Vertaa PF-selostetta

GILENYA kapseli, kova 0,25 mg, 0,5 mg

Lääketurva

Lääketurvatiedotteet

2.9.2019

Uusi vasta-aihe

Huomioitavaa

▼Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Gilenya 0,25 mg kova kapseli

Yksi 0,25 mg kapseli sisältää 0,25 mg fingolimodia (hydrokloridina).

Gilenya 0,5 mg kova kapseli

Yksi 0,5 mg kova kapseli sisältää 0,5 mg fingolimodia (hydrokloridina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kova kapseli

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Gilenya-valmistetta käytetään yksinään taudinkulkua muuntavana lääkityksenä erittäin aktiivisen relapsoivan-remittoivan multippeliskleroosin (MS-taudin) hoitoon seuraavissa aikuisissa ja pediatrisissa (ikä vähintään 10 v) potilasryhmissä:

  • Potilaat, joiden tauti on erittäin aktiivinen huolimatta asianmukaisesti toteutetusta hoitojaksosta vähintään yhdellä taudin kulkua muuntavalla lääkehoidolla (poikkeukset ja tiedot washout-jaksoista, ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

tai

  • Potilaat, joilla on vaikea ja nopeasti etenevä relapsoiva-remittoiva multippeliskleroosi eli vuoden sisällä vähintään kaksi toimintakykyä heikentävää relapsia ja aivojen magneettikuvauksessa vähintään yksi gadoliniumilla tehostuva leesio tai T2 leesiokuormituksen huomattavaa suurenemista aiempaan tuoreeseen magneettikuvaukseen verrattuna.

Ehto

Hoito tulee aloittaa ja seuranta toteuttaa MS-taudin hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus ja antotapa

Hoito tulee aloittaa ja seuranta toteuttaa MS-taudin hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Gilenyan suositeltu annos aikuisille on yksi suun kautta otettava 0,5 mg kapseli kerran vuorokaudessa.

Pediatrisilla potilailla (ikä vähintään 10 v) suositeltu annos riippuu painosta:

  • Pediatriset potilaat, joiden paino on ≤ 40 kg: yksi 0,25 mg kapseli suun kautta kerran vuorokaudessa.
  • Pediatriset potilaat, joiden paino on > 40 kg: yksi 0,5 mg kapseli suun kautta kerran vuorokaudessa.

Jos pediatrisen potilaan hoito aloitetaan 0,25 mg kapseleilla ja potilaan paino vakiintuu myöhemmin yli 40 kg:aan, 0,25 mg kapseleista on siirryttävä 0,5 mg kapseleihin.

Kun 0,25 mg vuorokausiannoksesta siirrytään 0,5 mg vuorokausiannokseen, suositellaan samanlaista ensimmäisen annoksen monitorointia kuin hoidon aloituksen yhteydessä.

Gilenya voidaan ottaa joko ruoan kanssa tai tyhjään vatsaan.

Kapselit on aina nieltävä ehjänä, eikä niitä saa avata.

Samanlaista hoidon aloituksen yhteydessä tehtävää ensimmäisen annoksen monitorointia suositellaan, jos hoito keskeytyy:

  • yhdeksi tai useammaksi päiväksi ensimmäisen kahden hoitoviikon aikana.
  • yli seitsemäksi päiväksi kolmannen ja neljännen hoitoviikon aikana.
  • yli kahdeksi viikoksi ensimmäisen hoitokuukauden jälkeen.

Jos hoidon keskeytyminen on lyhyempi kuin edellä on mainittu, hoitoa tulee jatkaa seuraavalla annoksella suunnitelman mukaisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa yli 65‑vuotiaita tai sitä vanhempia potilaita, koska turvallisuudesta ja tehosta ei ole riittävästi tietoa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Keskeisissä multippeliskleroositutkimuksissa Gilenyan käyttöä ei tutkittu potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Kliinisten farmakologisten tutkimusten perusteella annoksen säätäminen ei ole tarpeen, kun hoidetaan potilaita, joilla on lievä, kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Maksan vajaatoiminta

Gilenyaa ei saa käyttää potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C) (ks. kohta Vasta-aiheet). Vaikka annoksen säätäminen ei ole tarpeen lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla, varovaisuutta on noudatettava aloitettaessa hoitoa näille potilaille (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Gilenyan turvallisuutta ja tehoa alle 10 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Tietoja 10–12-vuotiaista lapsista on hyvin rajallisesti (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Antotapa

Tämä lääkevalmiste otetaan suun kautta.

Vasta-aiheet

  • Immuunivajausoireyhtymä.
  • Potilaat, joilla on lisääntynyt opportunististen infektioiden riski, mukaan lukien immuunivajepotilaat (mukaan lukien potilaat, jotka parhaillaan saavat immunosuppressiivista hoitoa tai joiden immuunivaje johtuu aiemmista hoidoista).
  • Vakavat aktiiviset infektiot, aktiiviset krooniset infektiot (hepatiitti, tuberkuloosi).
  • Aktiiviset maligniteetit.
  • Vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C).
  • Potilaat, joilla on ollut edeltävien 6 kuukauden aikana sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivohalvaus/ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA-kohtaus), kompensoitumaton sydämen vajaatoiminta (joka on edellyttänyt sairaalahoitoa) tai NYHA-luokituksen (New York Heart Association) luokan III/IV sydämen vajaatoiminta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
  • Potilaat, joiden vaikeat sydämen rytmihäiriöt edellyttävät hoitoa luokan Ia tai luokan III rytmihäiriölääkkeillä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
  • Potilaat, joilla on Mobitz II ‑tyyppinen asteen II eteis-kammiokatkos (AV-katkos) tai asteen III eteis-kammiokatkos tai sairas sinus ‑oireyhtymä, ellei käytössä ole tahdistinta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
  • Potilaat, joiden QTc-aika on lähtötilanteessa ≥ 500 millisekuntia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
  • Raskaus ja naiset, jotka voivat tulla raskaaksi mutta eivät käytä tehokasta ehkäisyä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys).
  • Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Bradyarytmia

Gilenya-hoidon aloittamiseen liittyy ohimenevä sydämensykkeen hidastuminen ja siihen voi myös liittyä eteis-kammiojohtumisen hidastumista, mukaan lukien yksittäiset raportit ohimenevistä, spontaanisti palautuvista täydellisistä eteis-kammiokatkoksista (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Sydämensykkeen hidastuminen alkaa tunnin kuluessa ensimmäisestä annoksesta ja on voimakkaimmillaan 6 tunnin sisällä. Tämä annoksen jälkeinen vaikutus säilyy myös seuraavina päivinä, mutta se on yleensä lievempi ja heikkenee tulevien viikkojen aikana. Kun hoitoa jatketaan, keskimääräinen sydämensyke palautuu perustasoa kohti kuukauden kuluessa. Yksittäisten potilaiden sydämensyke ei kuitenkaan välttämättä palaudu lähtötasolle ensimmäisen hoitokuukauden jälkeen. Johtumishäiriöt olivat tyypillisesti ohimeneviä ja oireettomia. Ne eivät yleensä vaatineet hoitoa ja korjaantuivat hoidon ensimmäisten 24 tunnin kuluessa. Tarvittaessa fingolimodin aiheuttama sydämensykkeen hidastuminen voidaan hoitaa parenteraalisella atropiinilla tai isoprenaliinilla.

Kaikilta potilailta on otettava EKG ja mitattava verenpaine ennen ensimmäistä Gilenya-annosta ja 6 tuntia sen jälkeen. Kaikkia potilaita on monitoroitava 6 tunnin ajan bradykardiaan viittaavien merkkien ja oireiden varalta mittaamalla sydämensyke ja verenpaine kerran tunnissa. Jatkuvaa (reaaliaikaista) EKG-monitorointia suositellaan tämän 6 tunnin jakson ajan.

Kun potilas siirtyy 0,25 mg vuorokausiannoksesta 0,5 mg vuorokausiannokseen, suositellaan samoja varotoimia kuin ensimmäisen annoksen yhteydessä.

Jos annoksen jälkeisiä bradyarytmiaan liittyviä oireita ilmenee, aloitetaan asianmukainen kliininen hoito ja monitorointia jatketaan, kunnes oireet ovat hävinneet. Jos potilas tarvitsee lääkehoitoa ensimmäiseen annokseen liittyvän monitoroinnin aikana, monitorointia on jatkettava sairaalaolosuhteissa yön yli ja ensimmäisen annoksen monitorointi on toistettava myös toisen Gilenya-annoksen yhteydessä.

Jos sydämensyke on matalimmillaan 6 tunnin kuluttua ensimmäisestä annoksesta (mikä viittaa siihen, että maksimaalinen sydämensykkeeseen kohdistuva farmakodynaaminen vaikutus ei ole vielä ilmennyt), on monitorointia jatkettava vähintään 2 tuntia siihen asti, kunnes sydämensyke taas nopeutuu. Lisäksi, jos 6 tunnin jälkeen sydämensyke on < 45 lyöntiä minuutissa aikuisilla, < 55 lyöntiä minuutissa vähintään 12-vuotiailla pediatrisilla potilailla tai < 60 lyöntiä minuutissa 10–< 12-vuotiailla pediatrisilla potilailla tai EKG:ssä on uusi toisen tai korkeamman asteen eteis-kammiokatkos tai QTc-aika ≥ 500 millisekuntia, monitorointia on jatkettava (vähintään yön yli) kunnes löydökset ovat korjaantuneet. Minä tahansa ajankohtana ilmaantuneen uuden kolmannen asteen eteis-kammiokatkoksen tapauksessa monitorointia on myös pidennettävä (vähintään yön yli).

Jos Gilenya-hoito aloitetaan uudelleen keskeytymisen jälkeen, potilaalla voi ilmetä samoja vaikutuksia sydämensykkeeseen ja eteis-kammiojohtumiseen keskeytymisen pituudesta ja Gilenya-hoidon kestosta riippuen. Samanlaista hoidon aloituksen yhteydessä tehtävää ensimmäisen annoksen monitorointia suositellaan, jos hoito keskeytyy:

  • yhdeksi tai useammaksi päiväksi ensimmäisten kahden hoitoviikon aikana.
  • yli seitsemäksi päiväksi kolmannen ja neljännen hoitoviikon aikana.
  • yli kahdeksi viikoksi ensimmäisen hoitokuukauden jälkeen.

Jos hoidon keskeytyminen on lyhyempi kuin edellä on mainittu, hoitoa tulee jatkaa seuraavalla annoksella suunnitelman mukaisesti.

Fingolimodilla hoidetuilla aikuispotilailla on raportoitu vain harvoin T-aallon inversiotapauksia. Lääkkeenmäärääjän tulee varmistaa, ettei T-aallon inversiotapauksiin liity sydänlihasiskemian merkkejä tai oireita. Jos sydänlihasiskemiaa epäillään, on suositeltavaa konsultoida kardiologia.

Vakavien rytmihäiriöiden tai merkittävän bradykardian riskin vuoksi Gilenyaa ei saa käyttää potilaille, joilla on esiintynyt sinoatriaalinen katkos, oireinen bradykardia, toistuvia synkopeekohtauksia tai sydämenpysähdys, potilailla, joilla on merkittävä QT-ajan pidentyminen (QTc > 470 millisekuntia [aikuisilla naisilla], QTc > 460 millisekuntia [tytöillä] tai > 450 millisekuntia [aikuisilla miehillä ja pojilla]), eikä potilailla, joilla on kontrolloimaton hypertensio tai vaikea uniapnea (ks. myös kohta Vasta-aiheet). Näille potilaille Gilenya-hoitoa tulee harkita vain, jos odotettavissa olevat hyödyt ovat suuremmat kuin mahdolliset riskit, ja kardiologia on konsultoitava ennen hoidon aloittamista, jotta voidaan määrittää, mikä on asianmukaisin hoidon aloittamiseen liittyvä monitorointi. Vähintään yön yli pidennettyä monitorointia suositellaan hoidon aloittamisen yhteydessä (ks. myös kohta Yhteisvaikutukset).

Gilenyaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on ryhmän Ia (esim. kinidiini, disopyramidi) tai ryhmän III (esim. amiodaroni, sotaloli) rytmihäiriölääkkeillä hoidettavia rytmihäiriöitä. Ryhmien Ia ja III rytmihäiriölääkkeiden käyttöön on liitetty kääntyvien kärkien takykardiaa potilailla, joilla esiintyy bradykardiaa (ks. kohta Vasta-aiheet).

