ERBITUX infuusioneste, liuos 5 mg/ml

Setuksimabi on kimeerinen monoklonaalinen IgG₁–vasta-aine, joka on tuotettu nisäkässolulinjassa (Sp2/0) yhdistelmä-DNA-tekniikan avulla.

Yksi millilitra infuusionestettä sisältää 5 mg setuksimabia.

Yksi 20 ml:n injektiopullo sisältää 100 mg setuksimabia.
Yksi 100 ml:n injektiopullo sisältää 500 mg setuksimabia.

Infuusioneste, liuos.

Erbitux-valmistetta käytetään sellaisten potilaiden hoitoon, joilla on epidermaalisen kasvutekijän reseptoreita (EGFR) ilmentävä, RAS-villityypin metastasoitunut kolorektaalisyöpä

• yhdessä irinotekaanipohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa

• ensilinjan hoitona yhdessä FOLFOX:n kanssa

• ainoana lääkkeenä potilailla, joilla oksaliplatiini- ja irinotekaanipohjainen hoito on epäonnistunut ja jotka eivät siedä irinotekaania.

Lisätietoa, ks. kohta Farmakodynamiikka.

Erbitux-valmistetta käytetään sellaisten aikuispotilaiden hoitoon, joilla on BRAF V600E ‑mutaatiopositiivinen metastasoitunut kolorektaalisyöpä

• ensilinjan hoitona yhdessä enkorafenibin ja FOLFOX:n kanssa

• yhdessä enkorafenibin kanssa potilailla, jotka ovat saaneet aiempaa systeemistä hoitoa.

Lisätietoa, ks. kohta Farmakodynamiikka; biomarkkereihin perustuva potilasvalinta, ks. kohta Annostus ja antotapa.

Erbitux-valmistetta käytetään sellaisten potilaiden hoitoon, jotka sairastavat pään ja kaulan alueen levyepiteelisyöpää

• yhdessä sädehoidon kanssa paikallisesti edenneessä sairaudessa

yhdessä platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa uusiutuneessa ja/tai levinneessä sairaudessa.

Valmistetta tulisi käyttää ainoastaan antineoplastisten lääkeaineiden käyttöön perehtyneen lääkärin määräyksellä.

Erbitux tulee annostella antineoplastisten lääkevalmisteiden käyttöön perehtyneen lääkärin valvonnassa. Potilasta on seurattava tarkoin infuusion aikana ja vähintään tunti infuusion lopettamisen jälkeen. Elvytykseen käytettävä välineistö on oltava saatavilla.

Annostus

Ennen ensimmäistä infuusiota potilaalle tulee antaa antihistamiinia ja kortikosteroidia esilääkityksenä vähintään 1 tunti ennen setuksimabin antoa. Vastaavaa esilääkitystä suositellaan ennen jokaista seuraavaa infuusiota.

Kolorektaalisyöpä

RAS-villityypin metastasoitunut kolorektaalisyöpä

Levinnyttä RAS-villityypin kolorektaalisyöpää sairastavilla potilailla setuksimabia käytetään yhdessä solunsalpaajahoidon kanssa tai ainoana lääkkeenä (ks. kohta Farmakodynamiikka). RAS-villityyppistatus (KRAS ja NRAS) on osoitettava ennen Erbitux-hoidon aloittamista. Mutaation tila on määritettävä kokemusta omaavassa laboratoriossa KRAS- ja NRAS-geenin (eksonien 2, 3 ja 4) mutaatioiden validoiduilla testimetodeilla (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet sekä Farmakodynamiikka).

Erbitux voidaan annostella viikoittain tai joka toinen viikko.

Annostelu viikoittain

Erbitux annostellaan kerran viikossa. Setuksimabin aloitusannos on 400 mg/m² kehon pinta-alaa (BSA). Kaikki seuraavat viikoittaiset annokset ovat kukin 250 mg/m².

Annostelu joka toinen viikko

Erbitux annostellaan joka toinen viikko. Kukin setuksimabiannos on 500 mg/m² kehon pinta-alaa.

BRAF V600E ‑mutaatiopositiivinen metastasoitunut kolorektaalisyöpä

BRAF V600E ‑mutaatiopositiivista metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavilla potilailla setuksimabia käytetään yhdessä enkorafenibin ja FOLFOX:n tai pelkän enkorafenibin kanssa (ks. kohta Farmakodynamiikka). BRAF V600E -mutaatiostatus on osoitettava ennen Erbitux-hoidon aloittamista. Mutaation tila on määritettävä kyseiseen tarkoitukseen soveltuvalla CE-merkityllä IVD-laitteella. Jos CE-merkittyä IVD-laitetta ei ole saatavilla, tulee käyttää tähän käyttötarkoitukseen validoitua vaihtoehtoista testiä.

Yhdessä enkorafenibin kanssa potilailla, jotka ovat saaneet aiempaa systeemistä hoitoa

Erbitux annostellaan kerran viikossa. Setuksimabin aloitusannos on 400 mg/m² kehon pinta-alaa (BSA). Kaikki seuraavat viikoittaiset annokset ovat kukin 250 mg/m².

Yhdessä enkorafenibin ja FOLFOX:n kanssa

Erbitux annostellaan joka toinen viikko. Kukin setuksimabiannos on 500 mg/m² kehon pinta-alaa.

Samanaikaisesti käytettävien solunsalpaajien ja enkorafenibinin annostus tai suositeltavat annosmuutokset tulee tarkistaa ko. valmisteiden valmisteyhteenvedoista. Solusalpaajia saa annostella aikaisintaan tunnin kuluttua setuksimabi-infuusion lopettamisen jälkeen. Enkorafenibi annetaan ennen setuksimabi-infuusion aloittamista.

Setuksimabihoitoa suositellaan jatkettavaksi niin kauan, kunnes sairaus etenee.

Pään ja kaulan alueen levyepiteelisyöpä

Yhdessä sädehoidon kanssa

Setuksimabia käytetään samanaikaisesti sädehoidon kanssa paikallisesti edennyttä pään ja kaulan alueen levyepiteelisyöpää sairastavilla potilailla. Setuksimabihoito suositellaan aloitettavaksi viikkoa ennen sädehoitoa ja jatkettavaksi sädehoitojakson päättymiseen asti.

Erbitux annostellaan kerran viikossa. Setuksimabin aloitusannos on 400 mg/m² kehon pinta-alaa (BSA). Kaikki seuraavat viikoittaiset annokset ovat kukin 250 mg/m².

Yhdessä platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa

Uusiutunutta ja/tai levinnyttä pään ja kaulan alueen levyepiteelisyöpää sairastavilla potilailla setuksimabia käytetään yhdessä platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa, minkä jälkeen setuksimabia annetaan ylläpitohoitona niin kauan, kunnes sairaus etenee (ks. kohta Farmakodynamiikka). Solunsalpaajia saa annostella aikaisintaan tunnin kuluttua setuksimabi-infuusion lopettamisen jälkeen.

Erbitux voidaan annostella viikoittain tai joka toinen viikko.

Annostelu viikoittain

Erbitux annostellaan kerran viikossa. Setuksimabin aloitusannos on 400 mg/m² kehon pinta-alaa (BSA). Kaikki seuraavat viikoittaiset annokset ovat kukin 250 mg/m².

Annostelu joka toinen viikko

Erbitux annostellaan joka toinen viikko. Kukin setuksimabiannos on 500 mg/m² kehon pinta-alaa.

Erityisryhmät

Setuksimabia ei ole tutkittu potilailla, joilla on aikaisempia hematologisia sairauksia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annosta ei tarvitse säätää erikseen vanhuksille, mutta kokemusta valmisteen käytöstä 75-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille on rajoitetusti.

Tähän mennessä on tutkittu potilaita, joilla on lievä (CRCL ≥ 60 ja < 90 ml/min) tai keskivaikea (CRCL ≥ 30 ja < 60 ml/min) munuaisten vajaatoiminta sekä lievä maksan vajaatoiminta National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG) -työryhmän kriteerien mukaisesti. NCI-ODWG-kriteerien mukaisesti määritellyn keskivaikean tai vaikean maksan vajaatoiminnan vaikutusta setuksimabin farmakokinetiikkaan ei ole arvioitu. Setuksimabin farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (CRCL ≥ 15 ja < 30 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairaus. Ks. kohta Farmakokinetiikka.

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää setuksimabia pediatrisille potilaille hyväksyttyjen käyttöaiheiden hoitoon.

Antotapa

Erbitux 5 mg/ml annostellaan laskimonsisäisesti infuusiopumpulla, tippainfuusiona tai ruiskupumpulla (käsittelyohjeet, ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Aloitusannos on annettava hitaasti infuusioon liittyvien reaktioiden riskin minimoimiseksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Suositeltu infuusioaika on 120 minuuttia. Seuraavien setuksimabiannosten kohdalla infuusionopeus ei saa olla yli 10 mg/min.

Jos potilas sietää ensimmäisen infuusion hyvin, viikoittaisen 250 mg/m² annoksen suositeltu infuusioaika on 60 minuuttia ja joka toinen viikko annettavan 500 mg/m² annoksen suositeltu infuusioaika on 120 minuuttia.

Erbitux-valmisteen käyttö on vasta-aiheista, jos tiedetään, että potilas on saanut vakavan (luokka 3 tai 4) yliherkkyysreaktion setuksimabista.

