Vertaa PF-selostetta

REBETOL kapseli, kova 200 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi kova kapseli sisältää 200 mg ribaviriinia.

Apuaineet joiden vaikutus tunnetaan
Yksi kova kapseli sisältää 40 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kova kapseli (kapseli)

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Rebetol on tarkoitettu yhdistelmänä muiden lääkevalmisteiden kanssa kroonisen C-hepatiitin hoitoon aikuisille (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Rebetol on tarkoitettu yhdistelmänä muiden lääkevalmisteiden kanssa kroonisen C-hepatiitin hoitoon pediatrisille potilaille (3 vuotta täyttäneille lapsille ja nuorille), jotka eivät ole aikaisemmin saaneet hoitoa ja joilla maksa ei ole dekompensoitunut (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Ehto

Hoidon aloittavan ja sitä valvovan lääkärin tulee olla perehtynyt kroonisen C-hepatiitin hoitoon.

Annostus ja antotapa

Hoidon aloittavan ja sitä valvovan lääkärin tulee olla perehtynyt kroonisen C-hepatiitin hoitoon.

Annostus

Rebetolia on käytettävä yhdistelmähoitona kuten kohdassa Käyttöaiheet on kuvattu.
On tarpeen tutustua yhdistelmänä Rebetolin kanssa käytettävien lääkevalmisteiden valmisteyhteenvetoihin, joissa on näiden valmisteiden määräämiseen liittyviä lisätietoja ja tietoja annossuosituksista, kun näitä valmisteita annetaan yhdessä Rebetolin kanssa.

Rebetol-kapselit otetaan suun kautta päivittäin kahtena annoksena (aamuin ja illoin) ruoan kanssa.

Aikuiset
Rebetolin suositeltu annos ja hoidon kesto riippuvat potilaan painosta ja yhdistelmässä käytettävästä lääkevalmisteesta. Tutustu yhdistelmänä Rebetolin kanssa käytettävien lääkevalmisteiden valmisteyhteenvetoihin.

Jos erityistä annossuositusta ei ole annettu, on käytettävä seuraavaa annosta:
Potilaan paino: < 75 kg = 1000 mg ja > 75 kg = 1200 mg.

Pediatriset potilaat
Tietoja alle 3 vuoden ikäisten lasten hoidosta ei ole saatavilla.

Huom: Jos potilas painaa alle 47 kg tai ei kykene nielemään kapseleita, katso Rebetol 40 mg/ml oraaliliuoksen valmisteyhteenvetoa.

Rebetol-valmisteen annostus lapsille ja nuorille lasketaan potilaan painon mukaan. Esimerkiksi yhdessä interferoni alfa‑2b:n tai peginterferoni alfa‑2b:n kanssa käytettäessä annostus painon mukaan on esitetty taulukossa 1. Tutustu yhdistelmänä Rebetolin kanssa käytettävien lääkevalmisteiden valmisteyhteenvetoihin, sillä jotkin yhdistelmähoito-ohjeet eivät noudata taulukossa 1 esitettyä Rebetolin annostusohjetta.

Taulukko 1 Rebetol-annos pediatrisille potilaille painon mukaan käytettäessä yhdessä interferoni alfa‑2b:n tai peginterferoni alfa‑2b:n kanssa

Potilaan paino (kg)

Päivittäinen Rebetol-annos

200 mg:n kapselien lukumäärä

47–49

600 mg

3 kapselia a

50–65

800 mg

4 kapselia b

> 65

Katso annossuositukset aikuisille

a1 aamuisin, 2 iltaisin
b2 aamuisin, 2 iltaisin

Annoksen muuttaminen haittavaikutusten vuoksi

Annoksen muuttaminen aikuisilla
Rebetol-annoksen pienentäminen riippuu Rebetolin aloitusannostuksesta, joka riippuu yhdistelmänä Rebetolin kanssa käytettävästä lääkevalmisteesta.

Jos potilaalle ilmaantuu vakava haittavaikutus, joka mahdollisesti liittyy Rebetoliin, Rebetol-annosta on muutettava tai Rebetol-hoito on keskeytettävä tarpeen mukaan, kunnes haittavaikutus lievittyy tai sen vaikeusaste pienenee.

Taulukossa 2 esitetään ohjeet annoksen muuttamiselle ja hoidon keskeyttämiselle potilaan hemoglobiinipitoisuuden, sydänstatuksen ja konjugoitumattoman bilirubiinin pitoisuuden perusteella.

Taulukko 2 Haittavaikutusten hoito

Laboratorioarvot

Pienennä Rebetol-annosta*, jos:

Keskeytä Rebetol-hoito, jos:

Hemoglobiini potilailla, joilla ei ole sydänsairautta

< 10 g/dl (< 100 g/l)

< 8,5 g/dl (< 85 g/l)

Hemoglobiini: Potilaat, joiden anamneesissa vakaa sydänsairaus

Hemoglobiiniarvon lasku ≥ 2 g/dl (≥ 20 g/l) 4 viikon aikana missä tahansa hoidon vaiheessa (pysyvä annoksen pienennys)

< 12 g/dl (< 120 g/l) huolimatta 4 viikon hoidosta pienennetyllä annoksella

Bilirubiini – konjugoitumaton

> 5 mg/dl (> 85 µmol/l)

> 4 mg/dl (> 68 µmol/l) (aikuiset)

* Potilailla, jotka saavat Rebetolia annoksella 1000 mg (< 75 kg) tai 1200 mg (> 75 kg), annos pienennetään 600 mg:aan vuorokaudessa (annetaan yhtenä 200 mg:n kapselina aamulla ja kahtena 200 mg:n kapselina illalla). Jos poikkeavat arvot palautuvat normaaleiksi, Rebetol-hoito voidaan aloittaa uudelleen 600 mg:n vuorokausiannoksella ja annosta voidaan suurentaa 800 mg:aan vuorokaudessa hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. Paluu suurempiin annoksiin ei kuitenkaan ole suositeltavaa.

Potilailla, jotka saavat Rebetolia annoksella 800 mg (< 65 kg) − 1000 mg (65−80 kg) − 1200 mg (81−105 kg) tai 1400 mg (> 105 kg), Rebetolin annosta pienennetään ensimmäisellä kerralla 200 mg/vrk (lukuun ottamatta 1400 mg:n annoksen saavia potilaita, joilla annosta pienennetään 400 mg/vrk). Tarvittaessa Rebetolin annosta pienennetään toisen kerran vielä 200 mg/vrk. Potilaat, joilla Rebetolin annos on pienennetty 600 mg:aan vuorokaudessa, ottavat yhden 200 mg:n kapselin aamulla ja kaksi 200 mg:n kapselia illalla.

Jos potilaalle ilmaantuu vakava haittavaikutus, joka saattaa liittyä yhdessä Rebetolin kanssa käytettäviin lääkevalmisteisiin, tutustu näiden lääkevalmisteiden valmisteyhteenvetoihin, sillä jotkin yhdistelmähoito-ohjeet eivät noudata Rebetol-annoksen muuttamista ja/tai Rebetol-hoidon lopettamista koskevia taulukossa 2 kuvattuja ohjeita.

Annoksen muuttaminen pediatrisilla potilailla
Pediatrisilla potilailla, joilla ei ole sydänsairautta, annoksen pienentämisessä noudatetaan samoja ohjeita kuin aikuisilla potilailla, joilla ei ole sydänsairautta, ottamalla huomioon hemoglobiiniarvot (taulukko 2).

Pediatrisista potilaista, joilla on sydänsairaus, ei ole tietoja (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Taulukossa 3 esitetään ohjeet hoidon keskeyttämiselle potilaan konjugoitumattoman bilirubiinin pitoisuuden perusteella.

Taulukko 3 Haittavaikutusten hoito

Laboratorioarvot

Keskeytä Rebetol-hoito, jos:

Bilirubiini – konjugoitumaton

> 5 mg/dl (> 85 µmol/l) (> 4 viikon ajan)

(lapset ja nuoret, jotka ovat saaneet interferoni alfa‑2b:tä)

tai

> 4 mg/dl (> 68 µmol/l) (> 4 viikon ajan)

(lapset ja nuoret, jotka ovat saaneet peginterferoni alfa‑2b:tä)

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät (≥ 65-vuotiaat)
Rebetolin farmakokinetiikka ei ole merkittävästi iästä riippuvainen. Kuten nuoremmillakin potilailla, munuaisten toiminta on määritettävä ennen Rebetol-hoidon aloittamista (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat (3 vuotta täyttäneet lapset ja nuoret)
Rebetolia voidaan käyttää yhdistelmänä peginterferoni alfa‑2b:n tai interferoni alfa‑2b:n kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Rebetolin lääkemuoto valitaan potilaan yksilöllisten ominaisuuksien mukaan.
Ribaviriinin turvallisuutta ja tehoa yhdessä virusspesifisten lääkkeiden kanssa näiden potilaiden hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.
Tutustu yhdistelmänä Rebetolin kanssa käytettävien lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedoissa esitettyihin muihin yhdistelmähoitoa koskeviin annossuosituksiin.

Munuaisten vajaatoiminta
Rebetolin farmakokinetiikka on muuttunut potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, jolloin kreatiniinipuhdistuma alenee (ks. kohta Farmakokinetiikka). Siksi on suositeltavaa, että kaikilta potilailta määritetään munuaisten toiminta ennen Rebetol-hoidon aloittamista. Aikuisille potilaille, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30−50 ml/minuutti), annetaan vuorotellen 200 mg:n ja 400 mg:n vuorokausiannoksia. Aikuisille potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/minuutti), ja potilaille, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (End Stage Renal Disease, ESRD) tai jotka saavat hemodialyysihoitoa, annetaan Rebetolia 200 mg vuorokaudessa. Taulukossa 4 on esitetty ohjeet annoksen muuttamiselle potilaille, joilla on munuaisten toimintahäiriö. Heikentyneestä munuaisten toiminnasta kärsiviä potilaita on tarkkailtava huolellisesti anemian kehittymisen varalta. Annoksen muuttamisesta munuaisten vajaatoimintaa sairastaville pediatrisille potilaille ei ole tietoja saatavilla.

Taulukko 4 Annoksen muuttaminen munuaisten vajaatoiminnan vuoksi aikuisilla potilailla

Kreatiniinipuhdistuma

Rebetol-annos (vuorokaudessa)

30−50 ml/min

Vuorotellen joka toinen päivä annettavat annokset, 200 mg ja 400 mg

Alle 30 ml/min

200 mg vuorokaudessa

Hemodialyysi (ESRD)

200 mg vuorokaudessa


Maksan vajaatoiminta
Rebetolin ja maksan toiminnan välillä ei ole farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia (ks. kohta Farmakokinetiikka). Käytettäessä potilaille, joilla on dekompensoitunut kirroosi, on tutustuttava yhdistelmänä Rebetolin kanssa käytettävien lääkevalmisteiden valmisteyhteenvetoihin.

Antotapa

Rebetol otetaan suun kautta ruuan kanssa.

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
  • Raskaus (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Raskaus ja imetys ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi, eivät saa aloittaa Rebetol-hoitoa ennen kuin raskauden mahdollisuus on suljettu pois testein juuri ennen hoidon aloittamista.
  • Imetys.
  • Aiempi vaikea sydänsairaus, mukaan lukien epävakaa tai kontrolloimaton sydänsairaus, viimeksi kuluneiden kuuden kuukauden aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
  • Hemoglobinopatiat (esim. talassemia, sirppisoluanemia).

Katso Rebetolin kanssa yhdistelmänä käytettävien lääkevalmisteiden vasta-aiheet niiden valmisteyhteenvedoista.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Rebetolia on käytettävä yhdistelmänä muiden lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Katso lisätietoja jäljempänä lueteltujen haittavaikutusten seurantaan ja hoitoon liittyvistä suosituksista ennen hoidon aloittamista ja muista (peg)interferoni alfaan liittyvistä varotoimista (peg)interferoni alfan valmisteyhteenvedosta.

Rebetolin yhdistelmähoitoon (peg)interferoni alfan kanssa liittyy useita vakavia haittavaikutuksia. Näitä ovat

  • vaikeat psyykkiset ja keskushermostoon kohdistuvat vaikutukset (kuten masennus, itsetuhoajatukset, itsemurhayritys ja aggressiivinen käyttäytyminen)
  • lapsilla ja nuorilla kasvun hidastuminen, joka saattaa joillakin potilailla olla korjautumaton
  • kilpirauhasta stimuloivan hormonin (TSH) määrän kasvu lapsilla ja nuorilla
  • vaikeat silmäsairaudet
  • hampaisiin ja hampaiden vieruskudokseen liittyvät häiriötilat.

Pediatriset potilaat

Kun päätetään olla lykkäämättä yhdistelmähoitoa peginterferoni alfa‑2b:n tai interferoni alfa‑2b:n kanssa aikuisiälle, on tärkeää ottaa huomioon, että tämä yhdistelmähoito on hidastanut kasvua, ja kasvun hidastuminen on joillakin potilailla ollut korjautumatonta. Hoitopäätös on tehtävä tapauskohtaisesti.

Hemolyysi

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa potilaille annettiin Rebetolia yhdessä peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n kanssa, havaittiin enintään 14 %:lla aikuisista potilaista ja 7 %:lla lapsista ja nuorista potilaista hemoglobiiniarvojen laskevan alle 10 g:aan/dl (100 g:aan/l). Vaikka Rebetolilla ei ole suoria kardiovaskulaarisia vaikutuksia, Rebetol-hoitoon liittyvä anemia saattaa heikentää sydämen toimintaa ja/tai voimistaa sepelvaltimotaudin oireita. Rebetolia on tämän vuoksi annettava varoen potilaille, joilla on aiemmin todettu sydänsairaus (ks. kohta Vasta-aiheet). Sydämen tila on arvioitava ennen hoidon aloittamista, ja sitä on seurattava kliinisesti hoidon aikana. Mikäli sydämen tila heikkenee, hoito on keskeytettävä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kardiovaskulaariset vaikutukset

Aikuisia potilaita, joilla on ollut sydämen vajaatoimintaa, sydäninfarkti ja/tai rytmihäiriöitä ennen hoitoa tai sen aikana, on syytä seurata huolellisesti. Potilailta, joilla on aiempi sydänsairaus, tulisi ottaa EKG ennen hoitoa ja hoidon aikana. Sydämen rytmihäiriöt (ensisijaisesti supraventrikulaariset) vastaavat yleensä tavanomaiseen hoitoon, mutta joissakin tapauksissa hoidon keskeyttäminen saattaa olla välttämätöntä. Ei ole käytettävissä tietoja lapsista tai nuorista, joilla on todettu sydänsairaus.

