Vertaa PF-selostetta

LEVACT kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 2,5 mg/ml

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi injektiopullo sisältää 100 mg bendamustiinihydrokloridia.

Yksi millilitra konsentraattia sisältää 2,5 mg bendamustiinihydrokloridia, kun käyttöönvalmistuksessa on noudatettu kohdan Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeita.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Kroonisen lymfaattisen leukemian (Binet’n aste B tai C) ensisijaishoito potilailla, joille fludarabiinipohjainen yhdistelmälääkitys ei sovellu.

Ainoana lääkkeenä hidaskasvuisten non-Hodgkin-lymfoomien hoitoon, kun tauti on edennyt rituksimabihoidon tai rituksimabia sisältävän yhdistelmähoidon aikana tai 6 kk:n kuluessa sen jälkeen.

Multippelin myelooman ensisijaishoito (Durie-Salmonin aste II ja etenevä tauti tai aste III) yhdessä prednisonihoidon kanssa yli 65-vuotiailla potilailla, joille autologinen kantasolusiirto ei sovi ja joilla on toteamishetkellä kliinistä neuropatiaa, joka estää talidomidia tai bortetsomibia sisältävän hoidon käytön.

Ehto

Valmistetta tulee käyttää vain syövän hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus ja antotapa

Annostus

Ainoana lääkkeenä kroonisen lymfaattisen leukemian hoidossa

100 mg/m² bendamustiinihydrokloridia päivinä 1 ja 2; toistetaan 4 viikon välein, korkeintaan 6 kertaa.

Ainoana lääkkeenä hidaskasvuisten, rituksimabille resistenttien non-Hodgkin-lymfoomien hoidossa.

120 mg/m² bendamustiinihydrokloridia päivinä 1 ja 2; toistetaan 3 viikon välein, vähintään 6 kertaa.

Multippeli myelooma

120–150 mg/m² bendamustiinihydrokloridia päivinä 1 ja 2, 60 mg/m² prednisonia laskimoon tai suun kautta päivinä 1–4; toistetaan 4 viikon välein, vähintään 3 kertaa.

Maksan vajaatoiminta

Farmakokineettisten tietojen perusteella annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, jos potilaalla on lievä maksan vajaatoiminta (seerumin bilirubiinipitoisuus < 20,5 µmol/l [< 1,2 mg/dl]). Jos potilaalla on keskivaikea maksan vajaatoiminta (seerumin bilirubiinipitoisuus 20,5–51,3 µmol/l [1,2–3,0 mg/dl]), on suositeltavaa pienentää annosta 30 %.

Vaikeaa maksan vajaatoimintaa (seerumin bilirubiinipitoisuus > 51,3 µmol/l [> 3,0 mg/dl]) sairastavista potilaista ei ole tietoja (ks. kohta Vasta-aiheet).

Munuaisten vajaatoiminta

Farmakokineettisten tietojen perusteella annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, jos potilaan kreatiniinipuhdistuma on > 10 ml/min. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista on rajallisesti kokemusta.

Pediatriset potilaat

Bendamustiinihydrokloridin turvallisuutta ja tehoa lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Iäkkäät potilaat

Annoksen muuttamistarpeesta iäkkäillä potilailla ei ole näyttöä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Antotapa

Infuusiona laskimoon 30–60 minuutin kuluessa (ks. kohta Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet).

Infuusio tulee antaa syöpälääkkeiden käyttöön pätevöityneen ja perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Heikentyneen luuydintoiminnan yhteydessä solunsalpaajahoidon aiheuttama hematologinen toksisuus lisääntyy. Hoitoa ei pidä aloittaa, jos valkosoluarvot laskevat tasolle < 3,0 x 10E9/l (< 3 000/mikrol) ja/tai trombosyyttiarvot laskevat tasolle < 75 x 10E9/l (< 75 000/mikrol) (ks. kohta Vasta-aiheet).

Hoito tulee lopettaa tai sitä tulee siirtää, jos valkosoluarvot laskevat tasolle < 3,0 x 10E9/l (< 3 000/mikrol) ja/tai trombosyyttiarvot laskevat tasolle < 75 x 10E9/l (< 75 000/mikrol). Hoitoa voidaan jatkaa, kun valkosoluarvot ovat nousseet tasolle > 4,0 x 10E9/l (> 4 000/mikrol) ja trombosyyttiarvot tasolle > 100 x 10E9/l (> 100 000/mikrol).

Valkosolu- ja trombosyyttiarvojen nadiiri saavutetaan 14–20 päivän kuluttua, ja arvot korjautuvat 3–5 viikon kuluttua. Verisoluarvojen tarkka seuranta on suositeltavaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jos muita kuin hematologisia haittoja esiintyy, annosta tulee pienentää edeltävän hoitojakson pahimpien CTC-vaikeusasteluokkien mukaisesti. Jos toksisuus on CTC-luokituksen astetta 3, on suositeltavaa pienentää annosta 50 %. Jos toksisuus on CTC-luokituksen astetta 4, suositellaan hoidon keskeyttämistä.