Kokemukset Gilenyan käytöstä potilailla, joita samanaikaisesti hoidetaan beetasalpaajilla, sydämensykettä hidastavilla kalsiumkanavan salpaajilla (kuten verapamiili tai diltiatseemi) tai muilla valmisteilla, jotka saattavat alentaa sydämensykettä (esim. ivabradiini, digoksiini, antikoliiniesteraasit tai pilokarpiini), ovat rajalliset. Koska Gilenya-hoidon aloittamiseen liittyy sydämensykkeen hidastumista (ks. myös kohta Haittavaikutukset Bradyarytmia), näiden lääkeaineiden käyttöön samanaikaisesti Gilenya-hoitoa aloitettaessa voi liittyä vaikeaa bradykardiaa ja katkoksia. Sydämensykkeeseen kohdistuvan potentiaalisen additiivisen vaikutuksen vuoksi Gilenyaa ei saa aloittaa potilaille, joita parhaillaan hoidetaan näillä lääkeaineilla (ks. myös kohta Yhteisvaikutukset). Näillä potilailla Gilenyan aloittamista tulee harkita vain, jos odotettavissa olevat hyödyt ovat suuremmat kuin mahdolliset riskit. Jos Gilenya-hoitoa harkitaan, on ennen hoidon aloittamista konsultoitava kardiologia potilaan siirtämisestä valmisteelle, joka ei hidasta sydämensykettä. Jos sydämensykettä hidastavaa lääkitystä ei voida lopettaa, kardiologia on konsultoitava asianmukaisesta hoidon aloittamiseen liittyvästä monitoroinnista. Vähintään yön yli kestävää pidennettyä monitorointia suositellaan (ks. myös kohta Yhteisvaikutukset).

QT-aika

Perusteellisissa vakaan tilan QT-aikatutkimuksissa annoksilla 1,25 mg ja 2,5 mg, kun fingolimodilla vielä esiintyi negatiivisia kronotrooppisia vaikutuksia, fingolimodihoito aiheutti QTcI-ajan pidentymistä (90 % luottamusvälin yläraja ≤ 13,0 ms). Fingolimodin ja QTcI-ajan pidentymisen välillä ei ole annos- tai altistus-vastesuhdetta. Fingolimodihoitoon ei liity mitään absoluuttista tai lähtötilanteen suhteen ilmenevää säännönmukaista merkkiä poikkeavien QTcI-havaintojen ilmaantuvuuden lisääntymisestä.

Tämän löydöksen kliinistä merkitystä ei tunneta. Multippeliskleroosipotilailla tehdyissä tutkimuksissa ei todettu kliinisesti merkityksellistä QT-ajan pidentymistä, mutta potilaita, joilla oli riski QT-ajan pidentymiseen, ei ollut mukana tutkimuksissa.

Lääkkeitä, jotka voivat pidentää QT-aikaa, on vältettävä potilailla, joilla on oleellisia riskitekijöitä, kuten hypokalemia tai synnynnäinen QT-ajan pidentyminen.

Immunosuppressiiviset vaikutukset

Fingolimodilla on immunosuppressiivinen vaikutus, joka altistaa potilaat infektioille, myös potentiaalisesti kuolemaan johtaville opportunisti-infektioille, ja suurentaa lymfoomien ja muiden maligniteettien (etenkin ihosyöpien) riskiä. Lääkärin on seurattava potilaan tilannetta huolellisesti varsinkin, jos potilaalla on muita samanaikaisia sairauksia tai tiedossa olevia altistavia tekijöitä, esim. aiempi immunosuppressanttihoito. Jos tällaista riskiä epäillään, lääkärin on harkittava tapauskohtaisesti, tuleeko hoito lopettaa (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, ”Infektiot” ja ”Ihokasvaimet”, ja kohta Haittavaikutukset, ”Lymfoomat”).

Infektiot

Gilenyan keskeinen farmakodynaaminen vaikutus on annosriippuvainen perifeeristen lymfosyyttien määrän lasku 20–30 %:iin lähtötasosta. Tämä johtuu lymfosyyttien sekvestraatiosta imukudokseen, joka on palautuva hoidon loputtua (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ennen Gilenya-hoidon aloittamista, täydellinen verenkuva (TVK) tulee olla määritetty ja käytettävissä (korkeintaan 6 kuukautta aiemmin tai aiemman hoidon lopettamisen jälkeen määritetty). Säännöllistä TVK-seurantaa suositellaan hoidon aikana, ensimmäisen kerran kolmen kuukauden kohdalla hoidon aloituksesta ja sen jälkeen vähintään kerran vuodessa sekä infektioon viittaavien oireiden ilmaantuessa. Jos absoluuttinen lymfosyyttilukumäärä on toistetusti < 0,2 x109/l, tulee hoito keskeyttää, kunnes tilanne korjautuu, koska fingolimodilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa hoito keskeytettiin potilailla, joiden absoluuttinen lymfosyyttilukumäärä oli < 0,2 x109/l.

Gilenya-hoidon aloittamista on siirrettävä potilailla, joilla on vakava aktiivinen infektio, kunnes infektio on parantunut.

Potilaiden immuniteetti vesirokkoa vastaan on arvioitava ennen Gilenya-hoitoa. On suositeltavaa, että potilailta testataan varicella zoster ‑viruksen (VZV) vasta-aineet ennen Gilenya-hoidon aloittamista, ellei potilas ole sairastanut terveydenhuollon ammattilaisen dokumentoimaa vesirokkoa eikä saanut vesirokkorokotusohjelman kaikkia rokotuksia. Jos potilas on vasta-ainenegatiivinen, on suositeltavaa, että hänelle annetaan kaikki vesirokkorokotusohjelman rokotteet ennen Gilenya-hoidon aloittamista (ks. kohta Haittavaikutukset). Gilenya-hoidon aloittamista on siirrettävä yhdellä kuukaudella, jotta rokote ehtii tehota täysin.

Gilenyan immuunijärjestelmään kohdistuvat vaikutukset saattavat lisätä infektioiden riskiä, mukaan lukien opportunistiset infektiot (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilailla, joilla hoidon aikana ilmenee infektio-oireita, on käytettävä tehokkaita diagnostisia ja hoidollisia keinoja. Jos potilaalla epäillään olevan mahdollisesti vakava infektio, on harkittava lähetettä infektiolääkärille. Gilenyaa saavia potilaita on kehotettava ilmoittamaan hoidon aikana ilmenevistä infektio-oireista viipymättä hoitavalle lääkärille.

Gilenya-hoidon keskeyttämistä on harkittava, jos potilaalle kehittyy vakava infektio. Hyöty-haitta-arvion tekemistä suositellaan ennen hoidon aloittamista uudelleen.

Markkinoilletulon jälkeen kryptokokkimeningiitti (sieni-infektio) – tapauksia, jotka ovat joskus johtaneet kuolemaan, on raportoitu noin 2–3 vuotta hoidon aloituksesta, vaikka tarkka yhteys hoidon pituuteen on tuntematon (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaiden, joilla on kryptokokkimeningiittiin viittaavia oireita tai merkkejä (esim. päänsärkyä, johon liittyy mielentilan muutoksia kuten sekavuutta, hallusinaatioita ja/tai persoonallisuuden muutoksia) tila tulee arvioida pikaisesti. Jos kryptokokkimeningiitti todetaan, fingolimodihoito tulee keskeyttää ja asianmukainen hoito aloittaa. Jos fingolimodin uudelleenaloitus katsotaan aiheelliseksi, tulee asiasta konsultoida toisen erityisalan asiantuntijaa (eli infektiolääkäriä).

Progressiivista multifokaalista leukoenkefalopatiaa (PML) on raportoitu fingolimodihoidon yhteydessä markkinoilletulon jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset). PML on John Cunningham -viruksen (JCV) aiheuttama opportunistinen infektio, joka saattaa johtaa potilaan kuolemaan tai vaikeaan vammautumiseen. PML-tapauksia on ilmaantunut noin 2–3 vuoden monoterapiahoidon jälkeen, ilman aikaisempaa altistusta natalitsumabille, vaikka tarkka yhteys hoidon pituuteen on tuntematon. Lisäksi PML-tapauksia on raportoitu potilailla, joita on aikaisemmin hoidettu natalitsumabilla, jolla on tunnettu yhteys PML:ään. PML voi ilmaantua ainoastaan JC-viruksen läsnä ollessa. Jos potilaalta tutkitaan JC-viruksen läsnäolo, on huomioitava, että lymfopenian vaikutusta JCV-vasta-ainemääritysten tarkkuuteen ei ole tutkittu fingolimodihoitoa saaneilla potilailla. Lisäksi on huomioitava, että negatiivinen tulos JCV-vasta-ainemäärityksessä ei poissulje myöhemmän JCV-infektion mahdollisuutta. Lähtötason MRI-tutkimus (yleensä 3 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista) on oltava saatavilla vertailupohjaksi ennen fingolimodihoidon aloittamista. Rutiininomaisten (kansallisten ja paikallisten suositusten mukaisten) MRI-tutkimusten yhteydessä lääkäreiden on kiinnitettävä huomiota mahdollisiin PML:ään viittaaviin leesioihin. MRI-tutkimuksia voidaan pitää kohonneen PML-riskin omaavien potilaiden turvallisuuteen tähtäävien lisätoimien osana. Jos PML:ää epäillään, on potilaalle välittömästi suoritettava MRI-tutkimus diagnoosin varmistamiseksi, ja fingolimodihoito on keskeytettävä, kunnes PML:n mahdollisuus on poissuljettu.

Papilloomavirusinfektioita (HPV), mukaan lukien papillooma, dysplasia, syylät ja HPV-infektioon liittyvä syöpä, on raportoitu fingolimodihoidon aikana markkinoilletulon jälkeen. Fingolimodin immunosuppressiivisten ominaisuuksien takia on harkittava HPV-rokotetta ennen fingolimodihoidon aloittamista rokotussuositukset huomioiden Syöpäseulonta, papakoe mukaan lukien, on suositeltavaa tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti.

Fingolimodin poistuminen elimistöstä hoidon lopettamisen jälkeen voi kestää kaksi kuukautta ja siksi infektioiden suhteen on oltava varuillaan koko tämän ajan. Gilenyaa käyttäviä potilaita on kehotettava ilmoittamaan infektio-oireista kahden kuukauden ajan fingolimodihoidon päätyttyä.

Makulaturvotus

Makulaturvotusta, johon liittyi tai ei liittynyt näköoireita, on raportoitu 0,5 %:lla potilaista, jotka saivat 0,5 mg:n annoksella fingolimodihoitoa. Turvotusta esiintyi etupäässä 3–4 ensimmäisen hoitokuukauden aikana (ks. kohta Haittavaikutukset). Siksi potilaan oftalmologista tutkimista suositellaan 3–4 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. Jos potilaat ilmoittavat näköhäiriöitä milloin tahansa hoidon aikana, on silmänpohjat ja makula tutkittava näiltä potilailta.

Diabetespotilailla ja potilailla, joilla on aiemmin todettu uveiitti, on lisääntynyt makulaturvotuksen riski (ks. kohta Haittavaikutukset). Gilenyan käyttöä ei ole tutkittu multippeliskleroosia ja diabetesta samanaikaisesti sairastavilla potilailla. Multippeliskleroosipotilaille, joilla on diabetes tai aiemmin todettu uveiitti, suositellaan oftalmologista tutkimusta ennen hoidon aloittamista sekä seurantatutkimuksia hoidon aikana.

Gilenya-hoidon jatkamista potilailla, joilla on makulaturvotusta, ei ole tutkittu. Hoidon lopettamista suositellaan, jos potilaalle kehittyy makulaturvotus. Harkittaessa Gilenya-hoidon aloittamista uudelleen makulaturvotuksen häviämisen jälkeen, on arvioitava yksittäiselle potilaalle mahdollisesti koituvat hyödyt ja riskit.

Maksan toiminta

Gilenya-hoitoa saaneilla multippeliskleroosipotilailla on raportoitu maksaentsyymiarvojen nousua, erityisesti alaniiniaminotransferaasin (ALAT) mutta myös gammaglutamyylitransferaasin (GGT) ja aspartaattiaminotransferaasin (ASAT) nousua. Kliinisissä tutkimuksissa fingolimodia 0,5 mg saaneista aikuispotilaista 8,0 %:lla todettiin ALAT-arvojen nousu 3‑kertaisiksi viitearvon ylärajaan nähden tai sitä suuremmiksi. Vastaava luku lumelääkettä saaneilla oli 1,9 %. Arvot suurenivat 5‑kertaisiksi viitearvon ylärajaan nähden 1,8 %:lla fingolimodia saaneista ja 0,9 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Kliinisissä tutkimuksissa hoito keskeytettiin, jos arvot suurenivat yli 5‑kertaisiksi viitearvon ylärajaan nähden. Joillakin potilailla maksan transaminaasiarvot suurenivat uudelleen hoidon jatkuttua keskeytyksen jälkeen, mikä puoltaa yhteyttä fingolimodihoitoon. Kliinisissä tutkimuksissa transaminaasiarvojen suurenemista ilmeni missä tahansa vaiheessa hoitoa, joskin suurin osa tapauksista todettiin ensimmäisten 12 kuukauden kuluessa. Seerumin transaminaasitasot palautuivat normaaleiksi noin 2 kuukauden kuluessa fingolimodin käytön lopettamisen jälkeen.

Gilenyaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on todettu vakava maksavaurio (Child–Pugh-luokka C) eikä sitä saa käyttää näille potilaille (ks. kohta Vasta-aiheet).

Fingolimodin immunosuppressiivisista ominaisuuksista johtuen, hoidon aloittamista tulee siirtää potilailla, joilla on aktiivinen hepatiittivirusinfektio, kunnes infektio on parantunut.

Tuoreiden (korkeintaan 6 kuukautta aiemmin mitattujen) transaminaasi- ja bilirubiiniarvojen tulee olla saatavilla ennen Gilenya-hoidon aloittamista. Mikäli kliinisiä oireita ei esiinny, maksan transaminaasiarvot on tarkistettava 1, 3, 6, 9 ja 12 kuukauden hoidon jälkeen ja siitä eteenpäin säännöllisesti. Jos maksan transaminaasiarvot suurenevat yli 5‑kertaiseksi viitearvon ylärajaan nähden, nämä ja lisäksi seerumin bilirubiini ja alkalisen fosfataasin arvo (AFOS) tulee tarkistaa useammin. Gilenya-hoito on keskeytettävä, jos maksan transaminaasiarvojen on toistuvasti todettu olevan yli 5‑kertainen viitearvon ylärajaan nähden. Hoito voidaan aloittaa uudelleen vasta kun maksan transaminaasiarvot ovat normalisoituneet.

Jos potilaalle kehittyy maksan toimintahäiriöön viittaavia oireita, kuten selittämätöntä pahoinvointia, oksentelua, vatsakipua, väsymystä, ruokahaluttomuutta tai keltaisuutta ja/tai virtsan tummumista, on potilaan maksaentsyymiarvot tarkistettava ja Gilenya-hoito keskeytettävä, jos merkittävä maksavaurio todetaan (esimerkiksi maksan transaminaasiarvot ovat yli 5‑kertaiset viitearvojen ylärajaan nähden ja/tai seerumin bilirubiinitasot ovat kohonneet). Hoidon aloittaminen uudelleen riippuu siitä, todetaanko maksavaurion aiheuttajaksi jokin muu syy ja siitä, minkälainen potilaalle hoidon uudelleenaloittamisesta koituva hyöty on maksan toimintahäiriön uusiutumisen riskiin nähden.

Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä Gilenyaa potilailla, joilla on aiemmin todettu merkittävä maksasairaus, vaikka sellaisia tietoja ei ole, jotka osoittaisivat, että olemassa oleva maksasairaus suurentaisi maksan toimintakokeissa todettavien kohonneiden maksa-arvojen todennäköisyyttä Gilenya-hoidon aikana.

Vaikutukset serologisiin tutkimuksiin

Fingolimodi pienentää veren lymfosyyttimäärää jakamalla ne uudelleen sekundaarisiin imukudoselimiin ja siksi veren perifeerisiä lymfosyyttimääriä ei voida käyttää arvioimaan Gilenyalla hoidetun potilaan lymfosyyttien alaryhmien tilaa. Laboratoriotutkimuksissa, joissa käytetään kiertäviä mononukleaarisoluja, tarvitaan suurempia verimääriä, koska kiertävien lymfosyyttien määrä on pienentynyt.

Verenpaineeseen kohdistuvat vaikutukset

Ennen myyntiluvan saamista toteutetuissa kliinisissä tutkimuksissa oli poissuljettu potilaat, joiden kohonnutta verenpainetta ei ollut saatu hoitotasapainoon lääkkeillä. Erityistä huolellisuutta on noudatettava käytettäessä Gilenyaa potilailla, joiden kohonnut verenpaine ei ole hoitotasapainossa.

MS-potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa 0,5 mg fingolimodia saaneiden potilaiden systolinen verenpaine kohosi keskimäärin 3 mmHg ja diastolinen verenpaine keskimäärin 1 mmHg. Verenpaineen kohoaminen todettiin ensimmäisen kerran noin 1 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta ja verenpaine pysyi kohonneena hoidon jatkuessa. Kahden vuoden pituisessa lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa verenpaineen kohoamista ilmoitettiin haittavaikutuksena 6,5 %:lla 0,5 mg fingolimodia saaneista ja 3,3 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Tämän vuoksi verenpainetta on seurattava säännöllisesti Gilenya-hoidon aikana.

Hengitykseen kohdistuvat vaikutukset

Vähäistä annosriippuvaista uloshengitystilavuuden (FEV1) ja diffuusiokapasiteetin (DLco) pienentymistä todettiin Gilenya-hoidon ensimmäisen kuukauden aikana, jonka jälkeen tilanne säilyi vakaana. Gilenya-valmistetta on käytettävä varoen potilaille, joilla on vaikea hengityselinsairaus, keuhkofibroosi tai krooninen keuhkoahtaumatauti (ks. myös kohta Haittavaikutukset).

Posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä

0,5 mg:n annoksella on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeen joitakin harvinaisia tapauksia posteriorista reversiibeliä enkefalopatiaoireyhtymää (PRES; ks. kohta Haittavaikutukset). Raportoituja oireita olivat äkillisesti alkava vaikea päänsärky, pahoinvointi, oksentelu, psyykkisen tilan muutokset, näköhäiriöt ja kouristuskohtaukset. PRES-oireet ovat yleensä palautuvia, mutta ne voivat edetä aivoinfarktiksi tai aivoverenvuodoksi. Diagnoosin ja hoidon viivästyminen voi johtaa pysyviin neurologisiin jälkiseurauksiin. Jos PRES-oireyhtymää epäillään, Gilenya-hoito on lopetettava.

Aiempi immunosuppressantti- tai immunomodulaatiohoito

Gilenyan tehoa ja turvallisuutta arvioivia tutkimuksia ei ole tehty koskien lääkityksen vaihtoa teriflunomidista, dimetyylifumaraatista tai alemtutsumabista Gilenyaan. Kun potilaat siirtyvät toisesta taudin kulkua muuntavasta lääkehoidosta Gilenyaan, on siirrossa otettava huomioon toisen lääkkeen puoliintumisaika ja vaikutustapa, jotta vältyttäisiin additiiviselta immuunijärjestelmään kohdistuvalta vaikutukselta pitäen samalla riskin taudin uudelleenaktivoitumiselle mahdollisimman pienenä. Täydellisen verenkuvan (TVK:n) ottoa suositellaan ennen Gilenya-hoidon aloittamista sen varmistamiseksi, että aiemman hoidon aiheuttamat immunologiset vaikutukset (esim. sytopenia) ovat korjaantuneet.

Gilenya-hoidon voi yleensä aloittaa välittömästi interferoni- tai glatirameeriasetaattihoidon lopettamisen jälkeen.

Dimetyylifumaraatin osalta tarvitaan riittävän pitkä washout-jakso (puhdistumisjakso), jotta TVK ehtisi korjaantua ennen Gilenya-hoidon aloittamista.

Pitkän puoliintumisajan vuoksi natalizumabin poistuminen elimistöstä yleensä kestää jopa 2–3 kuukautta natalitsumabihoidon lopettamisen jälkeen. Teriflunomidi on myös hitaasti plasmasta poistuva lääkeaine. Ilman eliminaatioprosessin nopeuttamista teriflunomidin poistuminen plasmasta voi viedä useista kuukausista aina kahteen vuoteen saakka. Teriflunomidista siirryttäessä suositellaan teriflunomidilääkkeen valmisteyhteenvedossa annettavien suositusten mukaista eliminaatioprosessin nopeuttamista tai vaihtoehtoisesti vähintään 3,5 kuukauden mittaista washout-jaksoa. Varovaisuutta on noudatettava mahdollisten samanaikaisten immunologisten vaikutusten varalta, kun potilaiden hoito vaihdetaan natalitsumabista tai teriflunomidista Gilenyaan.

Alemtutsumabilla on merkittävät ja pitkäkestoiset immunosuppressiiviset vaikutukset. Koska näiden vaikutusten todellista kestoa ei tunneta, Gilenya-hoidon aloittamista alemtutsumabihoidon jälkeen ei suositella, elleivät tällaisesta hoidosta saatavissa olevat hyödyt selvästi ylitä potilaan yksilöllisiä riskejä.

Päätös samanaikaisen pitkäkestoisen kortikosteroidihoidon käytöstä on syytä tehdä vasta huolellisen harkinnan jälkeen.

Samanaikainen käyttö voimakkaiden CYP450-induktorien kanssa

Fingolimodia on käytettävä varoen voimakkaiden CYP450-induktorien kanssa. Samanaikaista käyttöä mäkikuisman kanssa ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Ihokasvaimet

Gilenya-hoitoa saavilla potilailla on raportoitu tyvisolusyöpää ja muita ihokasvaimia, mm. melanoomaa, okasolusyöpää, Kaposin sarkoomaa ja merkelinsolukarsinoomaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Valppaus ihomuutoksiin liittyen on perusteltua ja ihon tutkimista suositellaan lääkkeen käyttöä aloitettaessa ja tämän jälkeen 6–12 kuukauden välein kliininen arvio huomioon ottaen. Jos epäilyttäviä muutoksia havaitaan, potilas tulee lähettää dermatologille.

Pahanlaatuisten ihokasvainten riskin vuoksi fingolimodihoitoa saavia potilaita on kehotettava välttämään altistumista auringonvalolle ilman aurinkosuojausta. Näille potilaille ei pidä antaa samanaikaisesti UV-B-valohoitoa eikä PUVA-hoitoa.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Sikiöön kohdistuvan riskin takia fingolimodi on vasta-aiheinen raskauden aikana ja naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi mutta eivät käytä tehokasta ehkäisyä. Ennen hoidon aloittamista naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on kerrottava sikiöön kohdistuvasta riskistä, ja raskaustestin tulee olla negatiivinen. Tehokasta ehkäisyä on käytettävä hoidon aikana ja 2 kk ajan hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Raskaus ja imetys sekä lääkärin tietopaketin sisältämät tiedot).

Tumefaktiiviset leesiot

MS-taudin pahenemisvaiheeseen liittyviä tumefaktiivisia leesioita on ilmoitettu harvinaisina tapauksina markkinoilletulon jälkeen. Jos pahenemisvaihe on vaikea, magneettikuvaus on tehtävä tumefaktiivisten leesioiden pois sulkemiseksi. Lääkärin on harkittava Gilenya-hoidon lopettamista tapauskohtaisesti ottaen huomioon yksilölliset hyödyt ja riskit.

Taudin uudelleenaktivoituminen (rebound) fingolimodihoidon lopettamisen jälkeen

Markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa on harvoissa tapauksissa havaittu sairauden vaikea-asteista pahenemista potilailla, joiden fingolimodihoito on lopetettu. Tätä on yleensä havaittu fingolimodihoidon lopettamista seuraavien 12 viikon kuluessa, mutta tapauksia on ilmoitettu myös jopa 24 viikon kuluttua fingolimodihoidon lopettamisen jälkeen. Tästä syystä fingolimodihoidon lopettamisen yhteydessä on noudatettava varovaisuutta. Jos fingolimodihoidon lopettaminen katsotaan tarpeelliseksi, on otettava huomioon mahdollinen poikkeuksellisen vaikea-asteinen taudin uudelleenaktivoituminen ja potilaita on seurattava oleellisten oireiden ja löydösten varalta ja asianmukainen hoito on aloitettava tarvittaessa (ks. kohta ”Hoidon lopettaminen” alla).

Hoidon lopettaminen

Jos Gilenya-hoito päätetään lopettaa, puoliintumisaikaan perustuen fingolimodin poistumiseen verenkierrosta tarvitaan 6 viikon lääkitystauko (ks. kohta Farmakokinetiikka). Useimmilla potilailla lymfosyyttimäärät palautuvat asteittain normaaleiksi 1–2 kuukauden kuluessa hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta Farmakodynamiikka), joskin täydellinen tilanteen korjaantuminen voi joillakin potilailla vaatia merkittävästi pidemmän ajan. Muiden lääkehoitojen aloittaminen tänä aikana aiheuttaa samanaikaisen altistuksen fingolimodille. Varovaisuutta on noudatettava, koska immunosuppressanttien käyttö pian Gilenya-hoidon lopettamisen jälkeen voi aiheuttaa additiivisia vaikutuksia immuunijärjestelmässä.

Fingolimodihoidon lopettamisen yhteydessä on myös syytä varovaisuuteen ns. rebound-riskin vuoksi (ks. edellinen kohta ”Taudin uudelleenaktivoituminen (rebound) fingolimodihoidon lopettamisen jälkeen”). Jos Gilenya-hoidon lopettamista pidetään välttämättömänä, on potilaita hoidon lopettamisen yhteydessä seurattava mahdolliseen rebound-ilmiöön liittyvien olennaisten oireiden varalta.