Teratogeeninen riski

Ennen Rebetol-hoidon aloittamista lääkärin on kerrottava kattavasti sekä mies- että naispotilaille Rebetolin teratogeenisesta riskistä, tehokkaan ja jatkuvan ehkäisyn välttämättömyydestä, ehkäisymenetelmien pettämisen mahdollisuudesta ja mahdollisista seurauksista, jos raskaus alkaa Rebetol-hoidon aikana tai sen jälkeen (ks. kohta Raskaus ja imetys). Katso raskauden laboratorioseuranta kohdasta Laboratoriokokeet.

Akuutti yliherkkyys

Jos potilaalle kehittyy akuutti yliherkkyysreaktio (esim. urtikaria, angioedeema, keuhkoputkien supistuma, anafylaksi), Rebetolin anto on keskeytettävä välittömästi ja asianmukainen lääketieteellinen hoito aloitettava. Hoitoa ei ole tarpeen keskeyttää ohimenevän ihottuman vuoksi.

Maksan toiminta

Potilaita, joille kehittyy hoidon aikana merkittävää maksan toiminnan poikkeavuutta, on seurattava tarkoin. Tutustu yhdistelmänä Rebetolin kanssa käytettävien lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedoissa esitettyihin hoidon keskeyttämistä tai annoksen muuttamista koskeviin suosituksiin.

Munuaisten vajaatoiminta

Rebetolin farmakokinetiikka muuttui potilailla, joilla on munuaisten toimintahäiriö, koska näennäinen puhdistuma on näillä potilailla pienentynyt. Siksi on suositeltavaa määrittää kaikkien potilaiden munuaisten toiminta ennen Rebetol-hoidon aloittamista. Kohtalaista ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden plasman ribaviriinipitoisuudet ovat huomattavasti kohonneet, joten Rebetol-annoksen muuttaminen on suositeltavaa aikuisilla potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 50 ml/minuutti. Annoksen muuttamisesta munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla pediatrisilla potilailla ei ole tietoja saatavilla (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka). Hemoglobiinipitoisuuksia on seurattava tarkoin hoidon aikana ja tarvittaessa on ryhdyttävä korjaaviin toimenpiteisiin (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Mahdollisuus immunosuppression pahenemiseen

Pansytopeniaa ja luuydinlamaa on raportoitu kirjallisuudessa kun peginterferonia ja Rebetolia on annettu yhdessä atsatiopriinin kanssa. Raportoidut tapaukset ilmenivät 3–7 viikkoa yhdistelmän ottamisen jälkeen. Tämä luuydintoksisuus oli palautuvaa ja hävisi 4–6 viikon kuluttua lääkehoidon keskeyttämisen jälkeen (HCV:n antiviraalinen hoito yhdessä atsatiopriinin kanssa) eikä uusiutunut kummallakaan lääkkeellä kun niitä annettiin myöhemmin monoterapiana (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Samanaikainen HCV/HIV-infektio

Mitokondriotoksisuus ja maitohappoasidoosi:
Varovaisuutta tulee noudattaa HIV-positiivisilla HCV-tartunnan saaneilla potilailla, joita hoidetaan nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjällä (NRTI) (erityisesti ddI ja d4T) yhdistettynä interferoni alfa/ribaviriini -hoitoon. Lääkärin tulee huolellisesti seurata mitokondriotoksisuuden ja maitohappoasidoosin merkkejä HIV-positiivisilta henkilöiltä, jotka saavat NRTI-hoitoa samanaikaisesti Rebetolin kanssa. Katso lisätietoja kohdasta Yhteisvaikutukset.

Maksan dekompensaatio samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavilla potilailla, joilla on edennyt kirroosi
Potilailla, joilla on samanaikainen HCV/HIV-infektio ja edennyt kirroosi ja jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmälääkehoitoa (cART-hoito, combined anti-retroviral therapy), saattaa maksan dekompensaation ja kuoleman mahdollisuus lisääntyä. Samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavilla potilailla muita lähtötilanteessa huomioitavia tekijöitä, jotka saattavat olla yhteydessä lisääntyneeseen maksan dekompensaation vaaraan, ovat didanosiinihoito sekä kohonnut seerumin bilirubiinipitoisuusarvo.
Samanaikaista infektiota sairastavia potilaita, jotka saavat sekä antiretroviraalista hoitoa että hepatiittihoitoa, pitää tarkkailla huolellisesti määrittäen heidän Child-Pugh-arvonsa hoidon aikana. Tutustu yhdistelmänä Rebetolin kanssa käytettävien lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedoissa esitettyihin hoidon keskeyttämistä tai annoksen muuttamista koskeviin suosituksiin. Jos potilaan tila etenee maksan dekompensaatioon, pitää hepatiittihoito lopettaa välittömästi ja antiretroviraalinen hoito arvioida uudelleen.

Hematologiset poikkeamat samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavilla potilailla
Samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavilla potilailla, jotka saavat peginterferoni alfa-2b/ribaviriini- ja cART-hoitoa, saattaa hematologisten poikkeamien (kuten neutropenian, trombosytopenian ja anemian) riski lisääntyä verrattuna potilaisiin, joilla on pelkästään HCV-infektio. Vaikka suurin osa hematologisista poikkeamista saadaan hallintaan annosta pienentämällä, hematologisten parametrien tarkka seuranta on tarpeen näillä potilailla (ks. kohta Annostus ja antotapa sekä alla kappale ”Laboratoriokokeet” ja kohta Haittavaikutukset).
Potilailla, jotka saavat Rebetolia ja tsidovudiinia, anemian riski on lisääntynyt. Rebetolin ja tsidovudiinin samanaikaista käyttöä ei sen vuoksi suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Potilaat, joilla alhaiset CD4-määrät
Samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavista potilaista, joilla CD4-määrä on alle 200 solua/μl, on vain rajoitetusti tehoon ja turvallisuuteen liittyvää tietoa (N = 25). Varovaisuutta pitää siten noudattaa, kun hoidetaan potilaita, joilla on alhaiset CD4-määrät.

Tutustu HCV-hoitoon samanaikaisesti käytettävien retroviruslääkkeiden valmisteyhteenvetoihin, joista löytyvät tiedot näille valmisteille ominaisista toksisuuksista ja niiden hallinnasta sekä mahdollisista päällekkäisistä toksisuuksista Rebetolin kanssa.

Laboratoriokokeet

Tavanomaiset verikokeet, veren kemialliset testit (täydellinen verenkuva [TVK] ja erittelylaskenta, trombosyytit, elektrolyytit, seerumin kreatiniini, maksan toimintakokeet, virtsahappo) ja raskaustesti pitää tehdä kaikille potilaille ennen hoidon aloittamista. Hyväksyttävät lähtöarvot, joita voidaan käyttää ohjearvoina ennen Rebetol-hoidon aloittamista, ovat:

  • Hemoglobiini
    • Aikuiset: ≥ 12 g/dl (≥ 120 g/l) (naiset), ≥ 13 g/dl (≥ 130 g/l) (miehet)
    • Lapset ja nuoret: ≥ 11 g/dl (≥ 110 g/l) (tytöt), ≥ 12 g/dl (≥ 120 g/l) (pojat)

Laboratoriomääritykset on tehtävä hoitoviikoilla 2 ja 4, ja tämän jälkeen ajoittain, silloin kun se on kliinisesti tarpeen. HCV-RNA pitää mitata ajoittain hoidon aikana (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Virtsahappo saattaa lisääntyä Rebetol-hoidon aikana hemolyysistä johtuen. Siksi kihdin mahdollista kehittymistä pitää seurata huolellisesti siihen taipuvaisilla potilailla.

Tietoa apuaineista

Yksi Rebetol-kapseli sisältää 40 mg laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen, perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

Yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

In vitro -tutkimuksissa, joissa käytettiin sekä ihmisen että rotan maksan mikrosomipreparaatteja, ei havaittu merkkejä Rebetolin sytokromi P450-entsyymivälitteisestä metaboliasta. Rebetol ei inhiboi sytokromi P450-entsyymejä. Toksisuustutkimuksissa ei ollut merkkejä, että Rebetol indusoisi maksaentsyymejä. Siten P450-entsyymivälitteisten interaktioiden mahdollisuus on vähäinen.

Koska Rebetol estää inosiinihapon dehydrogenaasia, se voi häiritä atsatiopriinin metaboliaa johtaen mahdollisesti 6-metyylitioinosiinimonofosfaatin (6-MTIMP) kertymiseen. Ilmiö on liitetty luuydintoksisuuteen atsatiopriinilla hoidetuilla potilailla. Pegyloitujen alfainterferonien ja Rebetolin käyttöä yhdessä atsatiopriinin kanssa tulisi välttää. Yksilöllisissä tapauksissa, joissa Rebetolin ja atsatiopriinin yhteiskäytöstä saatava hyöty arvioidaan mahdollista riskiä suuremmaksi, atsatiopriinin annon yhteydessä suositellaan veriarvojen huolellista seurantaa luuydintoksisuusoireiden varalta. Jos luuydintoksisuuden oireita ilmenee, hoito näillä lääkkeillä on keskeytettävä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Rebetolin ja muiden lääkevalmisteiden välisiä yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu peginterferoni alfa-2b:tä, interferoni alfa-2b:tä ja antasideja lukuun ottamatta.
Rebetolin ja peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n välillä ei havaittu farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia toistuvan annon farmakokineettisessä tutkimuksessa.

Antasidit
600 mg Rebetolin biologinen hyötyosuus pieneni, kun se otettiin samanaikaisesti magnesiumia, alumiinia tai simetikonia sisältävän antasidin kanssa;AUCtf pieneni 14 %. On mahdollista, että hyötyosuuden pieneneminen tässä tutkimuksessa johtui Rebetolin kulkeutumisen viivästymisestä tai pH:n muutoksesta. Tämän yhteisvaikutuksen ei katsota olevan kliinisesti merkittävä.

Nukleosidianalogit
Nukleosidianalogien käyttö, yksin tai yhdessä muiden nukleosidien kanssa, on aiheuttanut maitohappoasidoosia. Farmakologisesti Rebetol lisää puriininukleosidien fosforyloituja metaboliitteja in vitro. Tämä aktiviteetti saattaa lisätä puriininukleosidianalogien (esim. didanosiini tai abakaviiri) aiheuttaman maitohappoasidoosin vaaraa. Rebetolin ja didanosiinin samanaikaista käyttöä ei suositella. Mitokondriotoksisuutta, erityisesti maitohappoasidoosia ja haimatulehdusta (myös kuolemaan johtanutta) on raportoitu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Rebetolista johtuvaa anemian pahenemista on raportoitu, kun tsidovudiinia on käytetty osana HIV-lääkitystä, vaikkakin sen tarkka mekanismi vaatii vielä selvittämistä. Rebetolin samanaikainen käyttö tsidovudiinin kanssa ei ole suositeltavaa lisääntyneen anemian riskin vuoksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Tsidovudiinin korvaamista antiretroviraalisessa yhdistelmähoidossa tulee harkita, mikäli anemiaa on jo havaittu. Tämä on erityisen tärkeää potilailla, joilla on aiemmin havaittu tsidovudiinin aiheuttamaa anemiaa.

Ribaviriinin pitkän puoliintumisajan vuoksi yhteisvaikutuksia saattaa ilmetä jopa kaksi kuukautta (viisi Rebetolin puoliintumisaikaa) Rebetol-hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Ei ole merkkejä siitä, että Rebetolilla olisi yhteisvaikutuksia non-nukleosidikäänteiskopioijan estäjien tai proteaasi-inhibiittorien kanssa.

Kirjallisuudessa on raportoitu ristiriitaisia löydöksiä abakaviirin ja Rebetolin samanaikaisesta käytöstä. Osa tuloksista viittaa siihen, että HIV/HCV-kaksoisinfektiota sairastavilla abakaviiria sisältävää antiretroviraalista hoitoa (ART-hoitoa) saavilla potilailla saattaa olla alhaisempi hoitovaste pegyloidun interferonin ja Rebetolin yhdistelmähoidolle. Varovaisuutta on noudatettava valmisteiden samanaikaisen käytön yhteydessä.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy miehillä ja naisilla

Naispotilaat
Rebetolia ei saa antaa raskaana oleville naisille (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Naispotilaiden tulee äärimmäisen tarkasti huolehtia raskauden ehkäisystä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Rebetol-hoitoa ei saa aloittaa, ennen kuin raskauden mahdollisuus on suljettu pois testein juuri ennen hoidon aloittamista. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja neljä kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Tänä aikana raskaustesti on toistettava rutiinimaisesti kuukausittain. Mikäli raskaus alkaa Rebetol-hoidon aikana tai neljän kuukauden kuluessa sen päättymisestä, potilaalle on kerrottava, että Rebetolilla on merkittävä sikiön epämuodostumia aiheuttava vaikutus (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Miespotilaat ja heidän naispartnerinsa
Äärimmäistä varovaisuutta on noudatettava, jotta vältettäisiin Rebetolia saavien miespotilaiden partnerien raskaus (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Rebetol kertyy soluihin ja poistuu elimistöstä erittäin hitaasti. Ei tiedetä, siirtyykö siittiösolujen sisältämän Rebetolin mahdollinen teratogeeninen tai genotoksinen vaikutus ihmisen alkioon/sikiöön. Vaikka tiedot noin 300:sta prospektiivisesti seuratusta raskaudesta, jossa isä on altistunut Rebetolille, eivät osoita lisääntynyttä epämuodostumien vaaraa verrattuna normaaliväestöön eivätkä myöskään minkään tietyn epämuodostumatyypin riskin lisääntymistä, joko miespotilaita tai heidän hedelmällisessä iässä olevia naispartnereitaan on neuvottava käyttämään tehokasta ehkäisyä Rebetol-hoidon aikana ja seitsemän kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen. Tänä aikana on tehtävä raskaustesti kerran kuukaudessa. Miespotilaita, joiden partneri on raskaana, tulee neuvoa käyttämään kondomia, jotta minimoitaisiin Rebetolin kulkeutuminen partneriin.

Raskaus

Rebetol on vasta-aiheista raskauden aikana. Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että Rebetol on teratogeeninen ja genotoksinen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö Rebetol ihmisen rintamaitoon. Koska imeväiselle saattaa aiheutua haittavaikutuksia, imetys on lopetettava ennen hoidon aloittamista.

