ESTROFEM tabletti, kalvopäällysteinen 2 mg

Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää estradiolia 2 mg (estradiolihemihydraattina).

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:
Estrofem 2 mg: jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää laktoosimonohydraattia 36,8 mg.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Estrogeenin puutosoireiden hormonikorvaushoito postmenopausaalisille naisille.

Osteoporoosin ehkäisyyn postmenopausaalisille naisille, joilla on suuri murtumariski, ja joille muut osteoporoosin ehkäisyyn hyväksytyt lääkkeet eivät sovi tai jotka ovat vasta-aiheisia.

Estrofem on tarkoitettu erityisesti naisille, joilta on kohtu poistettu ja jotka eivät sen vuoksi tarvitse estrogeeni-progestiiniyhdistelmähoitoa.

Käytöstä yli 65-vuotiaille naisille on vain vähän kokemuksia.

Estrofem on pelkkää estrogeenia sisältävä valmiste hormonikorvaushoitoon. Estrofem-tabletit otetaan suun kautta, yksi tabletti päivässä ilman keskeytystä. Vaihdevuosioireiden hoidossa tulee sekä aloitettaessa että hoidon jatkuessa käyttää pienintä tehokasta annosta mahdollisimman lyhyen aikaa (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jos hoitovaste on 3 kuukauden hoidon jälkeen riittämätön, eli oireet eivät ole riittävästi lieventyneet tai valmisteen siedettävyys ei ole tyydyttävää, saattaa olla aiheellista vaihtaa suurempaan tai pienempään Estrofem-annokseen. Luun mineraalipitoisuuden vähenemisen estäminen saavutetaan normaalisti estradioliannoksella 1–2 mg päivässä, joten suurempia annoksia ei tavallisesti käytetä pitkäaikaisessa osteoporoosin estohoidossa.

Estrofem voidaan aloittaa minä päivänä tahansa naisille, joilla ei ole kohtua. Naisille, joilla on kohtu jäljellä, mutta ei kuukautisia ja jotka siirtyvät Estrofem-hoitoon jaksottaisesta hormonikorvausvalmisteesta, Estrofem-hoito voidaan aloittaa 5. vuotopäivänä. Tällöin hoitoon pitää aina yhdistää progestiini vähintään 12–14 päivän ajaksi. Jos siirrytään jatkuvasta yhdistelmävalmisteesta, Estrofem (yhdessä progestiinin kanssa) voidaan aloittaa minä päivänä tahansa. Progestiinin tyypin ja annoksen tulee olla riittävä ehkäisemään estrogeenista riippuvaista endometriumin lisäkasvua (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jos potilas on unohtanut ottaa tabletin, se tulee ottaa mahdollisimman pian seuraavan 12 tunnin aikana. Jos aikaa on kulunut yli 12 tuntia, tabletti tulee hävittää. Annoksen unohtaminen saattaa lisätä läpäisy- ja tiputteluvuodon todennäköisyyttä naisilla, joilla on kohtu jäljellä.

Progestiinia ei suositella lisättäväksi naisille, joilta kohtu on poistettu, ellei heillä ole aiemmin todettu endometrioosia.

• Todettu, epäilty tai aikaisemmin sairastettu rintasyöpä
• Todettu, epäilty tai aikaisemmin sairastettu estrogeeniriippuvainen pahanlaatuinen kasvain (esim. endometriumsyöpä)
• Selvittämätön genitaaliverenvuoto
• Hoitamaton endometriumin liikakasvu
• Nykyinen tai aiemmin sairastettu laskimotromboembolia (syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia)
• Todettu tromboositaipumus (esim. C-proteiinin, S-proteiinin tai antitrombiinin puutos (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet))
• Aktiivinen tai hiljattain esiintynyt valtimon tromboembolinen sairaus (esim. angina pectoris, sydäninfarkti)
• Akuutti tai aikaisemmin sairastettu maksasairaus, mikäli maksan toimintakoetulokset eivät ole normalisoituneet
• Yliherkkyys valmisteen vaikuttavalle aineelle tai jollekin sen apuaineelle, lueteltu kohdassa Apuaineet
• Porfyria.

Vaihdevuosioireita hoidettaessa hormonikorvaushoito tulee aloittaa vain sellaisten oireiden hoitoon, jotka heikentävät elämänlaatua. Riski-hyötysuhteen huolellinen arviointi tulee tehdä kaikissa tapauksissa ainakin kerran vuodessa, ja hormonikorvaushoitoa tulee jatkaa vain niin kauan kuin hoidosta saatava hyöty ylittää riskit.