Pediatriset potilaat

Pediatristen potilaiden turvallisuusprofiili on samankaltainen kuin aikuisten, ja näin ollen aikuisia koskevat varoitukset ja varotoimet koskevat myös pediatrisia potilaita.

Etenkin seuraavat seikat on otettava huomioon, kun Gilenyaa määrätään pediatrisille potilaille:

  • Varotoimia on noudatettava ensimmäisen annoksen yhteydessä (ks. ”Bradyarytmia” edellä). Kun potilas siirtyy 0,25 mg vuorokausiannoksesta 0,5 mg vuorokausiannokseen, suositellaan samoja varotoimia kuin ensimmäisen annoksen yhteydessä.
  • Kontrolloidussa pediatrisessa D2311-tutkimuksessa kouristuskohtauksia, ahdistuneisuutta, masentuneisuutta ja masennusta raportoitiin fingolimodihoitoa saaneilla potilailla enemmän kuin interferonibeeta-1a-hoitoa saaneilla. Varovaisuutta on noudatettava tässä alaryhmäpopulaatiossa (ks. ”Pediatriset potilaat” kohdassa Haittavaikutukset).
  • Yksittäistapauksina on havaittu lievää bilirubiiniarvojen kohoamista Gilenya-hoitoa saavilla pediatrisilla potilailla.
  • On suositeltava, että pediatriset potilaat saavat nykyisten rokotussuositusten mukaiset rokotussarjat kokonaisuudessaan ennen Gilenya-hoidon aloittamista (ks. ”Infektiot” edellä).
  • Tietoja on hyvin rajallisesti 10–12-vuotiaista lapsista, alle 40 kg painavista lapsista ja lapsista, joilla Tannerin vaihe on < 2 (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka). Näissä alaryhmissä on syytä noudattaa varovaisuutta, sillä kliinisestä tutkimuksesta on saatavilla hyvin niukasti tietoja.
  • Pediatrisia potilaita koskevia pitkäaikaisturvallisuustietoja ei ole saatavilla.

Yhteisvaikutukset

Antineoplastiset, immunomodulatiiviset tai immunosuppressiiviset lääkkeet

Antineoplastisia, immunomodulatiivisia tai immunosuppressiivisia hoitoja ei saa käyttää samanaikaisesti, koska hoidot voivat aiheuttaa additiivisia vaikutuksia immuunijärjestelmässä (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Varovaisuutta on noudatettava myös silloin, kun potilaat siirtyvät Gilenya-hoitoon pitkävaikutteisista immuunijärjestelmään vaikuttavista lääkkeistä, kuten natalitsumabista, teriflunomidista tai mitoksantronista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Multippeliskleroosipotilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa samanaikaisiin pahenemisvaiheiden hoitoon käytettyihin lyhytkestoisiin kortikosteroidikuureihin ei liittynyt infektioiden esiintyvyyden lisääntymistä.

Rokotus

Rokotusten teho voi olla heikentynyt Gilenya-hoidon aikana ja kahden kuukauden ajan hoidon päättymisestä. Koska eläviä, heikennettyjä taudinaiheuttajia sisältäviin rokotteisiin saattaa liittyä infektioriski, niitä ei pidä käyttää (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Bradykardiaa aiheuttavat lääkeaineet

Fingolimodin käyttöä yhdessä atenololin ja diltiatseemin kanssa on tutkittu. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä yhteisvaikutustutkimuksessa, fingolimodihoitoa aloitettaessa sydämensyke hidastui vielä 15 %, kun fingolimodia käytettiin samanaikaisesti atenololin kanssa. Diltiatseemin käytön yhteydessä tällaista vaikutusta ei ole havaittu. Potentiaalisten additiivisten sydämensykkeeseen kohdistuvien vaikutusten vuoksi Gilenya-hoitoa ei tule aloittaa potilaille, jotka käyttävät beetasalpaajia tai muita valmisteita, jotka saattavat alentaa sydämensykettä, kuten ryhmän Ia ja III rytmihäiriölääkkeet, kalsiumkanavasalpaajat (kuten verapamiili tai diltiatseemi), ivabradiini, digoksiini, koliiniesteraasin vaikutusta estävät lääkkeet tai pilokarpiini (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset). Jos Gilenya-hoitoa harkitaan tällaisille potilaille, on suositeltavaa konsultoida kardiologia näiden potilaiden siirtämisestä valmisteelle, joka ei hidasta sydämensykettä tai asianmukaisesta monitoroinnista hoitoa aloitettaessa. Vähintään yön yli kestävää pidennettyä monitorointia suositellaan, jos sydämensykettä hidastavaa lääkitystä ei voida lopettaa.

Muiden lääkeaineiden vaikutukset fingolimodin farmakokinetiikkaan

Fingolimodi metaboloituu pääasiassa CYP4F2:n kautta. Myös muut entsyymit, kuten CYP3A4, saattavat vaikuttaa sen metaboliaan, erityisesti jos kyseessä on CYP3A4:n voimakas induktio. Voimakkaiden kuljettajaproteiinien estäjien ei odoteta vaikuttavan fingolimodin dispositioon. Fingolimodin ja ketokonatsolin samanaikainen käyttö johti fingolimodi- ja fingolimodifosfaattialtistuksen (AUC) 1,7-kertaiseen lisääntymiseen CYP4F2:n eston kautta. Varovaisuutta on noudatettava, kun käytetään valmisteita, jotka saattavat estää CYP3A4:ää (proteaasin estäjät, atsoliryhmän sienilääkkeet, eräät makrolidit kuten klaritromysiini ja telitromysiini).

Samanaikainen annostelu vakaassa tilassa kahdesti päivässä annetun 600 mg karbamatsepiiniannoksen kanssa laski fingolimodin ja sen metaboliittien AUC:tä noin 40 % yksittäisen 2 mg fingolimodiannoksen jälkeen. Muut voimakkaat CYP450-induktorit, kuten rifampisiini, fenobarbitaali, fenytoiini, efavirentsi ja mäkikuisma voivat laskea fingolimodin ja sen metaboliittien AUC:tä vähintään saman verran. Koska tämä voi heikentää valmisteen tehoa, on näiden yhteiskäytössä noudatettava varovaisuutta. Samanaikaista käyttöä mäkikuisman kanssa ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Fingolimodin vaikutukset muiden lääkeaineiden farmakokinetiikkaan

Fingolimodi ei todennäköisesti vaikuta lääkeaineisiin, jotka metaboloituvat pääasiassa CYP450-entsyymien tai tärkeimpien kuljettajaproteiinien substraattien välityksellä.

Fingolimodin ja siklosporiinin samanaikainen käyttö ei aiheuttanut muutosta siklosporiini- tai fingolimodialtistuksessa. Fingolimodin ei siksi odoteta muuttavan sellaisten lääkkeiden farmakokinetiikkaa, jotka ovat CYP3A4:n substraatteja.

Fingolimodin ja oraalisten ehkäisyvalmisteiden (etinyyliestradioli ja levonorgestreeli) samanaikainen anto ei aiheuttanut muutosta oraalisten ehkäisyvalmisteiden altistuksessa. Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty muita progestogeenejä sisältävillä oraalisilla ehkäisyvalmisteilla, mutta fingolimodin ei odoteta vaikuttavan niiden altistukseen.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / Ehkäisy naisille

Fingolimodi on vasta-aiheinen naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi mutta eivät käytä tehokasta ehkäisyä (ks. kohta Vasta-aiheet). Negatiivisen raskaustestin tulee olla saatavilla ennen hoidon aloittamista naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi, ja heitä tulee neuvoa sikiöön kohdistuvasta vakavasta riskistä. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta raskaudenehkäisyä Gilenya-hoidon aikana ja vielä 2 kk ajan hoidon lopettamisen jälkeen, sillä fingolimodi poistuu elimistöstä noin 2 kuukauden kuluttua hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Erityistoimia on lueteltu myös lääkärin tietopaketissa. Nämä toimet on suoritettava ennen fingolimodin määräämistä naispotilaille sekä hoidon aikana.

Jos fingolimodihoito lopetetaan raskauden suunnittelun vuoksi, tautiaktiivisuuden palaamisen mahdollisuus on otettava huomioon (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus

Ihmisillä havaittuihin vaikutuksiin perustuen markkinoille tulon jälkeiset tiedot viittaavat siihen, että fingolimodin raskauden aikaiseen käyttöön liittyy huomattavien synnynnäisten epämuodostumien riskin kaksinkertainen suurenema verrattuna koko väestöön (2–3 %; EUROCAT).

Yleisimmin raportoitiin seuraavia huomattavia epämuodostumia:

  • synnynnäiset sydänviat, kuten eteis- tai kammioväliseinän aukko, Fallot’n tetralogia
  • munuaisten poikkeavuudet
  • tuki- ja liikuntaelimistön poikkeavuudet.

Fingolimodin vaikutuksista synnytykseen ei ole tietoa.

Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta, mukaan lukien keskenmenoja ja elinten epämuodostumia, joita olivat etenkin yhteinen valtimorunko ja kammionväliseinän aukko (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Sfingosiini-1-fosfaattireseptorin, johon fingolimodi vaikuttaa, tiedetään myös olevan osallisena verisuonien muodostumisessa alkiokehityksen aikana.

Tämän vuoksi fingolimodi on vasta-aiheinen raskauden aikana (ks. kohta Vasta-aiheet). Fingolimodihoito on lopetettava 2 kk ennen raskaaksi tulemisen suunnittelua (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Jos raskaus alkaa fingolimodihoidon aikana, hoito on lopetettava. Potilaalle on järjestettävä hoitoon liittyvien sikiöhaittojen riskiä koskevaa neuvontaa ja tehtävä ultraäänitutkimuksia.

Imetys

Koe-eläimillä fingolimodi erittyy maitoon imetyksen aikana (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Gilenyaa käyttävät naiset eivät saa imettää, koska fingolimodi voi aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia rintaruokituissa imeväisissä.

Hedelmällisyys

Prekliinisten tutkimusten perusteella ei ole viitettä siitä, että fingolimodin käyttöön liittyisi lisääntynyt riski alentuneesta hedelmällisyydestä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Gilenyalla ei ole haitallista vaikutusta tai sillä on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Joskus voi kuitenkin esiintyä huimausta tai uneliaisuutta Gilenya-hoitoa aloitettaessa. Kun Gilenya-hoito aloitetaan, suositellaan potilaiden seurantaa 6 tunnin ajan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Bradyarytmia).

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Seuraavassa taulukossa on esitetty D2301 (FREEDOMS)- ja D2309 (FREEDOMS II) ‑tutkimuksissa 0,5 mg Gilenya-annoksella ilmoitetut haittavaikutukset. Myös Gilenya-valmistetta koskeviin markkinoilletulon jälkeisiin spontaaneihin haittavaikutusilmoituksiin ja kirjallisuudessa kuvattuihin tapauksiin perustuvat haittavaikutukset on ilmoitettu. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukoitu lista haittavaikutuksista

Infektiot

Hyvin yleinen:

influenssa

sinuiitti

Yleinen:

herpesvirusinfektiot

keuhkoputkitulehdus

savipuoli

Melko harvinainen:

keuhkokuume

Tuntematon:

progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML)**

kryptokokki-infektiot**

Hyvän ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

Yleinen:

tyvisolusyöpä

Melko harvinainen:

melanooma****

Harvinainen:

lymfooma***

 

okasolusyöpä****

Hyvin harvinainen:

Kaposin sarkooma****

Tuntematon:

merkelinsolukarsinooma***

Veri ja imukudos

Yleinen:

lymfopenia

leukopenia

Melko harvinainen:

trombosytopenia

Tuntematon:

perifeerinen ödeema***

Immuunijärjestelmä

Tuntematon:

yliherkkyysreaktiot mukaan lukien ihottuma, urtikaria ja angioedeema hoidon aloituksessa***

Psyykkiset häiriöt

Yleinen:

masennus

Melko harvinainen:

masentunut mieliala

Hermosto

Hyvin yleinen:

päänsärky

Yleinen:

huimaus

migreeni

Melko harvinainen:

kouristuskohtaus

Harvinainen:

posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES)*

Tuntematon:

taudin vaikea-asteinen paheneminen Gilenya-hoidon lopettamisen jälkeen***

Silmät

Yleinen:

näön hämärtyminen

Melko harvinainen:

makulaturvotus

Sydän

Yleinen:

bradykardia

eteis-kammiokatkos

Hyvin harvinainen:

T-aallon inversio***

Verisuonisto

Yleinen:

hypertensio

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin yleinen:

yskä

Yleinen:

hengenahdistus

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen:

ripuli

Melko harvinainen:

pahoinvointi***

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen:

ekseema

hiusten lähtö

kutina

Luusto, lihakset ja sidekudos

Hyvin yleinen:

selkäkipu

Yleinen:

lihaskipu

nivelkipu

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Yleinen:

voimattomuus

Tutkimukset

Hyvin yleinen:

maksaentsyymiarvojen suureneminen (ALAT-, gammaglutamyylitransferaasi- ja ASAT-arvojen suureneminen)

Yleinen:

veren triglyseridiarvojen suureneminen

Melko harvinainen:

neutrofiilimäärän lasku

* Ei raportoitu FREEDOMS-, FREEDOMS II- eikä TRANSFORMS-tutkimuksissa. Yleisyysluokka perustuu arviolta noin 10 000 potilaan fingolimodialtistukseen kaikissa kliinisissä tutkimuksissa.