Hedelmällisyys

Prekliiniset tiedot

  • Hedelmällisyys: Eläinkokeissa Rebetolilla oli vaikutuksia spermatogeneesiin, jotka olivat korjautuvia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
  • Teratogeenisuus: Rebetolilla on osoitettu olevan merkittäviä epämuodostumia ja/tai sikiökuolleisuutta aiheuttavia ominaisuuksia kaikissa eläinlajeissa, joissa Rebetolia on tutkittu asianmukaisesti. Näissä tutkimuksissa käytetyt annokset, joiden yhteydessä kyseisiä haittavaikutuksia on esiintynyt, ovat olleet jopa vain yksi kahdeskymmenesosa ihmisen suositusannoksista (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
  • Genotoksisuus: Rebetol aiheuttaa genotoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Rebetolilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Käytettäessä samanaikaisesti muita lääkevalmisteita saattaa tällainen vaikutus kuitenkin esiintyä. Siten potilaita, joilla ilmenee väsymystä, uneliaisuutta tai sekavuutta hoidon aikana, tulee varoittaa ajamisesta ja koneiden käytöstä.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Rebetolin keskeinen turvallisuuteen liittyvä seikka on hemolyyttinen anemia, joka voi ilmetä ensimmäisten hoitoviikkojen aikana. Rebetol-hoitoon liittyvä hemolyyttinen anemia saattaa johtaa sydämen toiminnan heikkenemiseen ja/tai sydänsairauden pahenemisen. Joillakin potilailla on myös todettu virtsahapon ja konjugoitumattoman bilirubiinin arvojen kohonneen hemolyysin yhteydessä.

Tässä kohdassa luetellut haittavaikutukset ovat peräisin pääasiassa kliinisistä tutkimuksista ja/tai spontaaneista haittavaikutusraporteista, kun Rebetolia on käytetty yhdistelmänä interferoni alfa‑2b:n tai peginterferoni alfa‑2b:n kanssa.

Lue myös yhdistelmänä Rebetolin kanssa käytettävien lääkkeiden valmisteyhteenvedoista näiden valmisteiden muut haittavaikutukset.

Aikuiset

Kaksoishoito peginterferoni alfa‑2b:n tai interferoni alfa‑2b:n kanssa
Rebetol kapselien turvallisuuden arviointi perustuu neljästä kliinisestä tutkimuksesta saatuihin tuloksiin. Tutkimukset tehtiin potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet interferonihoitoa (interferoni-naiivit potilaat). Tutkimuksista kaksi tehtiin Rebetolilla yhdessä interferoni alfa‑2b:n kanssa ja kaksi Rebetolilla yhdessä peginterferoni alfa‑2b:n kanssa.

Potilailla, joita hoidetaan interferoni alfa‑2b:llä ja Rebetolilla aiempaan interferonihoitoon liittyvän relapsin jälkeen tai joita hoidetaan lyhyemmän aikaa, turvallisuusprofiili on todennäköisesti alla esitettyä parempi.

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista aikuisilla

Taulukossa 5 luetellut haittavaikutukset perustuvat kokemuksiin kliinisistä tutkimuksista aikuisilla aiemmin hoitamattomilla potilailla, joita hoidettiin vuoden ajan, sekä markkinoillaolon aikaisiin kokemuksiin. Tietty määrä haittavaikutuksia, joita yleensä pidetään interferonihoidon aiheuttamina, mutta joita on raportoitu C-hepatiittihoidon yhteydessä (yhdessä Rebetolin kanssa) on myös lueteltu taulukossa 5. Katso myös peginterferoni alfa‑2b:n ja interferoni alfa‑2b:n valmisteyhteenvedoista haittavaikutukset, jotka voivat johtua hoidosta pelkillä interferoneilla. Elinjärjestelmissä haittavaikutukset on lueteltu esiintymistiheyden mukaan käyttäen seuraavia yleisyysluokkia: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 5 Haittavaikutukset, joita on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa tai markkinoillaoloaikana Rebetolilla yhdessä pegyloidun interferoni alfa‑2b:n tai interferoni alfa‑2b:n kanssa

Elinjärjestelmä

Haittavaikutukset

Infektiot

Hyvin yleinen:

Virusinfektio, nielutulehdus

Yleinen:

Bakteeri-infektio (mukaan lukien sepsis), sieni-infektio, influenssa, ylähengitystieinfektio, bronkiitti, herpes simplex, sinuiitti, välikorvatulehdus, rinitti, virtsatietulehdus

Melko harvinainen:

Alahengitystieinfektio

Harvinainen:

Keuhkokuume*

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

Yleinen:

Neoplasma (määrittelemätön)

Veri ja imukudos

Hyvin yleinen:

Anemia, neutropenia

Yleinen:

Hemolyyttinen anemia, leukopenia, trombosytopenia, lymfadenopatia, lymfopenia

Hyvin harvinainen:

Aplastinen anemia*

Tuntematon:

Puhdas punasoluaplasia, idiopaattinen trombosytopeeninen purppura, tromboottinen trombosytopeeninen purppura

Immuunijärjestelmä

Melko harvinainen:

Yliherkkyys lääkkeelle

Harvinainen:

Sarkoidoosi*, nivelreuma (uusi tai paheneva)

Tuntematon:

Vogt–Koyanagi–Haradan oireyhtymä, systeeminen lupus erythematosus, vaskuliitti, akuutti yliherkkyysreaktio mukaan lukien urtikaria, angioedeema, bronkokonstriktio, anafylaksi

Umpieritys

Yleinen:

Kilpirauhasen vajaatoiminta, kilpirauhasen liikatoiminta

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin yleinen:

Ruokahaluttomuus

Yleinen:

Hyperglykemia, hyperurikemia, hypokalsemia, dehydraatio, ruokahalun lisääntyminen

Melko harvinainen:

Diabetes mellitus, hypertriglyseridemia*

Psyykkiset häiriöt

Hyvin yleinen:

Masennus, ahdistuneisuus, mielialan horjuvuus, unettomuus

Yleinen:

Itsetuhoajatukset, psykoosi, aggressiivinen käytös, sekavuus, agitaatio, kiukkuisuus, mielialan vaihtelu, epänormaali käytös, hermostuneisuus, unihäiriöt, libidon aleneminen, apatia, epänormaalit unet, itkeminen

Melko harvinainen:

Itsemurhayritykset, paniikkikohtaus, hallusinaatio

Harvinainen:

Kaksisuuntainen mielialahäiriö*

Hyvin harvinainen:

Itsemurha*

Tuntematon:

Murhanhimoiset ajatukset*, mania*, mielentilan muutos

Hermosto

Hyvin yleinen:

Päänsärky, heitehuimaus, suun kuivuminen, keskittymiskyvyn heikentyminen

Yleinen:

Muistinmenetys, muistin heikkeneminen, pyörtyminen, migreeni, ataksia, parestesia, dysfonia, makuaistin menetys, hypoestesia, hyperestesia, hypertonia, uneliaisuus, tarkkaavaisuuden häiriintyminen, vapina, makuhäiriö

Melko harvinainen:

Neuropatia, perifeerinen neuropatia

Harvinainen:

Kouristuskohtaus*

Hyvin harvinainen:

Serebrovaskulaarinen verenvuoto*, serebrovaskulaarinen iskemia*, enkefalopatia*, polyneuropatia*

Tuntematon:

Kasvohalvaus, mononeuropatiat

Silmät

Yleinen:

Näkökyvyn häiriöt, näön sumentuminen, sidekalvotulehdus, silmän ärsytys, kipu silmässä, epänormaali näkökyky, kyynelrauhasen häiriö, kuivasilmäisyys

Harvinainen:

Verkkokalvon verenvuodot*, retinopatiat (mukaan lukien makulaarinen edeema)*, verkkokalvovaltimon tai -laskimon tukkeuma*, optinen neuriitti*, papilloedeema*, näöntarkkuuden heikkeneminen tai näkökentän muutokset*, verkkokalvon eksudaatit

Kuulo ja tasapainoelin

Yleinen:

Huimaus, kuulon heikkeneminen/menetys, tinnitus, korvakipu

Sydän

Yleinen:

Sydämentykytys, takykardia

Melko harvinainen:

Sydäninfarkti

Harvinainen:

Kardiomyopatia, rytmihäiriö*

Hyvin harvinainen:

Sydäniskemia*

Tuntematon:

Perikardiaalinen effuusio*, perikardiitti*

Verisuonisto

Yleinen:

Hypotensio, hypertensio, punoitus

Harvinainen:

Vaskuliitti

Hyvin harvinainen:

Perifeerinen iskemia*

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin yleinen:

Hengenahdistus, yskä

Yleinen:

Nenäverenvuoto, hengitykseen liittyvä häiriö, hengitysteiden tukkoisuus, nenän sivuonteloiden tukkoisuus, nenän tukkoisuus, rinorrea, lisääntynyt eritys ylähengitysteissä, nielun tai kurkunpään kipu, kuiva yskä

Hyvin harvinainen:

Keuhkoinfiltraatit*, pneumoniitti*, interstitiaali pneumoniitti*

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen:

Ripuli, oksentelu, pahoinvointi, vatsakipu

Yleinen:

Haavainen suutulehdus, suutulehdus, suun haavaumat, koliitti, kipu oikealla kyljessä, dyspepsia, gastroesofageaalinen refluksi*, kielitulehdus, huulitulehdus, vatsan turvotus, verenvuoto ikenistä, ientulehdus, löysät ulosteet, hammashäiriö, ummetus, ilmavaivat

Melko harvinainen:

Haimatulehdus, kipu suussa

Harvinainen:

Iskeeminen koliitti

Hyvin harvinainen:

Haavainen koliitti*

Tuntematon:

Hampaan vieruskudoksen häiriö, hampaan häiriö, kielen pigmentaatio

Maksa ja sappi

Yleinen:

Hepatomegalia, ikterus, hyperbilirubinemia*

Hyvin harvinainen:

Hepatotoksisuus (myös hengenvaarallinen)*

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleinen:

Alopesia, kutina, ihon kuivuminen, ihottuma

Yleinen:

Psoriaasi, psoriaasin paheneminen, ekseema, valoherkkyysreaktio, makulopapulaarinen ihottuma, punoittava ihottuma, yöhikoilu, liikahikoilu, ihotulehdus, akne, furunkkeli, eryteema, urtikaria, ihon häiriö, mustelmat, lisääntynyt hikoilu, epänormaali karvan rakenne, kynnen häiriö*

Harvinainen:

Ihosarkoidoosi

Hyvin harvinainen:

Stevens–Johnsonin oireyhtymä*, toksinen epidermaalinen nekrolyysi*, erythema multiforme*

Luusto, lihakset ja sidekudos

Hyvin yleinen:

Nivelkipu, lihaskipu, lihaksiin ja luustoon liittyvä kipu

Yleinen:

Niveltulehdus, selkäkipu, lihaskouristus, kipu raajoissa

Melko harvinainen:

Luukipu, lihasheikkous

Harvinainen:

Rabdomyolyysi*, myosiitti*

Munuaiset ja virtsatiet

Yleinen:

Lisääntynyt virtsaamistarve, polyuria, epänormaali virtsa

Harvinainen:

Munuaisten toimintahäiriö, munuaisten vajaatoiminta*

Hyvin harvinainen:

Nefroottinen oireyhtymä*

Sukupuolielimet ja rinnat

Yleinen:

Naiset: amenorrea, menorragia, kuukautishäiriöt, dysmenorrea, kipu rinnoissa, munasarjaan liittyvä häiriö, emättimen liittyvä häiriö. Miehet: impotenssi, eturauhastulehdus, erektiohäiriö.

Seksuaalinen toimintahäiriö (määrittelemätön)*

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen:

Väsymys, vilunväreet, kuume, influenssan kaltainen sairaus, astenia, ärtyisyys

Yleinen:

Rintakipu, epämukava tunne rinnassa, perifeerinen turvotus, huonovointisuus, epänormaali tunne, jano

Melko harvinainen:

Kasvojen turvotus

Tutkimukset

Hyvin yleinen:

Painon aleneminen

Yleinen:

Sydämen sivuääni

*Koska Rebetolia on aina määrätty yhdessä alfainterferonivalmisteen kanssa, ja yllä luetellut haittavaikutukset sekä kokemukset markkinoillaoloajalta eivät mahdollista esiintymistiheyksien tarkkaa määrittämistä, yllä esitetyt esiintymistiheydet ovat kliinisistä tutkimuksista, joissa käytettiin Rebetolia yhdessä interferoni alfa‑2b:n kanssa (pegyloitu tai pegyloimaton).

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Hemoglobiiniarvon yli 4 g/dl:n (40 g/l:n) aleneminen havaittiin 30 %:lla potilaista, jotka saivat Rebetolia ja peginterferoni alfa‑2b:tä, ja 37 %:lla potilaista, jotka saivat Rebetolia ja interferoni alfa‑2b:tä. Hemoglobiiniarvot putosivat alle 10 g/dl:n (100 g/l:n) tasolle jopa 14 %:lla aikuisista potilaista ja 7 %:lla lapsista ja nuorista, jotka saivat Rebetolia yhdessä joko peginterferoni alfa‑2b:n tai interferoni alfa‑2b:n kanssa.

Useimmat anemia-, neutropenia- ja trombosytopeniatapaukset olivat lieviä (WHO:n luokat 1 tai 2). Potilailla, jotka saivat Rebetolia yhdessä peginterferoni alfa‑2b:n kanssa, havaittiin joitakin vaikeampia neutropeniatapauksia (WHO:n luokka 3: 39/186 [21 %] ja WHO:n luokka 4: 13/186 [7 %]); myös WHO:n luokkaa 3 olevaa leukopeniaa raportoitiin 7 %:lla tässä tutkimusryhmässä.

Kliinisissä tutkimuksissa on joillain potilailla havaittu Rebetolin ja peginterferoni alfa‑2b:n tai interferoni alfa‑2b:n yhteiskäytössä virtsahapon ja konjugoitumattoman bilirubiinin arvojen kohonneen hemolyysin yhteydessä. Arvot kuitenkin palautuivat lähtötasolle neljän viikon kuluessa hoidon lopettamisesta. Erittäin harvalla näistä potilaista, joilla virtsahappotasot olivat kohonneet ja jotka saivat yhdistelmähoitoa, kehittyi kliininen kihti eikä se vaatinut hoitoannoksen muuttamista tai kliinisen tutkimuksen keskeyttämistä.