Erbitux-valmisteen antaminen yhdessä oksaliplatiinia sisältävän solunsalpaajahoidon kanssa on vasta-aiheista potilaille, joilla on mutatoitunutta RAS-geeniä ilmentävä metastasoitunut kolorektaalisyöpä (mCRC metastatic colorectal cancer) tai joilla kolorektaalisyövän RAS-statusta ei tunneta (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ennen yhdistelmähoidon aloittamista on harkittava samanaikaisesti käytettyjen solunsalpaajien tai sädehoidon vasta-aiheita.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Infuusioon liittyvät, mukaan lukien anafylaktiset, reaktiot

Vakavia infuusioon liittyviä reaktioita, anafylaktiset reaktiot mukaan lukien, voi esiintyä yleisesti, ja joissakin tapauksissa ne voivat johtaa kuolemaan. Vakavien infuusioon liittyvien reaktioiden esiintyminen vaatii välitöntä ja pysyvää setuksimabihoidon lopettamista. Ensiaputoimet voivat olla tarpeen. Joidenkin reaktioiden syy voi olla anafylaktinen tai anafylaktoidinen tai edustaa sytokiinioireyhtymää (CRS). Oireita saattaa ilmaantua ensimmäisen infuusion aikana ja vielä useita tunteja infuusion jälkeen tai myöhempien infuusioiden yhteydessä. Suositellaan, että potilaita varoitetaan reaktion myöhäisestä puhkeamismahdollisuudesta ja heitä neuvotaan ottamaan yhteyttä lääkäriin, mikäli oireita tai merkkejä infuusioon liittyvistä reaktioista esiintyy. Oireita voivat olla bronkospasmi, nokkosihottuma, verenpaineen nousu tai lasku, tajunnanmenetys tai shokki. Harvinaisissa tapauksissa on esiintynyt angina pectorista, sydäninfarktia tai sydämenpysähdyksiä.

Anafylaktisia reaktioita voi ilmetä jo muutaman minuutin kuluessa ensimmäisen infuusion aikana, esim. koska jo ennalta muodostuneet IgE-vasta-aineet reagoivat ristiin setuksimabin kanssa. Näihin reaktioihin liittyy yleisesti bronkospasmia ja nokkosihottumaa. Niitä voi esiintyä esilääkityksen käytöstä huolimatta.
Anafylaktisten reaktioiden riski on suuresti lisääntynyt potilailla, joilla on anamneesissa allergiaa punaiselle lihalle, puutiaisen pistoille tai positiivisia tuloksia testeissä, joissa on tutkittu setuksimabin IgE vasta aineita (α-1-3 galaktoosi). Setuksimabia saa antaa näille potilaille vain huolellisen hyöty/riski-arvioinnin jälkeen, mukaan lukien vaihtoehtoisten hoitojen arviointi, ja vain hyvin koulutetun henkilökunnan tarkassa valvonnassa siten, että elvytyslaitteisto on valmiina.

Ensimmäinen annos on annettava hitaasti, ja samalla kaikkia vitaalitoimintoja seurataan tarkasti vähintään kahden tunnin ajan. Jos ensimmäisen infuusion aikana esiintyy infuusioon liittyvä reaktio ensimmäisten 15 minuutin kuluessa, infuusio on lopetettava. On syytä arvioida huolellisesti hyödyt ja riskit, mukaan lukien sen arviointi, voiko potilaalle muodostua ennalta IgE vasta aineita, ennen kuin seuraava infuusio annetaan.

Jos jokin infuusioon liittyvä reaktio kehittyy myöhemmin infuusion aikana tai seuraavan infuusion yhteydessä, jatkohoito riippuu reaktion vakavuudesta:

a) Aste 1: jatka hidasta infuusiota tarkassa valvonnassa

b) Aste 2: jatka hidasta infuusiota ja hoida oireita välittömästi

c) Asteet 3 ja 4: lopeta infuusio välittömästi, hoida oireita tehokkaasti äläkä käytä setuksimabia enää sen vasta aiheisuuden vuoksi

Sytokiinioireyhtymä (CRS) esiintyy tyypillisesti yhden tunnin kuluessa infuusiosta ja siihen liittyy harvemmin bronkospasmia ja nokkosihottumaa. Sytokiinioireyhtymä (CRS) on tavallisesti vaikea-asteisin ensimmäisen infuusion yhteydessä.

Lievät tai kohtalaiset infuusioon liittyvät reaktiot ovat hyvin yleisiä käsittäen oireita kuten kuume, vilunväristykset, huimaus tai hengenahdistus, joita esiintyy pääasiassa läheisessä ajallisessa suhteessa ensimmäiseen setuksimabi-infuusioon. Jos potilaalla esiintyy lieviä tai kohtalaisia infuusioon liittyviä reaktioita, voidaan infuusionopeutta alentaa. Tällaisessa tapauksessa on suositeltavaa, että seuraavienkin annosten infuusionopeus on tavallista alhaisempi.

Potilaita on seurattava tarkoin erityisesti ensimmäisen infuusion aikana. Erityistä huomiota suositellaan kiinnitettäväksi potilaisiin, joilla on alentunut suorituskyky ja joilla on aikaisempi kardiopulmonaarinen sairaus.

Hengityselinhäiriöt

Interstitiaalisia keuhkosairaustapauksia (ILD), mukaan lukien kuolemaan johtaneita tapauksia, on raportoitu ja suurin osa sairastuneista potilaista on ollut japanilaisia.

Sekoittavat tai myötävaikuttavat tekijät, kuten esimerkiksi samanaikainen solunsalpaajahoito, jonka tiedetään liittyvän ILD:iin, sekä aikaisemmat keuhkosairaudet olivat yleisiä kuolemaan johtaneissa tapauksissa. Näitä potilaita on seurattava tarkasti. Jos ilmenee oireita (kuten esimerkiksi hengenahdistus, yskä, kuume) tai ILD:iin viittaavia röntgenlöydöksiä, on viivyttelemättä tehtävä diagnostinen tutkimus. Jos interstitiaalinen keuhkosairaus todetaan, setuksimabin käyttö on lopetettava ja potilasta on hoidettava asianmukaisesti.

Ihoreaktiot

Setuksimabin päähaittavaikutuksia ovat ihoreaktiot, jotka saattavat ilmetä vakavina etenkin käytettäessä lääkettä yhdessä solunsalpaajahoidon kanssa. Sekundääristen (lähinnä bakteeri-) infektioiden riski on kohonnut ja joissakin tapauksissa kuolemaan johtavaa stafylokokin toksiinin aiheuttamaa hilseilevää ihotulehdusta, nekrotisoivaa faskiittia ja verenmyrkytystä on raportoitu (ks. kohta Haittavaikutukset).

Ihoreaktiot ovat hyvin yleisiä ja hoito on ehkä keskeytettävä tai lopetettava niiden vuoksi. Hoitosuosituksiin perustuen on harkittava oraalisten tetrasykliinien ennaltaehkäisevää käyttöä (6–8 viikkoa) ja paikallishoitoa 1-prosenttista hydrokortisonia sisältävällä kosteusvoiteella. Voimakkuudeltaan keskivahvoja tai voimakkaita, paikallisesti käytettäviä kortikosteroideja tai oraalisia tetrasykliinejä on käytetty ihoreaktioiden hoitoon.

Jos potilaalla ilmenee sietämätön tai vakava ihoreaktio (≥ luokka 3; Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), setuksimabihoito tulee keskeyttää. Hoitoa voidaan jatkaa vasta sen jälkeen, kun reaktio on rauhoittunut luokkaan 2.

Jos vakava ihoreaktio ilmenee ensimmäisen kerran, hoito voidaan aloittaa uudelleen annostusta muuttamatta.

Kun vakava ihoreaktio ilmenee toisen tai kolmannen kerran, pitää setuksimabihoito keskeyttää uudelleen. Jos reaktio on rauhoittunut luokkaan 2, hoitoa saa jatkaa ainoastaan 20 % pienemmällä annoksella (200 mg/m² BSA viikoittaisessa annostelussa, 400 mg/m² BSA joka toinen viikko tapahtuvassa annostelussa) toisen ihoreaktion jälkeen ja 40 % pienemmällä annoksella (150 mg/m² BSA viikoittaisessa annostelussa, 300 mg/m² BSA joka toinen viikko tapahtuvassa annostelussa) kolmannen ihoreaktion jälkeen..

Jos vakava ihoreaktio ilmenee neljännen kerran tai jos se ei parane luokkaan 2 hoitotauon jälkeen, pitää setuksimabihoito lopettaa pysyvästi.

Elektrolyyttihäiriöt

Seerumin progressiivisesti pieneneviä magnesiumpitoisuuksia esiintyy usein, mikä voi johtaa vakavaan hypomagnesemiaan. Hypomagnesemia korjautuu setuksimabin käytön lopettamisen jälkeen. Lisäksi hypokalemiaa voi kehittyä ripulin seurauksena. Myös hypokalsemiaa voi esiintyä; erityisesti yhdessä platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa vaikean hypokalsemian esiintyvyys voi lisääntyä.

Seerumin elektrolyyttipitoisuuden määrittämistä suositellaan ennen setuksimabihoitoa ja säännöllisesti sen aikana. Tarvittaessa suositellaan elektrolyyttien korvaamista.

Neutropenia ja muut infektioiden aiheuttamat komplikaatiot

Setuksimabia yhdessä platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa saavilla potilailla on suurempi riski saada vaikea neutropenia, joka voi johtaa samanaikaisiin infektioiden aiheuttamiin komplikaatioihin, kuten kuumeiseen neutropeniaan, keuhkokuumeeseen tai verenmyrkytykseen. Tällaisille potilaille suositellaan tarkkaa seurantaa erityisesti silloin, kun potilailla esiintyy iholeesioita, limakalvotulehdus tai ripulia, joka saattaa edistää infektioiden esiintymistä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Kardiovaskulaariset häiriöt

Vakavien ja joskus kuolemaan johtavien kardiovaskulaaristen tapahtumien ja hoidonaikaisten kuolemien lisääntymistä on todettu ei-pienisoluisen keuhkosyövän, pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövän ja kolorektaalisen karsinooman hoidossa. Joissakin tutkimuksissa on todettu yhteys ≥ 65 vuoden ikään tai suorituskykyyn. Setuksimabin lääkemääräyksen yhteydessä tulee huomioida potilaiden kardiovaskulaarinen tila ja suorituskyky sekä kardiotoksisten aineiden kuten fluoropyrimidiinien samanaikainen antaminen.

Silmäoireet

Potilas on lähetettävä heti silmälääkärin tutkimuksiin, jos hänellä on sarveiskalvotulehdukseen viittaavia akuutteja tai pahenevia oireita: silmätulehdus, kyynelvuotoa, valoherkkyyttä, näön hämärtymistä, silmäkipua ja/tai silmän punoitusta.
Jos diagnoosiksi varmistuu haavainen sarveiskalvotulehdus, setuksimabihoito on keskeytettävä tai lopetettava. Jos diagnoosi on sarveiskalvotulehdus, hoidon jatkamisen hyötyä ja riskejä on punnittava tarkoin.
Setuksimabin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on aikaisemmin ollut sarveiskalvotulehdus, haavainen sarveiskalvotulehdus tai vaikeaa kuivasilmäisyyttä. Myös piilolasien käyttö on sarveiskalvotulehduksen ja sarveiskalvon haavaumien riskitekijä.