** PML:ää ja kryptokokki-infektioita (mukaan lukien kryptokokkimeningiittitapauksia) on raportoitu markkinoilletulon jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

*** Haittavaikutukset spontaaniraporteista ja kirjallisuudesta.

**** Yleisyysluokka ja riskin arviointi perustuivat arviolta yli 24 000 potilaan altistumiseen fingolimodille (0,5 mg) kaikissa kliinisissä tutkimuksissa.

Erityisten haittavaikutusten kuvaus

Infektiot

Kliinisissä multippeliskleroositutkimuksissa infektioiden (65,1 %) kokonaisesiintyvyys 0,5 mg:n annosta saaneiden ryhmässä oli samanlainen kuin lumelääkeryhmässä. Gilenyaa saaneilla potilailla alahengitystieinfektiot, pääasiassa keuhkoputkentulehdus ja vähäisemmässä määrin herpesinfektiot ja keuhkokuume, olivat kuitenkin yleisempiä.

Joitakin yleistyneitä herpesinfektiotapauksia, myös kuolemaan johtaneita, on raportoitu myös 0,5 mg annoksella.

Lääkkeen markkinoilletulon jälkeen on raportoitu opportunististen patogeenien aiheuttamia infektioita (esim. varicella zoster ‑virusinfektio [VZV], John Cunningham viruksen [JCV] aiheuttama progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia, herpex simplex ‑virusinfektio [HSV]) sekä sieni- (esim. kryptokokki mukaan lukien kryptokokkimeningiitti) tai bakteeri-infektiota (esim. epätyypillinen mykobakteeri); jotkin tapaukset ovat johtaneet kuolemaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Papilloomavirusinfektioita (HPV), mukaan lukien papillooma, dysplasia, syylät ja HPV-infektioon liittyvä syöpä, on raportoitu fingolimodihoidon aikana markkinoilletulon jälkeen. Fingolimodin immunosuppressiivisten ominaisuuksien takia on harkittava HPV-rokotetta ennen fingolimodihoidon aloittamista rokotussuositukset huomioiden Syöpäseulonta, papakoe mukaan lukien, on suositeltavaa tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti.

Makulaturvotus

Kliinisissä multippeliskleroositutkimuksissa makulaturvotusta ilmeni 0,5 %:lla potilaista, jotka saivat 0,5 mg:n suositusannosta ja 1,1 %:lla potilaista, jotka saivat suurempaa 1,25 mg:n annosta. Suurin osa tapauksista todettiin 3–4 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. Joillakin potilailla ilmeni näön hämärtymistä tai heikentynyttä näöntarkkuutta, mutta jotkut potilaista olivat oireettomia ja heillä tila todettiin rutiineissa oftalmologisissa tutkimuksissa. Makulaturvotus yleensä väheni tai parani itsestään Gilenya-hoidon lopettamisen jälkeen. Uusiutumisriskiä lääkityksen uudelleenaloittamisen jälkeen ei ole tutkittu.

Makulaturvotuksen ilmaantuvuus on lisääntynyt multippeliskleroosipotilailla, jotka ovat aiemmin sairastaneet uveiitin (17 % potilailla, joilla on aiemmin ollut uveiitti ja 0,6 % potilailla, joilla ei aiemmin ole ollut uveiittia). Gilenyan käyttöä ei ole tutkittu multippeliskleroosipotilailla, joilla on diabetes, johon liittyy suurentunut makulaturvotuksen riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Munuaissiirrepotilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa, joissa oli mukana diabetesta sairastavia, fingolimodihoito 2,5 mg:n ja 5 mg:n annoksilla aiheutti makulaturvotuksen ilmaantuvuuden lisääntymisen 2‑kertaiseksi.

Bradyarytmia

Gilenya-hoidon aloittamisesta seuraa ohimenevä sydämensykkeen hidastuminen ja siihen voi myös liittyä eteis-kammiojohtumisen viivästymistä. Kliinisissä multippeliskleroositutkimuksissa maksimaalinen sydämensykkeen hidastuminen todettiin 6 tunnin kuluttua hoidon aloittamisesta ja keskimääräinen hidastuminen Gilenya 0,5 mg ‑annoksella oli 12–13 lyöntiä minuutissa. Sydämen sykkeitä, jotka olivat alle 40 lyöntiä minuutissa aikuisilla ja alle 50 lyöntiä minuutissa lapsilla, todettiin harvoin 0,5 mg Gilenyaa saaneilla potilailla. Keskimääräinen sydämensyke palautui lähtötasoa kohti yhden kuukauden kuluessa pitkäaikaishoidon aloittamisesta. Bradykardia oli yleensä oireetonta, mutta joillakin potilailla oli lieviä tai kohtalaisia oireita, mukaan lukien verenpaineen laskua, huimausta, väsymystä ja/tai sydämen tykytystä, jotka hävisivät 24 tunnin kuluessa hoidon aloittamisesta (ks. myös kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Kliinisissä multippeliskleroositutkimuksissa todettiin ensimmäisen asteen eteis-kammiokatkoksia (EKG:ssä todettu pidentynyt PR‑aika) hoidon aloittamisen jälkeen aikuisilla ja pediatrisilla potilailla. Aikuisten kliinisissä tutkimuksissa näitä havaittiin 4,7 %:lla potilaista, jotka saivat 0,5 mg fingolimodia, 2,8 %:lla potilaista, jotka saivat lihakseen annettavaa interferonibeeta‑1a:ta ja 1,6 %:lla potilaista, jotka saivat lumelääkettä. Toisen asteen eteis-kammiokatkoksia todettiin alle 0,2 %:lla aikuispotilaista, jotka saivat Gilenyaa 0,5 mg:aa. Markkinoille tulon jälkeen yksittäisiä, 6 tunnin seurannan aikana ilmenneitä ohimeneviä ja spontaanisti palautuneita täydellisiä eteis-kammiokatkostapauksia on raportoitu ensimmäisen Gilenya-annoksen jälkeen. Potilaiden tila korjaantui itsestään. Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen raportoidut johtumishäiriöt olivat yleensä ohimeneviä, oireettomia ja loppuivat 24 tunnin kuluessa hoidon aloittamisesta. Vaikka useimmat potilaat eivät tarvinneet lääketieteellisiä hoitotoimenpiteitä, yksi Gilenya 0,5 mg:n hoitoryhmän potilas sai isoprenaliinia oireettomaan Mobitz I ‑tyyppiseen toisen asteen eteis-kammiokatkokseen.

Markkinoille tulon jälkeen yksittäisiä viivästyneesti ilmenneitä tapahtumia, mukaan lukien ohimenevä asystolia ja selittämätön kuolemantapaus, on esiintynyt 24 tunnin sisällä ensimmäisestä annoksesta. Sekoittavina tekijöinä on ollut samanaikaisesti käytettyjä lääkevalmisteita ja/tai aiempi sairaus. Gilenyan vaikutusta tapauksiin ei varmuudella tiedetä.

Verenpaine

Kliinisissä multippeliskleroositutkimuksissa Gilenya 0,5 mg:n käyttöön liittyi keskimäärin noin 3 mmHg:n suuruinen systolisen verenpaineen ja noin 1 mmHg:n suuruinen diastolisen verenpaineen nousu, joka ilmaantui noin 1 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. Tämä nousu säilyi hoitoa jatkettaessa. Kohonnutta verenpainetta raportoitiin 6,5 %:lla 0,5 mg fingolimodia saaneista ja 3,3 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu ensimmäisen hoitokuukauden aikana ja ensimmäisenä hoitopäivänä ilmenneitä hypertensiotapauksia, jotka saattavat edellyttää joko verenpainelääkitystä tai Gilenya-hoidon keskeyttämistä (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Verenpaineeseen kohdistuvat vaikutukset).

Maksan toiminta

Gilenya-hoitoa saaneilla aikuisilla ja pediatrisilla multippeliskleroosipotilailla on ilmoitettu maksaentsyymiarvojen suurenemista. Kliinisissä tutkimuksissa todettiin 8,0 %:lla 0,5 mg Gilenyaa saaneista aikuispotilaista oireetonta ALAT-arvojen nousua seerumissa ≥ 3 x viitearvon yläraja ja 1,8 %:lla nousu oli ≥ 5 x viitearvon yläraja. Joillakin potilailla maksan transaminaasiarvojen nousu toistui, kun hoito aloitettiin uudelleen, mikä tukee yhteyttä lääkkeeseen. Kliinisissä tutkimuksissa transaminaasiarvojen suurenemista ilmeni missä tahansa vaiheessa hoitoa, joskin suurin osa tapauksista todettiin ensimmäisten 12 kuukauden kuluessa. ALAT-arvot palautuivat normaaleiksi noin 2 kuukauden kuluessa Gilenya-hoidon lopettamisen jälkeen. Pienellä joukolla potilaita (n = 10, 1,25 mg:n annos; n = 2, 0,5 mg:n annos), joilla ilmeni ALAT-arvojen nousua ≥ 5 x viitearvon yläraja ja jotka jatkoivat Gilenya-hoitoa, ALAT-arvot palautuivat normaaleiksi suurin piirtein 5 kuukauden kuluessa (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Maksan toiminta).

Hermosto

Kliinisissä tutkimuksissa suurempia fingolimodiannoksia (1,25 tai 5,0 mg) saaneilla potilailla esiintyi harvinaisina tapauksina hermostoon liittyviä tapahtumia, joita olivat iskeemiset ja hemorragiset aivohalvaukset sekä epätyypilliset neurologiset häiriöt, kuten akuutin disseminoituneen enkefalomyeliitin (ADEM) kaltaiset tapaukset.

Kouristuskohtauksia, status epilepticus mukaan lukien, on ilmoitettu Gilenyan käytön yhteydessä kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeen.

Verisuonisto

Perifeerisiä ahtauttavia valtimosairaustapauksia esiintyi harvoin potilailla, joita hoidettiin suuremmalla fingolimodi-annoksella (1,25 mg).

Hengityselimet

Gilenya-hoidon aikana havaittiin vähäistä annosriippuvaista uloshengityksen tilavuuden (FEV1) ja keuhkojen diffuusiokapasiteetin (DLco) pienenemistä, jotka alkoivat ensimmäisen hoitokuukauden aikana ja säilyivät sen jälkeen muuttumattomana. Kun hoitoa oli jatkettu 24 kuukautta, prosentuaalinen vähennys lähtötilanteesta FEV1:n ennustearvoon nähden oli 0,5 mg fingolimodia saaneilla 2,7 % ja lumelääkettä saaneilla 1,2 %. Ero korjaantui, kun hoito lopetettiin. 24 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. DLco-arvo oli pienentynyt 0,5 mg fingolimodia saaneilla 3,3 % ja lumelääkettä saaneilla 2,7 %.

Lymfoomat

Erityyppisiä lymfoomia on esiintynyt sekä kliinisissä tutkimuksissa että markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa, mukaan lukien yksi kuolemaan johtanut Epstein–Barrin virus (EBV) ‑positiivinen B-solulymfooma. B- ja T-solulymfoomien esiintymistiheys kliinisissä tutkimuksissa oli suurempi, kuin mitä sen yleensä odotetaan olevan normaaliväestössä. Joitakin T-solulymfoomatapauksia, mukaan lukien ihon T-solulymfooma (mycosis fungoides), ilmoitettiin myös markkinoille tulon jälkeen.

Hemofagosyyttinen oireyhtymä

Gilenya-valmisteella hoidetuilla potilailla on infektion yhteydessä raportoitu erittäin harvinaisia kuolemaan johtaneita hemofagosyyttisiä oireyhtymätapauksia (haemophagocytic syndrome [HPS]). HPS on harvinainen tila, jota on kuvattu infektioiden, immunosuppression ja erilaisten autoimmuunisairauksien yhteydessä.