Samanaikainen HCV/HIV-infektio
Potilailla, joilla on samanaikainen HCV/HIV-infektio ja jotka saavat Rebetolia yhdessä peginterferoni alfa‑2b:n kanssa, muita tutkimuksissa esiintymistiheydellä > 5 % raportoituja haittavaikutuksia (joita ei raportoitu monoinfektiopotilailla) olivat: suun kandidiaasi (14 %), lipodystrofian ilmaantuminen (13 %), CD4-lymfosyyttien määrän väheneminen (8 %), ruokahalun väheneminen (8 %), gamma-glutamyylitransferaasin lisääntyminen (9 %), selkäkipu (5 %), amylaasin lisääntyminen veressä (6 %), maitohapon lisääntyminen veressä (5 %), sytolyyttinen maksatulehdus (6 %), lipaasin lisääntyminen (6 %) ja kipu raajoissa (6 %).

Mitokondriotoksisuus
Mitokondriotoksisuutta ja maitohappoasidoosia on raportoitu HIV-positiivisilla potilailla, jotka saavat NRTI-lääkitystä yhdistettynä Rebetoliin samanaikaisen HCV-infektion hoitoon (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Laboratorioarvot samanaikaisessa HCV/HIV-infektiossa
Vaikka hematologista toksisuutta (neutropeniaa, trombosytopeniaa ja anemiaa) esiintyi useammin samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavilla potilailla, suurin osa pysyi hallinnassa annosta muuttamalla ja harvoin vaadittiin hoidon ennenaikaista keskeytystä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Hematologisia poikkeavuuksia raportoitiin enemmän Rebetolia yhdessä peginterferoni alfa‑2b:n kanssa saaneilla kuin Rebetolia interferoni alfa‑2b:n kanssa saaneilla. Tutkimuksessa 1 (ks. kohta Farmakodynamiikka) absoluuttisten neutrofiilien määrän laskua alle tason 500 solua/mm3 (0,50 x 109/l) todettiin 4 %:lla (8/194) ja trombosyyttien määrän laskua alle tason 50 000/mm3 (50 x 109/l) todettiin 4 %:lla (8/194) Rebetolia yhdessä peginterferoni alfa‑2b:n kanssa saaneilla. Anemiaa (hemoglobiini < 9,4 g/dl, [< 94 g/l]) raportoitiin 12 %:lla (23/194) potilaista, jotka saivat Rebetolia yhdessä peginterferoni alfa‑2b:n kanssa.

CD4-lymfosyyttien määrän aleneminen
Rebetolin käyttöön yhdessä peginterferoni alfa‑2b:n kanssa liittyi CD4+-solujen absoluuttisen määrän aleneminen ensimmäisten 4 viikon aikana ilman, että CD4+-solujen prosentuaalisessa määrässä tapahtui alenemista. CD4+-solujen määrän aleneminen korjaantui annoksen laskun tai hoidon lakkauttamisen myötä. Rebetolin käytöllä yhdessä peginterferoni alfa‑2b:n kanssa ei ollut näkyvää negatiivista vaikutusta HIV:n virusmääriin hoidon tai seurantavaiheen aikana. Samanaikaista infektiota sairastavista potilaista, joiden CD4+-solujen määrät ovat < 200/μl, on vain rajallisesti turvallisuustietoa (N = 25) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Tutustu HCV-hoitoon samanaikaisesti käytettävien antiretroviruslääkkeiden valmisteyhteenvetoihin, joista löytyvät tiedot näille valmisteille ominaisista toksisuuksista ja niiden hallinnasta sekä mahdollisista päällekkäisistä toksisuuksista Rebetolin ja muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Pediatriset potilaat

Yhdistelmähoito peginterferoni alfa‑2b:n kanssa
Kliinisessä tutkimuksessa 107:llä 3–17-vuotiaalla lapsella ja nuorella potilaalla, jotka saivat peginterferoni alfa‑2b:n ja Rebetolin yhdistelmähoitoa, annosta piti muuttaa 25 %:lla potilaista, yleisimmin anemian, neutropenian tai painon alenemisen vuoksi. Yleensä haittavaikutusprofiili oli lapsilla ja nuorilla samanlainen kuin aikuisilla, vaikkakin lapsipotilailla oli lisäksi huolena kasvun hidastuminen. Jopa 48 viikon pegyloidun interferoni alfa‑2b:n ja Rebetolin yhdistelmähoidon aikana havaittiin kasvun hidastumista, joka vähensi joidenkin potilaiden lopullista pituutta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Painon aleneminen ja kasvun hidastuminen oli hyvin yleistä hoidon aikana (hoidon lopussa painon persentiilin keskimääräinen pieneneminen 15 persentiiliä alkutilanteesta ja vastaavasti, kasvun persentiilin keskimääräinen pieneneminen 8 persentiiliä) ja kasvunopeus hidastui (< 3. persentiiliä 70 %:lla potilaista).

24 viikkoa kestäneen hoidon jälkeisen seurannan lopussa painon persentiilin keskimääräinen pieneneminen oli vielä 3 persentiiliä alkutilanteesta ja vastaavasti pituuskasvun persentiilin keskimääräinen pieneneminen 7 persentiiliä, ja 20 %:lla lapsista kasvun hidastumista esiintyi edelleen (kasvunopeus < 3. persentiiliä). 94 lasta 107:stä osallistui 5 vuotta kestäneeseen pitkäaikaisseurantatutkimukseen. Vaikutukset kasvuun olivat vähäisempiä lapsilla, joita hoidettiin 24 viikon ajan kuin lapsilla, joita hoidettiin 48 viikon ajan. Iänmukainen pituuden persentiili pieneni hoidon aloittamisesta pitkäaikaisseurannan päättymiseen 1,3 persentiiliä lapsilla, joita hoidettiin 24 viikon ajan, ja 9,0 persentiiliä lapsilla, joita hoidettiin 48 viikon ajan. Hoitoa 24 viikon ajan saaneista lapsista 24 %:lla (11/46) ja 48 viikon ajan saaneista 40 %:lla (19/48) todettiin iänmukaisen pituuden persentiilin pienentyneen 5 vuoden pitkäaikaisseurannan päättyessä yli 15 persentiiliä ennen hoidon aloittamista mitattuun lähtötilanteen persentiiliin nähden. Hoitoa 24 viikkoa saaneista lapsista 11 %:lla (5/46) ja 48 viikon ajan saaneista 13 %:lla (6/48) havaittiin 5 vuoden pitkäaikaisseurannan päättyessä pituuden iänmukaisen persentiilin yli 30 persentiilin pieneneminen lähtötilanteesta. Pitkäaikaisseurannan päättyessä painon iänmukaiset persentiilit olivat pienentyneet hoitoa 24 viikkoa saaneilla 1,3 persentiiliä lähtötilanteesta ja hoitoa 48 viikkoa saaneilla 5,5 persentiiliä lähtötilanteesta. Painoindeksin iänmukainen persentiili pieneni lähtötilanteesta pitkäaikaisseurannan päättymiseen 1,8 persentiiliä hoitoa 24 viikkoa saaneilla ja 7,5 persentiiliä hoitoa 48 viikkoa saaneilla. Pitkäaikaisseurannan ensimmäisenä vuonna keskimääräinen pituuskasvun persentiilin pieneneminen oli huomattavinta esipuberteetti-ikäisillä lapsilla. Hoitovaiheen aikana normaaliväestöön nähden todettu pituuden, painon ja painoindeksin Z-arvojen pienenemä ei ollut täysin korjaantunut pitkäaikaisseurannan aikana lapsilla, jotka saivat hoitoa 48 viikon ajan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tämän tutkimuksen hoitovaiheessa yleisimmät haittavaikutukset olivat kuume (80 %), päänsärky (62 %), neutropenia (33 %), väsymys (30 %), ruokahaluttomuus (29 %) ja pistokohdan punoitus (29 %). Ainoastaan yksi koehenkilö keskeytti hoidon haittavaikutuksen vuoksi (trombosytopenia). Suurin osa tässä tutkimuksessa raportoiduista haittavaikutuksista oli vakavuudeltaan lieviä tai keskivaikeita. Vaikeita haittavaikutuksia raportoitiin 7 %:lla (8/107) kaikista koehenkilöistä ja niitä olivat pistokohdan kipu (1 %), kipu raajassa (1 %), päänsärky (1 %), neutropenia (1 %) ja kuume (4 %). Tässä potilasryhmässä merkittäviä, hoitoa seuranneita haittavaikutuksia olivat hermostuneisuus (8 %), aggressiivisuus (3 %), kiukkuisuus (2 %), masennus/masentunut mieliala (4 %) ja kilpirauhasen vajaatoiminta (3 %) ja 5 koehenkilöä sai levotyroksiinihoitoa kilpirauhasen vajaatoiminnan/kohonneen TSH:n vuoksi.

Yhdistelmähoito interferoni alfa‑2b:n kanssa
Kaikkiaan 118 lapsella ja nuorella (3–16-vuotiaalla) potilaalla, jotka saivat interferoni alfa‑2b:n ja Rebetolin yhdistelmähoitoa, tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa 6 % keskeytti hoidon haittavaikutuksien vuoksi. Yleensä haittavaikutusprofiili oli tässä rajatussa lasten ja nuorten ryhmässä samanlainen kuin aikuisilla, vaikkakin lapsipotilailla oli lisäksi huolena kasvun hidastuminen, kuten pituuskasvun persentiilin (keskimääräisen persentiilin pieneneminen 9 persentiiliä) ja painon persentiilin (keskimääräisen persentiilin pieneneminen 13 persentiiliä) pieneneminen hoidon aikana. Viisi vuotta kestäneessä hoidon jälkeisessä seurannassa 44. persentiili lapsista oli saavuttanut keskipituuden, joka oli alle normaaliväestön mediaanin ja pienempi kuin normaaliväestön lähtötilanteen keskipituus (48. persentiili). Kahdellakymmenellä lapsella 97:stä (21 %) pituuskasvu hidastui yli 15 persentiiliä ja näistä 10 lapsella 20:stä pituuskasvu hidastui yli 30 persentiiliä hoidon aloittamisen ja pitkäaikaisseurannan (jopa 5 vuotta) lopun välillä. Näistä lapsista 14:llä oli saatavilla aikuisiän loppupituus ja se osoitti, että 12:lla pituuskasvun vaje oli yli 15 persentiiliä, 10⎼12 vuotta hoidon lopettamisen jälkeen. Interferoni alfa‑2b:n ja Rebetolin yhdistelmähoidon (jopa 48 viikkoa) aikana havaittiin kasvun hidastumista, mikä joillakin potilailla johti odotuspituutta lyhyempään aikuisiän loppupituuteen. Erityisesti keskipituuden persentiilin pieneneminen lähtötilanteesta pitkäaikaisseurannan loppuun oli huomattavinta esipuberteetti-ikäisillä lapsilla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Lisäksi itsetuhoajatuksia ja itsemurhayrityksiä raportoitiin useammin lapsilla kuin aikuisilla (2,4 % vs. 1 %) hoidon aikana ja 6 kuukauden seuranta-aikana hoidon jälkeen. Kuten aikuisillakin potilailla lapsilla ja nuorilla esiintyi muita psyykkisiä haittavaikutuksia (esim. masennusta, mielialan horjuvuutta ja uneliaisuutta) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Myös pistokohdan häiriöt, kuume, ruokahaluttomuus, oksentelu ja tunne-elämän epävakaisuus olivat yleisempiä lapsilla ja nuorilla kuin aikuisilla. Annoksen muuttaminen oli tarpeen 30 %:lla potilaista, useimmin anemian tai neutropenian vuoksi.

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista pediatrisilla potilailla

Taulukossa 6 esitetyt haittavaikutukset perustuvat kokemuksiin lapsilla ja nuorilla tehdyistä kahdesta kliinisestä monikeskustutkimuksesta, joissa käytettiin Rebetolia yhdessä interferoni alfa‑2b:n tai peginterferoni alfa‑2b:n kanssa. Elinjärjestelmissä haittavaikutukset on lueteltu esiintymistiheyden mukaan käyttäen seuraavia yleisyysluokkia: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10) ja melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 6 Hyvin yleiset, yleiset ja melko harvinaiset haittavaikutukset, joita on raportoitu lapsilla ja nuorilla kliinisissä tutkimuksissa Rebetolilla yhdessä interferoni alfa‑2b:n tai peginterferoni alfa‑2b:n kanssa

Elinjärjestelmä

Haittavaikutukset

Infektiot

Hyvin yleinen:

Virusinfektio, nielutulehdus

Yleinen:

Sieni-infektio, bakteeri-infektio, keuhkoinfektio, nasofaryngiitti, streptokokkinielutulehdus, välikorvatulehdus, sinuiitti, hampaan absessi, influenssa, herpes suussa, herpes simplex, virtsatieinfektio, emätintulehdus, maha-suolitulehdus

Melko harvinainen:

Pneumonia, askariaasi, kihomatotauti, vyöruusu, selluliitti

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

Yleinen:

Neoplasma (määrittelemätön)

Veri ja imukudos

Hyvin yleinen:

Anemia, neutropenia

Yleinen:

Trombosytopenia, lymfadenopatia

Umpieritys

Hyvin yleinen:

Kilpirauhasen vajaatoiminta

Yleinen:

Kilpirauhasen liikatoiminta, virilismi

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin yleinen:

Ruokahaluttomuus, ruokahalun lisääntyminen, ruokahalun väheneminen

Yleinen:

Hypertriglyseridemia, hyperurikemia

Psyykkiset häiriöt

Hyvin yleinen:

Masennus, unettomuus, mielialan horjuvuus

Yleinen:

Itsetuhoajatukset, aggressiivisuus, sekavuus, kiihtymysalttius, käytöshäiriö, agitaatio, unissakävely, ahdistuneisuus, mielialan muutos, levottomuus, hermostuneisuus, unihäiriöt, epänormaalit unet, apatia

Melko harvinainen:

Epänormaali käytös, masentunut mieliala, tunne-elämän häiriö, pelko, painajainen

Hermosto

Hyvin yleinen:

Päänsärky, heitehuimaus

Yleinen:

Hyperkinesia, vapina, dysfonia, parestesia, hypoestesia, hyperestesia, keskittymiskyvyn heikentyminen, uneliaisuus, tarkkaavaisuuden häiriö, unen huono laatu

Melko harvinainen:

Neuralgia, letargia, psykomotorinen hyperaktiivisuus

Silmät

Yleinen:

Sidekalvotulehdus, kipu silmässä, epänormaali näkökyky, kyynelrauhasen häiriö

Melko harvinainen:

Sidekalvon verenvuoto, silmän kutina, keratiitti, näön sumentuminen, valonarkuus

Kuulo ja tasapainoelin

Yleinen:

Huimaus

Sydän

Yleinen:

Takykardia, sydämentykytys

Verisuonisto

Yleinen:

Kalpeus, punoitus

Melko harvinainen:

Hypotensio

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yleinen:

Hengenahdistus, takypnea, nenäverenvuoto, yskä, nenän tukkoisuus, nenän ärsytys, rinorrea, aivastelu, nielun ja kurkunpään kipu

Melko harvinainen:

Hengityksen vinkuminen, epämiellyttävät tuntemukset nenässä

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen:

Vatsakipu, ylävatsakipu, oksentelu, ripuli, pahoinvointi

Yleinen:

Suun haavaumat, haavainen suutulehdus, suutulehdus, aftainen suutulehdus, dyspepsia, keiloosi, kielitulehdus, gastroesofageaalinen refluksi, peräsuolen häiriö, maha-suolihäiriö, ummetus, löysät ulosteet, hammassärky, hampaan häiriö, epämiellyttävät tuntemukset mahassa, kipu suussa

Melko harvinainen:

Ientulehdus

Maksa ja sappi

Yleinen:

Epänormaali maksan toiminta

Melko harvinainen:

Hepatomegalia

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleinen:

Alopesia, ihottuma

Yleinen:

Kutina, valoherkkyysreaktio, makulopapulaarinen ihottuma, ekseema, liikahikoilu, akne, ihon häiriö, kynnen häiriö, ihon värjäytyminen, ihon kuivuminen, eryteema, mustelmat

Melko harvinainen:

Pigmenttihäiriö, atooppinen ihottuma, ihon hilseily

Luusto, lihakset ja sidekudos

Hyvin yleinen:

Nivelkipu, lihaskipu, lihaksiin ja luustoon liittyvä kipu

Yleinen:

Kipu raajoissa, selkäkipu, lihasten kontraktuura

Munuaiset ja virtsatiet

Yleinen:

Kastelu, virtsaamishäiriö, virtsankarkailu, proteinuria

Sukupuolielimet ja rinnat

Yleinen:

Naiset: amenorrea, menorragia, kuukautishäiriö, emättimen häiriö. Miehet: kipu kiveksissä

Melko harvinainen:

Naiset: dysmenorrea

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen:

Väsymys, vilunväreet, kuume, influenssan kaltainen sairaus, astenia, huonovointisuus, ärtyisyys

Yleinen:

Rintakipu, turvotus, kipu, vilun tunne

Melko harvinainen:

Epämiellyttävä tuntemus rinnassa, kipu kasvoissa

Tutkimukset

Hyvin yleinen:

Kasvun hidastuminen (pituuden ja/tai painon kehityksen hidastuminen ikään nähden)

Yleinen:

Tyreoideaa stimuloivan hormonin pitoisuuden kohoaminen veressä, tyreoglobuliinin pitoisuuden kohoaminen

Melko harvinainen:

Kilpirauhasen toimintaa estävä vasta-aine positiivinen

Vammat ja myrkytykset

Yleinen:

Ihon laseraatio

Melko harvinainen:

Ruhje

Suurin osa laboratorioarvojen muutoksista oli lieviä tai kohtalaisia Rebetol/peginterferoni alfa‑2b:n kliinisissä tutkimuksissa. Hemoglobiinin, valkosolujen, verihiutaleiden, neutrofiilien määrän lasku ja bilirubiinin määrän kasvu voivat edellyttää annoksen laskemista tai hoidon pysyvää keskeyttämistä (ks. kohta Annostus ja antotapa). Vaikka laboratorioarvojen muutoksia havaittiin kliinisessä tutkimuksessa osalla potilaista, joita hoidettiin Rebetolilla yhdessä peginterferoni alfa‑2b:n kanssa, arvot palautuivat lähtötasolle muutaman viikon kuluessa hoidon lopettamisesta.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www.fimea.fi

Yliannostus

Rebetolilla yhdessä peginterferoni alfa‑2b:n tai interferoni alfa‑2b:n kanssa tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa suurin kuvattu yliannostus oli kokonaisannos, joka sisälsi 10 g Rebetolia (50 x 200 mg kapselia) ja 39 MIU (13 ihonalaista injektiota á 3 MIU) interferoni alfa‑2b-injektionestettä saman vuorokauden aikana itsemurhayrityksen yhteydessä. Potilasta tarkkailtiin kahden päivän ajan ensiapupoliklinikalla, eikä yliannostuksesta johtuvia haittavaikutuksia havaittu tänä aikana.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, nukleosidit ja nukleotidit lukuun ottamatta käänteiskopioijan estäjiä, ATC-koodi: J05AP01.

Vaikutusmekanismi

Ribaviriini (Rebetol) on synteettinen nukleosidianalogi, jonka on osoitettu in vitro tehoavan joihinkin RNA- ja DNA-viruksiin. Mekanismi, jolla Rebetol yhdessä muiden lääkevalmisteiden kanssa tehoaa HCV:een, ei ole tunnettu. Suun kautta otettavaa Rebetol-monoterapiaa on tutkittu kroonisen C-hepatiitin hoidossa useissa kliinisissä tutkimuksissa. Näiden tutkimusten tulokset osoittivat, että Rebetol yksinään ei eliminoinut hepatiittivirusta (HCV-RNA) eikä parantanut maksan histologiaa 6–12 kuukauden hoidon eikä 6 kuukautta kestävän seurantajakson aikana.

Kliininen teho ja turvallisuus

Rebetol yhdistelmänä virusspesifisen lääkkeen (Direct Antiviral Agent, DAA) kanssa:
Tutustu virusspesifisen lääkkeen valmisteyhteenvedossa esitettyihin kaikkiin kliinisiin tietoihin, jotka liittyvät tällaiseen yhdistelmähoitoon.
Tässä valmisteyhteenvedossa kuvataan yksityiskohtaisesti ainoastaan Rebetolin käyttö (peg)interferoni alfa‑2b:n kanssa, jonka kanssa se alun perin kehitettiin.

Kaksoishoito peginterferoni alfa‑2b:n tai interferoni alfa‑2b:n kanssa:
Rebetolin käyttöä yhdessä peginterferoni alfa‑2b:n tai interferoni alfa‑2b:n kanssa on selvitetty useissa kliinisissä tutkimuksissa. Näihin tutkimuksiin otettiin potilaita, joilla oli krooninen C-hepatiitti, joka oli varmistettu positiivisella HCV-RNA polymeraasi-ketjureaktiomäärityksellä (PCR) (> 30 IU/ml), maksabiopsia, joka sopi kroonisen hepatiitin histologiaan, kun krooniselle hepatiitille ei ole muuta aiheuttajaa, sekä poikkeava seerumin ALAT.

Aiemmin hoitamattomat potilaat
Kolmessa tutkimuksessa selvitettiin interferonin käyttöä aiemmin hoitamattomilla potilailla. Näistä kahdessa annettiin Rebetolia + interferoni alfa‑2b:tä (C95-132 ja I95-143) ja yhdessä Rebetolia + peginterferoni alfa‑2b:tä (C/I98-580). Kaikissa tapauksissa hoitoaika oli yksi vuosi ja seuranta kuusi kuukautta. Pitkäkestoinen vaste seuranta-ajan lopussa lisääntyi merkitsevästi, kun interferoni alfa‑2b-hoitoon lisättiin Rebetol (41 % vs. 16 %, p < 0,001).

Kliinisissä tutkimuksissa C95-132 ja I95-143 Rebetolin ja interferoni alfa‑2b:n yhdistelmähoito osoittautui merkitsevästi tehokkaammaksi kuin pelkkä interferoni alfa‑2b (pitkäkestoinen vaste kaksinkertainen). Yhdistelmähoito myös hidasti taudin uusiutumista. Tämä todettiin kaikissa HCV:n genotyypeissä, erityisesti genotyypissä 1, jossa relapsien ilmaantuminen aleni 30 % verrattuna hoitoon pelkällä interferoni alfa‑2b:llä.

Kliinisessä tutkimuksessa C/I98-580 1530 aiemmin hoitamatonta potilasta sai vuoden ajan jotain seuraavista yhdistelmistä:

  • Rebetol (800 mg/vrk) + peginterferoni alfa‑2b (1,5 mikrogrammaa/kg/viikko) (n = 511).
  • Rebetol (1000/1200 mg/vrk) + peginterferoni alfa‑2b (1,5 mikrogrammaa/kg/viikko kuukauden ajan ja sitten 0,5 mikrogrammaa/kg/viikko 11 kuukauden ajan) (n = 514).
  • Rebetol (1000/1200 mg/vrk) + interferoni alfa‑2b (3 MIU kolmesti viikossa) (n = 505).

Tässä tutkimuksessa Rebetolin ja peginterferoni alfa‑2b:n (1,5 mikrogrammaa/kg/viikko) yhdistelmä oli merkitsevästi tehokkaampi kuin Rebetolin ja interferoni alfa‑2b:n yhdistelmä, erityisesti potilailla, joilla oli genotyypin 1 infektio. Pitkäkestoinen hoitovaste arvioitiin kuusi kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen.

HCV-genotyyppi sekä lähtötilanteen virusmäärät ovat ennustavia tekijöitä, ja niiden tiedetään vaikuttavan vasteeseen. Tässä tutkimuksessa hoitovasteet kuitenkin riippuivat myös Rebetolin ja samanaikaisesti annettavan peginterferoni alfa‑2b:n tai interferoni alfa‑2b:n annoksesta. Niillä potilailla, joilla Rebetol-annos oli yli 10,6 mg/kg (800 mg:n annos tyypillisellä 75 kg:n painoisella potilaalla) riippumatta viruksen genotyypistä tai virusmääristä, hoitovasteet olivat merkitsevästi paremmat kuin potilailla, joiden Rebetol-annos oli enintään 10,6 mg/kg (taulukko 7). Hoitovaste oli vieläkin parempi niillä potilailla, joiden Rebetol-annos oli yli 13,2 mg/kg.

Taulukko 7 Pitkäkestoinen hoitovaste yhdistelmällä Rebetol + peginterferoni alfa‑2b (Rebetolin annos [mg/kg], genotyyppi ja virusmäärät)

HCV genotyyppi

Rebetolin annos

(mg/kg)

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

Kaikki genotyypit

Kaikki

54 %

47 %

47 %

≤ 10,6

50 %

41 %

27 %

> 10,6

61 %

48 %

47 %

Genotyyppi 1

Kaikki

42 %

34 %

33 %

≤ 10,6

38 %

25 %

20 %

> 10,6

48 %

34 %

34 %

Genotyyppi 1

≤ 600 000 IU/ml

Kaikki

73 %

51 %

45 %

≤ 10,6

74 %

25 %

33 %

> 10,6

71 %

52 %

45 %

Genotyyppi 1

> 600 000 IU/ml

Kaikki

30 %

27 %

29 %

≤ 10,6

27 %

25 %

17 %

> 10,6

37 %

27 %

29 %

Genotyyppi 2/3

Kaikki

82 %

80 %

79 %

≤ 10,6

79 %

73 %

50 %

> 10,6

88 %

80 %

80 %

P1,5/R Rebetol (800 mg) + peginterferoni alfa‑2b (1,5 mikrogrammaa/kg)
P0,5/R Rebetol (1000/1200 mg) + peginterferoni alfa‑2b (1,5–0,5 mikrogrammaa/kg)
I/R Rebetol (1000/1200 mg) + interferoni alfa‑2b (3 MIU)

Yksittäiseen tutkimukseen otettiin 224 genotyypin 2 tai 3 potilasta. He saivat peginterferoni alfa‑2b:tä 1,5 mikrogrammaa/kg ihon alle kerran viikossa ja samanaikaisesti ribaviriinia 800 mg–1400 mg suun kautta 6 kuukauden ajan (annos painon mukaan, vain kolme yli 105 kg:n painoista potilasta sai 1400 mg:n annoksen) (taulukko 8). 24 %:lla potilaista oli bridging -tyyppinen fibroosi tai kirroosi (Knodell 3/4).

Taulukko 8. Virologinen vaste hoidon lopussa, pitkäkestoinen virologinen vaste ja relapsi HCV-genotyypin ja virusmäärän mukaan*

 

Rebetol 800–1400 mg/vrk ja peginterferoni alfa‑2b 1,5 μg/kg kerran viikossa

 

Vaste hoidon lopussa

Pitkäkestoinen virologinen vaste

Relapsi

Kaikki potilaat

94 % (211/224)

81 % (182/224)

12 % (27/224)

HCV 2

100 % (42/42)

93 % (39/42)

7 % (3/42)

≤ 600 000 IU/ml

100 % (20/20)

95 % (19/20)

5 % (1/20)

> 600 000 IU/ml

100 % (22/22)

91 % (20/22)

9 % (2/22)

HCV 3

93 % (169/182)

79 % (143/182)

14 % (24/166)

≤ 600 000 IU/ml

93 % (92/99)

86 % (85/99)

8 % (7/91)

> 600 000 IU/ml

93 % (77/83)

70 % (58/83)

23 % (17/75)

* Koehenkilön, jolla HCV-RNA:n taso oli alle havaitsemisrajan seurantaviikon 12 käynnillä ja tiedot puuttuivat seurantaviikon 24 käynnillä, katsottiin saaneen pitkäkestoisen vasteen. Koehenkilön, jolta puuttuivat tiedot sekä seurantaviikon 12 käynnillä että sen jälkeen, ei katsottu saaneen vastetta viikon 24 seurantakäynnillä.

Potilaat sietivät kuuden kuukauden pituisen hoidon tässä tutkimuksessa paremmin kuin vuoden pituisen hoidon keskeisessä yhdistelmähoitotutkimuksessa: keskeyttämisiä 5 % vs. 14 %, annosmuutoksia 18 % vs. 49 %.

Avoimessa tutkimuksessa 235 potilasta, joilla oli genotyypin 1 virus ja alhainen virusmäärä (< 600 000 IU/ml), saivat peginterferoni alfa‑2b:tä 1,5 mikrogrammaa/kg ihon alle kerran viikossa ja samanaikaisesti Rebetolia painon mukaan. Hoitovaste 24 viikon hoidon jälkeen oli 50 %. 41 prosentilla potilaista (97/235) plasman HCV-RNA-tasot olivat alle havaitsemisrajan hoitoviikoilla 4 ja 24. Tässä alaryhmässä hoitovaste oli 92 % (89/97). Hyvä hoitovaste todettiin tämän potilasryhmän välianalyysissä (n = 49) ja tulos vahvistettiin prospektiivisessa seurannassa (n = 48).