Kolorektaalisyöpää sairastavat potilaat, joilla on mutatoitunutta RAS-geeniä ilmentäviä kasvaimia

Setuksimabia ei tule käyttää sellaisten kolorektaalisyöpää sairastavien potilaiden hoitoon, joiden kasvaimissa on mutatoitunutta RAS-geeniä tai joiden kasvainten RAS-statusta ei tunneta. Kliinisten tutkimusten tuloksissa on osoitettu epäsuotuisa hyöty-haittasuhde mutatoitunutta RAS-geeniä ilmentävissä kasvaimissa. Erityisesti näillä potilailla havaittiin epäsuotuisa vaikutus aikaan elossa ilman taudin etenemistä (progression-free survival time, PFS) sekä kokonaiselossaoloaikaan (overall survival, OS) kun setuksimabi liitettiin FOLFOX4-hoitoon (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Vastaavia havaintoja on raportoitu myös tutkimuksesta, jossa setuksimabi liitettiin XELOX:in ja bevasitsumabin yhdistelmähoitoon (CAIRO2). Tässä tutkimuksessa ei kuitenkaan havaittu suotuisia vaikutuksia PFS:ään tai OS:ään niilläkään potilailla, joiden kasvain ilmensi villityypin KRAS-geeniä.

Erityisryhmät

Setuksimabia ei ole tutkittu potilailla, joilla on yksi tai useampi seuraavista laboratorioarvoista:

• hemoglobiini < 9 g/dl (< 90 g/l)

• leukosyytit < 3 000/mm³ (< 3 x 10⁹/l)

• neutrofiilit < 1 500/mm³ (< 1,5 x 10⁹/l)

• trombosyytit < 100 000/mm³ (< 100 x 10⁹/l)

Kokemusta on rajoitetusti setuksimabin käytöstä yhdistettynä sädehoitoon kolorektaalisyövän hoidossa.

Tähän mennessä on tutkittu potilaita, joilla on lievä (CRCL ≥ 60 ja < 90 ml/min) tai keskivaikea (CRCL ≥ 30 ja < 60 ml/min) munuaisten vajaatoiminta sekä lievä maksan vajaatoiminta NCI-ODWG-kriteerien mukaisesti. NCI-ODWG-kriteerien mukaisesti määritellyn keskivaikean tai vaikean maksan vajaatoiminnan vaikutusta setuksimabin farmakokinetiikkaan ei ole arvioitu. Setuksimabin farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (CRCL ≥ 15 ja < 30 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairaus. Ks. kohta Farmakokinetiikka.

Pediatriset potilaat

Setuksimabin tehoa alle 18-vuotiaiden pediatristen potilaiden hoidossa ei ole varmistettu. Faasin I tutkimuksessa ei havaittu uusia turvallisuussignaaleja lapsipotilailla.

Yhdessä platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa annettuna vaikean leukopenian tai vaikean neutropenian esiintyvyys voi lisääntyä ja voi sen vuoksi johtaa infektioiden aiheuttamien komplikaatioiden kuten kuumeisen neutropenian, keuhkokuumeen tai verenmyrkytyksen lisääntymiseen verrattuna pelkkään platinapohjaiseen solunsalpaajahoitoon (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yhdessä fluoropyrimidiinien kanssa annettuna sydäniskemian esiintymistiheys, mukaan lukien sydäninfarkti ja sydämen vajaatoiminta, samoin kuin kämmenten ja jalkapohjien oireyhtymän (palmoplantaarisen erytrodysestesian) esiintymistiheys lisääntyivät verrattuna pelkkään fluoropyrimidiinihoitoon.

Yhdessä kapesitabiinin ja oksaliplatiinin (XELOX) kanssa annettuna vakavan ripulin esiintymistiheys saattaa lisääntyä.

Varsinainen interaktiotutkimus on osoittanut, että setuksimabin farmakokineettiset ominaisuudet eivät muuttuneet annettaessa samanaikaisesti irinotekaania kerta-annoksena (350 mg/m²). Vastaavasti, irinotekaanin farmakokineettiset ominaisuudet eivät muuttuneet annettaessa samanaikaisesti setuksimabia.

Setuksimabilla ei ole tehty muita varsinaisia interaktiotutkimuksia ihmisillä.

Raskaus

EGFR on osallisena sikiön kehityksessä. Eläimillä tehdyt rajalliset havainnot viittaavat siihen, että setuksimabi siirtyy istukkaan, ja muiden IgG₁-vasta-aineiden on todettu läpäisevän istukan. Eläinkokeista saaduista tiedoista ei ilmennyt näyttöä teratogeenisuudesta. Annoksesta riippuen havaittiin kuitenkin lisääntynyttä keskenmenojen esiintyvyyttä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Riittävää tietoa valmisteen käytöstä raskauden ja imetyksen aikana ei ole saatavilla.

Vahva suositus on, että Erbitux-valmistetta annetaan raskauden aikana tai naiselle, joka ei käytä riittävää ehkäisyä vain, jos saavutettava hyöty äidille on suurempi kuin mahdolliset haitat sikiölle.

Imetys

Suositellaan, että äidit eivät imettäisi lasta Erbitux-hoidon aikana eivätkä kahteen kuukauteen viimeisestä annoksesta, koska ei tiedetä, erittyykö Erbitux rintamaitoon.

Hedelmällisyys

Ei ole olemassa tietoja setuksimabin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen. Vaikutuksia miesten ja naisten hedelmällisyyteen ei ole arvioitu varsinaisissa eläinkokeissa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Jos potilas havaitsee hoitoon liittyviä oireita, jotka vaikuttavat keskittymiskykyyn ja reaktioaikaan, ei ole suositeltavaa ajaa autoa tai käyttää koneita niin kauan, kuin vaikutuksia havaitaan.

Setuksimabin päähaittavaikutuksia ovat ihoreaktiot, joita esiintyy yli 80%:lla potilaista, hypomagnesemia, jota esiintyy yli 10%:lla potilaista, ja infuusioon liittyvät reaktiot, joita esiintyy lievin tai kohtalaisin oirein yli 10%:lla potilaista ja vakavin oirein yli 1%:lla potilaista.

Setuksimabin ja enkorafenibin (300 mg suun kautta kerran vuorokaudessa) (annosteltu sen valmisteyhteenvedon mukaisesti) yhdistelmän turvallisuutta arvioitiin 216 potilaalla, joilla oli BRAF V600E ‑mutaatiopositiivinen metastasoitunut kolorektaalisyöpä. Hoitoa arvioitiin vaiheen III tutkimuksessa ARRAY-818-302. Yleisimmät haittavaikutukset (> 25 %), joita ilmoitettiin tässä populaatiossa, olivat: väsymys, pahoinvointi, ripuli, aknea muistuttava dermatiitti, vatsakipu, nivelsärky / tuki- ja liikuntaelimistön kipu, ruokahalun vähentyminen, ihottuma ja oksentelu. Haittavaikutuksista johtunut tutkimuslääkkeen käytön keskeyttämisprosentti oli 1,9 % potilailla, jotka saivat setuksimabia yhdessä enkorafenibin (300 mg) kanssa.

Setuksimabin sekä enkorafenibin (300 mg suun kautta kerran vuorokaudessa) ja FOLFOX:n yhdistelmän turvallisuutta arvioitiin 259 potilaalla, joilla oli BRAF V600E ‑mutaatiopositiivinen metastasoitunut kolorektaalisyöpä. Hoitoa arvioitiin tutkimuksessa C4221015 – BREAKWATER (tästedes yhdistetty EC+FOLFOX-populaatio eli kaikki potilaat, jotka saivat enkorafenibiä ja setuksimabia (EC) yhdessä FOLFOX:n kanssa tutkimuksen eri osissa). Yleisimmät haittavaikutukset (> 25 %), joita ilmoitettiin tässä populaatiossa, olivat perifeerinen neuropatia, neutropenia, pahoinvointi, väsymys, anemia, ripuli, oksentelu, ruokahalun vähentyminen, ihottuma, trombosytopenia, vatsakipu, verenvuoto, nivelsärky / tuki- ja liikuntaelimistön kipu, pyreksia, ummetus, limakalvotulehdus ja infektio. Haittavaikutuksista johtunut tutkimuslääkkeen käytön keskeyttämisprosentti oli 3,5 % potilailla, jotka saivat setuksimabia yhdessä enkorafenibin ja FOLFOX:n kanssa.

Raportoidut haittavaikutukset on esitetty seuraavan esiintyvyyden mukaan:

Hyvin yleinen (≥1/10)
Yleinen (≥1/100, <1/10)
Melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100)
Harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000)
Hyvin harvinainen (<1/10 000)
Esiintyvyys tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)

Taulukko: Haittavaikutukset

*yhdistelmätermejä, jotka sisälsivät useamman kuin yhden suositellun termin

^a sisältää muun muassa seuraavat: lisälyönnit, supraventrikulaarinen takykardia, eteistakykardia ja sinustakykardia

^b sisältää muun muassa seuraavat: angioedeema, anafylaktinen reaktio, lääkeyliherkkyys, yliherkkyys, yliherkkyysvaskuliitti ja nokkosihottuma

^c sisältää muun muassa seuraavat: virtsatieinfektio, gastroenteriitti, vatsakalvotulehdus, selluliitti, vatsainfektio, maha-suolikanavan infektio, infektio, alahengitystieinfektio, viruspneumonia, bakteeripneumonia ja virusinfektio

^d sisältää muun muassa seuraavat: lihassärky, lihasheikkous, lihasspasmi, lihasvamma, myopatia ja myosiitti

^e sisältää seuraavat: keratoakantooma, levyepiteelikarsinooma ja ihon levyepiteelikarsinooma

^f sisältää muun muassa seuraavat: kylmädysestesia, dysestesia, hyperestesia, hypestesia, hermosärky, perifeerinen neuropatia, hermostotoksisuus, parestesia, perifeerinen sensorinen neuropatia ja polyneuropatia