Munasarjojen toimintahäiriöstä tai leikkauksesta johtuvan ennenaikaisen menopaussin hoidosta on vain vähän kokemuksia, joten myös riskeistä, jotka liittyvät ennenaikaisen menopaussin hoidossa käytettävään hormonikorvaushoitoon, on vain vähän tietoa. Nuoremmilla naisilla esiintyvästä matalammasta absoluuttisesta riskitasosta johtuen riskien ja hyödyn tasapaino voi olla kuitenkin suotuisampi nuoremmilla naisilla kuin vanhemmilla.

Lääketieteellinen tutkimus/seuranta

Ennen hormonikorvaushoidon aloittamista tai uudelleen aloittamista on selvitettävä potilaan täydellinen henkilökohtainen ja sukua koskeva sairaushistoria. Kliininen (mukaanlukien gynekologinen sisätutkimus ja rinnat) tutkimus tulee tehdä ottaen huomioon sairaushistoria sekä vasta-aiheet ja varoitukset. Hoidon aikana suositellaan tehtäväksi määräajoin tarkastuksia, joiden tiheys ja laajuus määräytyvät kunkin naisen yksilöllisen terveydentilan mukaan. Naisille tulee neuvoa, minkälaisista muutoksista rinnoissa tulee kertoa hoitavalle lääkärille tai hoitajalle (ks. "Rintasyöpä" alla). Rintojen tutkimukset, joihin kuuluvat tarkoituksenmukaiset kuvantamismenetelmät, esim. mammografia, tulee suorittaa voimassaolevan hoitokäytännön mukaisesti ja yksilön kliiniset tarpeet huomioiden.

Tilat, joita tulee tarkkailla

Jos potilaalla on tai on ollut alla mainittuja tautitiloja, ja/tai ne ovat vaikeutuneet raskauden tai aiemman hormonikorvaushoidon aikana, on potilaan tilaa seurattava tarkasti. On otettava huomioon, että nämä tilat saattavat uusiutua tai vaikeutua Estrofem-hoidon aikana. Tällaisia tautitiloja ovat erityisesti:

• Leiomyooma (kohdun hyvänlaatuinen kasvain) tai endometrioosi
• Tromboembolisen sairauden riskitekijät (ks. alla)
• Riskitekijät estrogeeniriippuvaisille kasvaimille, esim. ensimmäisen asteen periytyvyys rintasyövässä
• Korkea verenpaine
• Maksasairaudet (esim. maksa-adenooma)
• Diabetes mellitus, johon liittyy tai ei liity verisuonimuutoksia
• Sappikivitauti
• Migreeni tai (kova) päänsärky
• SLE (systeeminen lupus erythematosus)
• Aiemmin sairastettu endometriumin liikakasvu (ks. alla)
• Epilepsia
• Astma
• Otoskleroosi.

Syyt hoidon välittömään keskeyttämiseen:

Estrofem-hoito tulee lopettaa, mikäli ilmenee vasta-aiheita sekä seuraavissa tilanteissa:

• Keltaisuus tai maksan toimintahäiriö
• Verenpaineen merkittävä nousu
• Uusi migreenityyppisen päänsäryn puhkeaminen
• Raskaus.

Endometriumin liikakasvu ja syöpä

Endometriumin liikakasvun ja endometriumsyövän riski kasvaa naisilla, joilla on kohtu jäljellä, kun he käyttävät pelkkää estrogeenia pitkäjaksoisesti. Raportoitu endometriumsyövän riskin kasvu pelkkää estrogeenia käyttävillä naisilla vaihtelee kaksinkertaisesta kaksitoistakertaiseksi verrattuna naisiin, jotka eivät käytä estrogeenia. Riskin kasvu riippuu hoidon kestosta ja estrogeenin annoksesta (ks. kohta Haittavaikutukset). Hoidon lopettamisen jälkeen riski voi pysyä kohonneena ainakin 10 vuotta.

Pelkkää estrogeenia sisältävään hoitoon liittyvää suurentunutta riskiä voidaan ehkäistä lisäämällä hoitoon progestiini vähintään 12 päiväksi syklin aikana naisille, joilla on kohtu jäljellä.

Läpäisy- ja tiputteluvuotoa saattaa esiintyä hoidon ensimmäisinä kuukausina naisilla, joilla on kohtu jäljellä. Jos läpäisy- ja tiputteluvuoto ilmaantuu hoidon jatkuessa tai jatkuu vielä hoidon lopettamisen jälkeen, sen syy tulee tutkia. Tutkimukseen saattaa sisältyä myös endometriumin biopsia pahanlaatuisen kasvaimen poissulkemiseksi.

Pelkkä estrogeenistimulaatio voi johtaa pahanlaatuisten kasvainten tai niiden esiasteiden muodostumiseen endometrioosista jääneissä pesäkkeissä. Sen vuoksi progestiinia tulee harkita lisättäväksi estrogeenikorvaushoitoon naisille, joilta kohtu on poistettu endometriumin liikakasvun vuoksi, jos heillä tiedetään olevan jäänteitä endometrioosista.

