varmuuden vuoksi Kyntheum‑valmisteen käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Koska brodalumabin metaboloitumista imeväisillä ei tunneta, hyödyistä ja riskeistä, jotka liittyvät imeväisen altistumiseen eläviä viruksia sisältäville rokotteille kolmannen raskauskolmanneksen aikana tapahtuneen Kyntheum‑altistuksen jälkeen, on keskusteltava lääkärin kanssa.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö brodalumabi ihmisen rintamaitoon. Brodalumabi on monoklonaalinen vasta‑aine, ja sitä odotetaan olevan ensimaidossa ja pieninä pitoisuuksina myöhemmin.

Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko/pidättäydytäänkö Kyntheum‑hoidosta ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Brodalumabin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Eläinkokeissa ei ole havaittu vaikutuksia urosten tai naarasten sukupuolielimiin tai siittiöiden määrään, liikkuvuuteen tai morfologiaan (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Kyntheum‑valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Kaikkien Kyntheum‑hoitoa saaneiden potilaiden yleisimmin ilmoitetut haittavaikutukset olivat nivelkipu (4,6 %), päänsärky (4,3 %), väsymys (2,6 %), ripuli (2,2 %) ja suunielun kipu (2,1 %).

Haittavaikutustaulukko

Kliinisissä tutkimuksissa ilmoitetut haittavaikutukset (Taulukko 1) esitetään MedDRA‑elinjärjestelmäluokituksen mukaisesti. Haittavaikutukset on luokiteltu kussakin elinjärjestelmäluokassa yleisyyden mukaan yleisimmistä alkaen. Kunkin yleisyysluokan haittavaikutukset on esitetty vakavuusjärjestyksessä vakavimmasta alkaen. Kunkin haittavaikutuksen kohdalla mainittu yleisyysluokka perustuu seuraavaan käytäntöön: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000) ja hyvin harvinainen (<1/10 000).

Taulukko 1: Kliinisissä tutkimuksissa todetut haittavaikutukset

Elinjärjestelmä

Esiintymistiheys

Haittavaikutus

Infektiot

Yleinen

Influenssa

Silsainfektiot (mukaan lukien jalkasilsa, savipuoli, nivussilsa)

 

Melko harvinainen

Candida‑infektiot (mukaan lukien suun, sukupuolielinten ja ruokatorven infektiot)

Veri ja imukudos

Yleinen

Neutropenia

Hermosto

Yleinen

Päänsärky

Silmät

Melko harvinainen

Sidekalvotulehdus

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yleinen

Suunielun kipu

Ruoansulatuselimistö

Yleinen

Ripuli

Pahoinvointi

Luusto, lihakset ja sidekudos

Yleinen

Nivelsärky

Lihassärky

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Yleinen

Väsymys

Pistoskohdan reaktiot (mukaan lukien pistoskohdan punoitus, kipu, kutina, mustelmat, verenvuoto)

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Infektiot

12 viikon lumelääkekontrolloidulla kliinisen läiskäpsoriaasitutkimuksen jaksolla infektioita ilmoitettiin esiintyneen 25,4 %:lla Kyntheum‑valmisteella hoidetuista potilaista ja 23,4 %:lla lumelääkkeellä hoidetuista potilaista. Valtaosa infektiotapauksista oli nenänielun tulehduksia, ylähengitystieinfektioita, nielutulehduksia, virtsatietulehduksia, keuhkoputkentulehduksia ja influenssaa, jotka eivät edellyttäneet hoidon lopettamista. Vakavia infektioita esiintyi 0,5 %:lla Kyntheum‑hoitoa saaneista potilaista ja 0,2 %:lla lumehoitoa saaneista potilaista. Kyntheum‑potilailla havaittiin kliinisissä tutkimuksissa suurempia määriä sieni‑infektioita (1,8 %), ensisijaisesti ei‑vakavia ihon ja limakalvojen Candida‑infektioita, verrattuna lumelääkepotilaisiin (0,9 %), yksi vakava kryptokokkimeningiittitapaus ja yksi vakava coccidioides-infektiotapaus (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Viikkoon 52 mennessä infektioille altistumisen mukaan vakioidut määrät (100:aa potilasvuotta kohden) olivat Kyntheum‑valmisteella hoidetuilla potilailla 114,6 ja ustekinumabilla hoidetuilla potilailla 118,1. Vakaville infektioille altistumisen mukaan vakioidut määrät (100 potilasvuotta kohden) olivat Kyntheum‑valmisteella hoidetuilla potilailla 1,3 ja ustekinumabilla hoidetuilla potilailla 1,0.