^g sisältää seuraavat: eryteema, yleistynyt eryteema ja jalkapohjien eryteema

^h sisältää seuraavat: kesivä punaiho, ihon eksfoliaatio ja eksfoliatiivinen ihottuma

ⁱ sisältää verenvuodot eri kohdissa, mukaan lukien muun muassa seuraavat: aivoverenvuoto, kallonsisäinen verenvuoto, emättimen verenvuoto, runsas kuukautisvuoto, välivuoto, veriuloste, nenäverenvuoto, veriyskä, hemothorax, ruoansulatuskanavan verenvuoto ja hematuria

Ihoreaktiot

Yli 80 %:lla potilaista voi esiintyä ihoreaktioita, jotka ovat yleensä akne-tyyppistä ihottumaa ja/tai harvemmin kutinaa, ihon kuivumista, hilseilyä, runsaskarvaisuutta tai kynsiin liittyviä häiriöitä (esim. kynsivallintulehdus). Noin 15 % ihoreaktioista on vakavia, mukana on ollut myös ihonekroosin yksittäistapauksia. Suurin osa ihoreaktioista kehittyy hoidon kolmen ensimmäisen viikon aikana. Ne yleensä paranevat ilman jälkiseurauksia hoidon päättymisen jälkeen, jos annosta on säädetty suositusten mukaisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Iholeesioiden superinfektio

Setuksimabin indusoimat iholeesiot voivat altistaa potilaita superinfektioille (esim. S. aureus -infektiolle), mikä voi johtaa myöhempiin komplikaatioihin, kuten selluliittiin, erysipelakseen tai mahdollisesti kuolemaan johtavaan stafylokokin toksiinin aiheuttamaan hilseilevään ihotulehdukseen, nekrotisoivaan faskiittiin tai verenmyrkytykseen.

Yhdistelmähoito

Kun setuksimabia käytetään yhdessä solunsalpaajien kanssa, katso myös näiden lääkkeiden valmisteyhteenvedot.

Yhdessä platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa annettuna vaikean leukopenian tai vaikean neutropenian esiintyvyys voi lisääntyä ja voi sen vuoksi johtaa infektioiden aiheuttamien komplikaatioiden kuten kuumeisen neutropenian, keuhkokuumeen tai verenmyrkytyksen lisääntymiseen verrattuna pelkkään platinapohjaiseen solunsalpaajahoitoon (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yhdessä fluoropyrimidiinien kanssa annettuna sydäniskemian esiintymistiheys, mukaan lukien sydäninfarkti ja sydämen vajaatoiminta, samoin kuin kämmenten ja jalkapohjien oireyhtymän (palmoplantaarisen erytrodysestesian) esiintymistiheys lisääntyivät verrattuna pelkkään fluoropyrimidiinihoitoon.

Yhdistelmähoidossa enkorafenibin ja FOLFOX:n tai pelkän enkorafenibin kanssa ei tunnistettu uusia haittavaikutuksia niiden haittavaikutusten lisäksi, joiden tiedetään jo liittyvän setuksimabiin, enkorafenibiin tai FOLFOX-hoitoon. Tunnettujen haittavaikutusten esiintyvyyden tai vaikeusasteen ei havaittu lisääntyneen merkittävästi. Ks. enkorafenibin sekä FOLFOX-hoidon yksittäisten lääkeaineiden valmisteyhteenvedot.

Käytettäessä yhdessä pään ja kaulan alueen sädehoidon kanssa lisähaittavaikutukset olivat sädehoidolle tyypillisiä (kuten esimerkiksi limakalvotulehdukset, säteilyihottuma, nielemishäiriöt tai leukopenia, lähinnä lymfosytopenian muodossa). 424 potilaalla tehdyssä satunnaistetussa kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa vaikean akuutin säteilyihottuman ja limakalvotulehdusten, sekä sädehoitoon liittyvien myöhäisen vaiheen tapahtumien raportoitu määrä oli hieman korkeampi potilailla, jotka saivat sädehoidon ja setuksimabin yhdistelmähoitoa kuin potilailla, jotka saivat ainoastaan sädehoitoa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: www.fimea.fi

Viikoittaisesta yli 250 mg/m² annosten antamisesta tai joka toinen viikko tapahtuvasta yli 500 mg/m² annosten antamisesta on rajallisesti kokemusta. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa annettiin korkeintaan 700 mg/m² annoksia joka 2. viikko, turvallisuusprofiili oli yhdenmukainen kohdassa Haittavaikutukset kuvatun kanssa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä:antineoplastiset lääkeaineet, monoklonaaliset vasta-aineet, ATC koodi: L01FE01

Vaikutusmekanismi

Setuksimabi on kimeerinen monoklonaalinen IgG₁-vasta-aine spesifisesti epidermaalista kasvutekijän reseptoria (EGFR) vastaan.

Epidermaalisen kasvutekijän reseptorin lähettämien signaalien välitysreitti on osallisena solujen elinajan säätelyssä, solukierron etenemisessä, angiogeneesissä, solujen migraatiossa ja sellulaarisissa invaasiossa/metastaaseissa.

Setuksimabi sitoutuu EGFR:ään, sen affiniteetti on noin 5-10 kertaa korkeampi kuin endogeenisten ligandien. Setuksimabi estää endogeenisten EGFR-ligandien sitoutumisen, jonka seurauksena reseptorin toiminta estyy. Lisäksi setuksimabi indusoi EGFR:n internalisaatiota, joka voi johtaa EGFR:n vaimentamiseen. Setuksimabi kohdentaa myös sytotoksisten immuuniefektorisolujen vaikutusta EGFR:ää ilmentäviä tuumorisoluja vastaan (vasta-aineriippuvainen soluvälitteinen sytotoksisuus, ADCC).

Setuksimabi ei sitoudu muihin HER-ryhmään kuuluviin reseptoreihin.

Proto-onkogeeni RAS (rat sarcoma) tuottaa proteiinia, joka on keskeinen suora EGFR:n signaalinvälittäjä. Kasvaimissa EGFR:n aikaansaama RAS-geenin aktivoituminen stimuloi EGFR:n välittämää solujen proliferaatiota ja eloonjäämistä sekä angiogeneesiä lisäävien tekijöiden tuotantoa.

RAS on yksi useimmin aktivoituvista onkogeenien perheistä ihmisen syövissä. RAS-geenien mutaatiot tietyissä eksonien 2, 3 ja 4 kohdissa johtavat RAS-proteiinin konstitutiivisen aktivoitumiseen EGFR:n signaaleista riippumatta.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Sekä in vitro- että in vivo -kokeissa setuksimabi estää proliferaatiota ja indusoi apoptoosia EGFR:ää ilmentävissä humaanituumorisoluissa. In vitro setuksimabi estää angiogeenisten tekijöiden tuotantoa tuumorisoluissa ja endoteelisolujen migraatiota. In vivo setuksimabi estää angiogeenisten tekijöiden ilmentymistä tuumorisoluissa ja johtaa tuumorin neovaskularisaation ja metastaasien vähenemiseen.

BRAF-mutaatiopositiivisen kolorektaalisyövän yhteydessä EGFR-välitteisen MAPK-signalointireitin aktivoituminen on tunnistettu BRAF:n estäjiin kohdistuvan resistenssin mekanismiksi. BRAF:n estäjän ja EGFR:ään kohdistuvien lääkeaineiden yhdistelmien on osoitettu parantavan kasvaimia torjuvaa tehoa ei-kliinisissä malleissa.

Immunogeenisuus

Monoklonaalisten kimeeristen vasta-aineiden ryhmään kuuluvat vasta-aineet voivat aikaansaada antikimeeristen vasta-aineiden (HACA) muodostumista ihmisissä. HACA-tittereiden kehittymisestä on vain rajallisesti tietoa. Kaiken kaikkiaan mitattavissa olevia HACA-tittereitä todettiin 3,4 %:lla tutkituista potilaista. Ilmaantuvuus vaihteli välillä 0-9,6% indikaatioon tähtäävissä tutkimuksissa. Varmaa tietoa HACA:n setuksimabia neutraloivasta vaikutuksesta ei toistaiseksi ole saatavilla. HACA:n esiintyminen ei korreloi yliherkkyysreaktioiden esiintyvyyteen eikä muiden setuksimabin haittavaikutusten esiintyvyyteen.

Kolorektaalisyöpä

RAS-villityypin metastasoitunut kolorektaalisyöpä

EGFR:n esiintyvyyden immunohistokemialliseen mittaamiseen kasvainkudoksessa käytettiin diagnostista menetelmää (EGFR pharmDx). Kasvaimen katsottiin olevan EGFR:ää ilmentävä, mikäli yksi värjätty solu pystyttiin tunnistamaan. Noin 75 %:lla tutkimukseen osallistuneista kolorektaalisyöpäpotilaista oli EGFR:ää ilmentävä kasvain ja setuksimabihoidon katsottiin siten soveltuvan heille. Setuksimabin tehoa ja turvallisuutta ei ole dokumentoitu potilailla, joiden kasvaimissa EGFR:ää ei havaittu.

Tutkimustiedot osoittavat, että on erittäin epätodennäköistä että potilaat, joilla on metastasoitunut kolorektaalisyöpä ja RAS-geenin aktivoivia mutaatioita, hyötyvät setuksimabihoidosta tai setuksimabin ja solunsalpaajahoidon yhdistelmästä, ja FOLFOX4-hoitoon liitettynä havaittiin merkittävä epäsuotuisa vaikutus aikaan elossa ilman taudin etenemistä (progression-free survival time [PFS]).

Viidessä satunnaistetussa kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa ja useissa tukea antaneissa tutkimuksissa tutkittiin setuksimabia yksinään annettuna tai solunsalpaajahoitoon yhdistettynä. Viidessä satunnaistetussa tutkimuksessa tutkittiin yhteensä 3 734 potilasta, jolla oli metastasoitunut kolorektaalisyöpä, ja joilla EGFR:n ilmentyminen oli havaittavissa ja ECOG-suorituskykyluokka oli ≤2. Useimmilla potilailla ECOG-suorituskykyluokka oli ≤1. Kaikissa tutkimuksissa setuksimabia annosteltiin kuten on kuvattu kohdassa Annostus ja antotapa.