Rintasyöpä

Kokonaisnäyttö osoittaa rintasyöpäriskin suurenemisen naisilla, jotka saavat estrogeeni-progestiiniyhdistelmävalmisteita, tai pelkkää estrogeenia käyttävillä. Riski riippuu hoidon kestosta.

Women´s Health Initiative (WHI) -tutkimuksessa ei löydetty rintasyöpäriskin suurenemista naisilla, joilta oli kohtu poistettu ja jotka saivat pelkkää estrogeenia sisältävää hormonikorvaushoitoa. Havainnointitutkimuksissa on enimmäkseen raportoitu pientä rintasyöpäriskin nousua, joka on pienempi kuin estrogeeni-progestiiniyhdistelmähoitoa käyttävillä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Laajasta meta-analyysista saadut tulokset osoittivat, että suurentunut riski pienenee ajan myötä hoidon lopettamisen jälkeen. Aika riskin palautumiseen lähtötasolle riippuu hormonikorvaushoidon kestosta. Hormonikorvaushoitoa käytettäessä yli viisi vuotta riski voi kestää 10 vuotta tai pidempään.

Hormonikorvaushoito, erityisesti estrogeeni-progestiiniyhdistelmähoito, lisää rintarauhaskudoksen tiiviyttä, mikä saattaa vaikeuttaa rintasyövän radiologista havaittavuutta mammografiakuvista.

Munasarjasyöpä

Munasarjasyöpä on huomattavasti harvinaisempi kuin rintasyöpä. Laajan meta-analyysin epidemiologinen näyttö viittaa siihen, että pelkästään estrogeenia sisältäviä tai estrogeenin ja progestiinin yhdistelmää sisältäviä hormonihoitovalmisteita käyttävillä naisilla on hieman suurentunut riski, joka ilmenee viiden vuoden käytön jälkeen ja pienenee vähitellen käytön lopettamisen jälkeen.
Jotkin toiset tutkimukset, kuten WHI-tutkimus, viittaavat siihen, että yhdistelmävalmisteiden käyttöön saattaa liittyä samanlainen tai hieman pienempi riski (ks. kohta Haittavaikutukset).

Laskimotromboembolia

Hormonikorvaushoitoon on yhdistetty 1,3–3-kertainen riski laskimotromboembolian (s.o. syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia) kehittymiselle. Embolian saaminen on todennäköisempää ensimmäisenä hoitovuotena kuin myöhemmässä vaiheessa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilailla, joilla on diagnosoituja trombofiilisiä sairauksia, on suurentunut laskimotromboemboliariski. Hormonikorvaushoito voi suurentaa tätä riskiä ja on sen vuoksi vasta-aiheinen sellaisille potilaille (ks. kohta Vasta-aiheet).

Yleisesti tunnettuja laskimotromboembolian riskitekijöitä ovat estrogeenien käyttö, korkea ikä, suuri leikkaus, pitkittynyt immobilisaatio, liikalihavuus (BMI > 30 kg/m²), raskaus tai synnytyksen jälkeinen aika, SLE (systeeminen lupus erythematosus) ja syöpä. Suonikohjujen ja laskimotromboembolian mahdollisesta yhteydestä ei ole yksimielisyyttä.

Kuten kaikkien leikkauksesta toipuvien potilaiden kohdalla, ennaltaehkäiseviä toimenpiteitä leikkauksen jälkeisen laskimotromboembolian estämiseksi tulee harkita. Jos elektiivistä leikkausta tiedetään seuraavan pitkittynyt immobilisaatio, suositellaan hormonikorvaushoidon keskeyttämistä väliaikaisesti 4–6 viikkoa ennen leikkausta. Hoitoa ei tule aloittaa uudelleen ennen kuin potilas on täysin liikkeellä.

Naisille, joilla ei itsellään ole ollut laskimotromboembolioita, mutta joiden ensimmäisen asteen sukulaisella on ollut nuorena tromboosi, voidaan tarjota seulontaa sen jälkeen, kun heille on tarkkaan kerrottu sen rajoituksista (vain osa tromboottisista häiriöistä voidaan tunnistaa seulonnalla). Hormonikorvaushoito on vasta-aiheinen, jos potilaalla on tromboottinen häiriö, joka esiintyy suvussa, tai jos häiriö on ’vakava’ (esim. antitrombiinin, S-proteiinin tai C-proteiinin puutos tai puutosten yhdistelmä).

Hormonikorvaushoidon hyöty-riskisuhteen huolellinen arviointi on tarpeen naisille, jotka käyttävät pysyvästi veren hyytymistä ehkäiseviä lääkkeitä.