Neutropenia

Kliinisten tutkimusten 12 viikon lumelääkekontrolloidulla jaksolla neutropeniaa raportoitiin esiintyneen 0,8 %:lla Kyntheum-valmisteella hoidetuista potilaista verrattuna 0,5 %:iin lumelääkkeellä hoidetuista potilaista. Useimmat havaitut Kyntheum‑valmisteeseen liittyvät neutropeniahaittavaikutukset olivat lieviä, tilapäisiä ja paranevia.

Luokan 3 ja 4 neutropeniaa raportoitiin esiintyneen 0,4 %:lla Kyntheum-valmistetta saavista potilaista verrattuna 0,2 %:iin ustekinumabia saaneista potilaista ja 0 %:iin lumelääkettä saaneista potilaista. Neutropeniaan ei liittynyt vakavia infektioita.

Immunogeenisuus

Brodalumabille kehittyi vasta‑aineita 2,7 %:lla (122/4461) Kyntheum‑valmisteella enintään 52 viikkoa kliinisissä psoriaasitutkimuksissa hoidetuista potilaista (0,3 %:lla näistä potilaista oli brodalumabin vasta‑aineita lähtötilanteessa). Näistä potilaista yhdelläkään ei ollut neutraloivia vasta‑aineita.

Brodalumabin vasta‑aineiden muodostumiseen ei liittynyt todisteita muuttuneesta farmakokineettisestä profiilista, kliinisestä vasteesta tai turvallisuusprofiilista.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta‑tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

Yliannostus

Kliinisissä tutkimuksissa laskimoon on annettu enintään 700 mg:n annoksia ilman annosta rajoittavaa toksisuutta.Yliannostustapauksissa on suositeltavaa seurata potilaan vointia haittavaikutusten merkkien ja oireiden varalta ja aloittaa asianmukainen oireenmukainen hoito viipymättä.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: immunosuppressantit, interleukiinin estäjät, ATC‑koodi: L04AC12

Vaikutusmekanismi

Brodalumabi on rekombinantti ihmisen monoklonaalinen IgG2‑immunoglobuliinivasta‑aine, joka sitoutuu suurella affiniteetilla ihmisen interleukiini-17 reseptori A (IL‑17RA):han estäen proinflammatoristen sytokiinien IL‑17A, IL‑17F, IL‑17A/F‑heterodimeeri ja IL‑25 biologisia toimintoja, jolloin psoriaasiin liittyvä tulehdus ja kliiniset oireet estyvät. IL‑17RA on proteiini, joka esiintyy solun pinnalla. Se on useiden IL‑17‑perheen sytokiinien käyttämien reseptorikompleksien välttämätön osa. IL‑17‑perheen sytokiinipitoisuuksien on raportoitu kasvaneen psoriaasin yhteydessä. IL‑17A:lla, IL‑17F:llä ja IL‑17A/F‑heterodimeerillä on pleiotrooppisia toimintoja, mukaan lukien proinflammatoristen välittäjien, kuten IL‑6:n, GROα:n ja G‑CSF:n, induktio epiteelisoluista, endoteelisoluista ja fibroblasteista, mikä edistää kudostulehdusta. IL‑17RA:n estäminen estää IL‑17‑sytokiinin aiheuttamia vasteita, mistä seuraa ihon tulehdustilan normalisoituminen.