KRAS-geenin eksoni 2-status tunnistettiin setuksimabihoidon prediktiiviseksi tekijäksi neljässä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 ja CA225025). KRAS-mutaation tilan tiedot saatiin 2 072 potilaalta. Tutkimusten EMR 62 202-013 ja EMR 62 202 047 puitteissa suoritettiin lisäanalyysejä, joissa määritettiin muitakin RAS-geenien (NRAS ja KRAS) mutaatioita kuin KRAS-geenin eksonin 2 mutaatio.Ainoastaan tutkimuksessa EMR 62 202-007 analyysin tekeminen ei ollut mahdollista.

Lisäksi setuksimabia tutkittiin solunsalpaajahoitoon yhdistettynä tutkijalähtöisessä satunnaistetussa kontrolloidussa faasin III tutkimuksessa (COIN, COntinuous chemotherapy plus cetuximab or INtermittent chemotherapy). Tässä tutkimuksessa EGFR:n ilmentyminen ei ollut sisäänottokriteeri. Kasvainnäytteiden KRAS-ilmentymä analysoitiin jälkikäteen noin 81 %:lta potilaista.

FIRE-3-tutkimuksessa, joka oli tutkijarahoitteinen kliininen faasin III tutkimus, vertailtiin FOLFIRIsetuksimabi-yhdistelmähoitoa ja FOLFIRI-bevasitsumabi-yhdistelmähoitoa ensilinjan hoitomuotoina potilailla, joilla on KRAS-geenin eksonin 2 villityypin mCRC. Muiden kuin KRAS-geenin eksonin 2 RAS-mutaatioille on tehty lisäanalyyseja jälkikäteen.

Setuksimabi solunsalpaajahoitoonyhdistettynä

• EMR 62 202-013: Satunnaistetussa tutkimuksessa verrattiin setuksimabia yhdistettynä irinotekaaniin ja infusoitavaan 5-fluorourasiiliin/foliinihappoon (FOLFIRI) (599 potilasta) sekä samaa solunsalpaajahoitoa yksinään (599 potilasta) potilailla, joilla oli metastasoitunut kolorektaalisyöpä ja jotka eivät olleet saaneet aikaisemmin hoitoa metastaattiseen sairauteen. Niiden potilaiden, joiden kasvain ilmensi villityypin KRAS-status, osuus oli 63% siitä potilasryhmästä, jonka KRAS-tila voitiin määrittää. RAS-statuksen arviointia varten muut kuin KRAS-geenin eksonin 2 mutaatiot määritettiin kaikista määritettävissä olleista kasvainnäytteistä villityypin KRAS-geeniä ilmentävässä ryhmässä. Mutatoitunutta RAS-geeniä ilmentävä ryhmä koostuu potilaista, joilla on tunnettuja KRAS-geenin eksonin 2 mutaatioita sekä lisäksi tunnistettuja RAS-mutaatioita.

Alla olevassa taulukossa on yhteenveto tässä tutkimuksessa tehon osalta saaduista tuloksista:

CI = confidence interval eli luottamusväli, FOLFIRI = irinotekaani yhdessä infusoitavan 5-FU/FA:n kanssa, ORR = objective response rate eli objektiivinen vaste (potilaat, joilla oli täydellinen tai osittainen vaste), OS = overall survival time eli elossaoloaika, PFS = progression-free survival eli aika elossa ilman taudin etenemistä

• EMR 62 202-047: Satunnaistetussa tutkimuksessa verrattiin setuksimabia yhdistettynä oksaliplatiiniin ja jatkuvasti infusoitavaan 5-fluorourasiiliin/foliinihappoon (FOLFOX4) (169 potilasta) sekä samaa solunsalpaajahoitoa yksinään (168 potilasta) potilailla, joilla oli metastasoitunut kolorektaalisyöpä ja jotka eivät olleet saaneet aikaisemmin hoitoa metastaattiseen sairauteen. Niiden potilaiden, joiden kasvain ilmensi villityypin KRAS-geeniä, osuus oli 57% siitä potilasryhmästä, jonka KRAS-status voitiin määrittää. RAS-statuksen arviointia varten muut kuin KRAS-geenin eksonin 2 mutaatiot määritettiin kaikista määritettävissä olleista kasvainnäytteistä villityypin KRAS-geenin 2-eksonin mutaatiota ilmentävässä ryhmässä. Mutatoitunutta RAS-geeniä ilmentävä ryhmä koostuu potilaista, joilla on tunnettuja KRAS-mutaatioita sekä lisäksi tunnistettuja RAS-mutaatioita.

Alla olevassa taulukossa on yhteenveto tässä tutkimuksessa tehon osalta saaduista tuloksista:

CI = confidence interval eli luottamusväli, FOLFOX4 = oksaliplatiini yhdessä jatkuvasti infusoitavan 5-FU/FA:n kanssa, ORR = objective response rate eli objektiivinen vaste (potilaat, joilla oli täydellinen tai osittainen vaste), OS = overall survival time eli elossaoloaika, PFS = progression-free survival eli aika elossa ilman taudin etenemistä, EA = ei arvioitavissa

Erityinen havainto oli, että setuksimabin lisäämisellä oli epäsuotuisa vaikutus mutatoitunutta RAS-geeniä ilmentävässä ryhmässä.

• COIN: Tässä avoimessa, kolmihaaraisessa, satunnaistetussa tutkimuksessa verrattiin setuksimabia yhdistettynä oksaliplatiiniin ja fluoropyrimidiineihin (infusoitava 5-fluorourasiili/foliinihappo [OxMdG] tai kapesitabiini [XELOX]) sekä samaa solunsalpaajahoitoa yksinään 2 445 potilaalla, joilla oli leikkaukseen soveltumaton metastasoitunut tai paikallinen kolorektaalisyöpä ja jotka eivät olleet saaneet aikaisemmin hoitoa metastasoituneeseen sairauteen. Kolmannessa tutkimushaarassa käytettiin jaksoittaista OxMdG- tai XELOX-hoitoa ilman setuksimabia. Tuloksia XELOX-hoidosta ja kolmannesta tutkimushaarasta ei esitetä.
  Kasvainnäytteiden KRAS-ilmentymä analysoitiin jälkikäteen noin 81 %:lta potilaista, ja 55 % ilmensi villityypin KRAS-geeniä. Näistä 362 potilasta sai setuksimabia yhdistettynä oksaliplatiiniin ja fluoropyrimidiineihin (117 potilasta OxMdG:tä ja 245 potilasta XELOXia) ja 367 potilasta sai ainoastaan oksaliplatiinia ja fluoropyrimidiinejä (127 potilasta OxMdG:tä ja 240 potilasta XELOXia). Mutatoitunutta KRAS-geeniä ilmentävästä ryhmästä 297 potilasta sai setuksimabia yhdistettynä oksaliplatiiniin ja fluoropyrimidiineihin (101 potilasta OxMdG:tä ja 196 potilasta XELOXia) ja 268 potilasta sai ainoastaan oksaliplatiinia ja fluoropyrimidiineja (78 potilasta OxMdG:tä ja 190 potilasta XELOXia).

Alla olevassa taulukossa on yhteenveto tässä tutkimuksessa OxMdG-hoidon tehon osalta saaduista tuloksista:

CI = confidence interval eli luottamusväli, OxMdG = oksaliplatiini yhdessä infusoitavan 5-FU/FA:n kanssa, OS = overall survival time eli elossaoloaika, PFS = progression-free survival time eli aika elossa ilman taudin etenemistä

Aikaan liittyvissä päätetapahtumissa ei pystytty osoittamaan viitteitä kliinisestä hyötystä potilailla, jotka saivat setuksimabia XELOX-hoitoon yhdistettynä.
Setuksimabia saaneiden tutkimushaarassa esiintyi kapesitabiinin tai oksaliplatiinin annosten merkittävää pienentämistä ja annosvälin pidentämistä pääasiassa ripulin suuremman esiintymistiheyden vuoksi. Lisäksi merkittävästi harvempi setuksimabilla hoidettu potilas sai toisen linjan hoitoa.

FIRE-3: setuksimabin ja FOLFIRI:n ensilinjan yhdistelmähoito: FIRE-3-tutkimus oli satunnaistettu faasin III monikeskustutkimus, jossa tutkittiin keskinäisillä vertailuilla 5-FU:n, foliinihapon ja irinotekaanin (FOLFIRI) käyttöä yhdessä joko setuksimabin tai bevasitsumabin kanssa potilailla, joilla on villityypin KRAS-geenin eksonin 2 metastasoitunut kolorektaalisyöpä (mCRC). RAS-status voitiin arvioida kasvainnäytteistä 407 potilaalta, joilla oli villityypin KRAS-geenin eksoni 2, mikä vastasi 69 % koko villityypin KRAS-geenin eksonia 2 ilmentävästä potilasryhmästä (yhteensä 592 potilasta). Näistä 342:lla oli villityypin RASkasvaimia, ja RAS-mutaatioita havaittiin 65 potilaalla. RAS-mutaatioita ilmentävä potilasryhmä käsittää sekä nämä 65 potilasta että 113 KRAS-geenin eksonin 2 mutaatioita ilmentävää potilasta, joita hoidettiin ennen tutkimuksen rajoittamista potilaisiin, joilla on villityypin KRASgeenin eksonin 2 mCRC.

Alla olevassa taulukossa on yhteenveto tässä tutkimuksessa tehon osalta saaduista tuloksista:

CI = confidence interval eli luottamusväli, FOLFIRI = irinotekaani yhdessä infusoitavan 5-FU/FA:n kanssa, ORR = objective response rate eli objektiivinen vaste (potilaat, joilla oli täydellinen tai osittainen vaste), OS = overall survival time eli elossaoloaika, PFS = progression-free survival eli aika elossa ilman taudin etenemistä

Tutkimuksen CALGB/SWOG 80405 villityyppi KRAS -ryhmässä (n=1 137) setuksimabin ja kemoterapian yhdistelmähoitoa ei voitu osoittaa bevasitsumabin ja kemoterapian yhdistelmähoitoa paremmaksi.