Jos potilaan annosta pienennetään, yksilöllisesti laskettu annos tulee antaa kyseisen hoitojakson päivinä 1 ja 2.

Ks. kohdasta Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
Imetys
Vaikea maksan vajaatoiminta (seerumin bilirubiinipitoisuus >51,3 µmol/l (> 3,0 mg/dl))
Ikterus
Vaikea myelosuppressio ja vaikeat veriarvojen muutokset (valkosoluarvot < 3,0 x 10E9/L (< 3 000/mikrol) ja/tai trombosyyttiarvot < 75 x 10E9/L (< 75 000/mikrol))
Suuri leikkaus hoidon alkamista edeltävien 30 päivän aikana
Infektiot, etenkin, jos niihin liittyy leukosytopeniaa
Keltakuumerokotus

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Myelosuppressio
Bendamustiinihydrokloridihoidon yhteydessä voi esiintyä myelosuppressiota. Jos hoitoon liittyvää myelosuppressiota esiintyy, valkosolu-, trombosyytti-, hemoglobiini- ja neutrofiiliarvoja tulee seurata vähintään kerran viikossa. Ennen seuraavan hoitojakson aloittamista potilaan veriarvojen olisi suositeltavaa olla seuraavat: valkosoluarvot >4,0 x 10E9/L (> 4 000/mikrol) ja/tai trombosyyttiarvot >100 x 10E9/L (> 100 000/mikrol).

Infektiot
Bendamustiinihydrokloridihoidon yhteydessä on esiintynyt vakavia ja kuolemaan johtaneita infektioita, mukaan lukien bakteeriperäisiä (sepsis, keuhkokuume) ja opportunistisia infektioita kuten Pneumocystis jirovecii ‑mikrobin aiheuttama keuhkokuume, varicella zoster ‑virus ja sytomegalovirus. Bendamustiinihydrokloridihoito voi aiheuttaa pitkittynyttä lymfosytopeniaa (< 600/µl) ja alhaisia CD4-positiivisia T-solu tuloksia (< 200/µl) vähintään 7-9 kuukauden ajan hoidon päättymisestä. Lymfosytopenia ja CD4-positiivisten T-solujen väheneminen on voimakkaampaa, kun bendamustiini on yhdistetty rituksimabin kanssa. Bendamustiinihydrokloridihoidon jälkeisen lymfopenian ja alhaisten CD4-positiivisten T-solujen aikana potilaat ovat tavallista alttiimpia (opportunistisille) infektioille. Jos CD4-positiivisten T-solujen määrä on pieni (< 200/μl), on harkittava Pneumocystis jirovecii -mikrobin aiheuttaman keuhkokuumeen estohoitoa. Kaikkia potilaita on seurattava hengitystieoireiden ja löydösten varalta koko hoidon ajan. Potilaita on kehotettava ilmoittamaan viipymättä uusista infek-tion merkeistä, mukaan lukien kuumeesta ja hengitystieoireista. Bendamustiinihydrokloridihoidon lo-pettamista tulee harkita, jos havaitaan (opportunistisia) infektioita.

Hepatiitti B:n uudelleenaktivoituminen
Hepatiitti B:n uudelleenaktivoitumista on esiintynyt bendamustiinihydrokloridihoidon jälkeen potilailla, jotka ovat kyseisen viruksen (HBV) kroonisia kantajia. Joissain tapauksissa uudelleenaktivoituminen on johtanut akuuttiin maksan vajaatoimintaan tai kuolemaan. Potilaat on testattava HBV-infektion varalta ennen bendamustiinihydrokloridihoidon aloittamista. Maksasairauksien ja hepatiitti B ‑hoidon asiantuntijoita on konsultoitava ennen kuin hoitoa aloitetaan hepatiitti B ‑potilailla (mukaan lukien potilailla, joilla sairaus on aktiivisessa vaiheessa) tai jos hepatiitti B todetaan hoidon aikana. Bendamustiinihydrokloridihoitoa tarvitsevia HBV-kantajia on seurattava tarkkaan aktiivisen HBV-infektion oireiden ja löydösten varalta koko hoidon ajan ja vielä usean kuukauden ajan hoidon loputtua (ks. kohta Haittavaikutukset).

Ihoreaktiot
Erilaisia ihoreaktioita on ilmoitettu. Niitä ovat olleet mm. ihottuma, vaikeat ihoreaktiot ja rakkulainen eksanteema. Bendamustiinihydrokloridin käytön yhteydessä on ilmoitettu Stevens–Johnsonin oireyhtymää, toksista epidermaalista nekrolyysiä ja DRESS-reaktioita eli lääkereaktioita, joihin liittyy eosinofiliaa ja systeemisiä oireita. Osa tapauksista on johtanut kuolemaan. Potilaalle on kerrottava näiden reaktioiden oireista ja löydöksistä, ja häntä on ohjeistettava hakeutumaan välittömästi lääkäriin, jos näitä oireita kehittyy. Joissakin tapauksissa reaktio kehittyi, kun bendamustiinia annettiin yhdessä muiden syöpälääkkeiden kanssa, joten tarkkaa syy-seuraussuhdetta ei tiedetä. Jos ihoreaktioita kehittyy, ne saattavat edetä ja muuttua vaikeammiksi, jos hoitoa jatketaan. Jos ihoreaktiot ovat eteneviä, Levact-hoito tulee keskeyttää tai lopettaa. Jos potilaalle kehittyy vaikea ihoreaktio, jonka epäillään olevan yhteydessä bendamustiinihydrokloridihoitoon, hoito tulee lopettaa.