Alustavien tietojen mukaan 48 viikon pituiseen hoitoon saattaa liittyä parempi hoitovaste (11/11) ja alhaisempi taudin uusiutumisen riski (0/11 vs. 7/96 verrattuna 24 viikon hoitoon).

Laajassa satunnaistetussa tutkimuksessa oli 3070 aiemmin hoitamatonta, genotyyppi 1:n kroonista C-hepatiittia sairastavaa potilasta. Tutkimuksessa verrattiin kahden peginterferoni alfa‑2b:n ja Rebetolin yhdistelmähoidon turvallisuutta ja tehoa 48 viikon hoidon ajan [peginterferoni alfa‑2b 1,5 µg/kg ja 1 µg/kg ihon alle kerran viikossa yhdessä päivittäin suun kautta otettavan 800–1400 mg Rebetol-annoksen (jaettuna kahteen osa-annokseen) kanssa ja peginterferoni alfa‑2a:ta 180 µg ihon alle kerran viikossa yhdessä päivittäin suun kautta otettavan 1000–1200 mg ribaviriiniannoksen kanssa (jaettuna kahteen osa-annokseen)]. Hoitovaste mitattiin pitkäkestoisena virologisena hoitovasteena (SVR), joka määritettiin havaittavan HCV-RNA:n puuttumisena 24 viikkoa hoidon jälkeen (ks. taulukko 9).

Taulukko 9. Virologinen hoitovaste viikolla 12, vaste hoidon lopussa, taudin uusiutuminen* ja pitkäkestoinen virologinen vaste (SVR)

Hoitoryhmä

% (määrä) potilaista

 

peginterferoni alfa‑2b 1,5 µg/kg

+ Rebetol

peginterferoni alfa‑2b 1 µg/kg

+ Rebetol

peginterferoni alfa‑2a 180 µg

+ ribaviriini

HCV-RNA alle havaitsemisrajan viikolla 12

40 (407/1019)

36 (366/1016)

45 (466/1035)

Vaste hoidon lopussa*

53 (542/1019)

49 (500/1016)

64 (667/1035)

Taudin uusiutuminen*

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

SVR*

40 (406/1019)

38 (386/1016)

41 (423/1035)

SVR potilailla, joilla HCV-RNA oli alle havaitsemisrajan viikolla 12

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

* HCV-RNA PCR-määritys, havaitsemisen alaraja 27 IU/ml
Varhaisen virologisen hoitovasteen puuttuminen viikolla 12 (havaittavan HCV-RNA:n alenema < 2 log10 lähtötasoon verrattuna) oli hoidon lopettamisen kriteeri.

Kaikissa kolmessa hoitoryhmässä pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen saaneiden määrä oli samanlainen. Afroamerikkalaisen syntyperän (jonka tiedetään olevan ennustetta huonontava tekijä HCV:n häätämisessä) omaavat potilaat, joita hoidettiin peginterferoni alfa‑2b:llä (1,5 µg/kg) yhdessä Rebetolin kanssa, saivat useammin pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen verrattuna peginterferoni alfa‑2b:tä 1 µg/kg annoksen saaneisiin. Potilaat, jotka saivat peginterferoni alfa‑2b:tä 1,5 µg/kg yhdessä Rebetolin kanssa ja joilla oli kirroosi, normaalit ALAT-arvot, lähtötilanteen virusmäärä > 600 000 IU/ml tai jotka olivat yli 40-vuotiaita, saivat harvemmin pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen. Valkoihoiset potilaat saivat useammin pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen kuin afroamerikkalaiset. Potilailla, joilla HCV-RNA oli hoidon lopussa alle havaitsemisrajan, tauti uusiutui 24 %:lla.

Pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen ennustettavuus aiemmin hoitamattomilla potilailla
Viikolla 12 saavutettu virologinen hoitovaste määritettiin virusmäärän vähintään 2 logaritmin alenemana tai havaittavan HCV-RNA:n puuttumisena ja viikolla 4 saavutettu virologinen hoitovaste virusmäärän vähintään 1 logaritmin alenemana tai havaittavan HCV-RNA:n puuttumisena. Näiden ajankohtien (viikko 4 ja 12) on osoitettu ennustavan pitkäkestoista hoitovastetta (ks. taulukko 10).

Taulukko 10. Hoidon aikaisen virologisen hoitovasteen ennustava arvo annettaessa yhdistelmähoitona 1,5 µg/kg peginterferoni alfa‑2b:tä ja 800–1400 mg Rebetolia.

 

Negatiivinen

Positiivinen

Ei vastetta hoitoviikolla

Ei pitkäkestoista vastetta

Ennustava arvo

Vaste hoitoviikolla

Pitkäkestoinen vaste

Ennustava arvo

Genotyyppi 1*

Viikkoon 4 mennessä***

(n=950)

  

HCV-RNA negatiivinen

834

539

65 % (539/834)

116

107

92 % (107/116)

HCV-RNA negatiivinen tai virusmäärän ≥1 logaritmin alenema

220

210

95 % (210/220)

730

392

54 % (392/730)

Viikkoon 12 mennessä***

(n=915)

  

HCV-RNA negatiivinen

508

433

85 % (433/508)

407

328

81 % (328/407)

HCV-RNA negatiivinen tai virusmäärän ≥2 logaritmin alenema

206

205

N/A

709

402

57 % (402/709)

Genotyyppi 2,3**

Viikkoon 12 mennessä

(n=215)

  

HCV-RNA negatiivinen tai virusmäärän ≥2 logaritmin alenema

2

1

50 %

(1/2)

213

177

83 % (177/213)

* Genotyypissä 1 hoidon kesto 48 viikkoa
** Genotyypissä 2, 3 hoidon kesto 24 viikkoa
*** Esitetyt tulokset ovat yhdestä ajankohdasta. Yksittäinen potilas voi puuttua tai hänellä on voinut olla erilainen tulos viikolla 4 tai 12.
Näitä kriteereitä on käytetty protokollassa: Jos viikolla 12 HCV-RNA on positiivinen ja < 2log10 alenema lähtötasoon verrattuna, potilaan hoito pitää lopettaa. Jos viikolla 12 HCV-RNA on positiivinen ja ≥2 log10 alenema lähtötasoon verrattuna, HCV-RNA pitää mitata uudelleen viikolla 24 ja jos tulos on positiivinen, hoito pitää lopettaa.

Potilaat, joilla samanaikainen HCV/HIV-infektio
Kaksi tutkimusta on tehty potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HCV-infektio. Hoitovasteet molemmissa tutkimuksissa on esitetty taulukossa 11. Tutkimus 1 (RIBAVIC; P01017) oli satunnaistettu monikeskustutkimus, johon otettiin 412 aiemmin hoitamatonta, kroonista C-hepatiittia sairastavaa aikuista potilasta, joilla oli samanaikaisesti HIV-infektio. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko Rebetolia (800 mg/vrk) ja peginterferoni alfa‑2b:tä (1,5 μg/kg/viikko) tai Rebetolia (800 mg/vrk) ja interferoni alfa‑2b:tä (3 MIU TIW) 48 viikon ajan. Tämän jälkeen oli 6 kuukauden seurantavaihe. Tutkimus 2 (P02080) oli satunnaistettu, yhden keskuksen tutkimus, johon otettiin 95 aiemmin hoitamatonta, kroonista C-hepatiittia sairastavaa aikuista potilasta, joilla oli samanaikaisesti HIV-infektio. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko Rebetolia (800–1200 mg/vrk painon mukaan) ja peginterferoni alfa‑2b:tä (100 tai 150 μg/viikko painon mukaan) tai Rebetolia (800–1200 mg/vrk painon mukaan) ja interferoni alfa‑2b:tä (3 MIU TIW). Hoidon kesto oli 48 viikkoa ja seurantavaihe 6 kuukautta, paitsi genotyypeissä 2 ja 3 sekä virusmäärällä < 800 000 IU/ml (Amplicor), jolloin potilaita hoidettiin 24 viikkoa ja seurantavaihe oli 6 kuukautta.

Taulukko11 Pitkäkestoinen virologinen hoitovaste genotyypin mukaan, kun samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavia potilaita on hoidettu Rebetolilla yhdessä peginterferoni alfa‑2b:n kanssa

 

Tutkimus 11

Tutkimus 22

 

Rebetol

(800 mg/vrk) +

peginterferoni alfa‑2b (1,5 µg/kg/viikko)

Rebetol

(800 mg/vrk) +

interferoni alfa‑2b (3 MIU TIW)

p-arvoa

Rebetol (800–1200 mg/vrk)d +

peginterferoni alfa‑2b (100 tai 150cµg/viikko)

Rebetol (800–1200 mg/vrk)d

+

interferoni alfa‑2b

(3 MIU TIW)

p-arvob

Kaikki

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0,047

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0,017

Genotyyppi 1, 4

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0,006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0,007

Genotyyppi 2, 3

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0,88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0,730

MIU = miljoona kansainvälistä yksikköä; TIW = kolmesti viikossa.
a: p-arvo määritetty Cochran-Mantel Haenszel khiin neliötestillä.
b: p-arvo määritetty khiin neliötestillä.
c: koehenkilöt < 75 kg saivat 100 µg/viikko peginterferoni alfa‑2b:tä ja koehenkilöt ≥ 75 kg saivat 150 µg/viikko peginterferoni alfa‑2b:tä.
d: Rebetolin annos oli 800 mg potilaille < 60 kg, 1000 mg potilaille 60–75 kg, ja 1200 mg potilaille > 75 kg.
1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.


Histologinen vaste
Tutkimuksessa 1 otettiin maksabiopsiat ennen ja jälkeen hoidon ja ne olivat saatavilla 210 potilaalle 412:sta (51 %). Sekä Metavir-pisteytys että Ishak-aste alenivat Rebetol-hoitoa yhdessä peginterferoni alfa‑2b:n kanssa saaneilla. Tämä alenema oli merkittävä vasteen saaneilla (-0,3 Metavir ja -1,2 Ishak) ja stabiili (-0,1 Metavir ja -0,2 Ishak) niillä, jotka eivät saaneet vastetta. Noin 1/3:lla pitkäkestoisen hoitovasteen saaneista aktiviteetti parani eikä se huonontunut yhdelläkään. Tässä tutkimuksessa ei havaittu paranemista fibroosin suhteen. Genotyypin 3 HCV-infektiota sairastavilla potilailla rasvoittuminen parani merkittävästi.

Aiemmin hoidetut potilaat
- Uusintahoito peginterferoni alfa‑2b:llä yhdessä Rebetolin kanssa potilailla, joilla aiempi hoito ei tehonnut (potilaat, joilla tauti uusiutui tai hoito ei tehonnut):
Ei-vertailevassa tutkimuksessa 2293 potilasta, joilla oli kohtalainen tai vaikea fibroosi ja joilla aiempi hoito alfainterferoni/ribaviriini -yhdistelmällä ei tehonnut, saivat uusintahoitona peginterferoni alfa‑2b:tä, 1,5 mikrogrammaa/kg ihon alle kerran viikossa ja samanaikaisesti painon mukaan annosteltua Rebetolia. Aiemman hoidon epäonnistuminen määriteltiin taudin uusiutumisena tai hoidon tehottomuutena (HCV-RNA positiivinen vähintään 12 viikon pituisen hoidon jälkeen).

Potilaat, joilla HCV-RNA oli negatiivinen hoitoviikolla 12, jatkoivat hoitoa 48 viikkoa, jonka jälkeen oli vielä 24 viikon seurantavaihe. Hoitovaste viikolla 12 määriteltiin havaittavan HCV-RNA:n puuttumisena 12 viikon pituisen hoidon jälkeen. Pitkäkestoinen virologinen hoitovaste (SVR) määritettiin havaittavan HCV-RNA:n puuttumisena 24 viikkoa hoidon jälkeen (taulukko 12).

Taulukko 12 Uusintahoidon vasteet potilailla, joilla aiempi hoito ei tehonnut

 

Potilaat, joilla HCV–RNA oli alle havaitsemisrajan viikolla 12 ja SVR uusintahoidon jälkeen

 
 

interferonialfa/ribaviriini

peginterferonialfa/ribaviriini

Kaikki potilaat*

 

Vaste viikko 12 % (n/N)

SVR % (n/N) 99 % CI

Vaste viikko 12 % (n/N)

SVR % (n/N) 99 % CI

SVR % (n/N) 99 % CI

Kaikki

38,6 (549/1423)

59,4 (326/549)

54,0; 64,8

31,5 (272/863)

50,4 (137/272)

42,6; 58,2

21,7 (497/2293)

19,5; 23,9

Aiempi vaste

     

Relapsi

67,7 (203/300)

59,6 (121/203)

50,7; 68,5

58,1 (200/344)

52,5 (105/200)

43,4; 61,6

37,7 (243/645)

32,8; 42,6

Genotyyppi 1/4

59,7 (129/216)

51,2 (66/129)

39,8; 62,5

48,6 (122/251)

44,3 (54/122)

32,7; 55,8

28,6 (134/468)

23,3; 34,0

Genotyyppi 2/3

88,9 (72/81)

73,6 (53/72)

(60,2; 87,0)

83,7 (77/92)

64,9 (50/77)

50,9; 78,9

61,3 (106/173)

51,7; 70,8

NR

28,6 (258/903)

57,0 (147/258)

49,0; 64,9

12,4 (59/476)

44,1 (26/59)

27,4; 60,7

13,6 (188/1385)

11,2; 15,9

Genotyyppi 1/4

23,0 (182/790)

51,6 (94/182)

42,1; 61,2

9,9 (44/446)

38,6 (17/44)

19,7; 57,5

9,9 (123/1242)

7,7; 12,1

Genotyyppi 2/3

67,9 (74/109)

70,3 (52/74)

56,6; 84,0

53,6 (15/28)

60,0 (9/15)

27,4; 92,6

46,0 (63/137)

35,0; 57,0

Genotyyppi

     

1

30,2 (343/1135)

51,3 (176/343)

44,4; 58,3

23,0 (162/704)

42,6 (69/162)

32,6; 52,6

14,6 (270/1846)

12,5; 16,7

2/3

77,1 (185/240)

73,0 (135/185)

64,6; 81,4

75,6 (96/127)

63,5 (61/96)

50,9; 76,2

55,3 (203/367)

48,6; 62,0

4

42,5 (17/40)

70,6 (12/17)

42,1; 99,1

44,4 (12/27)

50,0 (6/12)

12,8; 87,2

28,4 (19/67)

14,2; 42,5

METAVIR Fibroosipisteet

     

F2

46,0 (193/420)

66,8 (129/193)

58,1; 75,6

33,6 (78/232)

57,7 (45/78)

43,3; 72,1

29,2 (191/653)

24,7; 33,8

F3

38,0 (163/429)

62,6 (102/163)

52,8; 72,3

32,4 (78/241)

51,3 (40/78)

36,7; 65,9

21,9 (147/672)

17,8; 26,0

F4

33,6 (192/572)

49,5 (95/192)

40,2; 58,8

29,7 (116/390)

44,8 (52/116)

32,9; 56,7

16,5 (159/966)

13,4; 19,5

Lähtötilanteen virusmäärä

     

Korkea virusmäärä (> 600 000 IU/ml)

32,4 (280/864)

56,1 (157/280)

48,4; 63,7

26,5 (152/573)

41,4 (63/152)

31,2; 51,7

16,6 (239/1441)

14,1; 19,1

Alhainen virusmäärä(≤ 600 000 IU/ml)

48,3 (269/557)

62,8 (169/269)

55,2; 70,4

41,0 (118/288)

61,0 (72/118)

49,5; 72,6

30,2 (256/848)

26,1; 34,2

NR: (non-responder) Potilaat, joilla hoito ei tehonnut määritettynä seerumin/plasman HCV-RNA positiivisuutena vähintään 12 viikon pituisen hoidon jälkeen.
Plasman HCV-RNA mitattiin tutkimuspohjaisella kvantitatiivisella polymeraasiketjureaktiomäärityksellä keskuslaboratoriossa.
*Intent-to-treat -ryhmään sisältyy 7 potilasta, joiden aiemman hoidon tietoja vähintään edeltävältä 12 viikolta ei voitu varmistaa.