Jos laskimon tromboembolia kehittyy hoidon aloittamisen jälkeen, lääkehoito tulee keskeyttää. Potilaita tulee neuvoa ottamaan välittömästi yhteyttä lääkäriinsä, jos he tuntevat mahdollisia tromboembolian oireita (esim. kivuliasta turvotusta jalassa, äkillistä rintakipua, hengenahdistusta).

Sepelvaltimotauti

Tutkittaessa estrogeeni-progestiiniyhdistelmävalmistetta tai pelkkää estrogeenia sisältävää hormonikorvaushoitovalmistetta satunnaistetuissa, kontrolloiduissa tutkimuksissa, ei ole saatu todisteita suojasta sydäninfarktia vastaan naisilla, jotka käyttävät näitä valmisteita ja joilla on tai ei ole sepelvaltimotauti. Satunnaistetuista, kontrolloiduista tutkimuksista ei löytynyt suurentunutta sepelvaltimotaudin riskiä naisilla, joilta oli kohtu poistettu ja jotka käyttivät pelkkää estrogeenia sisältävää hormonikorvaushoitoa.

Iskeeminen aivohalvaus

Estrogeeni-progestiiniyhdistelmävalmisteeseen ja pelkkää estrogeenia sisältävään hoitoon liittyy jopa 1,5-kertainen iskeemisen aivohalvauksen riskin suurentuminen. Tämä suhteellinen riski ei muutu iän myötä tai menopaussista kuluneen ajan myötä. Koska aivohalvauksen riski on kuitenkin voimakkaasti iästä riippuvainen, aivohalvauksen kokonaisriski naisilla, jotka käyttävät hormonikorvaushoitovalmisteita, lisääntyy iän myötä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Muut tilat

Estrogeenit voivat aiheuttaa nesteretentiota, ja siksi potilaita, joilla on sydämen tai munuaisten vajaatoiminta, tulee tarkkailla huolellisesti.

Hypertriglyseridemiaa sairastavia naisia tulee seurata tarkasti estrogeenihoidon tai hormonikorvaushoidon aikana, koska hypertriglyseridemiaa sairastavilla naisilla on estrogeenihoidon yhteydessä harvoin raportoitu voimakkaasti kohonnutta plasman triglyseridipitoisuutta, mikä on johtanut haimatulehdukseen.

Eksogeeniset estrogeenit voivat indusoida tai pahentaa perinnöllisen ja hankinnaisen angioedeeman oireita.

Estrogeenit lisäävät tyroksiinia sitovan globuliinin (TBG) määrää, mikä johtaa kilpirauhashormonin kokonaismäärän suurenemiseen mitattuna proteiiniin sitoutunut jodi (PBI), S-tyroksiini (S-T4; pylväskromatografinen tai radioimmunologinen määritys) tai S-trijodityroniini (S-T3; radioimmunologinen määritys). T3-resiinin takaisinotto vähentyy, johtuen TBG:n määrän lisääntymisestä. Vapaan T4:n ja vapaan T3:n pitoisuudet eivät muutu. Muiden sitovien proteiinien, so. kortikosteroideja sitovan globuliinin (CBG) ja sukupuolihormoneja sitovan globuliinin (SHBG) pitoisuudet seerumissa voivat nousta johtaen vastaavasti kortikosteroidien ja sukupuolihormonien kokonaismäärän suurenemiseen. Vapaiden tai biologisesti aktiivisten hormonien pitoisuudet eivät muutu. Muiden plasman proteiinien (angiotensinogeeni/reniinisubstraatti, alfa-1-antitrypsiini, seruloplasmiini) pitoisuudet saattavat nousta.

Hormonikorvaushoito ei paranna kognitiivisia toimintoja. On saatu joitain todisteita mahdollisesta dementian riskin lisääntymisestä naisilla, jotka aloittivat jatkuvan yhdistelmähoidon tai pelkän estrogeenin 65 ikävuoden jälkeen.