Sydäntoiminnan häiriöt
Bendamustiinihydrokloridihoidon aikana veren kaliumpitoisuutta tulee seurata tarkoin potilailla, joilla on sydänsairaus. Jos K+-pitoisuus on <3,5 mmol/l (< 3,5 mEkv/l), potilaalle tulee antaa kaliumlisää, ja myös EKG-tutkimuksia on tehtävä. Kuolemaan johtavia sydäninfarkteja ja sydämen vajaatoimintaa on raportoitu bendamustiinihydrokloridihoidon aikana. Potilaat, joilla on samanaikainen tai aikaisemmin todettu sydänsairaus, tulee seurata huolellisesti.

Pahoinvointi, oksentelu
Pahoinvoinnin ja oksentelun oireenmukaisena hoitona voidaan antaa pahoinvointilääkettä.

Tuumorilyysioireyhtymä
Levact-hoidon kliinisten tutkimusten potilailla on ilmoitettu hoitoon liittynyttä tuumorilyysioireyhtymää (TLS). Se alkaa yleensä 48 tunnin kuluessa ensimmäisestä Levact-annoksesta ja voi hoitamattomana johtaa akuuttiin munuaisten vajaatoimintaan ja kuolemaan. Ennaltaehkäiseviä toimia, kuten riittävää nesteytystä ja veren kemian (etenkin kalium- ja virtsahappoarvojen) tiivistä seurantaa ja veren virtsahappoa vähentävien lääkeaineiden (allopurinoli ja rasburikaasi) käyttöä, on harkittava ennen hoidon aloittamista. Bendamustiinin ja allopurinolin samanaikaisen käytön yhteydessä on ilmoitettu joissakin tapauksissa Stevens–Johnsonin oireyhtymää ja toksista epidermaalista nekrolyysiä.

Anafylaksi
Bendamustiinihydrokloridin aiheuttamia infuusioreaktioita on esiintynyt yleisesti kliinisissä tutkimuksissa. Oireet ovat yleensä lieviä, ja niitä ovat esimerkiksi kuume, vilunväreet, kutina ja ihottuma. Harvinaisissa tapauksissa on esiintynyt vaikeita anafylaktisia ja anafylaktistyyppisiä reaktioita. Potilailta tulee tiedustella ensimmäisen hoitojakson jälkeen, onko heillä esiintynyt infuusioreaktioon viittaavia oireita. Jos potilaalla on aiemmin esiintynyt infuusioreaktioita, myöhempien hoitojaksojen aikana tulee harkita vaikeita reaktioita ehkäiseviä toimia kuten antihistamiini-, kuumelääke- ja kortikosteroidihoitoa.
Potilaita, joilla esiintyi asteen 3 tai sitä vaikeampia allergistyyppisiä reaktioita, ei yleensä altistettu uudelleen lääkkeelle.

Ehkäisy
Bendamustiinihydrokloridi on teratogeeninen ja mutageeninen.
Naiset eivät saa tulla raskaaksi hoidon aikana. Miespotilaat eivät saa siittää lasta hoidon aikana eivätkä 6 kuukauden aikana sen jälkeen. Pysyvän hedelmättömyyden riskin vuoksi miespotilaiden tulee perehtyä siittiöiden varastointimahdollisuuksiin ennen bendamustiinihydrokloridihoitoa.

Ekstravasaatio
Ekstravasaation ilmetessä injektion antaminen tulee keskeyttää välittömästi. Neula poistetaan lyhyen aspiroinnin jälkeen, ja ekstravasaatioaluetta jäähdytetään. Käsivarsi nostetaan kohoasentoon. Muista hoidoista (esim. kortikosteroidit) ei ole selkeää hyötyä.

Yhteisvaikutukset

In vivo -yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Jos Levactia käytetään yhdessä myelosuppressiivisten aineiden kanssa, Levactin ja/tai muiden samanaikaisesti käytettävien lääkkeiden vaikutus luuydintoimintaan voi voimistua. Mikä tahansa hoito, joka heikentää potilaan toimintakykyä tai luuydintoimintaa, voi voimistaa Levactin toksisuutta.

Levactin käyttö yhdessä siklosporiinin tai takrolimuusin kanssa voi aiheuttaa liiallista immunosuppressiota ja lymfoproliferaation riskin.