Kaiken kaikkiaan noin 36 %:lla (821/2286) potilaista plasman HCV-RNA-tasot olivat alle havaitsemisrajan viikolla 12 käytettäessä tutkimuspohjaista testiä (havaitsemisraja 125 IU/ml). Tässä alaryhmässä pitkäkestoisen virologisen vasteen sai 56 % (463/823). Potilailla, joilla aiempi hoito pegyloimattomalla interferonilla tai pegyloidulla interferonilla ei ollut tehonnut ja jotka olivat negatiivisia viikolla 12, pitkäkestoisen vasteen sai 59 % ja 50 %. Niistä 480 potilaasta, joilla havaittiin > 2 logaritmin virusmäärän alenema, mutta joilla virus oli havaittavissa viikolla 12, kaikkiaan 188 potilasta jatkoi hoidossa. Näillä potilailla pitkäkestoinen virologinen vaste oli 12 %.

Potilaat, joilla aiempi hoito pegyloidulla interferonialfalla ja ribaviriinilla ei ollut tehonnut, saivat pienemmällä todennäköisyydellä viikolla 12 vasteen uusintahoidolla kuin ne potilaat, joilla aiempi hoito pegyloimattomalla interferonialfalla ja ribaviriinilla ei ollut tehonnut (12,4 % vs. 28,6 %). Jos hoitovaste saavutettiin viikolla 12, pitkäkestoisessa hoitovasteessa oli kuitenkin pieni ero riippumatta aiemmasta hoidosta tai aiemmasta hoitovasteesta.

- Uusintahoito potilailla, joilla aiempi yhdistelmähoito Rebetolilla ja interferoni alfa‑2b:llä ei tehonnut
Kahdessa tutkimuksessa selvitettiin Rebetolin ja interferoni alfa‑2b:n yhdistelmän käyttöä relapsoineille potilaille (C95-144 ja I95-145). 345 kroonista hepatiittia sairastavaa potilasta, jotka olivat relapsoineet aiemman interferoni-hoidon jälkeen, hoidettiin kuuden kuukauden ajan ja sen jälkeen oli kuuden kuukauden seurantajakso. Rebetolin ja interferoni alfa‑2b:n yhdistelmähoito sai aikaan pitkäkestoisen virologisen vasteen, joka oli kymmenkertainen pelkällä interferoni alfa‑2b:llä saatuun vasteeseen verrattuna (49 % vs. 5 %, p < 0,0001). Tämä etu säilyi siitä riippumatta, millaisia olivat tavanomaiset interferoni alfa‑2b:llä saavutettavaa hoitovastetta ennustavat tekijät, kuten virustaso, HCV:n genotyyppi ja histologinen luokka.

Tiedot pitkäaikaistehosta – aikuiset

Kahteen laajaan pitkäaikaisseurantatutkimukseen otettiin mukaan toiseen 1071 potilasta, jotka olivat aiemmassa tutkimuksessa saaneet pegyloimatonta interferoni alfa‑2b:tä (Rebetolin kanssa tai ilman) ja toiseen 567 potilasta, jotka olivat aiemmassa tutkimuksessa saaneet pegyloitua interferoni alfa‑2b:tä (Rebetolin kanssa tai ilman). Tutkimusten tarkoituksena oli arvioida pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen pysyvyyttä sekä määrittää jatkuvan virusnegatiivisuuden merkitys kliiniseen tulokseen. Ensin mainitussa tutkimuksessa 462 potilasta oli hoidon jälkeen pitkäaikaisseurannassa vähintään 5 vuotta ja toisessa tutkimuksessa 327 potilasta. Ensimmäisessä tutkimuksessa 12 potilaalla 492:sta pitkäkestoisen vasteen saaneesta tauti uusiutui ja toisessa tutkimuksessa vastaavasti tauti uusiutui 3 potilaalla 366:sta.
Kaplan–Meier-estimaatti pitkäkestoisen hoitovasteen jatkumiselle yli 5 vuoden on 97 % (95 % CI: 95–99 %) potilailla, jotka saivat pegyloimatonta interferoni alfa‑2b:tä (Rebetolin kanssa tai ilman) ja 99 % (95 % CI: 98–100 %) potilailla, jotka saivat pegyloitua interferoni alfa‑2b:tä (Rebetolin kanssa tai ilman).
Pitkäkestoinen hoitovaste, kun kroonista C-hepatiittia hoidetaan interferoni alfa‑2b:llä (pegyloidulla tai pegyloimattomalla, Rebetolin kanssa tai ilman) johtaa viruksen pitkäkestoiseen puhdistumaan ja aikaansaa maksatulehduksen häviämisen sekä kroonisen C-hepatiitin kliinisen ”paranemisen”. Tämä ei kuitenkaan poissulje maksatapahtumien ilmaantumista potilailla, joilla on kirroosi (mukaan lukien maksasyöpä).

Pediatriset potilaat

Hoidon teho ja turvallisuus

Rebetol yhdessä peginterferoni alfa‑2b:n kanssa
3–17-vuotiailla lapsilla ja nuorilla kompensoitunutta kroonista C-hepatiittia sairastavilla potilailla, joilla HCV-RNA oli määritettävissä, tehtiin kliininen monikeskustutkimus. Potilaat saivat Rebetolia 15 mg/kg vuorokaudessa sekä pegyloitua interferoni alfa‑2:b:tä 60 µg/m2 kerran viikossa 24 tai 48 viikon ajan riippuen HCV:n genotyypistä ja lähtötason virusmäärästä. Kaikkia potilaita seurattiin 24 viikkoa hoidon jälkeen. Hoitoa sai yhteensä 107 potilasta, joista 52 % oli naisia, 89 % valkoihoisia, 67 %:lla oli genotyyppi I ja 63 % oli iältään alle 12-vuotiaita. Lapsipotilailla oli pääosin lievä tai keskivaikea C-hepatiitti. Koska tiedot puuttuvat lapsista, joilla taudin eteneminen on vaikeaa, sekä johtuen haittavaikutusten mahdollisuudesta, Rebetolin ja pegyloidun interferoni alfa‑2b:n yhdistelmähoidon hyöty/haitta-suhdetta on tarkoin punnittava tässä potilasryhmässä (ks. kohdat Käyttöaiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset). Tutkimustulokset on koottu taulukossa 13.

Taulukko 13. Pitkäkestoinen virologinen vaste (na,b (%)) aiemmin hoitamattomilla lapsilla ja nuorilla genotyypin ja hoidon keston mukaan – Kaikki koehenkilöt

n = 107

 

24 viikkoa

48 viikkoa

Kaikki genotyypit

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Genotyyppi 1

-

38/72 (53 %)

Genotyyppi 2

14/15 (93 %)

-

Genotyyppi 3c

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Genotyyppi 4

-

4/5 (80 %)

a: HCV-RNA ei määritettävissä, kun hoidon vaste määritettiin 24 viikkoa hoidon jälkeen, havaitsemisen alaraja = 125 IU/ml.
b: n =hoitovasteen saavien henkilöiden määrä/koehenkilöiden määrä, joilla on tietty genotyyppi, sekä määrätty hoidon kesto.
c: Potilaat, joilla oli genotyypin 3 virus ja alhainen virusmäärä (< 600 000 IU/ml) saivat 24 viikon hoidon, kun taas potilaat, joilla oli genotyypin 3 virus ja korkea virusmäärä (≥ 600 000 IU/ml) saivat 48 viikon hoidon.


Rebetol yhdessä interferoni alfa‑2b:n kanssa
3–16-vuotiailla lapsilla ja nuorilla kompensoitunutta kroonista C-hepatiittia sairastavilla potilailla, joilla HCV-RNA on määritettävissä (keskuslaboratorion laskemana tutkimuspohjaista RT-PCR-testiä käyttäen), tehtiin kaksi kliinistä monikeskustutkimusta. Potilaat saivat Rebetolia 15 mg/kg vuorokaudessa sekä interferoni alfa‑2b:tä 3 MIU/m² kolmesti viikossa yhden vuoden ajan ja sen jälkeen oli 6 kuukauden seurantajakso. Tutkimuksiin otettiin yhteensä 118 potilasta; 57 % oli miespuolisia, 80 % valkoihoisia, 78 %:lla oli genotyyppi 1 ja 64 % oli iältään 12-vuotiaita tai nuorempia. Potilailla oli pääosin lievä tai kohtalaisen vaikea C-hepatiitti. Kahdessa monikeskustutkimuksessa pitkäkestoiset virologiset vasteet lapsilla ja nuorilla olivat samanlaiset kuin aikuisilla. Koska tiedot puuttuvat näistä kahdesta monikeskustutkimuksesta lapsista, joilla taudin eteneminen on vaikeaa, sekä johtuen haittavaikutusten mahdollisuudesta, Rebetolin ja interferoni alfa‑2b:n yhdistelmähoidon hyöty/haitta-suhdetta on tarkoin punnittava tässä potilasryhmässä (ks. kohdat Käyttöaiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset). Tutkimustulokset on koottu taulukossa 14.

Taulukko 14. Pitkäkestoinen virologinen vaste aiemmin hoitamattomilla lapsilla ja nuorilla

 

Rebetol 15 mg/kg/vrk

+

interferoni alfa‑2b 3 MIU/m2 kolmesti viikossa

Kokonaisvastea (n = 118)

54 (46 %)*

Genotyyppi 1 (n = 92)

33 (36 %)*

Genotyyppi 2/3/4 (n = 26)

21 (81 %)*

*Potilaiden määrä (%)
a Määritettynä HCV-RNA-arvo alle havaitsemisrajan, kun käytettiin tutkimuspohjaista RT-PCR-testiä hoidon lopussa sekä seurantajakson aikana.

Tiedot pitkäaikaistehosta

Rebetol yhdessä peginterferoni alfa‑2b:n kanssa
94 kroonista C-hepatiittia sairastavaa lasta ja nuorta osallistui monikeskustutkimuksen jälkeen 5 vuoden pituiseen havainnoivaan pitkäaikaisseurantatutkimukseen. Tutkittavista 63:lla todettiin pitkäkestoinen hoitovaste. Tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida vuosittain pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen pysyvyyttä sekä määrittää jatkuvan virusnegatiivisuuden merkitys kliiniseen tulokseen potilailla, joilla oli pitkäkestoinen hoitovaste 24 viikon kuluttua 24 tai 48 viikkoa kestäneen interferoni alfa‑2b- ja ribaviriinihoidon jälkeen. Viiden vuoden kuluttua 85 % (80/94) kaikista mukaan otetuista tutkittavista ja 86 % (54/63) pitkäaikaisen vasteen saaneista tutkittavista päätti tutkimuksen. Viiden vuoden seuranta-aikana tauti ei uusiutunut yhdelläkään sellaisella pediatrisella tutkittavalla, jolla oli todettu pitkäkestoinen virologinen hoitovaste.

Rebetol yhdessä interferoni alfa‑2b:n kanssa
97 kroonista C-hepatiittia sairastavaa lasta ja nuorta osallistui kahden edellä mainitun monikeskustutkimuksen jälkeen 5 vuoden pituiseen havainnoivaan pitkäaikaisseurantatutkimukseen. Tutkimuksen kävi loppuun 70 % (68/97) osallistuneista potilaista, joista 75 %:lla (42/56) todettiin pitkäkestoinen hoitovaste. Tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida vuosittain pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen pysyvyyttä sekä määrittää jatkuvan virusnegatiivisuuden merkitys kliiniseen tulokseen potilailla, joilla oli pitkäkestoinen hoitovaste 24 viikon kuluttua 48 viikkoa kestäneen interferoni alfa‑2b- ja ribaviriinihoidon jälkeen. Yhtä lukuun ottamatta kaikilla lapsilla ja nuorilla pitkäkestoinen virologinen vaste säilyi pitkäaikaisseurannassa interferoni alfa‑2b- ja ribaviriinihoidon päättymisen jälkeen. Kaplan–Meier-estimaatti pitkäkestoisen hoitovasteen jatkumiselle yli 5 vuoden on 98 % [95 % CI: 95 %, 100 %] lapsilla ja nuorilla, jotka saivat interferoni alfa‑2b:tä ja ribaviriiniä. Lisäksi 98 %:lla (51/52) tutkimukseen osallistuneista potilaista, joilla ALAT-arvot olivat normaalit seurantajakson viikolla 24, ALAT-arvot säilyivät normaaleina viimeisellä käynnillä.

Pitkäkestoinen hoitovaste (SVR), kun kroonista C-hepatiittia hoidetaan pegyloimattomalla interferoni alfa‑2b:llä yhdessä Rebetolin kanssa johtaa viruksen pitkäkestoiseen puhdistumaan ja aikaansaa maksainfektion häviämisen sekä kroonisen C-hepatiitin kliinisen ”paranemisen”. Tämä ei kuitenkaan poissulje maksatapahtumien ilmaantumista potilailla, joilla on kirroosi (mukaan lukien maksasyöpä).

Farmakokinetiikka

Terveillä aikuisilla tehdyssä ribaviriinin vaihtovuoroisessa kerta-annostutkimuksessa todettiin, että kapseli- ja oraaliliuoslääkemuodot olivat bioekvivalentteja.