• CA225006: Tässä satunnaistetussa tutkimuksessa verrattiin setuksimabin ja irinotekaanin yhdistelmähoitoa (648 potilasta) pelkkään irinotekaaniin (650 potilasta) potilailla, joilla oli metastasoitunut kolorektaalisyöpä ja joiden metastaattista sairautta oli hoidettu aluksi oksaliplatiinin ja fluoropyrimidiinin yhdistelmällä. Sairauden etenemisen jälkeen aloitettiin hoito EGFR:ään vaikuttavilla aineilla 50 %:lle pelkkää irinotekaania saaneiden potilaiden tutkimushaarassa olleista.
  Kokonaisryhmässä setuksimabin ja irinotekaanin yhdistelmähoidon (648 potilasta) ja pelkän irinotekaanihoidon (650 potilasta) tulokset olivat KRAS-statuksesta riippumatta seuraavat: mediaani elossaoloaika (OS) 10,71 kk ja 9,99 kk (hasardisuhde 0,98), aika elossa ilman taudin etenemistä (PFS) 4,0 kk ja 2,6 kk (hasardisuhde 0,69) sekä objektiivinen vaste (ORR) 16,4 % ja 4,2 %.
  KRAS-statuksen osalta kasvainnäytteitä oli käytettävissä vain 23 %:lta potilaista (300/1 298). Ryhmässä, josta KRAS arvioitiin, 64 %:lla potilaista (192) oli villityypin KRAS-kasvaimia ja 108 potilaalla oli KRAS-mutaatioita. Näiden tietojen perusteella, ja koska riippumaton taho ei arvioinut kuvantamistuloksia, mutaatiotilaan liittyviä tuloksia ei pidetä tulkintakelpoisina.

• EMR 62 202-007: Tässä satunnaistetussa tutkimuksessa verrattiin setuksimabin ja irinotekaanin yhdistelmähoitoa (218 potilasta) pelkkään setuksimabiin (111 potilasta) potilailla, joilla oli metastasoitunut kolorektaalisyöpä, sen jälkeen kun metastaattisen sairauden hoitoon käytetty irinotekaanipohjainen hoito oli epäonnistunut viimeisenä hoitona ennen tutkimuksen mukaan tuloa.

Yhdistelmähoito setuksimabilla ja irinotekaanilla verrattuna pelkkään setuksimabiin alensi sairauden etenemisen kokonaisriskiä 46% ja nosti merkittävästi objektiivista vastetta. Satunnaistetussa tutkimuksessa elossaoloaikojen parantuminen ei saavuttanut tilastollista merkittävyyttä; jatkohoidossa lähes 50% ainoastaan setuksimabia saaneiden potilaiden tutkimushaarassa olleista sai kuitenkin sairauden etenemisen jälkeen setuksimabin ja irinotekaanin yhdistelmähoitoa, mikä on saattanut vaikuttaa elossaoloaikoihin.

Setuksimabi ainoana lääkkeenä

• CA225025: Tässä satunnaistetussa tutkimuksessa verrattiin setuksimabia liitettynä ainoana lääkkeenä parhaaseen tukihoitoon (best supportive care, BSC) (287 potilasta) ja parasta tukihoitoa (285 potilasta) potilailla, joilla oli metastasoitunut kolorektaalisyöpä ja jotka olivat saaneet aikaisemmin oksaliplatiini-, irinotekaani- ja fluoropyrimidiini-pohjaista hoitoa metastaattiseen sairauteen. Niiden potilaiden, joiden kasvain ilmensi villityypin KRAS-geeniä, osuus oli 58% siitä potilasryhmästä, jonka KRAS-status voitiin määrittää.

Alla olevassa taulukossa on yhteenveto tässä tutkimuksessa tehon osalta saaduista tuloksista:

BSC = best supportive care eli paras tukihoito, CI = confidence interval eli luottamusväli, ORR = objective response rate eli objektiivinen vaste (potilaat, joilla oli täydellinen tai osittainen vaste), OS = overall survival time eli elossaoloaika, PFS = progression-free survival eli aika elossa ilman taudin etenemistä

BRAF V600E ‑mutaatiopositiivinen metastasoitunut kolorektaalisyöpä

Setuksimabi yhdistettynä enkorafenibiin – tutkimus ARRAY-818-302 (BEACON)

Setuksimabia yhdistettynä enkorafenibiin arvioitiin satunnaistetussa, aktiivikontrolloidussa, avoimessa monikeskustutkimuksessa (ARRAY 818-302 BEACON CRC). Tutkimukseen soveltuvilla potilailla tuli olla BRAF V600E ‑mutaatiopositiivinen metastasoitunut kolorektaalisyöpä, joka oli edennyt 1 tai 2 aiemman hoito-ohjelman jälkeen. Tutkimukseen otetut potilaat soveltuivat saamaan setuksimabia paikallisesti hyväksytyn valmisteyhteenvedon mukaisesti kasvaimen RAS-statuksen osalta. Aiempi RAF:n estäjien, MEK:n estäjien tai EGFR:n estäjien käyttö ei ollut sallittua. Satunnaistaminen stratifioitiin Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ‑toimintakykyluokan, aiemman irinotekaanin käytön ja setuksimabin lääkemuodon perusteella.

Yhteensä 665 potilasta satunnaistettiin (1:1:1) saamaan joko setuksimabia yhdistettynä enkorafenibiin annoksena 300 mg suun kautta kerran vuorokaudessa (n = 220), tai setuksimabia yhdistettynä enkorafenibiin annoksena 300 mg suun kautta kerran vuorokaudessa ja binimetinibiä annoksena 45 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa (n = 224), tai vertailuhoitoa (setuksimabia yhdessä irinotekaanin kanssa tai setuksimabia yhdessä irinotekaanin/5‑fluorourasiilin/foliinihapon [FOLFIRI] kanssa, n = 221). Hoitoa jatkettiin taudin etenemiseen tai sietämättömään toksisuuteen asti.

Tehon tulosmittareita olivat elossaoloaika (OS) ja objektiivinen vaste (ORR), jotka arvioi sokkoutettu riippumaton keskitetty arviointilautakunta (BIRC) vertaamalla setuksimabin ja 300 mg:n enkorafenibin yhdistelmää vertailuhoitoon. Muut tehoa koskevat muuttujat on esitetty yhteenvetona alla olevassa taulukossa.

Potilaiden mediaani-ikä oli 61 vuotta (vaihteluväli 26–91), 47 % oli miehiä ja 83 % valkoihoisia. Lähtötilanteessa 51 %:lla potilaista ECOG-toimintakykyluokka oli 0, ja 51 % oli saanut aiemmin irinotekaania. Lähtötilanteessa 46,8 %:lla potilaista oli kasvaimia vähintään kolmessa elimessä.

Altistuksen mediaanikesto oli 3,2 kuukautta potilailla, joita hoidettiin setuksimabin ja enkorafenibin (300 mg) yhdistelmällä, ja 1,4 kuukautta potilailla, joita hoidettiin setuksimabilla/irinotekaanilla tai setuksimabilla/FOLFIRI-hoidolla (verrokkiryhmä). Potilailla, joita hoidettiin setuksimabin ja enkorafenibin (300 mg) yhdistelmällä, suhteellisen annosintensiteetin (RDI) mediaani oli 98 % enkorafenibin osalta ja 93,5 % setuksimabin osalta. Verrokkiryhmässä RDI:n mediaani oli 85,4 % setuksimabin osalta ja 75,7 % irinotekaanin osalta, ja foliinihappoa sekä 5‑FU:ta saaneiden potilaiden alaryhmässä RDI:n mediaanit olivat vastaavasti 75,2 % ja 75 %.

Setuksimabin ja enkorafenibin (300 mg) yhdistelmällä todettiin tilastollisesti merkitseviä parannuksia OS:ssa, ORR:ssa ja PFS:ssä vertailuhoitoon nähden. Yhteenveto tehotuloksista on esitetty alla olevassa taulukossa ja kuvissa.

Tutkimus ARRAY-818-302 BEACON CRC: Tehotiedot

CI = luottamusväli; HR = hasardisuhde; ORR = objektiivinen vaste; OS = elossaoloaika

^a Satunnaistettu vaiheen 3 tutkimus, koko analysoitava joukko

^b Stratifioitu ECOG PS:n, setuksimabin lähteen ja aiemman irinotekaanin käytön mukaan (satunnaistamisvaiheessa)

^c Toistettu luottamusväli johdettu Lan–DeMetsin ja O’Brien–Flemingin rajoista, jotka liittyivät välianalyysin ajankohtana havaittuun informaation osuuteen

^d 1-puolinen

^e Ensimmäisten 331 satunnaistetun potilaan joukossa

^f Clopper–Pearsonin menetelmä

^g Cochran–Mantel–Haenszelin testi

^h Nimellinen p‑arvo

Tutkimus ARRAY-818-302 BEACON CRC: Kaplan–Meier-kuvaaja elossaoloajasta (tiedonkeruun katkaisupäivä: 15. elokuuta 2019)

Setuksimabi yhdistettynä enkorafenibiin ja FOLFOX-hoitoon – tutkimus C4221015 (BREAKWATER)

Setuksimabia yhdistettynä enkorafenibiin ja mFOLFOX6-hoitoon arvioitiin satunnaistetussa, aktiivikontrolloidussa, avoimessa monikeskustutkimuksessa (BREAKWATER). Tutkimukseen soveltuvilla potilailla tuli olla MSS/pMMR-positiivinen (lukuun ottamatta potilaita, joilla oli varmennettu dMMR- tai MSI‑H-status ja jotka eivät soveltuneet saamaan immuunivasteen tarkistuspisteen estäjää), RAS-villityypin BRAF V600E -mutaatiopositiivinen metastasoitunut kolorektaalisyöpä, jota ei ollut aiemmin hoidettu. Muita keskeisiä soveltuvuuskriteereitä olivat aiemman systeemisen hoidon puuttuminen metastasoituneessa taudissa, aiemman selektiivisen BRAF:n estäjän tai EGFR:n estäjän käytön puuttuminen, kasvain, jossa ei ollut suurta mikrosatelliitti-instabiiliutta (MSI) tai viallista DNA-korjausjärjestelmää (dMMR), ellei potilas soveltunut huonosti saamaan immuunivasteen tarkistuspisteen estäjiä, kasvain, joka ei ollut RAS-mutaatiopositiivinen tai jonka RAS-mutaatiostatus oli tuntematon, sekä Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ‑toimintakykyluokka 0–1. Satunnaistaminen stratifioitiin ECOG-toimintakykyluokan (0 vs. 1) ja alueen (Yhdysvallat/Kanada vs. Eurooppa vs. muu maailma) mukaan.