Solunsalpaajat voivat heikentää elävän rokotteen aikaansaamaa vasta-ainemuodostusta ja suurentaa mahdollisesti kuolemaan johtavien infektioiden riskiä. Riski on tavanomaista suurempi, jos potilaalla on jo entuudestaan immunosuppressiota perussairautensa vuoksi.

Bendamustiinin metabolia tapahtuu sytokromi P450 -järjestelmän CYP1A2-isoentsyymin välityksellä (ks. kohta Farmakokinetiikka). Bendamustiinilla saattaa siis olla yhteisvaikutuksia CYP1A2-estäjien kuten fluvoksamiinin, siprofloksasiinin, asikloviirin tai simetidiinin kanssa.

Pediatriset potilaat
Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Raskaus ja imetys

Raskaus
Levactin käytöstä raskauden aikana ei ole riittävästi tietoa. Prekliinisissä tutkimuksissa bendamustiinihydrokloridi johti alkioiden/sikiöiden kuolemaan ja oli teratogeeninen ja geenitoksinen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Levactia ei tule käyttää raskauden aikana, ellei se ole selvästi välttämätöntä. Äidille tulee kertoa sikiöön kohdistuvasta riskistä. Jos Levact-hoito on raskauden aikana ehdottoman välttämätöntä tai raskaus alkaa hoidon aikana, potilaalle tulee kertoa sikiöön kohdistuvista riskeistä ja hänen vointiaan tulee seurata huolellisesti. Perinnöllisyysneuvonnan mahdollisuutta tulee harkita.

Hedelmällisyys
Naisten, jotka voivat saada lapsia, tulee käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä sekä ennen Levact-hoitoa että hoidon aikana.
Levact-hoitoa saavien miespotilaiden ei pidä siittää lapsia hoidon aikana eikä hoidon päättymistä seuraavien 6 kuukauden aikana. Miehen on hyvä tutustua siittiöiden varastointimahdollisuuksiin ennen hoitoa, sillä Levact-hoito saattaa aiheuttaa korjautumatonta hedelmättömyyttä.

Imetys
Ei tiedetä, erittyykö bendamustiini rintamaitoon. Levact on näin ollen vasta-aiheinen imetyksen aikana (ks. kohta Vasta-aiheet). Imetys on lopetettava Levact-hoidon ajaksi.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Levact-valmisteella on huomattava vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Levact-hoidon aikana on ilmoitettu ataksiaa, perifeeristä neuropatiaa ja uneliaisuutta (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita tulee kehottaa välttämään mahdollisesti vaarallisia tilanteita kuten ajamista ja koneiden käyttöä, mikäli heillä esiintyy näitä oireita.

Haittavaikutukset

Bendamustiinihydrokloridin yleisimpiä haittavaikutuksia ovat hematologiset haitat (leukopenia, trombosytopenia), ihoon kohdistuvat haitat (allergiset reaktiot), yleisoireet (kuume) ja ruoansulatuskanavan oireet (pahoinvointi, oksentelu).

Seuraavassa taulukossa esitetään bendamustiinihydrokloridihoidosta saadut tiedot.

MedDRA-elin­järjestelmä­luokka

Hyvin yleiset (≥ 1/10)

Yleiset (≥ 1/100, < 1/10)

Melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100)

Harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Hyvin harvinaiset (< 1/10 000)

Tuntema­ton (koska saatavissa oleva tieto ei riitä ar­viointiin)

Infektiot

Infektio NUD
mukaan lukien opportunistiset infektiot (herpes zoster, syto-megalovirus, hepatiitti B)

 

Pneumocystis jirovecii -mikrobin aiheuttama keuhkokuume

 

 

Sepsis

Primaarinen epätyypillinen pneumonia

 

Hyvän- ja pahan­laatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

 

Tuumori­lyysi­oire­yhtymä

Myelodysplastinen oireyhtymä, akuutti myelooinen leukemia

 

 

 

Veri ja imu­kudos

Leukopenia NUD, trombo­sytopenia
Lymfopenia

Verenvuoto, anemia, neutro­penia

Pansytopenia

 

Luuytimen vajaatoiminta

 

Hemolyysi

 

 

Immuuni­järjestelmä

 

Yliherkkyys NUD

 

Anafylaktiset ja anafylaktis­tyyppiset reaktiot

Anafylaktinen sokki

 

 

Hermosto

 

Päänsärky

Unettomuus,
Huimaus

 

Uneliaisuus, äänen soin­nit­tomuus

Dysgeusia, parestesiat, perifeerinen sensorinen neuro­patia, anti­koli­nergi­nen oire­yhtymä, neuro­logiset häiriöt, ataksia, enkefaliitti

 

Sydän

 

Sydäntoiminnan häiriöt kuten sydä­men­tykytys ja angina pectoris, sydämen rytmihäiriöt

Perikardium­effuusio
sydäninfarkti
sydämen vajaatoiminta

 

 

Takykardia

Eteisvärinä

 

Verisuonisto

 

Hypotensio, hypertensio

 

Akuutti verenkierto­vajaus

Laskimo­tulehdus

 

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

Keuhkotoiminnan häiriö

 