Farmakodynaamiset vaikutukset

IL‑17A‑, IL‑17C‑ ja IL‑17F‑geeniekspression on todettu lisääntyneen psoriaasiläiskissä. Psoriaasiläiskissä esiintyy myös IL‑23:n (IL‑17A:n ja IL-17F:n ylävirran aktivaattori) kahden alayksikön geenien IL‑12B:n ja IL‑23A:n suurentuneita ilmentymäpitoisuuksia. Psoriaasipotilaiden hoitamisen Kyntheum‑valmisteella on osoitettu pienentävän IL‑17A:n sekä solujen proliferaation ja epidermaalisen paksuuntumisen merkkiaineiden pitoisuuksia psorileesio-ihobiopsioissa terveen ihon biopsioiden pitoisuuksien tasolle enintään 12 viikkoa hoidon jälkeen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kyntheum‑valmisteen tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kolmessa monikansallisessa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, vaiheen 3 lumelääkekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa (AMAGINE‑1, AMAGINE‑2, and AMAGINE‑3), joihin osallistui 4 373 aikuista läiskäpsoriaasipotilasta. AMAGINE‑2‑ ja AMAGINE‑3‑tutkimukset olivat myös aktiivisella vertailuvalmisteella (ustekinumabi) kontrolloituja. Kaikki kolme tutkimusta sisälsivät 12 viikon lumelääkekontrolloidun induktiovaiheen, 52 viikkoa kestäneen kaksoissokkoutuksen ja avoimen pitkäaikaisen jatkovaiheen.

Mukaan otetuille potilaille oli harkittu systeemistä hoitoa, mukaan lukien valohoitoa, biologisia ja ei-biologisia systeemisiä hoitoja. Noin 21 %:lla potilaista oli ollut psoriaasiartriitti. Noin 30 % potilaista oli saanut aiemmin biologista hoitoa ja 12 %:lla potilaista biologinen hoito oli epäonnistunut.

Potilaat olivat pääasiassa miehiä (69 %) ja valkoisia (91 %). Keski-ikä oli 45 vuotta (ikähaarukka 18–86 vuotta) ja näistä 6,1 % oli >65-vuotiaita ja 0,3 % oli >75-vuotiaita. Kaikissa hoitoryhmissä lähtötilanteen psoriaasin vaikeusindeksi (PASI) -pisteet vaihtelivat välillä 9,4–72 (mediaani: 17,4), ja lähtötilanteessa kehon pinta-ala (BSA) vaihteli välillä 10–97 (mediaani: 21). Lähtötilanteen lääkärin staattisen kokonaisarvion (sPGA) pisteet vaihtelivat välillä ”3 (keskivaikea)” (58 %) ja ”5 (erittäin vaikea)” (5 %).

AMAGINE‑1‑tutkimukseen osallistui 661 potilasta. Tutkimus sisälsi 12 viikon kaksoissokkoutetun, lumelääkekontrolloidun induktiovaiheen, jota seurasi enintään 52 viikon kaksoissokkoutettu poistumis‑ ja uudelleenhoitovaihe. Potilaat, jotka satunnaistettiin saamaan Kyntheum‑valmistetta, saivat 210 mg tai 140 mg viikolla 0 (päivänä 1), viikolla 1 ja viikolla 2, minkä jälkeen he saivat saman annoksen 2 viikon välein. Viikolla 12 potilaat, jotka satunnaistettiin alun perin saamaan Kyntheum‑valmistetta ja jotka saavuttivat onnistuneen hoitotuloksen sPGA-vasteen (0 tai 1), satunnaistettiin uudelleen saamaan joko lumelääkettä tai Kyntheum‑valmistetta aloitusannoksellaan. Potilaat, jotka satunnaistettiin alunperin saamaan lumelääkettä ja potilaat, jotka eivät täyttäneet uudelleensatunnaistamisen kriteereitä, saivat Kyntheum‑valmistetta 210 mg kahden viikon välein alkaen viikosta 12. Uudelleenhoitoa oli saatavilla viikolla 16 tai sen jälkeen potilaille, joiden sairaus palasi, ja pelastushoitoa oli saatavilla 12 viikon jälkeen uudelleenhoidosta.