Pediatriset potilaat

Kontrolloidussa pediatrisessa D2311-tutkimuksessa (ks. kohta Farmakodynamiikka) turvallisuusprofiili fingolimodia (0,25 mg tai 0,5 mg vuorokaudessa) käyttävillä pediatrisilla potilailla (10– < 18-vuotiailla) oli kokonaisuutena samankaltainen kuin aikuispotilailla. Tutkimuksessa havaittiin kuitenkin enemmän neurologisia ja psyykkisiä häiriöitä. Tässä alaryhmässä on syytä noudattaa varovaisuutta, sillä kliinisestä tutkimuksesta tietoja on saatavilla hyvin niukasti.

Pediatrisessa tutkimuksessa kouristuskohtauksia raportoitiin 5,6 %:lla fingolimodia saaneista potilaista ja 0,9 %:lla interferonibeeta-1a:ta saaneista potilaista.

Masennus ja ahdistuneisuus ovat tunnetusti yleisempiä MS-potilailla. Masennusta ja ahdistuneisuutta on raportoitu myös fingolimodia käyttävillä pediatrisilla potilailla.

Yksittäistapauksina on havaittu lievää bilirubiiniarvojen kohoamista fingolimodihoitoa saaneilla pediatrisilla potilailla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Terveet vapaaehtoiset aikuiset sietivät suositusannokseen (0,5 mg) nähden 80‑kertaisia kerta-annoksia hyvin. Kun annos oli 40 mg, 5 tutkittavaa 6:sta raportoi lievää puristavaa tunnetta tai epämukavuutta rinnassa, mikä oli kliinisesti yhdenmukaista pienten ilmateiden reaktiivisuuden kanssa.

Fingolimodi voi aiheuttaa bradykardiaa hoitoa aloitettaessa. Sydämensykkeen hidastuminen alkaa yleensä tunnin kuluessa ensimmäisestä annoksesta ja on voimakkaimmillaan 6 tunnin sisällä. Gilenyan negatiivinen kronotrooppinen vaikutus jatkuu yli näiden 6 tunnin ja heikkenee asteittain seuraavien hoitopäivien aikana (ks. yksityiskohdat kohdasta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Tapauksia hitaasta eteis-kammiojohtumisesta mukaan lukien yksittäisiä tapauksia ohimenevistä, spontaanisti korjautuvista täydellisistä eteis-kammiokatkoksista on raportoitu (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Jos yliannostus on ensimmäinen Gilenya-altistus, on tärkeätä seurata potilasta jatkuvalla (reaaliaikaisella) EKG-monitoroinnilla ja mitata sydämensyke sekä verenpaine kerran tunnissa vähintään ensimmäisten 6 tunnin ajan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Lisäksi, jos 6 tunnin jälkeen sydämensyke on alle 45 lyöntiä minuutissa aikuisilla, alle 55 lyöntiä minuutissa vähintään 12-vuotiailla pediatrisilla potilailla tai alle 60 lyöntiä minuutissa 10– < 12-vuotiailla pediatrisilla potilailla tai 6 tunnin kohdalla ensimmäisen annoksen ottamisesta otetussa EKG:ssä on uusi toisen tai korkeamman asteen eteis-kammiokatkos tai QTc-aika ≥ 500 millisekuntia, monitorointia on jatkettava vähintään yön yli, kunnes tila on korjaantunut. Minä ajankohtana tahansa ilmaantuneen uuden kolmannen asteen eteis-kammiokatkoksen tapauksessa monitorointia on myös jatkettava vähintään yön yli.

Dialyysi tai plasmanvaihto ei poista fingolimodia elimistöstä.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: immunosuppressantit, selektiiviset immunosuppressantit, ATC-koodi: L04AA27

Vaikutusmekanismi

Fingolimodi on sfingosiini-1-fosfaattireseptorin modulaattori. Fingolimodi metaboloituu sfingosiinikinaasin välityksellä aktiiviseksi metaboliitiksi fingolimodifosfaatiksi. Fingolimodifosfaatti sitoutuu pieninä nanomolaarisina pitoisuuksina lymfosyyttien pinnalla sijaitsevaan sfingosiini-1-fosfaatti (S1P) -reseptoriin 1, ja läpäisee helposti veriaivoesteen sitoutuakseen S1P-reseptoriin 1 keskushermoston (CNS) hermosoluissa. Fingolimodifosfaatti toimii S1P-reseptoreiden funktionaalisena antagonistina lymfosyyteissä ja estää siten lymfosyyttejä poistumasta imusolmukkeista ja aikaansaa pikemminkin lymfosyyttien uudelleenjakautumisen kuin depleetion. Eläinkokeet ovat osoittaneet tämän uudelleenjakautumisen vähentävän patogeenisten lymfosyyttien, kuten pro-inflammatoristen Th17-solujen, infiltraatiota CNS:ään, jossa ne olisivat osallisena hermotulehduksessa ja hermokudosvauriossa. Eläintutkimukset ja in vitro -kokeet viittaavat siihen, että fingolimodi saattaa myös toimia vaikuttamalla hermosolujen pinnalla oleviin S1P-reseptoreihin.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Lymfosyyttimäärä veressä vähenee noin 75 %:iin lähtötilanteesta, kun ensimmäisestä 0,5 mg:n fingolimodiannoksesta on kulunut 4–6 tuntia. Kun päivittäistä annostusta jatketaan, lymfosyyttimäärä vähenee edelleen seuraavan kahden viikon ajan ja on alimmillaan noin 500 solua/mikrolitra tai noin 30 % lähtötilanteesta. Potilaista 18 %:lla lymfosyyttimäärä oli alimmillaan alle 200 solua/mikrolitra vähintään kerran. Pitkäaikainen päivittäinen annostus pitää lymfosyyttimäärät pieninä. Suurin osa T‑ ja B‑lymfosyyteistä kulkee säännöllisesti imukudoselinten läpi ja fingolimodi vaikuttaa pääsääntöisesti näihin soluihin. Noin 15–20 % T‑lymfosyyteistä on fenotyypiltään efektorimuistisoluja, jotka ovat tärkeitä perifeeriselle immuunivalvonnalle. Fingolimodi ei vaikuta tähän lymfosyytin alatyyppiin, koska ne eivät yleensä kulje imukudoselimiin. Perifeerisen lymfosyyttimäärän suureneminen on ilmeistä muutaman päivän kuluttua fingolimodihoidon lopettamisesta ja normaaliarvot saavutetaan yleensä yhden tai kahden kuukauden kuluessa. Pitkäaikainen fingolimodiannostus johtaa lievään neutrofiilien määrän laskuun eli suunnilleen 80 %:iin lähtöarvosta. Fingolimodi ei vaikuta monosyytteihin.

Hoitoa aloitettaessa fingolimodi aiheuttaa ohimenevää sydämen syketaajuuden ja eteis-kammiojohtumisen hidastumista (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset). Syketaajuuden hidastuminen on suurimmillaan annosta seuraavan 6 tunnin aikana ja 70 % negatiivisesta kronotroppisesta vaikutuksesta ilmenee ensimmäisen vuorokauden aikana. Kun hoitoa jatketaan, syketaajuus palautuu perustasolle kuukauden kuluessa. Fingolimodin aiheuttama syketaajuuden hidastuminen voidaan kumota parenteraalisesti annettavalla atropiinilla tai isoprenaliinilla. Inhaloidulla salmeterolilla on myös osoitettu vähäinen sydämensykettä nopeuttava vaikutus. Kun fingolimodihoito aloitetaan, ennenaikaiset eteissupistukset lisääntyvät, mutta eteisvärinät/flutterit tai kammioperäiset rytmihäiriöt tai ektopiat eivät lisäänny. Fingolimodihoitoon ei liity sydämen minuuttitilavuuden pienenemistä. Fingolimodihoito ei vaikuta autonomisiin vasteisiin sydämessä, mukaan lukien diurnaalinen sydämensykkeen vaihtelu ja kuormituksen aiheuttamat muutokset.

S1P4 on voinut osittain edistää vaikutusta mutta ei ollut pääasiallinen reseptori, josta aiheutui imukudosdepleetio. Bradykardian ja vasokonstriktion vaikutusmekanismia tutkittiin myös in vitro marsuilla ja eristetyssä kaniinin aortassa ja sepelvaltimossa. Todettiin, että bradykardia voi välittyä pääasiassa sisäänpäin johtavan kaliumkanavan tai G-proteiinin aktivoiman sisäänpäin johtavan K+-kanavan (IKACh/GIRK) aktivaation kautta ja että vasokonstriktio näyttää välittyvän Rho-kinaasi- ja kalsiumriippuvaisen mekanismin kautta.

Kun fingolimodia annetaan kerta- tai toistuvina annoksina 0,5 mg ja 1,25 mg kahden viikon ajan, ei siihen liity havaittavissa olevaa hengitysteiden virtausvastuksen lisääntymistä FEV1-arvolla ja uloshengitysnopeudella (FEF) 25–75 mitattuna. Fingolimodin ≥ 5 mg:n kerta-annoksiin (10‑kertainen suositeltuun annokseen nähden) liittyy kuitenkin annosriippuvaista hengitysteiden virtausvastuksen lisääntymistä. Kun fingolimodia annetaan toistuvina annoksina 0,5 mg, 1,25 mg tai 5 mg, ei siihen liity heikentynyttä hapettumista tai hapen desaturaatiota rasituksessa tai hengitysteiden reagoivuuden lisääntymistä metakoliinille. Fingolimodilla hoidettujen bronkodilatorinen vaste sisään hengitettäville beeta-agonisteille on normaali.

Kliininen teho ja turvallisuus

Gilenyan teho on osoitettu kahdessa tutkimuksessa, jossa arvioitiin fingolimodin kerran vuorokaudessa annettavia 0,5 mg:n ja 1,25 mg:n annoksia aikuispotilailla, joilla oli aaltomainen multippeliskleroosi (relapsing-remitting MS; RRMS). Kummassakin tutkimuksessa aikuispotilailla oli ollut ≥ 2 pahenemisvaihetta viimeksi kuluneiden 2 vuoden aikana tai ≥ 1 pahenemisvaihe viimeksi kuluneen vuoden aikana. Potilaiden EDSS-pisteet (Expanded Disability Status Score) olivat 0–5,5. Gilenyan myyntilupapäätöksen jälkeen valmistui kolmas, samaa aikuispotilaspopulaatiota koskenut tutkimus.

D2301 (FREEDOMS) ‑tutkimus oli 2 vuoden pituinen satunnaistettu, kaksoissokko, lumelääkekontrolloitu faasin III tutkimus, johon osallistui 1 272 potilasta (425 sai 0,5 mg:n annosta, 429 sai 1,25 mg:n annosta, 418 sai lumelääkettä). Lähtötilanteen muuttujien mediaanit olivat: ikä 37 vuotta, sairauden kesto 6,7 vuotta ja EDSS-pisteytys 2,0. Tutkimustulokset on esitetty taulukossa 1. Merkitseviä eroja ei todettu 0,5 mg:n ja 1,25 mg:n annoksen välillä kummankaan vastemuuttujan suhteen.

Taulukko 1 Tutkimus D2301 (FREEDOMS): päätulokset

Fingolimodi

0,5 mg

Lumelääke

Kliiniset vastemuuttujat

Vuosittainen pahenemisvaiheiden määrä (ensisijainen vastemuuttuja)

0,18**

0,40

Niiden potilaiden osuus, joilla ei ollut tapahtunut pahenemisvaihetta 24 kk kuluessa

70 %**

46 %

Niiden potilaiden osuus, joilla toiminnan vajaus oli edennyt 3 kk:n kohdalla†

17 %

24 %

Riskisuhde (hazard ratio) (95 % luottamusväli)

0,70 (0,52, 0,96)*

MRI vastemuuttujat

24 kk kohdalla ilmenneiden uusien tai laajentuneiden T2‑leesioiden mediaani (keskiarvo)

0,0 (2,5)**

5,0 (9,8)

Gadoliniumilla (Gd) tehostuvien leesioiden mediaani (keskiarvo) 24 kk kohdalla

0,0 (0,2)**

0,0 (1,1)

Aivojen kokonaistilavuuden prosentuaalisen muutoksen mediaani (keskiarvo) 24 kuukauden aikana

‑0,7 (‑0,8)**

‑1,0 (‑1,3)

† Toimintavajeen eteneminen on määritelty EDSS-pisteytyksen suurenemisena 1 pisteellä, joka vahvistettiin 3 kuukauden kuluttua

** p < 0,001, *p < 0,05 verrattuna lumelääkkeeseen

Kaikki kliinisten vastemuuttujien analyysit tehtiin hoitoaikeen mukaisina (intent-to-treat). MRI-analyyseissä käytettiin arviointikelpoista materiaalia.