 

Keuhko­fibroosi

Pneumoniitti, alveolaarinen keuhkoverenvuoto

Ruoansulatus­elimistö

Pahoinvointi, oksentelu

Ripuli, ummetus, suutulehdus

 

 

Hemorraginen esofagiitti, ruoan­sulatus­kanavan verenvuoto

 

Iho ja ihon­alainen kudos

 

Hiustenlähtö, ihohäiriö NUD, urtikaria

 

Punoitus, derma­tiitti, kutina, makulo­papu­laarinen ihot­tuma, voima­kas hikoilu

 

Stevens–Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi,
DRESS-reaktio (lääkereaktio, johon liittyy eosinofiliaa ja sys-teemisiä oireita)

Sukupuolielimet ja rinnat

 

Amenorrea

 

 

Hedelmättö­myys

 

Maksa ja sappi

 

 

 

 

 

Maksan vajaatoiminta

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Mukosiitti, väsymys, kuume

Kipu, vilun­väris­tykset, neste­hukka, ruoka­halut­tomuus

 

 

Monielin­vaurio

 

Tutkimukset

Hemoglobiini­arvojen alene­minen, kreatiniini- ja urea-arvojen suureneminen

ASAT-, ALAT-, AFOS- ja bilirubiini­arvojen suu­rene­minen, hypokalemia

 

 

 

 

Munuaiset ja virtsatiet

 

 

 

 

 

Munuaisten vajaatoiminta

NUD = tarkemmin määrittelemätön
(* = yhdistelmähoito rituksimabin kanssa)

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Yksittäistapauksissa on ilmoitettu vahingossa tapahtuneen ekstravaskulaarisen annon jälkeistä nekroosia sekä tuumorilyysioireyhtymää ja anafylaksitapauksia.

Myelodysplastisen oireyhtymän ja akuuttien myelooisten leukemioiden riski on suurentunut potilailla, joita hoidetaan alkyloivilla lääkeaineilla (kuten bendamustiinilla). Sekundaarinen maligniteetti voi kehittyä vielä useiden vuosien kuluttua sytostaattihoidon lopettamisesta.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista.
Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
FI-00034 Fimea

Yliannostus

Kun 30 minuutin Levact-infuusioita annettiin aina 3 viikon välein, suurin siedetty annos oli 280 mg/m2. CTC-luokan vaikeusasteen 2 sydäntapahtumia havaittiin. Niihin liittyi iskeemisiä EKG-muutoksia, ja niiden katsottiin olevan annosta rajoittavia.
Myöhemmässä tutkimuksessa, jossa 30 minuutin Levact-infuusioita annettiin päivinä 1 ja 2 aina 3 viikon välein, suurimman siedetyn annoksen todettiin olevan 180 mg/m2. Annosta rajoittava haitta oli asteen 4 trombosytopenia. Sydäntoksisuus ei ollut annosta rajoittavaa tätä aikataulua käytettäessä.

Hoitotoimet
Spesifistä vastalääkettä ei ole. Hematologisia haittavaikutuksia voidaan hoitaa tehokkaasti luuydinsiirrolla tai antamalla potilaalle trombosyyttejä, punasolutiivistettä tai veren kasvutekijöitä.
Bendamustiinihydrokloridi ja sen metaboliitit eliminoituvat vähäisessä määrin dialyysin aikana.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Syöpälääkkeet, alkyloivat lääkeaineet, ATC-koodi: L01AA09.
Bendamustiinihydrokloridi on alkyloiva syöpälääke, jolla on ainutlaatuinen vaikutus. Bendamustiinihydrokloridin antineoplastinen ja sytotoksinen vaikutus perustuu lähinnä ristisidosten muodostumiseen yksittäisten ja kaksinkertaisten DNA-säikeiden välille alkylaation vuoksi. Tämä häiritsee DNA-matriksin toimintaa ja DNA:n synteesiä ja korjausta.

Bendamustiinihydrokloridin antineoplastinen vaikutus on osoitettu useissa in vitro -tutkimuksissa eri ihmissolulinjoissa (rintasyöpä, ei-pienisoluinen ja pienisoluinen keuhkosyöpä, munasarjasyöpä ja eri leukemiat) ja kokeellisissa in vivo -kasvainmalleissa hiiren, rotan ja ihmisen kasvaimilla (melanooma, rintasyöpä, sarkooma, lymfooma, leukemia ja pienisoluinen keuhkosyöpä).

Bendamustiinihydrokloridin tehoprofiili ihmisen syöpäsolulinjoissa osoittautui erilaiseksi kuin muiden alkyloivien aineiden vastaavat profiilit. Ihmisen syöpäsolulinjoissa, joissa oli erilaisia resistenssimekanismeja, havaittiin vain hyvin vähän tai ei lainkaan vaikuttavaan aineeseen kohdistuvaa ristiresistenssiä. Tämä johtui ainakin osittain siitä, että DNA:han kohdistuva vaikutus on suhteellisen pitkäaikainen. Kliinisissä tutkimuksissa osoitettiin myös, ettei bendamustiinin ja antrasykliinien, alkyloivien lääkeaineiden eikä rituksimabin kesken esiinny täydellistä ristiresistenssiä. Arvioitujen potilaiden määrä on kuitenkin pieni.