AMAGINE‑2 ja AMAGINE‑3 olivat identtisiä lumelääke‑ ja ustekinumabikontrolloituja tutkimuksia, joihin osallistui 1 831 ja 1 881 potilasta. Molempiin tutkimuksiin kuului 12 viikon kaksoissokkoutettu, lumelääke‑ ja ustekinumabikontrolloitu induktiovaihe, jota seurasi kaksoissokkoutettu ylläpitovaihe, joka kesti enintään 52 viikkoa. Potilaat, jotka satunnaistettiin induktiovaiheessa saamaan Kyntheum‑valmistetta, saivat 210 mg tai 140 mg viikolla 0 (päivänä 1), viikolla 1 ja viikolla 2, minkä jälkeen he saivat saman annoksen 2 viikon välein. Potilaat, jotka satunnaistettiin saamaan ustekinumabia, saivat 45 mg, jos painoivat enintään 100 kg, ja 90 mg, jos painoivat yli 100 kg, viikolla 0, 4 ja 16, minkä jälkeen he saivat saman annoksen aina 12 viikon välein. Viikolla 12 potilaat, jotka satunnaistettiin alunperin saamaan Kyntheum‑valmistetta, satunnaistettiin uudelleen saamaan joko 210 g kahden viikon välein tai 140 mg kahden viikon välein tai 140 mg neljän viikon välein tai 140 mg kahdeksan viikon välein ylläpitovaiheen aikana. Potilaat, jotka satunnaistettiin alunperin saamaan lumelääkettä, saivat Kyntheum‑valmistetta 210 mg kahden viikon välein alkaen viikosta 12. Viikolla 12 ustekinumabiryhmän potilaat saivat edelleen ustekinumabia, minkä jälkeen ustekinumabi vaihdettiin 210 mg:aan Kyntheum‑valmistetta kahden viikon välein viikolla 52. Pelastushoitoa oli saatavilla viikolla 16 tai sen jälkeen potilaille, joilla oli riittämätön yksittäinen sPGA‑vaste ≥3 tai jatkuva sPGA‑vaste 2 vähintään 4 viikon jakson ajan.

Taulukko 2: Tärkeimpien tehotulosten yleiskatsaus

AMAGINE-1

AMAGINE-2 ja AMAGINE-3

Lumelääke

Kyntheum210 mg Q2W

Lumelääke

Kyntheum 210 mg Q2W

Ustekinumabi

n-satunnaistettu

220

222

624

1 236

613

n-viikolla 12

209

212

601

1 205

594

n-ylläpitovaihe

84

83

339

590

n-viikolla 52

2

74

236

300

PASI

PASI lähtötilanteen pisteet (keskiarvo ± SD)

19,7±7,7

19,4±6,6

20,2±8,4

20,3±8,3

20,0±8,4

PASI 75, viikko 12 (%)

3

83*

7

86*

70*

PASI 75, viikko 52 (%)

0

87*

65

48

sPGA (%)

sPGA 0 tai 1, viikko 12

1

76*

4

79*

59*

sPGA 0 tai 1, viikko 52

0

83*

65

45

PSI

PSIlähtötilanteen pisteet (keskiarvo ± SD)

19,0±6,7

18,9±6,7

18,8±6,9

18,7±7,0

18,8±6,9

PSIvast. saan. viikko 12 (%)

4

61*

7

64*

54*

Q2W = kahden viikon välein.

PSI = Psoriasis Symptom Inventory. PSI-vasteen saaneet: kokonaispisteet ≤8 ilman >1 pisteitä; SD: keskihajonta.

Puuttuvat tiedot tulkittiin vastetta saamattomaksi tulokseksi.