Potilailla, jotka olivat mukana 24 kuukauden pituisen FREEDOMS -tutkimuksen loppuun saakka, oli mahdollisuus osallistua annossokkoutettuun jatkotutkimukseen (D2301E1) ja saada fingolimodia. Kaiken kaikkiaan 920 potilasta tuli mukaan tutkimukseen (331 jatkoi 0,5 mg annoksella, 289 jatkoi 1,25 mg annoksella, 155 siirtyi lumelääkkeestä annokseen 0,5 mg ja 145 siirtyi lumelääkkeestä annokseen 1,25 mg). 12 kuukauden kuluttua (kk 36) 856 potilasta (93 %) oli vielä mukana tutkimuksessa. Kuukauden 24 ja 36 välisenä aikana vuosittaisten pahenemisvaiheiden määrä (annual relapse rate, ARR) perustutkimuksessa 0,5 mg fingolimodia saaneilla ja tällä annoksella jatkaneilla potilailla oli 0,17 (0,21 perustutkimuksessa). Potilailla, jotka siirtyivät lumelääkkeestä 0,5 mg fingolimodiannokseen ARR oli 0,22 (0,42 perustutkimuksessa).

Vastaavanlaiset tulokset saatiin kahden vuoden pituisesta satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, lumekontrolloidusta faasin III toistotutkimuksesta (D2309, FREEDOMS 2), johon osallistui 1 083 potilasta, joilla oli relapsoiva-remittoiva MS (358 annoksella 0,5 mg, 370 annoksella 1,25 mg, 355 lumelääkkeellä). Lähtötilanteen muuttujien mediaanit olivat: ikä 41 vuotta, sairauden kesto 8,9 vuotta, EDSS-pisteytys 2,5.

Taulukko 2 Tutkimus D2309 (FREEDOMS 2): päätulokset

Fingolimodi

0,5 mg

Lumelääke

Kliiniset vastemuuttujat

Vuosittainen pahenemisvaiheiden määrä (ensisijainen vastemuuttuja)

0,21**

0,40

Niiden potilaiden osuus, joilla ei ollut pahenemisvaihetta 24 kk kuluessa

71,5 %**

52,7 %

Niiden potilaiden osuus, joilla toiminnan vajaus oli edennyt 3 kk:n kohdalla†

25 %

29 %

Riskisuhde (hazard ratio) (95 % luottamusväli)

0,83 (0,61, 1,12)

MRI vastemuuttujat

24 kk kohdalla ilmenneiden uusien tai laajentuneiden T2‑leesioiden mediaani (keskiarvo)

0,0 (2,3)**

4,0 (8,9)

Gadoliniumilla (Gd) tehostuvien leesioiden mediaani (keskiarvo) 24 kk kohdalla

0,0 (0,4)**

0,0 (1,2)

Aivojen kokonaistilavuuden prosentuaalisen muutoksen mediaani (keskiarvo) 24 kuukauden aikana

-0,71 (-0,86)**

-1,02 (-1,28)

† Toimintavajeen eteneminen on määritelty EDSS-pisteytyksen suurenemisena 1 pisteellä, joka vahvistettiin 3 kuukauden kuluttua

** p < 0,001 verrattuna lumelääkkeeseen

Kaikki kliinisten vastemuuttujien analyysit tehtiin hoitoaikeen mukaisina (intent-to-treat). MRI-analyyseissä käytettiin arviointikelpoista materiaalia.

D2302 (TRANSFORMS) ‑tutkimus oli 1 vuoden pituinen satunnaistettu, kaksoissokkoutettu (double-blind, double-dummy), aktiivikontrolloitu (interferonibeeta-1a) faasin III tutkimus, johon osallistui 1 280 potilasta (429 sai 0,5 mg:n annosta, 420 sai 1,25 mg:n annosta, 431 sai interferonibeeta‑1a:ta 30 mikrogrammaa lihakseen annettavana pistoksena kerran viikossa). Lähtötilanteen muuttujien mediaanit olivat: ikä 36 vuotta, sairauden kesto 5,9 vuotta ja EDSS-pisteytys 2,0. Tutkimustulokset on esitetty taulukossa 3. Merkitseviä eroja ei todettu 0,5 mg:n ja 1,25 mg:n annoksen välillä kummankaan vastemuuttujan suhteen.

Taulukko 3 Tutkimus D2302 (TRANSFORMS): päätulokset

Fingolimodi

0,5 mg

Interferonibeeta-1a, 30 μg

Kliiniset vastemuuttujat

Vuosittainen pahenemisvaiheiden määrä (ensisijainen vastemuuttuja)

0,16**

0,33

Niiden potilaiden osuus, joilla ei ollut tapahtunut pahenemisvaihetta 12 kk kuluessa

83 %**

71 %

Niiden potilaiden osuus, joilla toiminnan vajaus oli edennyt 3 kk:n kohdalla†

6 %

8 %

Riskisuhde (hazard ratio) (95 % luottamusväli)

0,71 (0,42, 1,21)

MRI vastemuuttujat

24 kk kohdalla ilmenneiden uusien tai laajentuneiden T2‑leesioiden mediaani (keskiarvo)

0,0 (1,7)*

1,0 (2,6)

Gadoliniumilla (Gd) tehostuvien leesioiden mediaani (keskiarvo) 12 kk kohdalla

0,0 (0,2)**

0,0 (0,5)

Aivojen kokonaistilavuuden prosentuaalisen muutoksen mediaani (keskiarvo) 12 kuukauden aikana

‑0,2 (‑0,3)**

‑0,4 (‑0,5)

† Toimintavajeen eteneminen on määritelty EDSS-pisteytyksen suurenemisena 1 pisteellä, joka vahvistettiin 3 kuukauden kuluttua

* p < 0,01,** p < 0,001, verrattuna interferonibeeta-1a:han

Kaikki kliinisten vastemuuttujien analyysit tehtiin hoitoaikeen mukaisina (intent-to-treat). MRI-analyyseissä käytettiin arviointikelpoista materiaalia.

Potilailla, jotka olivat mukana 12 kuukauden pituisen TRANSFORMS-tutkimuksen loppuun saakka, oli mahdollisuus osallistua annossokkoutettuun jatkotutkimukseen (D2301E1) ja saada fingolimodia. Kaiken kaikkiaan 1 030 potilasta tuli mukaan tutkimukseen (356 jatkoi 0,5 mg annoksella, 330 jatkoi 1,25 mg annoksella, 167 siirtyi beetainterferoni-1a-lääkityksestä annokseen 0,5 mg ja 174 siirtyi beetainterferoni-1a-lääkityksestä annokseen 1,25 mg). 12 kuukauden kuluttua (kk 24) 882 potilasta (86 %) oli vielä mukana tutkimuksessa. Kuukauden 12 ja 24 välisenä aikana perustutkimuksessa 0,5 mg fingolimodia saaneilla ja tällä annoksella jatkaneilla potilailla ARR oli 0,20 (0,19 perustutkimuksessa). Potilailla, jotka siirtyivät beetainterferoni-1a:sta 0,5 mg fingolimodiannokseen ARR oli 0,33 (0,48 perustutkimuksessa).

D2301‑ ja D2302-tutkimusten yhdistetyt tulokset osoittivat yhdenmukaista ja tilastollisesti merkitsevää vähenemistä vuosittaisten pahenemisvaiheiden määrässä verrokkiin verrattuna sukupuolen, iän, aiemman multippeliskleroosihoidon, taudin aktiivisuuden tai toimintavajeen mukaan lähtötilanteessa määritellyissä alaryhmissä.

Kliinisen tutkimustiedon lisäanalyysit osoittavat yhdenmukaista tehoa erittäin aktiivista relapsoivaa-remittoivaa multippeliskleroosia sairastavien potilaiden alaryhmissä.

Pediatriset potilaat

Kerran vuorokaudessa otettavien 0,25 mg ja 0,5 mg fingolimodiannosten (paino- ja altistusmittausten perusteella valittu annos) teho ja turvallisuus on varmistettu 10– < 18-vuotiailla aaltomaista MS-tautia sairastavilla pediatrisilla potilailla.

D2311-tutkimus (PARADIGMS) oli kaksoissokkoutettu, aktiivikontrolloitu kaksoislumetutkimus, jonka kesto oli joustava (enintään 24 kk) ja johon osallistui 215 potilasta (ikä 10– < 18 v; n = 107 fingolimodiryhmässä ja 108 interferonibeeta-1a-ryhmässä [30 mikrog injektio lihakseen kerran viikossa]).

Lähtötilanteen ominaisuuksien mediaaniarvot olivat: ikä 16 v, taudin kesto 1,5 v ja EDSS-pistemäärä 1,5. Valtaosalla potilaista Tannerin vaihe oli vähintään 2 (94,4 %) ja paino > 40 kg (95,3 %). Kaiken kaikkiaan potilaista 180 (84 %) oli loppuun asti mukana päähoitovaiheessa, jossa käytettiin tutkimuslääkettä (n = 99 [92,5 %] fingolimodiryhmässä, 81 [75 %] interferonibeeta-1a-ryhmässä). Tutkimustulokset esitetään taulukossa 4.

Taulukko 4 Tutkimus D2311 (PARADIGMS): päätulokset

Fingolimodi

0,25 mg tai 0,5 mg

Interferonibeeta-1a

30 mikrog

Kliiniset vastemuuttujat

N = 107

N = 107#

Vuosittainen pahenemisvaiheiden määrä (ensisijainen vastemuuttuja)

0,122**

0,675

Niiden potilaiden osuus, joilla ei ollut pahenemisvaihetta 24 kk aikana

85,7**

38,8

MRI-vastemuuttujat

Uusien tai äskettäin laajentuneiden T2-leesioiden vuosittainen määrä

n = 106

n = 102

Korjattu keskiarvo

4,393**

9,269

Gadoliniumilla (Gd) tehostuvien T1-leesioiden määrä per kuvaus 24 kk kohdalla

n = 105

n = 95

Korjattu keskiarvo

0,436**

1,282

Aivoatrofian vuosittainen määrä lähtötilanteen ja 24 kk välisenä aikana

n = 96

n = 89

Pienimmän neliösumman keskiarvo

‑0,48*

‑0,80

# Yksi potilas, joka oli satunnaistettu saamaan interferonibeeta-1a:ta injektiona lihakseen, ei pystynyt nielemään kaksoislumelääkettä ja lopetti osallistumisen tutkimukseen. Potilas suljettiin pois koko analyysipopulaatiosta ja turvallisuuspopulaatiosta.

* p < 0,05, ** p < 0,001, verrattuna interferonibeeta-1a:han.

Kaikki kliinisten vastemuuttujien analyysit koskivat koko analyysipopulaatiota.

Farmakokinetiikka

Farmakokineettiset tiedot on kerätty terveistä vapaaehtoisista aikuisista, aikuisista munuaissiirrepotilaista ja aikuisista multippeliskleroosipotilaista.

Farmakologisesti aktiivinen tehosta vastaava metaboliitti on fingolimodifosfaatti.

Imeytyminen

Fingolimodi imeytyy hitaasti (tmax 12–16 tuntia) ja laajasti (≥ 85 %). Suun kautta otetun lääkkeen ilmeinen absoluuttinen hyötyosuus on 93 % (95 % luottamusväli: 79–111 %). Vakaan tilan pitoisuus veressä saavutetaan 1–2 kuukauden kuluessa kerran vuorokaudessa otettavan annoksen jälkeen ja vakaan tilan pitoisuudet ovat suunnilleen 10 kertaa suuremmat kuin aloitusannoksella.

Ruokailu ei muuta fingolimodin Cmax-arvoa tai altistusta (AUC). Fingolimodifosfaatin Cmax-arvo pieneni hieman 34 %:lla mutta AUC-arvo ei muuttunut. Siksi Gilenya voidaan ottaa aterian yhteydessä tai tyhjään vatsaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jakautuminen

Fingolimodi jakautuu laajasti punasoluihin ja fraktio verisoluissa on 86 %. Fingolimodifosfaatin kertymä verisoluissa on pienempi, < 17 %. Fingolimodi ja fingolimodifosfaatti sitoutuvat voimakkaasti proteiineihin (> 99 %).

Fingolimodi jakautuu laajasti kudoksiin ja sen jakautumistilavuus on noin 1 200 ± 260 litraa. Tutkimuksessa, jossa neljälle terveelle vapaaehtoiselle koehenkilölle annettiin laskimonsisäinen kerta-annos radioleimattua fingolimodin analogia, osoitettiin fingolimodin penetroituvan aivoihin. 13 miespuolisella MS-potilaalla suoritetussa tutkimuksessa, jossa potilaat saivat 0,5 mg Gilenyaa/vrk, keskimääräinen fingolimodin (ja fingolimodifosfaatin) määrä yhdessä ejakulaatiossa purkautuneessa siemennestetilavuudessa oli vakaassa tilassa noin 10 000 kertaa pienempi kuin suun kautta otettu annos (0,5 mg).