Tutkimukseen otetut potilaat, joilla oli vahvistettu RAS-villityyppi, soveltuivat saamaan setuksimabia ja mFOLFOX6-hoitoa. Aiempi BRAF:n estäjien tai EGFR:n estäjien käyttö ei ollut sallittua. Satunnaistaminen stratifioitiin Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ‑toimintakykyluokan ja alueen mukaan.

Potilaat satunnaistettiin aluksi suhteessa 1:1:1 johonkin seuraavista hoitoryhmistä ja sen jälkeen suhteessa 1:1, kun setuksimabi + enkorafenibi -ryhmän rekrytointi lopetettiin (158 potilasta):

· setuksimabi 500 mg/m² infuusiona laskimoon 2 viikon välein yhdistettynä enkorafenibiin annoksena 300 mg suun kautta kerran vuorokaudessa (setuksimabi + enkorafenibi -ryhmä)

· setuksimabi 500 mg/m² infuusiona laskimoon 2 viikon välein yhdistettynä enkorafenibiin annoksena 300 mg suun kautta kerran vuorokaudessa ja mFOLFOX6-hoitoon 2 viikon välein (setuksimabi + enkorafenibi + mFOLFOX6 -ryhmä)

· mFOLFOX6 (2 viikon välein), FOLFOXIRI (2 viikon välein) tai CAPOX (3 viikon välein), kukin joko bevasitsumabin kanssa tai ilman sitä (annosteltuna valmisteyhteenvedon ohjeiden mukaisesti).

mFOLFOX6 koostui seuraavista: oksaliplatiinia 85 mg/m², leukovoriinia 400 mg/m², 5‑FU:ta 400 mg/m² laskimoboluksena ja sen jälkeen 2 400 mg/m² jatkuvana infuusiona laskimoon 46–48 tunnin ajan. CAPOX koostui seuraavista: oksaliplatiinia 130 mg/m² infuusiona laskimoon ja kapesitabiinia 1 000 mg/m² tabletteina suun kautta kahdesti vuorokaudessa päivinä 1–14. FOLFOXIRI koostui seuraavista: irinotekaania 165 mg/m², oksaliplatiinia 85 mg/m², leukovoriinia 400 mg/m² ja 5‑FU:ta 2 400 tai 3 200 mg/m² (paikallisen hoitokäytännön mukaisesti) jatkuvana infuusiona laskimoon 46–48 tunnin ajan.

Hoitoa jatkettiin taudin etenemiseen, sietämättömään toksisuuteen, suostumuksen peruuttamiseen, seurannan epäonnistumiseen tai kuolemaan asti. Seuraavassa kuvataan ainoastaan hyväksytyn hoito-ohjelman (setuksimabi yhdistettynä enkorafenibiin ja mFOLFOX6-hoitoon) tulokset.

Ensisijaisia tehon päätetapahtumia olivat BICR:n arvioimat PFS ja ORR. Muita tehoa kuvaavia muuttujia olivat BICR:n arvioimat OS ja vasteen kesto (DoR). OS ja PFS arvioitiin kaikilta satunnaistetuilta potilailta. ORR ja DoR arvioitiin alaryhmässä, johon kuuluivat kuhunkin ryhmään satunnaistetut ensimmäiset 110 potilasta.

Yhteensä 236 potilasta satunnaistettiin setuksimabi + enkorafenibi + mFOLFOX6 -ryhmään ja 243 potilasta verrokkiryhmään. Näiden potilaiden mediaani-ikä oli 61 vuotta, 50 % oli naisia, 60 % valkoihoisia, 37 % aasialaisia, 0,4 % monirotuisia, 0,2 % tummaihoisia tai afroamerikkalaisia ja 2,5 %:n tietoja ei raportoitu. Potilaista 12 % oli latinalaisamerikkalaisia tai espanjalaistaustaisia, 81 % ei ollut latinalaisamerikkalaisia tai espanjalaistaustaisia ja 7 %:n tietoja ei raportoitu. Lähtötilanteessa 54 %:lla potilaista ECOG-toimintakykyluokka oli 0.

Setuksimabin, enkorafenibiin ja mFOLFOX6:n yhdistelmällä todettiin tilastollisesti merkitseviä parannuksia PFS:ssa, ORR:ssa ja OS:ssa verrattuna aktiiviseen vertailuhoitoon. Tehotulokset on esitetty yhteenvetona alla olevassa taulukossa ja kuvissa.

Tutkimus C4221015: Tehotulokset

^a ORR-alaryhmä, koko analysoitava joukko

^b p-arvo perustuu Cochran–Mantel–Haenszelin (CMH) testiin

^c Stratifoitu satunnaistamisvaiheen ECOG PS:n ja maantieteellisen alueen mukaan

^d 1-puolinen

^e Satunnaistettu vaiheen 3 tutkimus, koko analysoitava joukko

^f Hasardisuhde perustuu Coxin suhteellisen riskin malliin; suhteellisten riskien oletuksen mukaisesti hasardisuhde < 1 osoittaa hasardiasteen pienenemistä EC + mFOLFOX6 -hoidon eduksi vertailuhoitoon nähden

^g p-arvo log-rank -testistä

BIRC = sokkoutettu riippumaton keskitetty arviointilautakunta; CI = luottamusväli; CR = täydellinen vaste; HR = hasardisuhde; NE = ei arvioitavissa; ORR = objektiivinen vaste; OS = elossaoloaika; PFS = aika elossa ilman taudin etenemistä; PR = osittainen vaste; SD = vakaa tauti

Tutkimus C4221015: Kaplan–Meier-kuvaaja elossaoloajasta (tiedonkeruun katkaisupäivä: 6. tammikuuta 2025)

Pään ja kaulan alueen levyepiteelisyöpä

EGFR:n esiintyvyyden immunohistokemiallista mittaamista ei suoritettu, koska yli 90 %:lla pään ja kaulan alueen levyepiteelisyöpää sairastavilla potilailla on EGFR:ää ilmentävä kasvain.

Setuksimabi sädehoitoon yhdistettynä paikallisesti edenneessä sairaudessa

• EMR 62 202-006: Tässä satunnaistetussa tutkimuksessa verrattiin setuksimabin ja sädehoidon yhdistelmähoitoa (211 potilasta) pelkkään sädehoitoon (213 potilasta) potilailla, joilla oli paikallisesti edennyt pään ja kaulan alueen levyepiteelisyöpä. Setuksimabihoito aloitettiin viikkoa ennen sädehoitoa ja sitä jatkettiin kohdassa Annostus ja antotapa määritetyillä annoksilla sädehoidon päättymiseen asti.

Alla olevassa taulukossa on yhteenveto tässä tutkimuksessa tehon osalta saaduista tuloksista:

CI = confidence interval eli luottamusväli, OS = overall survival time eli elossaoloaika, '+' merkitsee, että ylempää rajaa ei saavutettu tutkimuksen päättymisajankohtaan mennessä

Potilaat, joiden ennuste oli hyvä kasvaimen vaiheesta, Karnofskyn suorituskykyluokasta (KPS) ja iästä johtuen, hyötyivät setuksimabin ja sädehoidon yhdistelmähoidosta. Potilailla, joiden KPS oli ≤ 80 ja jotka olivat 65-vuotiaita tai vanhempia, kliinistä etua ei havaittu.

Setuksimabin käyttöä yhdistelmähoitona kemosädehoidon kanssa ei ole tähän asti tutkittu tarpeeksi. Siksi tämän yhdistelmän vakiintunutta hyöty-haittasuhdetta ei vielä tunneta.

Setuksimabi platinapohjaiseen solunsalpaajahoitoon yhdistettynä uusiutuneessa ja/tai levinneessä sairaudessa

• EMR 62 202-002: Tässä satunnaistetussa tutkimuksessa verrattiin setuksimabia yhdistettynä sisplatiiniin tai karboplatiiniin ja infusoitavaan 5-fluorourasiiliin (222 potilasta) sekä samaa solunsalpaajahoitoa yksinään (220 potilasta) potilailla, joilla oli uusiutunut ja/tai levinnyt pään ja kaulan alueen levyepiteelisyöpä ja jotka eivät olleet saaneet aikaisempaa solunsalpaajahoitoa tähän sairauteen. Hoito setuksimabihaarassa koostui enintään kuudesta platinapohjaisesta solunsalpaajahoitojaksosta yhdessä setuksimabin kanssa, minkä jälkeen setuksimabia annettiin ylläpitohoitona sairauden etenemiseen saakka.

Alla olevassa taulukossa on yhteenveto tässä tutkimuksessa tehon osalta saaduista tuloksista:

CI= confidence interval eli luottamusväli, CTX = platinapohjainen solunsalpaajahoito, ORR = objective response rate eli objektiivinen vaste, OS = overall survival time eli elossaoloaika, PFS = progression-free survival time eli aika elossa ilman taudin etenemistä

Potilaat, joiden ennuste oli hyvä kasvaimen vaiheesta, Karnofskyn suorituskykyluokasta (KPS) ja iästä johtuen, hyötyivät setuksimabin lisäämisestä platinapohjaiseen solunsalpaajahoitoon. Ajasta elossa ilman taudin etenemistä poiketen potilailla, joiden KPS oli ≤ 80 ja jotka olivat 65-vuotiaita tai vanhempia, ei havaittu etua elossaoloajassa.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset setuksimabin käytöstä koolonin ja peräsuolen adenokarsinooman sekä suunielun, kurkunpään tai nenän epiteelikarsinooman (pois lukien nenänielun karsinooma tai lymfoepiteliooma) hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Setuksimabin farmakokinetiikkaa tutkittiin kun setuksimabia annosteltiin kliinisissä tutkimuksissa joko yksinään tai yhdistettynä samanaikaiseen solunsalpaajahoitoon tai sädehoitoon. Setuksimabin farmakokinetiikka oli annosriippuvaista viikoittaisilla laskimonsisäisillä 5-500 mg/m² annoksilla.