Muihin annostuksiin uudelleensatunnaistuksen vuoksi n-ylläpitovaihe on merkittävästi pienempi kuin n-satunnaistettu useissa ryhmissä. AMAGINE-2- ja -3-tutkimusten ylläpitovaihe ei sisältänyt lumelääkettä.

*p-arvo vs. vastaava lumelääke, mukautettu ositustekijöille <0,001

Vaiheen 3 tutkimuksissa PASI 75 -vasteen saavutti 2 viikon kohdalla 20–25 % potilaista lumelääkkeeseen (0–0,6 %) ja ustekinumabiin (3–3,5 %) verrattuna.

Kuva 1: PASI 100 Kyntheum‑valmisteen ja ustekinumabin induktio‑ ja ylläpitovaiheen aikana (AMAGINE‑2 ja AMAGINE‑3, yhdistetyt tulokset)

N = potilaiden määrä, joka ilmaistaan lähtötilanteessa, viikolla 12 ja viikolla 52.

Q2W = kahden viikon välein.

*Potilaille annettiin ustekinumabia induktiovaiheessa, ja he jatkoivat ustekinumabihoitoa ylläpitovaiheessa.

**Potilaille annettiin 210 mg Kyntheum‑valmistetta kahden viikon välein induktiovaiheessa ja heidät uudelleensatunnaistettiin saamaan 210 mg Kyntheum‑valmistetta kahden viikon välein ylläpitovaiheessa.

NRI = non-responder imputation (puuttuvat tiedot on tulkittu vastetta saamattomaksi tulokseksi)

Alaryhmä-analyyseissä iän, sukupuolen, rodun, systeemisen hoidon, valohoidon tai biologisen hoidon aiemman käytön ja biologisen hoidon epäonnistumisen suhteen ei havaittu eroja Kyntheum‑valmisteen vasteessa kaikissa tärkeimmissä päätetapahtumissa (PASI 75, PASI 100, sPGA-vaste onnistunut hoitotulos [0 tai 1] ja sPGA puhdas [0]) kaikissa kolmessa kliinisessä tutkimuksessa.

Tehon ensisijaisten päätetapahtumien lisäksi kliinisesti tärkeitä parannuksia havaittiin päänahan psoriaasin indeksissä (Psoriasis Scalp Severity Index, PSSI) viikolla 12 (AMAGINE-1) ja kynsipsoriaasin indeksissä (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) viikoilla 12 ja 52 (AMAGINE-1, -2 ja -3).

Elämänlaatu / potilaiden ilmoittamat vaikutukset

PSI-pisteet 0 (ei ollenkaan) tai 1 (lievä) saavuttaneiden potilaiden osuus kunkin oireen osalta (kutina, polttelu, kirvely, kipu, punoitus, suomuilu, halkeilu ja hilseily) viikolla 12 on esitetty taulukossa 2.

DLQI-pisteet (Dermatology Life Quality Index) 0 tai 1 viikolla 12 saavuttaneiden potilaiden osuus oli 56 %, 61 %, 59 % Kyntheum 210 mg:n ryhmässä ja 5 %, 5 %, 7 % lumelääkeryhmässä AMAGINE-1-, -2- ja -3-tutkimuksissa (säädetty p-arvo <0,001) ja 44 % ustekinumabiryhmissä (AMAGINE-2 ja -3).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Kyntheum‑valmisteen käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän läiskäpsoriaasin hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Populaatiofarmakokineettisen mallinnuksen perusteella arvioitu akkumulaatiosuhde on 20 viikon annostuksen jälkeen 2,5‑kertainen. Keskivaikeassa tai vaikeassa läiskäpsoriaasissa yhden, ihon alle annetun 210 mg:n Kyntheum‑valmisteannoksen jälkeen keskimääräinen enimmäisseerumipitoisuus (Cmax) oli 13,4 mikrog/ml (keskihajonta [SD] = 7,29 mikrog/ml). Mediaaniaika enimmäispitoisuuteen (Tmax) oli 3,0 päivää (vaihtelualue: 2,0–4,0 päivää) ja keskimääräinen pitoisuus‑aika‑käyrän alle jäävä pinta‑ala viimeiseen mitattavissa olevaan pitoisuuteen (AUClast) oli 111 mikrog*vrk/ml (SD = 64,4 mikrog*vrk/ml). Brodalumabin ihonalainen biologinen hyötyosuus populaatiofarmakokineettisen mallinnuksen mukaan arvioituna oli 54,7 % (suhteellinen standardivirhe [RSE] = 4,25 %).