Biotransformaatio

Fingolimodi muuttuu ihmisellä palautuvan stereoselektiivisen fosforylaation kautta farmakologisesti aktiiviseksi fingolimodifosfaatin S-enantiomeeriksi. Fingolimodi eliminoituu oksidatiivisen biotransformaation kautta pääasiassa CYP4F2 -isoentsyymin ja mahdollisesti muiden isoentsyymien katalysoimana ja sen jälkeen rasvahappojen degradaation kaltaisesti inaktiivisiksi metaboliiteiksi. Farmakologisesti inaktiivisten fingolimodin nonpolaaristen keramidianalogien muodostumista on myös havaittu. Tärkein fingolimodia metaboloiva entsyymi on osittain tunnistettu, ja se on joko CYP4F2 tai CYP3A4.

Suun kautta annetun [14C] fingolimodin kerta-annoksen jälkeen radioaktiivisesti leimattujen komponenttien kokonaismäärästä määritetyt tärkeimmät fingolimodikomponentit veressä olivat fingolimodi (23 %), fingolimodifosfaatti (10 %), ja inaktiiviset metaboliitit (M3 karboksyylihappometaboliitti [8 %], M29 keramidimetaboliitti [9 %] ja M30 keramidimetaboliitti [7 %]). Osuudet määritettiin AUC-arvosta 34 vuorokauden ajan annoksen antamisen jälkeen.

Eliminaatio

Fingolimodipuhdistuma on 6,3 ± 2,3 l/h ja sen keskimääräinen ilmeinen terminaalinen puoliintumisaika (t1/2) on 6–9 vuorokautta. Fingolimodin ja fingolimodifosfaatin pitoisuudet veressä pienenevät samansuuntaisesti loppuvaiheessa, mikä johtaa samanlaisiin puoliintumisaikoihin.

Suun kautta otetun annoksen jälkeen noin 81 % siitä erittyy hitaasti inaktiivisina metaboliitteina virtsaan. Fingolimodi ja fingolimodifosfaatti eivät erity sellaisenaan virtsaan, mutta ovat merkittävimmät komponentit ulosteessa, jossa kummankin määrä on alle 2,5 % annoksesta. 34 vuorokauden jälkeen annetusta annoksesta 89 % on eliminoitunut ulosteen mukana.

Lineaarisuus

Toistuvien kerran vuorokaudessa annettujen 0,5 mg:n tai 1,25 mg:n annosten jälkeen fingolimodin ja fingolimodifosfaatin pitoisuudet suurenevat suhteessa annokseen.

Erityispotilasryhmiin liittyvät ominaisuudet

Fingolimodin ja fingolimodifosfaatin farmakokinetiikka ei eroa miesten ja naisten, erilaista etnistä alkuperää olevien, tai lievästä vaikeaan munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden välillä.

Lievää, kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child–Pugh-luokka A, B ja C) sairastaneilla ei havaittu muutosta fingolimodin Cmax-arvossa, mutta fingolimodin AUC-arvo suureni 12 % lievää, 44 % kohtalaista ja 103 % vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child–Pugh-luokka C) sairastaneilla fingolimodifosfaatin Cmax-arvo pieneni 22 %:lla ja AUC-arvo ei olennaisesti muuttunut. Fingolimodifosfaatin farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaneilla. Fingolimodin ilmeinen eliminaation puoliintumisaika ei muuttunut lievää maksan vajaatoimintaa sairastaneilla, mutta piteni noin 50 % potilailla, joilla oli kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta.

Fingolimodia ei saa käyttää potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C) (ks. kohta Vasta-aiheet). Fingolimodin käyttö pitää aloittaa varoen potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kliiniset kokemukset ja farmakokineettiset tiedot yli 65‑vuotiaiden potilaiden hoidosta ovat rajalliset. Varovaisuutta on noudatettava, kun Gilenyaa käytetään 65‑vuotiaille tai sitä vanhemmille potilaille (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Pediatriset potilaat

Pediatrisilla potilailla (vähintään 10-vuotiailla) fingolimodifosfaattipitoisuudet suurenevat näennäisesti suhteessa annokseen tasolla 0,25–0,5 mg.

Vakaan tilan fingolimodifosfaattipitoisuus on pediatrisilla potilailla (vähintään 10-vuotiailla) noin 25 % pienempi päivittäisen 0,25 mg tai 0,5 mg fingolimodiannoksen jälkeen verrattuna pitoisuuteen aikuispotilailla kerran vuorokaudessa annettavan 0,5 mg fingolimodiannoksen jälkeen.

Alle 10-vuotiaista pediatrisista potilaista ei ole tietoja.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Fingolimodin prekliinistä turvallisuusprofiilia tutkittiin hiirillä, rotilla, koirilla ja apinoilla. Useilla lajeilla tärkeimmät kohde-elimet olivat imukudosjärjestelmä (lymfopenia ja imukudoksen atrofia), keuhkot (lisääntynyt paino, sileälihashypertrofia bronkoalveolaarisessa yhtymäkohdassa) ja sydän (negatiivinen kronotrooppinen vaikutus, verenpaineen nousu, perivaskulaariset muutokset ja sydänlihasrappeuma). Verisuonet (vaskulopatia) olivat kohde-elimenä vain rotilla, 0,15 mg/kg ja sitä suuremmilla annoksilla kahden vuoden pituisessa tutkimuksessa, vastaten noin 4‑kertaista marginaalia verrattuna ihmisellä todettuun altistukseen (AUC) 0,5 mg:n vuorokausiannoksella.

Rotilla tehdyssä kahden vuoden pituisessa biologisessa kokeessa ei havaittu näyttöä karsinogeenisuudesta, kun rotille annettiin fingolimodia suun kautta suurimpaan siedettyyn annokseen 2,5 mg/kg asti, mikä vastaa arviolta 50‑kertaista marginaalia 0,5 mg:n annoksella ihmisellä todettuun systeemiseen altistukseen (AUC) verrattuna. Hiirillä tehdyssä kahden vuoden pituisessa tutkimuksessa havaittiin kuitenkin pahanlaatuisen lymfooman lisääntynyt ilmaantuvuus 0,25 mg/kg ja sitä suuremmilla annoksilla, mikä vastaa arviolta 6‑kertaista marginaalia 0,5 mg:n vuorokausiannoksella ihmisellä todettuun systeemiseen altistukseen (AUC) verrattuna.

Fingolimodi ei ollut mutageeninen eikä klastogeeninen eläinkokeissa.

Fingolimodilla ei ollut vaikutusta siittiöiden lukumäärään/liikkuvuuteen tai hedelmällisyyteen uros- ja naarasrotilla korkeimpaan testattuun annokseen (10 mg/kg) saakka, mikä vastaa arviolta 150‑kertaista marginaalia 0,5 mg:n vuorokausiannoksella ihmisellä aikaansaatuun systeemiseen altistukseen (AUC) verrattuna.

Rotalla fingolimodi oli teratogeeninen 0,1 mg/kg ja sitä suuremmilla annoksilla. Rottien lääkealtistuminen tällä annoksella oli samankaltainen kuin potilaiden terapeuttisella annoksella (0,5 mg). Yleisimpiä sikiön elinvaurioita olivat yhtenäiseksi jäänyt valtimorunko ja kammionväliseinän aukko. Teratogeenisia vaikutuksia jäniksille ei kyetty täysin määrittämään, mutta suurentunutta alkio-sikiökuolleisuutta todettiin 1,5 mg/kg ja sitä suuremmilla annoksilla, ja elinkelpoisten sikiöiden määrän laskua samoin kuin sikiön kasvun viivästymistä todettiin 5 mg/kg annoksilla. Jänisten lääkealtistuminen näillä annoksilla oli samankaltainen kuin potilaiden.

Rotilla F1‑sukupolven jälkeläisten eloonjääminen pieneni postpartaalivaiheen alussa annoksilla, jotka eivät aiheuttaneet emotoksisuutta. Fingolimodihoito ei kuitenkaan vaikuttanut F1‑sukupolven jälkeläisten painoon, kehitykseen, käyttäytymiseen ja hedelmällisyyteen.

Tutkituilla eläimillä fingolimodi erittyi imetyksen aikana maitoon 2–3-kertaisina pitoisuuksina verrattuna emon plasmapitoisuuksiin. Fingolimodi ja sen metaboliitit läpäisivät veri-istukkaesteen tiineillä jäniksillä.

Tutkimukset nuorilla eläimillä

Kahden nuorilla rotilla toteutetun toksisuustutkimuksen tulosten perusteella todettiin lieviä vaikutuksia neurobehavioraaliseen vasteeseen, sukukypsyyden saavuttamisen hidastumista ja heikentynyttä immuunivastetta toistuvaan stimulaatioon Megathura crenulata ‑kotilon hemosyaniinilla (KLH), joita ei pidetty haittana. Kokonaisuutena fingolimodihoitoon liittyvät vaikutukset nuorilla eläimillä olivat verrattavissa aikuisilla rotilla samanlaisilla annostasoilla havaittuihin vaikutuksiin. Poikkeuksia olivat luuntiheyden muutokset ja neurobehavioraalinen heikentyminen (heikentynyt auditiivinen säpsähtämisheijaste [startle response]), jotka havaittiin 1,5 mg/kg ja sitä suurempien annosten yhteydessä nuorilla eläimillä, sekä keuhkojen sileälihashypertrofian puuttuminen nuorilla rotilla.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Gilenya 0,25 mg kova kapseli

Kapselin täyte

mannitoli

hydroksipropyyliselluloosa

hydroksipropyylibeetadeksi

magnesiumstearaatti

Kapselin kuori

liivate

titaanidioksidi (E171)

keltainen rautaoksidi (E172)

Painomuste

shellakka (E904)

musta rautaoksidi (E172)

propyleeniglykoli (E1520)

ammoniakki, väkevä (E527)

Gilenya 0,5 mg kova kapseli

Kapselin täyte

mannitoli

magnesiumstearaatti

Kapselin kuori

liivate

titaanidioksidi (E171)

keltainen rautaoksidi (E172)

Painomuste

sellakka (E904)

etanoli, vedetön

isopropanoli

butanoli

propyleeniglykoli (E1520)

puhdistettu vesi

ammoniakki, väkevä (E527)

kaliumhydroksidi

musta rautaoksidi (E172)

keltainen rautaoksidi (E172)

titaanidioksidi (E171)

dimetikoni

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

Gilenya 0,25 mg kova kapseli

18 kuukautta

Gilenya 0,5 mg kova kapseli

2 vuotta

Säilytys

Säilytä alle 25 °C.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

GILENYA kapseli, kova
0,25 mg 28 fol (907,30 €)
0,5 mg 28 fol (1774,29 €), 7 x 1 fol (470,38 €)

PF-selosteen tieto

Gilenya 0,25 mg kova kapseli

PVC/PVDC/alumiini-läpipainopakkaus sisältää 28 kovaa kapselia.

Yksittäispakattu perforoitu PVC/PVDC/alumiini-läpipainopakkaus, jossa 7 x 1 kovaa kapselia.

Gilenya 0,5 mg kova kapseli

PVC/PVDC/alumiini-läpipainopakkaus sisältää 7, 28 tai 98 kovaa kapselia ja monipakkaus sisältää 84 kovaa kapselia (kolme 28 kapselin pakkausta).

Yksittäispakattu perforoitu PVC/PVDC/alumiini-läpipainopakkaus, jossa 7 x 1 kovaa kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Gilenya 0,25 mg kova kapseli

16 mm kapseli, jossa on luonnonvalkoinen läpinäkymätön pää ja runko-osa. Kapselin päätä kiertää mustalla musteella painettu teksti ”FTY 0.25mg” ja kapselin runko-osan ympäri on painettu mustalla musteella raita.

Gilenya 0,5 mg kova kapseli

16 mm kapseli, jossa on kirkkaan keltainen läpinäkymätön pää ja valkoinen läpinäkymätön runko-osa. Kapselin keltaiseen päähän on mustalla musteella painettu merkintä ”FTY0.5 mg” ja kapselin valkoisen runko-osan ympäri on painettu keltaisella musteella kaksi raitaa.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

GILENYA kapseli, kova
0,25 mg 28 fol
0,5 mg 28 fol, 7 x 1 fol

  • Ylempi erityiskorvaus (100 %). Fingolimodi: Erittäin aktiivisen MS-taudin hoito erityisin edellytyksin (164).
  • Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Fingolimodi ja kladribiini: Aaltoilevan ja aaltoilevaan läheisesti rinnastettavan MS-taudin hoito erityisin edellytyksin (353).

ATC-koodi

L04AA27

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

05.09.2019

Yhteystiedot

NOVARTIS FINLAND OY
Metsänneidonkuja 10
02130 Espoo

010 613 3200
www.novartis.fi
Lääkeinformaatiopalvelu 010 6133 210, novartis.laakeinformaatio@novartis.com