ALAT-arvojen kohoaminen

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa potilaat saivat hepatiitti C ‑virusinfektion hoitoon ombitasviirin, paritapreviirin ja ritonaviirin yhdistelmää joko dasabuviirin kanssa tai ilman dasabuviiria, ALAT-arvot kohosivat yli 5‑kertaisiksi viitearvon ylärajaan (upper limit of normal, ULN) nähden merkittävästi useammin naisilla, jotka käyttivät etinyyliestradiolia sisältäviä lääkevalmisteita, kuten hormonaalisia yhdistelmäehkäisyvalmisteita. ALAT-arvojen kohoamista havaittiin myös glekapreviirin ja pibrentasviirin yhdistelmää saaneista potilaista naisilla, jotka käyttivät etinyyliestradiolia sisältävää lääkitystä, kuten hormonaalisia yhdistelmäehkäisyvalmisteita. Naisilla, jotka käyttivät muuta estrogeenia kuin etinyyliestadiolia (esim. estradiolia) sisältäviä lääkevalmisteita, ALAT-arvojen kohoamista ilmeni saman verran kuin naisilla, jotka eivät saaneet mitään estrogeenia. Koska näitä muita estrogeeneja käyttävien naisten määrä oli pieni, on noudatettava varovaisuutta käytettäessä samanaikaisesti ombitasviirin, paritapreviirin ja ritonaviirin yhdistelmää joko dasabuviirin kanssa tai ilman dasabuviiria tai käytettäessä samanaikaisesti glekapreviirin ja pibrentasviirin yhdistelmää. Ks. kohta Yhteisvaikutukset.

Apuaineet

Estrofem-tabletit sisältävät laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen, perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule ottaa tätä lääkettä.

Estrofem sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Estrogeenien metabolia saattaa kiihtyä, jos samanaikaisesti käytetään sellaisia aineita, joiden tiedetään kiihdyttävän lääkeaineita metaboloivien entsyymien, erityisesti sytokromi P450-entsyymien toimintaa. Tällaisia ovat mm. antikonvulsantit (esim. fenobarbitaali, fenytoiini, karbamatsepiini) ja infektiolääkkeet (esim. rifampisiini, rifabutiini, nevirapiini, efavirentsi).

Ritonaviiri ja nelfinaviiri, vaikkakin tunnettuja vahvoina inhibiittoreina, sitävastoin osoittavat metaboliaa kiihdyttäviä ominaisuuksia, kun niitä käytetään samanaikaisesti steroidihormonien kanssa. Mäkikuismaa (Hypericum Perforatum) sisältävät rohdosvalmisteet saattavat kiihdyttää estrogeenien metaboliaa.

Kliinisesti estrogeenien kiihtynyt metabolia saattaa johtaa tehon heikkenemiseen ja kohdun vuotoprofiilin muuttumiseen.

Estrogeenejä sisältävän hormonikorvaushoidon vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

Estrogeenejä sisältävien hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden samanaikaisen käytön on osoitettu pienentävän merkittävästi plasman lamotrigiinipitoisuutta, mikä johtuu lamotrigiinin glukuronidaation lisääntymisestä. Tämä voi heikentää epilepsiakohtauksia hillitsevää vaikutusta. Vaikka lamotrigiinin ja hormonikorvaushoidon välistä mahdollista yhteisvaikutusta ei ole tutkittu, samanlainen yhteisvaikutus on odotettavissa, mikä voi johtaa epilepsiakohtauksia hillitsevän vaikutuksen heikentymiseen naisilla, jotka käyttävät molempia lääkevalmisteita yhtä aikaa.

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin hepatiitti C ‑virusinfektion hoitoon tarkoitettua ombitasviirin, paritapreviirin ja ritonaviirin yhdistelmää joko dasabuviirin kanssa tai ilman dasabuviiria, ALAT-arvot kohosivat yli 5‑kertaisiksi viitearvon ylärajaan (ULN) nähden merkittävästi useammin naisilla, jotka käyttivät etinyyliestradiolia sisältäviä lääkevalmisteita, kuten hormonaalisia yhdistelmäehkäisyvalmisteita. Naisilla, jotka käyttivät muuta estrogeenia kuin etinyyliestradiolia (esim. estradiolia) sisältäviä lääkevalmisteita, ALAT-arvojen kohoamista ilmeni saman verran kuin naisilla, jotka eivät saaneet mitään estrogeenia. Koska näitä muita estrogeeneja käyttävien naisten määrä oli pieni, on noudatettava varovaisuutta käytettäessä samanaikaisesti ombitasviirin, paritapreviirin ja ritonaviirin yhdistelmää joko dasabuviirin kanssa tai ilman dasabuviiria tai käytettäessä samanaikaisesti glekapreviirin ja pibrentasviirin yhdistelmää (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus

Estrofem-tabletteja ei tule käyttää raskauden aikana.
Jos nainen tulee raskaaksi Estrofem-hoidon aikana, hoito tulee lopettaa välittömästi.

Tulokset useimmista tähänastisista epidemiologisista tutkimuksista, joissa sikiö on tahattomasti altistettu estrogeeneille, eivät osoita teratogeenisiä tai fetotoksisia vaikutuksia.

Imetys

Estrofem-tabletteja ei tule käyttää imetyksen aikana.

Estrofem-tableteilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Kliiniset tutkimukset

Kliinisissä tutkimuksissa vähemmälle kuin 10 %:lle potilaista tuli haittavaikutuksia. Useimmin raportoituja haittavaikutuksia ovat rintojen arkuus/kipu, vatsakipu, turvotus ja päänsärky.