Havaitut farmakokineettiset parametrit vakaan tilan aikana (viikoilla 10–12) olivat: keskimääräinen vakaan tilan pitoisuus‑aika‑käyrän alle jäävä pinta‑ala yli annostusintervallin (AUCtau) oli 227,4 mikrog*vrk/ml (SD = 191,7 mikrog*vrk/ml), mikä vastaa keskimääräistä pitoisuutta (Cav,ss) 16,2 mikrog/ml; keskimääräinen Cmax oli 20,9 mikrog/ml (SD = 17,0 mikrog/ml) ja viikon 12 keskimääräinen vähimmäisseerumipitoisuus (Ctrough) oli 9,8 mikrog/ml (SD = 11,2 mikrog/ml).

Jakautuminen

Populaatiofarmakokineettisen mallinnuksen perusteella brodalumabin arvioitu keskimääräinen vakaan tilan jakautumistilavuus oli noin 7,24 l.

Biotransformaatio

Ihmisen monoklonaalisena IgG2‑vasta‑aineena brodalumabin odotetaan hajoavan pieniksi peptideiksi ja aminohapoiksi katabolisten reittien kautta samalla tavalla kuin endogeenisen IgG:n.

Eliminaatio

Kun brodalumabia on annettu 210 mg ihon alle, se noudattaa epälineaarista farmakokinetiikkaa, joka on tyypillinen kohdevälitteisen jakautumisen läpikäyvälle monoklonaaliselle vasta‑aineelle.

Brodalumabin puhdistuma vähenee, kun annos suurenee, ja altistus suurenee annosta suuremmassa suhteessa. Kun brodalumabin ihon alle annettava annos nousi 3‑kertaiseksi 70 mg:sta 210 mg:aan, vakaan tilan seerumin brodalumabin Cmax nousi 18‑kertaiseksi ja AUC0t 25‑kertaiseksi.

Kun brodalumabia annetaan yksi 210 mg:n annos ihon alle läiskäpsoriaasipotilaille, ilmeinen puhdistuma (CL/F) on 2,95 l/vrk.

Populaatiofarmakokineettinen mallinnus ennusti, että seerumin brodalumabipitoisuudet laskivat 95%:lla potilaista alle mittausrajan (0,05 mikrog/ml) 63 päivää sen jälkeen, kun vakaan tilan 210 mg:n annos brodalumabia annettuna joka toinen viikko lopetettiin. LLOQ:n (mittauksen alaraja) alapuolella olevat brodalumabipitoisuudet liittyivät kuitenkin IL‑17‑reseptorin enintään 81 %:een sitoutumiseen.

Populaatiofarmakokineettisen mallinnuksen perusteella brodalumabin arvioitu puoliintumisaika oli 10,9 päivää vakaassa tilassa sen jälkeen kun sitä oli annettu 210 mg:n annos ihon alle joka toinen viikko.

Painon vaikutus farmakokinetiikkaan

Populaatiofarmakokineettinen mallinnus osoitti, että altistus väheni ruumiinpainon kasvaessa. Annoksen muuttamista ei suositella.

Iäkkäät potilaat

Populaatiofarmakokineettinen mallinnus osoitti, ettei iällä ollut vaikutusta brodalumabin farmakokinetiikkaan, mikä perustui siihen, että 259 (6 %) potilaista oli 65–74-vuotiaita ja 14 (0,3 %) potilaista oli ≥75-vuotiaita yhteensä 4 271 läiskäpsoriaasipotilaan farmakokineettisessä populaatiossa.