Krooninen lymfaattinen leukemia
Valmisteen käyttö kroonisen lymfaattisen leukemian hoitoon perustuu yhteen avoimeen tutkimukseen, jossa bendamustiinia verrattiin klorambusiiliin. Tähän prospektiiviseen, satunnaistettuun monikeskustutkimukseen otettiin 319 aiemmin hoitamatonta potilasta, joilla oli hoitoa vaativa krooninen lymfaattinen leukemia (Binet’n aste B tai C). Ensisijaishoitona annettua bendamustiinihydrokloridia (100 mg/m2 laskimoon päivinä 1 ja 2; BEN-hoito) verrattiin klorambusiilihoitoon (0,8 mg/kg päivinä 1 ja 15; CLB-hoito). Molempia hoitoja annettiin 6 hoitojakson ajan. Potilaille annettiin allopurinolia tuumorilyysioireyhtymän ehkäisemiseksi.

BEN-ryhmässä potilaiden mediaanielinaika ilman taudin etenemistä oli merkitsevästi pidempi kuin CLB-ryhmässä (21,5 kk BEN-ryhmässä ja 8,3 kk CLB-ryhmässä, p < 0,0001 viimeisimmän seurannan yhteydessä). Kokonaiselossaolossa ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa (mediaania ei saavutettu). Remission mediaanikesto oli BEN-ryhmässä 19 kk ja CLB-ryhmässä 6 kk (p < 0,0001). Kummankaan hoitoryhmän turvallisuusarvioinneissa ei havaittu luonteeltaan tai esiintymistiheydeltään odottamattomia haittavaikutuksia. BEN-annosta pienennettiin 34 prosentilla potilaista. BEN-hoito lopetettiin allergisten reaktioiden vuoksi 3,9 prosentilla potilaista.

Hidaskasvuinen non-Hodgkin-lymfooma
Valmisteen käyttö hidaskasvuisten non-Hodgkin-lymfoomien hoitoon perustuu kahteen kontrolloimattomaan vaiheen II tutkimukseen. Prospektiiviseen avoimeen monikeskusavaintutkimukseen osallistui 100 potilasta, joiden hidaskasvuinen non-Hodgkin-B-solulymfooma oli uusiutunut rituksimabimonoterapiasta tai rituksimabia sisältäneestä yhdistelmähoidosta huolimatta. Näille potilaille annettiin bendamustiinihydrokloridia ainoana hoitona. Aiempien syöpälääkitys- tai biolääkejaksojen mediaanimäärä oli 3. Rituksimabia sisältäneiden aiempien hoitojaksojen määrän mediaani oli 2. Potilaiden aiempi rituksimabihoito ei ollut aikaansaanut vastetta tai tauti oli edennyt 6 kk:n kuluessa hoidosta. Bendamustiinihydrokloridin annos oli 120 mg/m2 laskimoon päivinä 1 ja 2, ja sen aiottu kesto oli vähintään 6 hoitojaksoa. Hoidon kesto riippui vasteesta (aiottu kesto vähintään 6 hoitojaksoa). Riippumattoman arviointiryhmän arvion mukaan kokonaisvasteprosentti oli 75 % (täydellinen vasteprosentti 17 % [täydellinen vaste, CR, ja vahvistamaton täydellinen vaste, CRu] ja osittainen vasteprosentti 58 %). Remission mediaanikesto oli 40 viikkoa. Tätä annosta ja antoaikataulua käytettäessä bendamustiinihydrokloridihoito oli yleisesti ottaen hyvin siedettyä.

Käsitystä bendamustiinin eduista tässä käyttöaiheessa tukevat myös toisen prospektiivisen, avoimen, 77 potilasta kattaneen monikeskustutkimuksen tulokset. Potilaspopulaatio oli toista tutkimusta heterogeenisempi, ja sen potilailla oli hidaskasvuisia tai transformoituneita non-Hodgkin-B-solulymfoomia, jotka olivat uusiutuneet rituksimabimonoterapiasta tai rituksimabia sisältäneestä yhdistelmähoidosta huolimatta tai eivät olleet reagoineet näihin hoitoihin. Potilaiden aiempi rituksimabihoito ei ollut aikaansaanut vastetta, tauti oli edennyt 6 kk:n kuluessa hoidosta tai hoito oli aiheuttanut haittavaikutuksia. Aiempien syöpälääkitys- tai biolääkejaksojen mediaanimäärä oli 3. Rituksimabia sisältäneiden aiempien hoitojaksojen määrän mediaani oli 2. Kokonaisvasteprosentti oli 76 % ja vasteen mediaanikesto 5 kk (29 viikkoa [95 % luottamusväli (lv) 22,1-43,1 viikkoa]).