Alla mainittuja haittavaikutuksia esiintyi kliinisissä tutkimuksissa Estrofem-hoidon aikana.

Kauppaantuonnin jälkeiset kokemukset

Yllämainittujen haittavaikutusten lisäksi alla on mainittu spontaanisti raportoituja haittavaikutuksia, joiden syy-yhteys Estrofem-hoitoon on yleisesti arvioitu mahdolliseksi. Nämä spontaanit haittavaikutusilmoitukset ovat hyvin harvinaisia (< 1/10 000, tuntematon (saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)). Kauppaantuonnin jälkeisissä haittavaikutuksissa on aliraportointia, erityisesti silloin, kun haittavaikutukset ovat olleet merkitykseltään vähäisiä ja hyvin tunnettuja. Esitettyjä esiintymistiheyksiä tulee tulkita tässä valossa:

• Immuunijärjestelmä: yleistyneet yliherkkyysreaktiot (esim. anafylaktinen reaktio tai sokki)
• Hermosto: migreenin vaikeutuminen, aivohalvaus, huimaus, depressio
• Ruoansulatuselimistö: ripuli
• Iho ja ihonalainen kudos: alopesia
• Sukupuolielimet ja rinnat: epäsäännöllinen verenvuoto emättimestä*
• Tutkimukset: verenpaineen nousu.

Muita haittavaikutuksia, joita on raportoitu muun estrogeenihoidon yhteydessä:

• Sydäninfarkti, kongestiivinen sydänsairaus
• Laskimon tromboembolia, s.o. syvä jalan tai lantion tromboosi ja keuhkoembolia
• Sappirakon sairaus
• Iho ja ihonalainen kudos: maksaläiskät, erythema multiforme, kyhmyruusu, vaskulaarinen purppura, pruritus
• Emättimen kandidoosi
• Estrogeeniriippuvaiset hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet, esim. endometriumsyöpä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), endometriumin liikakasvu tai kohdun fibroomien koon suureneminen*
• Unettomuus
• Epilepsia
• Sukupuolivietin häiriöt (määrittelemättömät)
• Astman vaikeutuminen
• Mahdollinen dementia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

* Naisilla, joilla on kohtu jäljellä

Rintasyöpäriski

Pelkkää estrogeenia käyttävien naisten lisääntynyt sairastumisriski on pienempi kuin yhdistelmä-hormonikorvaushoitoa käyttävien.

Sairastumisriski riippuu hoidon kestosta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Absoluuttiset riskiestimaatit, jotka perustuvat laajimman satunnaistetun, lumelääkekontrolloidun tutkimuksen (WHI-tutkimus) ja prospektiivisten epidemiologisten tutkimusten laajimman meta-analyysin tuloksiin, on esitetty alla.

Prospektiivisten epidemiologisten tutkimusten laajin meta-analyysi

Rintasyövän arvioitu lisäriski viiden vuoden käytön jälkeen naisilla, joiden painoindeksi (BMI) on 27 (kg/m²)

* Vertailukohtana käytetty esiintymistiheyttä Englannissa vuonna 2015 naisilla, joiden painoindeksi on 27 (kg/m²).
Huom.: Koska taustatietona käytetty rintasyövän esiintymistiheys vaihtelee EU-maissa, myös lisääntyneiden rintasyöpätapausten määrä vaihtelee samassa suhteessa.

Rintasyövän arvioitu lisäriski 10 vuoden käytön jälkeen naisilla, joiden painoindeksi on 27 (kg/m²)

* Vertailukohtana käytetty esiintymistiheyttä Englannissa vuonna 2015 naisilla, joiden painoindeksi on 27 (kg/m²).
Huom.: Koska taustatietona käytetty rintasyövän esiintymistiheys vaihtelee EU-maissa, myös lisääntyneiden rintasyöpätapausten määrä vaihtelee samassa suhteessa.

USA WHI-tutkimukset – Rintasyövän lisääntynyt riski 5 vuoden käytön jälkeen

* WHI-tutkimus naisilla, joilta oli poistettu kohtu; tutkimus ei osoittanut rintasyöpäriskin suurenemista.
** Kun analyysi rajattiin naisiin, jotka eivät olleet käyttäneet hormonikorvaushoitoa ennen tutkimusta, ensimmäisten 5 hoitovuoden aikana ei todettu riskin suurenemista. 5 vuoden jälkeen riski oli suurempi kuin hoitoa saamattomilla.

Endometriumsyövän riski

Postmenopausaaliset naiset, joilla on kohtu jäljellä
Endometriumsyövän riski on noin 5/1 000 naista, joilla on kohtu jäljellä ja jotka eivät saa hormonikorvaushoitoa.