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta

Farmakokineettisiä tietoja ei ole saatavilla munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista. Pilkkoutumattoman brodalumabin, monoklonaalisen IgG‑vasta‑aineen, munuaispuhdistuman odotetaan olevan vähäistä ja vähämerkityksistä. Brodalumabin odotetaan eliminoituvan pääasiassa katabolisesti, eikä maksan vajaatoiminnan odoteta vaikuttavan puhdistumaan.

Muut ryhmät

Brodalumabin farmakokinetiikka oli samankaltainen psoriaasia sairastavien japanilaisten ja ei‑japanilaisten potilaiden välillä.

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että sukupuolella ei ollut vaikutusta brodalumabin farmakokinetiikkaan.

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet

Populaatiofarmakokineettinen/‑farmakodynaaminen malli, joka kehitettiin käyttämällä kaikkia saatavilla olevia tietoja, osoitti, että kun potilaille annettiin 210 mg:n annos kahden viikon välein, 90 %:n ennustettiin ylläpitävän suurempaa vähimmäisseerumipitoisuutta kuin arvioitu IC90‑arvo 1,51 mikrog/ml. Eksploratiivisten kuvailevien analyysien perusteella altistuksen ja vakavien infektioiden, Candida‑infektioiden, virusinfektioiden ja itsemurha‑ajatusten ja ‑käyttäytymistapahtumien välillä ei havaittu suhdetta. Altistus‑vaste‑analyysi osoittaa, että suuret brodalumabipitoisuudet liittyvät parempaan PASI‑ ja sPGA‑vasteeseen.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta (mukaan lukien farmakologista turvallisuutta koskevien ja hedelmällisyyteen liittyvien päätetapahtumien arvioinnit) ja lisääntymis‑ ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Brodalumabilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia. Jaavanmakakeissa ei kuitenkaan tapahtunut proliferatiivisia muutoksia, kun niille annettiin viikoittain 90 mg/kg brodalumabia ihon alle 6 kuukauden ajan (AUC‑altistus oli 47‑kertaisesti suurempi kuin ihmispotilailla, jotka saivat Kyntheum‑valmistetta 210 mg kahden viikon välein). Brodalumabin mutageenistä potentiaalia ei arvioitu, mutta monoklonaalisten vasta‑aineiden ei odoteta muuntavan DNA:ta tai kromosomeja.

Naaras‑ ja urosjaavanmakakien sukupuolielimissä tai siittiöiden määrässä, liikkuvuudessa ja morfologiassa ei esiintynyt muutoksia sen jälkeen, kun brodalumabia annettiin enintään 90 mg/kg kerran viikossa 6 kuukauden ajan (AUC‑altistus enintään 47‑kertaa suurempi kuin Kyntheum‑valmistetta 210 mg kahden viikon välein saavilla ihmispotilailla).

Jaavanmakakeilla alkion/sikiön kehitykseen tai synnytyksen jälkeiseen (6 kuukauden ikään asti) kehitykseen kohdistuvia vaikutuksia ei havaittu, kun brodalumabia annettiin ihon alle koko raskauden ajan enintään 27 kertaa suuremmilla altistustasoilla kuin mitä saavutettiin ihmispotilaissa, joille annettiin Kyntheum‑valmistetta 210 mg kahden viikon välein, pitoisuuskäyrän alle jäävän pinta‑alan (AUC) perusteella. Apinaimeväisten ja kaniinin sikiöiden seerumipitoisuudet osoittivat brodalumabin merkittävää siirtymistä emolta sikiölle raskauden loppuvaiheessa.