Multippeli myelooma
Prospektiiviseen, satunnaistettuun avoimeen monikeskustutkimukseen otettiin 131 potilasta, joilla oli pitkälle edennyt multippeli myelooma (Durie-Salmonin aste II ja etenevä tauti tai aste III). Bendamustiinihydrokloridia ja prednisonia sisältänyttä ensisijaishoitoa (BP) verrattiin tutkimuksessa melfalaanin ja prednisonin yhdistelmähoitoon (MP). Molempien hoitoryhmien siedettävyyshavainnot vastasivat kyseisten lääkkeiden tiedossa olevaa turvallisuusprofiilia. BP-ryhmässä annosta pienennettiin merkitsevästi useammin kuin MP-ryhmässä. Annos oli 150 mg/m2 bendamustiinihydrokloridia laskimoon päivinä 1 ja 2 tai 15 mg/m2 melfalaania laskimoon päivänä 1, molemmissa tapauksissa yhdessä prednisonin kanssa. Hoidon kesto riippui vasteesta ja oli BP-ryhmässä keskimäärin 6,8 hoitojaksoa ja MP-ryhmässä keskimäärin 8,7 hoitojaksoa.

BP-ryhmässä potilaiden mediaanielinaika ilman taudin etenemistä oli pidempi kuin MP-ryhmässä (15 kk BP-ryhmässä [95 % lv 12-21] ja 12 kk MP-ryhmässä [95 % lv 10-14], p = 0,0566). Mediaaniaika ennen hoidon epäonnistumista oli BP-hoitoryhmässä 14 kk ja MP-hoitoryhmässä 9 kk. Remissiovaiheen mediaanikesto oli BP-ryhmässä 18 kk ja MP-ryhmässä 12 kk. Kokonaiselinajassa ei ollut merkitsevää eroa (35 kk BP-ryhmässä ja 33 kk MP-ryhmässä). Molempien hoitoryhmien siedettävyyshavainnot vastasivat kyseisten lääkkeiden tiedossa olevaa turvallisuusprofiilia. BP-ryhmässä annosta pienennettiin merkitsevästi useammin kuin MP-ryhmässä.

Farmakokinetiikka

Jakautuminen
Kun 12 tutkimushenkilöä sai 120 mg/m2 lääkettä 30 minuuttia kestäneenä laskimoinfuusiona, eliminaation puoliintumisaika t1/2ß oli 28,2 minuuttia.
30 minuuttia kestäneen laskimoinfuusion jälkeen sentraalinen jakautumistilavuus oli 19,3 l. Vakaassa tilassa laskimoon annetun bolusinjektion jälkeinen jakautumistilavuus oli 15,8-20,5 l.
Yli 95 % lääkkeestä sitoutuu plasman proteiineihin (lähinnä albumiiniin).

Biotransformaatio
Hydrolysoituminen monohydroksi- ja dihydroksibendamustiiniksi on bendamustiinin tärkeä metaboliareitti. N-desmetyylibendamustiini ja gammahydroksibendamustiini muodostuvat sytokromi 450:n CYP1A2-isoentsyymivälitteisen maksametabolian kautta. Myös bendamustiinin konjugoituminen glutationin kanssa on oleellinen metaboliareitti.
Bendamustiini ei estä CYP1A4-, CYP2C9/10-, CYP2D6-, CYP2E1- eikä CYP3A4-entsyymien toimintaa in vitro.

Eliminaatio
Kun 12 tutkimushenkilöä sai 120 mg/m2 lääkettä 30 minuuttia kestäneenä laskimoinfuusiona, kokonaispuhdistuman keskiarvo oli 639,4 ml/min. Noin 20 % annoksesta erittyi 24 tunnin aikana virtsaan. Aineet erittyivät virtsaan seuraavassa suuruusjärjestyksessä eniten erittyvästä alkaen: monohydroksibendamustiini > bendamustiini > dihydroksibendamustiini > hapettunut metaboliitti > N-desmetyylibendamustiini. Sappeen erittyy lähinnä poolisia metaboliitteja.

Maksan vajaatoiminta
Farmakokinetiikassa ei tapahtunut muutoksia potilailla, joilla oli 30-70 prosentin maksa-affisio ja lievä maksan vajaatoiminta (seerumin bilirubiinipitoisuus < 20,5 µmol/l (< 1,2 mg/dl)). Cmax-, tmax-, AUC- ja t1/2ß-arvot, jakautumistilavuus ja puhdistuma eivät poikenneet merkitsevässä määrin maksa- ja munuaistoiminnaltaan normaalien potilaiden arvoista. Bendamustiinin AUC ja kokonaispuhdistuma korreloivat käänteisesti seerumin bilirubiinipitoisuuksien kanssa.

Munuaisten vajaatoiminta
Kun lääkkeen Cmax-, tmax-, AUC- ja t1/2ß-arvoja, jakautumistilavuutta ja puhdistumaa tutkittiin potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma oli > 10 ml/min ja joista osa tarvitsi dialyysihoitoa, kyseisten arvojen ei todettu poikkeavan merkitsevässä määrin maksa- ja munuaistoiminnaltaan normaalien potilaiden vastaavista arvoista.