Kun setuksimabia annosteltiin aloitusannoksella 400 mg/m², keskimääräinen jakaantumistilavuus vastasi suunnilleen vaskulaaritilaa (2,9 l/m², vaihdellen välillä 1,5-6,21/m²). Keskimääräinen lääkeaineen huippupitoisuus (C_max) (+keskipoikkeama) oli 185 ± 55 mikrog/ml. Keskimääräinen puhdistuma oli 0,022 l/h/m². Setuksimabilla on pitkä eliminaation puoliintumisaika, 70-100 tuntia.

Kun setuksimabia annosteltiin viikoittain (latausannos 400 mg/m² ja sen jälkeen viikoittainen annos 250 mg/m²), setuksimabin pitoisuus seerumissa saavuttaa vakaan tason kolmen viikon kuluttua setuksimabimonoterapian aloittamisen jälkeen. Keskimääräinen huippupitoisuus oli 155,8 mikrog/ml viikolla 3 ja 151,6 mikrog/ml viikolla 8, kun taas vastaavat alhaisimmat pitoisuudet olivat 41,3 mikrog/ml ja 55,4 mikrog/ml. Tutkimuksessa, jossa setuksimabia annosteltiin yhdistettynä irinotekaaniin, alhaisin setuksimabipitoisuus oli 50,0 mikrog/ml viikolla 12 ja 49,4 mikrog/ml viikolla 36.

Kun setuksimabia annosteltiin joka toinen viikko (500 mg/m² joka toinen viikko), pitoisuus seerumissa saavuttaa vakaan tason viiden viikon kuluttua setuksimabimonoterapian aloittamisen jälkeen. Setuksimabin keskimääräinen huippupitoisuus oli 297 mikrog/ml viikolla 5, kun taas vastaava alhaisin pitoisuus oli 31,0 mikrog/ml.

Vasta-aineiden on kuvattu metaboloituvan useiden eri reittien kautta. Jokainen näistä reiteistä käsittää vasta-aineen biodegradaation pienemmiksi molekyyleiksi, kuten pieniksi peptideiksi tai aminohapoiksi.

Erityisryhmien farmakokinetiikka

Populaatiofarmakokineettiset analyysit osoittivat, etteivät rotu, ikä, sukupuoli tai munuaisten tai maksan toimintataso vaikuta kliinisesti merkittävästi setuksimabin farmakokineettisiin ominaisuuksiin. Sukupuolen ja lääkealtistuksen välillä havaittiin yhteys siten, että naisilla altistus oli suurempi, mutta tätä ei kuitenkaan pidetty kliinisesti merkityksellisenä.

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella lievällä (CRCL ≥ 60 ja < 90 ml/min) ja keskivaikealla (CRCL ≥ 30 ja < 60 ml/min) munuaisten vajaatoiminnalla ei ollut kliinisesti merkityksellistä vaikutusta setuksimabin farmakokinetiikkaan verrattuna henkilöihin, joiden munuaiset toimivat normaalisti (CRCL ≥ 90 ml/min). Annoksen muuttamista ei suositella lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Setuksimabin farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (CRCL ≥ 15 ja < 30 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairaus.

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella lievällä maksan vajaatoiminnalla (määritelty NCI‑ODWG-kriteerien mukaisesti) ei ollut kliinisesti merkityksellistä vaikutusta setuksimabin farmakokinetiikkaan verrattuna henkilöihin, joiden maksa toimi normaalisti. Annoksen muuttamista ei suositella lievää maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille. NCI‑ODWG-kriteerien mukaisesti määritellyn keskivaikean tai vaikean maksan vajaatoiminnan vaikutusta setuksimabin farmakokinetiikkaan ei ole arvioitu.

Pediatriset potilaat

Faasin I tutkimuksessa setuksimabia annettiin irinotekaaniin yhdistettynä lapsipotilaille (1-18-vuotiaat), joilla oli refraktorisia kiinteitä kasvaimia. Farmakokineettiset tulokset olivat verrattavissa aikuisilla saatuihin tuloksiin.

Merkittävät löydökset Cynomolgus-apinoilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa (krooninen toistuvaisannostoksisuustutkimus ja embryofetaalinen kehitystutkimus) olivat annosriippuvaiset ihomuutokset, jotka alkoivat ihmisillä käytettyjä annoksia vastaavilla annostasoilla.

Embryofetaalisessa toksisuustutkimuksessa Cynomolgus-apinoilla ei ilmennyt merkkejä teratogeenisuudesta. Annoksesta riippuen havaittiin kuitenkin lisääntynyttä keskenmenojen esiintyvyyttä.

Geenitoksisuutta ja paikallista sietokykyä koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viitanneet erityiseen vaaraan ihmisille, eivät myöskään silloin kun lääkettä annettiin vahingossa muuta antoreittiä kuin suunniteltuna infuusiona.

Varsinaisia eläinkokeita ei ole tehty setuksimabin karsinogeenisten ominaisuuksien selvittämiseksi, eikä sen vaikutusten selvittämiseksi urosten ja naaraiden lisääntymiseen.

Toksisuustutkimuksia setuksimabin ja solunsalpaajien samanaikaisesta käytöstä ei ole tehty.

Toistaiseksi ei ole saatavilla tietoja setuksimabin vaikutuksista haavan paranemiseen. Prekliinisissä haavan paranemista kuvaavissa malleissa EGFR-selektiivisen tyrosiinikinaasin estäjän havaittiin hidastavan haavojen paranemista.

Natriumkloridi, glysiini, polysorbaatti 80, sitruunahappomonohydraatti, natriumhydroksidi, injektionesteisiin käytettävä vesi

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

3 vuotta.

Erbitux 5 mg/ml -valmisteen on osoitettu olevan kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiili 48 tuntia 25°C:ssa, jos liuos on valmistettu kuten on kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet kuvattu.

Erbitux ei sisällä antimikrobisia säilytysaineita eikä bakteriostaattisia aineosia. Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulee käyttää välittömästi avaamisen jälkeen. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi avaamisen jälkeen, säilytysaika ja -olosuhteet ennen valmisteen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla. Säilytysaika ei saa ylittää 24 tuntia 2 °C - 8 °C:ssa, ellei pakkausta ole avattu valvotuissa validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Säilytä jääkaapissa (2°C - 8°C).

Avatun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ERBITUX infuusioneste, liuos
5 mg/ml (L:ei) 20 ml (300,75 €), 100 ml (1405,04 €)

PF-selosteen tieto

20 ml tai 100 ml nestettä injektiopullossa (tyypin I lasia), jossa tulppa (halobutyylikumia) ja sinetti (alumiinia/polypropyleenia). Pakkauksessa yksi injektiopullo.

Valmisteen kuvaus:

Väritön liuos.

Erbitux voidaan annostella tippainfuusiona, infuusiopumpulla tai ruiskupumpulla. Erillistä infuusiolinjaa pitää käyttää ja linja pitää huuhdella steriilillä 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiliuoksella infuusion lopuksi.

Erbitux 5 mg/ml on yhteensopiva

• polyetyleeni (PE)-, etyylivinyyliasetaatti (EVA)- tai polyvinyylikloridi (PVC)-pussien kanssa,
• polyetyleeni (PE)-, polyuretaani (PUR)-, etyylivinyyliasetaatti (EVA)-, polyolefiinikestomuovi (TP)- tai polyvinyylikloridi (PVC)-infuusiolaitteiden kanssa,
• polypropyleeni (PP)-ruiskujen kanssa ruiskupumppua varten.

Aseptiseen käsittelyyn pitää kiinnittää erityistä huomiota infuusiota valmistettaessa.

Erbitux 5 mg/ml pitää valmistaa seuraavasti:

• Annettaessa infuusiopumpulla tai tippainfuusiolla (laimennettuna steriilillä natriumkloridin 9 mg/ml (0,9 %) liuoksella): Ota sopiva infuusionestepussi, joka sisältää steriiliä natriumkloridin 9 mg/ml (0,9 %) liuosta. Laske tarvittava Erbitux-määrä. Poista infuusionestepussista tarvittava määrä natriumkloridiliuosta asianmukaisella steriilillä ruiskulla ja sopivalla neulalla. Ota asianmukainen steriili ruisku ja kiinnitä siihen sopiva neula. Vedä ruiskuun tarvittava määrä Erbitux-valmistetta injektiopullosta. Siirrä Erbitux valmisteltuun infuusionestepussiin. Toista menettely kunnes tarvittava määrä on siirretty. Liitä infuusiolinja ja täytä linja laimennetulla Erbitux-valmisteella ennen infuusion aloittamista. Käytä annosteluun tippainfuusiota tai infuusiopumppua. Aseta ja säädä infuusionopeus kuten kohdassa Annostus ja antotapa on mainittu ja seuraa nopeutta.
• Annettaessa infuusiopumpulla tai tippainfuusiolla (laimentamattomana): Laske tarvittava Erbitux-määrä. Ota asianmukainen steriili ruisku (vähintään 50 ml) ja kiinnitä siihen sopiva neula. Vedä ruiskuun tarvittava määrä Erbitux-valmistetta injektiopullosta. Siirrä Erbitux steriiliin, tyhjennettyyn pakkaukseen tai pussiin. Toista menettely kunnes tarvittava määrä on siirretty. Liitä infuusiolinja ja täytä linja Erbitux-valmisteella ennen infuusion aloittamista. Aseta ja säädä infuusionopeus kuten kohdassa Annostus ja antotapa on mainittu ja seuraa nopeutta.
• Annettaessa ruiskupumpulla: Laske tarvittava Erbitux-määrä. Ota sopiva steriili ruisku ja kiinnitä siihen sopiva neula. Vedä ruiskuun tarvittava määrä Erbitux-valmistetta injektiopullosta. Poista neula ja laita ruisku ruiskupumppuun. Liitä infuusiolinja ruiskuun. Aseta ja säädä infuusionopeus kuten kohdassa Annostus ja antotapa on mainittu ja seuraa nopeutta. Aloita infuusio sen jälkeen, kun linja on täytetty Erbitux-valmisteella tai steriilillä natriumkloridin 9 mg/ml (0,9 %) liuoksella. Toista menettely tarvittaessa, kunnes laskettu annos on infusoitu.

ERBITUX infuusioneste, liuos
5 mg/ml 20 ml, 100 ml

• Ei korvausta.

L01FE01

30.06.2026