Kun jaavanmakakeille oli annettu brodalumabia ihon alle viikoittain enintään 90 mg/kg 6 kuukauden ajan, brodalumabiin liittyvät vaikutukset rajoittuivat pistoskohdan reaktioihin ja mukokutaaniseen tulehdukseen, joka sopi isäntäorganismin seurannan farmakologiseen modulaatioon kommensaalisen mikroflooran suhteen. Vaikutuksia perifeeriseen veren immunofenotyypitykseen ja T‑soluriippuvaiseen vasta‑ainevasteen määritykseen ei ollut. Kaniineilla tehdyssä paikallisessa siedettävyystestissä havaittiin keskivaikeaa tai vaikeaa edeemaa, kun niille oli annettu ihon alle injektio, joka sisälsi kliinisen pitoisuuden, 140 mg/ml, verran brodalumabia.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Proliini

Glutamaatti

Polysorbaatti 20

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Kestoaika

4 vuotta

Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2°C ‑ 8°C).

Ei saa jäätyä.

Pidä esitäytetty ruisku ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Kyntheum‑valmistetta voi säilyttää huoneenlämmössä (enintään 25°C) ulkopakkauksessaan yhden enintään 14 vuorokauden pituisen jakson ajan. Kun Kyntheum on otettu pois jääkaapista ja se on saavuttanut huoneenlämmön (enintään 25°C), se on käytettävä 14 vuorokauden kuluessa tai hävitettävä.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

KYNTHEUM injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
210 mg 2 x 1,5 ml (140 mg/ml) (1138,07 €)

PF-selosteen tieto

1,5 ml liuosta tyypin I lasisessa esitäytetyssä ruiskussa, jossa on ruostumattomasta teräksestä valmistettu 27 G x ½ tuuman neula ja joka on suojattu elastomeerineulakorkilla.

Kyntheum-valmistetta on saatavilla yksikköpakkauksissa, joissa on 2 esitäytettyä ruiskua ja monipakkauksissa, joissa on 6 (3 kahden ruiskun pakkausta) esitäytettyä ruiskua.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Liuos on kirkasta tai hieman opaalinhohtoinen, väritöntä tai hieman kellertävää, eikä siinä ole hiukkasia.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Kyntheum on steriili injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa. Jokainen esitäytetty ruisku on tarkoitettu vain kertakäyttöön. Katso käyttöohjeista tarkat ohjeet Kyntheum‑valmisteen antamiseen.

Epämukavaa tunnetta pistoskohdassa vältetään odottamalla vähintään 30 minuuttia ennen pistämistä, jotta esitäytetty ruisku saavuttaisi huoneenlämmön. Esitäytettyä ruiskua ei saa lämmittää muulla tavoin. Esitäytettyä ruiskua ei saa ravistaa. Esitäytetyn ruiskun harmaata neulakorkkia ei saa poistaa, kun ruiskun odotetaan saavuttavan huoneenlämmön.

Kyntheum on tarkistettava silmämääräisesti hiukkasten ja värjäytymien varalta ennen käyttöä. Kyntheum on kirkasta tai hieman opaalinhohtoista, väritöntä tai hieman kellertävää liuosta, jossa ei ole hiukkasia. Tätä lääkettä ei saa käyttää, jos liuos on sameaa tai värjäytynyttä tai jos se sisältää kappaleita, hiutaleita tai hiukkasia.

Esitäytettyä ruiskua ei saa käyttää, jos se on pudonnut kovalle pinnalle.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

KYNTHEUM injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
210 mg 2 x 1,5 ml

  • Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Adalimumabi, brodalumabi, etanersepti, guselkumabi, iksekitsumabi, infliksimabi, sekukinumabi, sertolitsumabipegoli ja ustekinumabi (ihopsoriaasi): Vaikean ja vaikeahoitoisen ihopsoriaasin hoito erityisin edellytyksin (319).

ATC-koodi

L04AC12

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

12.09.2017

Yhteystiedot

LEO PHARMA OY
Karhumäentie 3
01530 Vantaa

020 721 8440
www.leo-pharma.fi
info.fi@leo-pharma.com