Iäkkäät henkilöt
Farmakokinetiikan tutkimuksiin otettiin enintään 84-vuotiaita henkilöitä. Korkea ikä ei vaikuta bendamustiinin farmakokinetiikkaan.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Seuraavia haittavaikutuksia ei havaittu kliinisissä tutkimuksissa, mutta niitä todettiin eläimillä, joiden altistustasot vastasivat kliinistä altistusta, ja niillä saattaa olla merkitystä kliinisen käytön kannalta.
Koiran kudoksen histologisissa tutkimuksissa todettiin makroskooppisesti näkyvää limakalvojen verekkyyttä ja ruoansulatuskanavan verenvuotoja. Mikroskooppitutkimuksissa havaittiin laajoja imukudosmuutoksia, jotka viittasivat immuunivasteen heikkenemiseen, sekä munuaistubulus- ja siementiehytmuutoksia ja eturauhasepiteelin atrofiaa ja nekroosia.

Eläintutkimukset osoittivat, että bendamustiini on alkiotoksinen ja teratogeeninen.
Bendamustiini aiheuttaa kromosomipoikkeavuuksia ja on mutageeninen sekä in vivo että in vitro. Bendamustiini osoittautui karsinogeeniseksi naarashiirillä tehdyissä pitkäaikaistutkimuksissa.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Mannitoli.

Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Kestoaika

3 vuotta.

Kuiva-aine tulee sekoittaa käyttövalmiiksi välittömästi injektiopullon avaamisen jälkeen.
Käyttövalmis konsentraatti tulee laimentaa välittömästi 0,9 % NaCl-liuoksella.

Infuusioneste, liuos
Liuotetun ja laimennetun valmisteen on osoitettu säilyvän kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 3,5 tunnin ajan 25 °C lämpötilassa / 60 % ilmankosteudessa ja 2 päivän ajan 2-8 °C lämpötilassa polyeteenipussissa.

Mikrobiologiselta kannalta liuos tulee käyttää välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja käyttöä edeltävät säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

Säilytys

Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Käyttövalmiin konsentraatin ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

LEVACT kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
2,5 mg/ml 5 x 100 mg (1983,81 €)

PF-selosteen tieto

Tyypin I ruskeasta lasista valmistettu 60 ml:n injektiopullo, jossa kumitulppa ja alumiininen repäisykorkki.

60 ml:n injektiopullot sisältävät 100 mg bendamustiinihydrokloridia, ja ne on pakattu 5 injektiopullon pakkauksiin.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen, mikrokiteinen kuiva-aine.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Levact-valmistetta käsiteltäessä on vältettävä valmisteen inhalaatiota ja iho- ja limakalvokontaktia. (Käytä hansikkaita ja suojavaatteita.) Kontaminoituneet iho- ja limakalvoalueet tulee huuhdella huolellisesti saippuavedellä, ja silmät tulee huuhdella fysiologisella suolaliuoksella. Mikäli mahdollista, työskentelyssä on suositeltavaa käyttää turvallisuussyistä laminaarivirtauskaappia, jossa on nesteitä läpäisemätön, absorboiva kertakäyttökalvo. Raskaana oleva henkilöstö ei saa käsitellä solunsalpaajia.

Kuiva-aine valmistetaan välikonsentraatiksi liuottamalla injektionesteisiin käytettävällä vedellä.
Välikonsentraatti laimennetaan 9 mg/ml (0,9 %) NaCl-injektionesteellä ja laimennettu liuos annetaan
sitten infuusiona laskimoon. Aseptista tekniikkaa on käytettävä.

1. Välikonsentraatin valmistaminen
Yhden 60 ml:n Levact-injektiopullon sisältämä 100 mg bendamustiinihydrokloridia liuotetaan lisäämällä
siihen 40 ml injektionesteisiin käytettävää vettä ja ravistelemalla.
Valmis välikonsentraatti sisältää 2,5 mg bendamustiinihydrokloridia millilitraa kohti ja on kirkas,
väritön liuos.

2. Laimentaminen
Heti, kun välikonsentraatista muodostuu kirkas liuos (yleensä 5-10 minuutin kuluttua), koko Levact-suositusannos laimennetaan välittömästi 0,9 % NaCl-liuoksella noin 500 ml:n lopulliseen tilavuuteen.
Levact tulee aina laimentaa 0,9 % NaCl-liuoksella. Mitään muuta injektio-/infuusionestettä ei saa käyttää.

3. Antotapa
Liuos annetaan 30-60 minuutin kestävänä laskimoinfuusiona.

Injektiopullot on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten.
Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

LEVACT kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
2,5 mg/ml 5 x 100 mg

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

L01AA09

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

05.12.2018

Yhteystiedot

MUNDIPHARMA OY
Rajatorpantie 41 B
01640 Vantaa

09 8520 2065
www.mundipharma.fi
etunimi.sukunimi@mundipharma.fi