Naisille, joilla on kohtu jäljellä, ei suositella pelkän estrogeenikorvaushoidon käyttöä, koska se lisää endometriumsyövän riskiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Estrogeenikorvaushoidon kestosta ja estrogeeniannoksesta riippuen endometriumsyövän lisääntynyt riski epidemiologisissa tutkimuksissa vaihteli välillä 5–55 ylimääräistä diagnosoitua tapausta 1 000:tta 50–65-vuotiasta naista kohti.
Progestiinin lisääminen estrogeenikorvaushoitoon vähintään 12 vuorokaudeksi jaksoa kohti voi estää riskin lisääntymisen. Million Women Study -tutkimuksessa 5 vuoden (jaksottainen tai jatkuva) yhdistelmähormonikorvaushoito ei lisännyt endometriumsyövän riskiä (RR 1,0 (0,8–1,2)).

Munasarjasyövän riski

Pelkkää estrogeenia sisältävän tai estrogeenin ja progestiinin yhdistelmää sisältävän hormonikorvaushoidon käyttöön on liittynyt pieni munasarjasyöpädiagnoosin riskin lisäys (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
52 epidemiologisen tutkimuksen meta-analyysissä havaittiin, että hormonikorvaushoitoa käyttävillä naisilla oli suurempi munasarjasyövän riski kuin naisilla, jotka eivät olleet koskaan saaneet hormonikorvaushoitoa (riskisuhde 1,43, 95 prosentin luottamusväli 1,31–1,56). Naisilla, joiden ikä on 50–54 vuotta ja jotka saavat hormonikorvaushoitoa viisi vuotta, tämä aiheuttaa noin yhden lisätapauksen 2 000 käyttäjää kohden. Naisilla, joiden ikä on 50–54 vuotta ja jotka eivät saa hormonikorvaushoitoa, munasarjasyöpä todetaan viiden vuoden aikana noin kahdella naisella 2 000:sta.

Laskimotromboembolian riski

Hormonikorvaushoitoon liittyy 1,3–3-kertaisesti kohonnut suhteellinen riski saada laskimotromboembolia (VTE), ts. syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia. Sellaisen ilmaantuminen on todennäköisempää ensimmäisen hormonikorvaushoitovuoden aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). WHI-tutkimusten tulokset on esitetty alla.

WHI-tutkimukset – VTE:n lisääntynyt riski 5 vuoden käytön aikana

* Tutkimus naisilla, joilta oli kohtu poistettu

Sepelvaltimotaudin riski

Sepelvaltimotaudin riski on hieman kohonnut estrogeeni-progestiiniyhdistelmähormonikorvaushoitoa käyttävillä yli 60-vuotiailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Iskeemisen aivohalvauksen riski

Estrogeenihoitoon ja estrogeeni-progestiiniyhdistelmähoitoon liittyy jopa 1,5-kertainen iskeemisen aivohalvauksen suhteellinen riski. Hemorragisen aivohalvauksen riski ei kohoa hormonikorvaushoidon aikana.
Tämä suhteellinen riski ei ole iästä tai hoidon kestosta riippuvainen, mutta lähtötason riski on voimakkaasti iästä riippuvainen. Aivohalvauksen kokonaisriski hormonikorvaushoitoa saavilla naisilla nousee iän myötä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

WHI-tutkimukset yhdistettynä – iskeemisen aivohalvauksen* lisääntynyt riski 5 vuoden käytön aikana

* Iskeemisen ja hemorragisen aivohalvauksen välillä ei tehty eroa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostuksen seurauksena voi ilmetä pahoinvointia ja oksentelua. Spesifistä antidoottia ei tunneta ja hoidon tulee olla oireenmukaista.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Luonnolliset ja puolisynteettiset estrogeenit, ATC-koodi: G03CA03.

Vaikuttava aine, synteettinen 17β-estradioli, on kemiallisesti ja biologisesti samanlainen kuin ihmisen oma estradioli. Se korvaa menopaussissa olevien naisten estrogeenituotannon menetystä ja lievittää vaihdevuosioireita.

Vaihdevuosioireet lievenevät ensimmäisten hoitoviikkojen aikana.

Estrogeenit estävät menopaussin tai munasarjojen poiston jälkeistä luukatoa.

Menopaussin aikaiseen estrogeenien puutokseen on liitetty lisääntynyt luun hajoaminen ja luumassan väheneminen. Estrogeenien vaikutus luun mineraalitiheyteen on annoksesta riippuvainen. Suoja on tehokas niin kauan kuin hoitoa jatketaan. Hoidon lopettamisen jälkeen luumassa vähenee samalle tasolle kuin naisilla, jotka eivät saa hormonihoitoa.