Imeytyminen

Suun kautta otettu ribaviriini-kerta-annos imeytyy nopeasti (keskim. Tmax=1,5 tuntia). Ribaviriini jakautuu elimistöön nopeasti ja poistuu hitaasti (kerta-annoksen imeytymisen puoliintumisaika on 0,05 tuntia, jakautumisen puoliintumisaika 3,73 tuntia ja eliminaation puoliintumisaika 79 tuntia). Imeytyminen on tehokasta; noin 10 % radioaktiivisesti merkitystä annoksesta erittyy ulosteen mukana. Absoluuttinen biologinen hyötyosuus on kuitenkin noin 45 %–65 %, mikä johtunee ensikierron metaboliasta. Ribaviriinin kerta-annoksen ja AUCtf -arvon välillä on lineaarinen suhde annoksella 200–1200 mg. Jakautumistilavuus on noin 5000 litraa. Ribaviriini ei sitoudu plasman proteiineihin.

Jakautuminen

Ribaviriinin kulkeutumista ei-plasma-aitioihin on tutkittu eniten punasoluissa, ja sen on todettu kulkeutuvan pääasiassa tyypin es ekvilibratiivisen nukleosidikuljettajan kautta. Tämäntyyppisiä kuljettajaproteiineja on käytännöllisesti katsoen kaikissa solutyypeissä, ja ne saattavat olla syynä ribaviriinin suureen jakautumistilavuuteen. Ribaviriinin pitoisuus kokoveressä on noin 60-kertainen verrattuna sen pitoisuuteen plasmassa. Kokoveren ribaviriiniylimäärä esiintyy ribaviriininukleotideina, jotka erottautuvat veren punasoluihin.

Biotransformaatio

Ribaviriinilla on kaksi aineenvaihduntareittiä: 1) palautuva fosforylaatioreitti; 2) degradaatioreitti, johon liittyy deribosylaatiota ja amidihydrolyysiä ja joka tuottaa triatsolikarboksihappometaboliittia. Sekä ribaviriini että sen triatsolikarboksamidi- ja triatsolikarboksihappometaboliitit poistuvat myös elimistöstä munuaisten kautta.

Ribaviriinin farmakokinetiikan on havaittu vaihtelevan merkittävästi sekä yksilöiden välillä että samalla henkilöllä oraalisen kerta-annoksen jälkeen (samalla henkilöllä AUC ja Cmax voivat vaihdella noin 30 %), mikä saattaa olla seurausta laajasta ensikierron metaboliasta sekä kulkeutumisesta veriaitiossa ja sen ulkopuolelle.

Eliminaatio

Toistuvan annon jälkeen ribaviriini kertyy voimakkaasti plasmaan, jossa sen AUC12h on kuusinkertainen verrattuna kerta-annokseen. Kun ribaviriinia annettiin 600 mg per os kahdesti päivässä, vakaa tila saavutettiin noin neljän viikon kuluessa, jolloin keskimääräinen vakaan tilan ribaviriinipitoisuus plasmassa oli noin 2200 ng/ml. Kun anto keskeytettiin, puoliintumisaika oli noin 298 tuntia, mikä johtunee ribaviriinin hitaasta eliminoitumisesta ei-plasma-aitioista.

Kulkeutuminen siemennesteeseen
Ribaviriinin kulkeutumista siemennesteeseen on tutkittu. Ribaviriinin pitoisuus siemennesteessä on noin 2 kertaa suurempi kuin seerumissa. Ribaviriinihoitoa saavan potilaan kanssa sukupuoliyhdynnässä olleen naisen systeemistä altistumista ribaviriinille on arvioitu ja se on kuitenkin erittäin vähäinen verrattuna ribaviriinin terapeuttiseen pitoisuuteen plasmassa.

Ravinnon vaikutus
Ribaviriinin oraalisen kerta-annoksen biologinen hyötyosuus suureni, kun potilaalle annettiin samanaikaisesti runsaasti rasvaa sisältävä ateria (AUCtf ja Cmax suurenivat molemmat 70 %). On mahdollista, että hyötyosuuden suureneminen tässä tutkimuksessa johtui ribaviriinin kulkeutumisen viivästymisestä tai pH:n muutoksesta. Tämän kerta-annostutkimuksen tulosten kliinistä merkitystä ei tiedetä. Keskeisessä kliinistä tehoa selvittävässä tutkimuksessa potilaita neuvottiin ottamaan ribaviriini ruokailun yhteydessä, jotta saavutettaisiin suurimmat ribaviriinipitoisuudet plasmassa.

Munuaisten toiminta
Julkaistujen tietojen perusteella ribaviriinin kerta-annoksen farmakokinetiikka muuttui (suurentunut AUCtf ja Cmax) munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla verrokkeihin nähden (kreatiniinipuhdistuma > 90 ml/min). Keskimääräinen AUCtf oli verrokkeihin nähden kolme kertaa suurempi tutkittavilla, joiden kreatiniinipuhdistuma oli 10−30 ml/min. Tutkittavilla, joiden kreatiniinipuhdistuma oli 30−50 ml/min, AUCtf oli kaksi kertaa suurempi kuin verrokeilla. Tämä johtunee näillä potilailla lasketun puhdistuman vähenemisestä. Hemodialyysi ei vaikuta oleellisesti ribaviriinipitoisuuksiin.

Maksan toiminta
Ribaviriinin kerta-annoksen farmakokinetiikka potilailla, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh -luokka A, B tai C) vastaa farmakokinetiikkaa terveillä verrokeilla.

Iäkkäät potilaat (≥ 65-vuotiaat)
Erityisiä farmakokineettisiä tutkimuksia iäkkäillä koehenkilöillä ei ole tehty.Farmakokineettisessä väestötutkimuksessa ikä ei kuitenkaan ollut tärkein tekijä ribaviriinin kinetiikassa; munuaisten toiminta on määräävä tekijä.

Farmakokineettinen väestöanalyysi tehtiin harvaan kerättyjen seerumi pitoisuusarvojen perusteella neljästä kontrolloidusta kliinisestä kokeesta. Kehitetyn puhdistumamallin perusteella havaittiin, että paino, sukupuoli, ikä ja seerumin kreatiniini olivat tärkeimmät kovariantit. Miehillä puhdistuma oli noin 20 % suurempi kuin naisilla. Puhdistuma lisääntyi ruumiinpainon funktiona ja väheni yli 40-vuotiailla. Näillä ribaviriinipuhdistuman kovarianttien vaikutuksilla näyttää olevan vain vähäistä kliinistä merkitystä merkittävän jäännösvaihtelun vuoksi, jota mallissa ei oteta huomioon.

Pediatriset potilaat

Rebetol yhdessä peginterferoni alfa‑2b:n kanssa
Rebetolin ja peginterferoni alfa‑2b:n toistuvien annosten farmakokineettisiä ominaisuuksia kroonista C-hepatiittia sairastavilla lapsilla ja nuorilla on arvioitu kliinisen tutkimuksen aikana. Lapsilla ja nuorilla, jotka saivat ihon pinta-alan mukaan määritetyn annoksen peginterferoni alfa‑2b:tä 60 µg/m2/viikko, altistuksen log-muunnetun suhde-estimaatin annosteluajanjaksojen aikana on ennustettu olevan 58 % (90 % CI: 141–177 %) korkeampi kuin aikuisilla, jotka saivat 1,5 µg/kg/viikko. Rebetolin farmakokinetiikka (vakioidut annokset) olivat tässä tutkimuksessa samanlaiset kuin aikaisemmassa Rebetol-tutkimuksessa raportoidut, jossa Rebetolia annettiin yhdessä interferoni alfa‑2b:n kanssa lapsille ja nuorille sekä aikuisille potilaille.

Rebetol yhdessä interferoni alfa‑2b:n kanssa
Rebetol kapselien ja interferoni alfa‑2b:n toistuvien annosten farmakokineettisistä ominaisuuksista kroonista C-hepatiittia sairastavilla lapsilla ja nuorilla (5–16-vuotiailla) on yhteenveto taulukossa 15. Rebetolin ja interferoni alfa‑2b:n (vakioidut annokset) farmakokinetiikat ovat samat aikuisilla ja lapsilla sekä nuorilla.

Taulukko 15. Rebetol kapselien ja interferoni alfa‑2b:n keskimääräiset (% CV) toistuvien annosten farmakokineettiset parametrit kroonista C-hepatiittia sairastavilla pediatrisilla potilailla

Parametri

Rebetol

15 mg/kg/vrk jaettuna kahteen osa-annokseen

(n=17)

Interferoni alfa‑2b

3 MIU/m2 kolmesti viikossa

(n=54)

Tmax (h)

1,9 (83)

5,9 (36)

Cmax (ng/ml)

3275 (25)

51 (48)

AUC*

29774 (26)

622 (48)

Näennäinen puhdistuma l/h/kg

0,27 (27)

Ei tehty

*AUC12 (ng.h/ml) Rebetolille; AUC0-24 (IU.h/ml) interferoni alfa‑2b:lle

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Ribaviriini
Ribaviriini on sikiötoksinen ja/tai teratogeeninen annoksilla, jotka ovat huomattavasti ihmisen suositusannoksia pienempiä kaikissa tutkituissa eläinlajeissa. Kallon, kitalaen, silmän, leuan, raajojen, luuston ja maha-suolikanavan alueen epämuodostumia on havaittu. Teratogeenisten vaikutusten insidenssi ja vaikeusaste lisääntyi annosriippuvaisesti. Sikiöiden ja jälkeläisten eloonjääminen väheni.

Toksisuustutkimuksessa nuorilla rotilla, jotka saivat 7.–63. päivinä syntymän jälkeen 10, 25 ja 50 mg/kg ribaviriinia, osoitettiin annokseen liittyvä väheneminen yleisessä kasvukehityksessä. Tämä ilmeni myöhemmin lievänä kehon painon, lakiperämitan sekä luiden pituuden vähentymisenä. Palautumisvaiheen lopulla muutokset sääri- ja reisiluissa olivat vähäisiä vaikkakin yleensä tilastollisesti merkitseviä verrattuna kontrolleihin, uroksilla kaikilla annostasoilla ja naarailla kahdella korkeimmalla annostasolla. Luissa ei havaittu histopatologisia vaikutuksia. Ribaviriinin ei havaittu vaikuttavan neuropsykologiseen tai reproduktiiviseen kehitykseen. Nuorilla rotilla mitatut pitoisuudet plasmassa suurimmalla siedetyllä annoksella olivat alhaisemmat kuin ihmisillä plasmassa mitatut pitoisuudet hoitoannosta käytettäessä.

Eläinkokeissa ribaviriinin toksisuus kohdistuu pääasiassa veren punasoluihin. Anemia ilmenee pian lääkityksen aloittamisen jälkeen, mutta häviää nopeasti hoidon päätyttyä.

Kun ribaviriinin aiheuttamia kives- ja siittiömuutoksia tutkittiin hiirillä kolme ja kuusi kuukautta kestäneissä tutkimuksissa, siemennesteen poikkeavuuksia todettiin annostasolla 15 mg/kg ja sitä suuremmilla annoksilla. Nämä annokset aiheuttivat eläimissä systeemistä altistumista, joka oli selvästi vähäisempää kuin ihmisillä terapeuttisilla annoksilla saatu. Kun hoito keskeytettiin, ribaviriinin aiheuttamat kivestoksiset vaikutukset hävisivät pääosin täydellisesti yhden tai kahden spermatogeneesikierron aikana (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Genotoksisuustutkimukset ovat osoittaneet, että ribaviriini on jonkinasteisesti genotoksinen. Ribaviriini oli aktiivinen Balb/3T3 in vitro transformation assay -analyysissä. Genotoksisuutta havaittiin hiiren lymfooma-kokeessa, ja annostasolla 20–200 mg/kg hiiren mikronukleuskokeessa. Dominantti letaalikoe rotilla oli negatiivinen, mikä viittaa siihen, että jos rotilla esiintyy mutaatioita, ne eivät ole välittyneet uroksen gameetin kautta.

Jyrsijöillä tehdyissä karsinogeenisuustutkimuksissa, joissa jyrsijöiden altistus oli alhainen verrattuna ihmisen terapeuttisilla annoksilla saamaan altistukseen (kerroin 0,1 rotilla ja 1 hiirillä), ribaviriinin ei osoitettu aiheuttavan kasvaimia. Lisäksi 26 viikkoa kestäneessä karsinogeenisuustutkimuksessa, jossa käytettiin heterotsygoottista p53 (+/-) hiirimallia, ribaviriini ei aiheuttanut kasvaimia suurimmalla siedetyllä annoksella 300 mg/kg (plasman altistuskerroin noin 2,5 verrattuna ihmisen altistukseen). Näiden tutkimusten perusteella voidaan todeta ribaviriinin karsinogeenisen potentiaalin olevan ihmisillä epätodennäköinen.

Ribaviriini ja interferoni
Käytettäessä yhdessä peginterferoni alfa‑2b:n tai interferoni alfa‑2b:n kanssa ribaviriini ei aiheuttanut mitään sellaisia vaikutuksia, joita ei olisi aiemmin todettu jommallakummalla vaikuttavalla aineella yksinään. Tärkein hoidosta aiheutunut muutos oli palautuva, lievä tai kohtalainen anemia. Sen vaikeusaste oli suurempi kuin kummankaan vaikuttavan aineen yksinään aiheuttama.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Kapselin sisältö

Mikrokiteinen selluloosa
Laktoosimonohydraatti
Kroskarmelloosinatrium
Magnesiumstearaatti

Kapselin kuori

Liivate
Titaanidioksidi

Kapselin merkinnät

Shellakka
Propyleeniglykoli
Ammoniumhydroksidi
Väriaine (E 132)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

2 vuotta

Säilytys

Säilytä alle 30°C.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

REBETOL kapseli, kova
200 mg 168 fol (1030,74 €)

PF-selosteen tieto

Rebetol-kapselit on pakattu läpipainopakkauksiin, jotka sisältävät polyvinyylikloridia (PVC)/polyetyleeniä (PE)/polyvinyylideenikloridia (PVdC).

168 kapselia.

Valmisteen kuvaus:

Valkoisia, läpinäkymättömiä ja merkitty sinisellä merkintämusteella.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

REBETOL kapseli, kova
200 mg 168 fol

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

J05AP01

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

08.02.2019

Yhteystiedot

MSD FINLAND OY
Keilaranta 3, PL 46
02151 Espoo


09 804 650
www.msd.fi
info@msd.fi