WHI-tutkimus ja meta-analysoidut tutkimukset osoittavat, että pääosin terveille naisille annettu hormonikorvaushoito, pelkästään estrogeenilla tai estrogeeni-progestiinikombinaatiolla, vähentää osteoporoottisia murtumia lonkassa, nikamissa ja muualla. Hormonikorvaushoito voi myös ehkäistä murtumia naisilla, joilla on pieni luun tiheys ja/tai joilla on todettu osteoporoosi, mutta tästä on rajoitetusti tietoa.

Estrofem-valmisteen vaikutusta luun mineraalitiheyteen on tutkittu 2 vuotta kestäneessä kliinisessä tutkimuksessa. Tähän lumelääkkeellä kontrolloituun, satunnaistettuun kaksoissokkotutkimukseen osallistui postmenopausaalisia naisia (n=166, 41 potilasta sai Estrofem 1 mg -tabletteja ja 42 potilasta Estrofem 2 mg -tabletteja). Estrofem 1 mg ja 2 mg estivät merkitsevästi luukatoa lannerangassa ja lantiossa verrattuna lumelääkettä saaneisiin naisiin. Erot luun mineraalitiheyden lähtötasossa verrattuna lumelääkeryhmään olivat 4,3 % 1 mg:lla ja 5,3 % 2 mg:lla lannerangassa, ja vastaavasti 4,0 % ja 3,9 % reisiluun kaulassa. Vastaavat luvut reisiluun trokantterissa olivat kahden hoitovuoden jälkeen 3,3 % ja 3,2 %.

Estrofem 1 mg ja 2 mg tableteilla hoidetuista naisista 61 %:lla ja 68 %:lla luun mineraalitiheys lantion alueella joko pysyi muuttumattomana tai lisääntyi.

Novo Nordiskin oraalisesti annosteltavan Estrofem-valmisteen sisältämä mikrokiteinen 17β-estradioli imeytyy nopeasti ja tehokkaasti ruoansulatuskanavasta. Noin 44 pg/ml:n huippupitoisuus (vaihtelualue 30–53 pg/ml) plasmassa saavutetaan 4–6 tunnin kuluttua 2 mg annoksen ottamisesta. 17β-estradiolin puoliintumisaika on suunnilleen 14–16 tuntia. Yli 90 % 17β-estradiolista sitoutuu plasman proteiineihin.

17β-estradioli hapettuu estroniksi, mikä puolestaan muuttuu estronisulfaatiksi. Molemmat muutokset tapahtuvat pääosin maksassa. Estrogeenit erittyvät sappinesteeseen ja imeytyvät sitten takaisin suolistosta. Tämän enterohepaattisen kierron aikana tapahtuu hajoaminen. 17β-estradioli ja sen metaboliitit erittyvät virtsaan (90–95 %) biologisesti inaktiivisina glukuronidi- ja sulfaattikonjugaatteina tai ulosteisiin (5–10 %) enimmäkseen konjugoitumattomina.

Estrogeenien akuutti toksisuus on matala. Eri eläinlajien sekä eläinten ja ihmisten välisten erojen vuoksi prekliinisillä tuloksilla on rajallinen ennustettavuusarvo estradiolin käytössä ihmisillä.

Koe-eläimillä estradioli tai estradiolivaleraatti vaikuttivat sikiökuolleisuuteen jo suhteellisen pienillä annoksilla; urogenitaalialueen epämuodostumia ja urossikiöiden feminisaatiota on todettu.

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa muuhun vaaraan ihmiselle kuin mitä on kerrottu valmisteyhteenvedon muissa osioissa.

Tablettiydin:
Laktoosimonohydraatti
Maissitärkkelys
Hydroksipropyyliselluloosa
Talkki
Magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste:
Hypromelloosi, indigokarmiini (E132), talkki, titaanidioksidi (E171) ja makrogoli 400.

Ei oleellinen.

4 vuotta.

Älä säilytä kylmässä.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ESTROFEM tabletti, kalvopäällysteinen
2 mg 28 kpl (päivyripakkaus) (8,88 €)

PF-selosteen tieto

1 x 28 tai 3 x 28 tabletin päivyripakkaus.

28 tabletin päivyrirasia sisältää seuraavat 3 osaa:

• Pakkauksen runko on värillistä läpinäkymätöntä polypropyleeniä.
• Renkaan muotoinen kansi on läpinäkyvää polystyreeniä.
• Keskellä oleva pyörivä levy on värillistä läpinäkymätöntä polystyreeniä.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Sininen, kalvopäällysteinen, pyöreä, kaksoiskupera tabletti, jossa koodi NOVO 280. Halkaisija 6 mm.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

ESTROFEM tabletti, kalvopäällysteinen
2 mg 28 kpl

• Ei korvausta.

G03CA03

02.02.2024