PAMIFOS infuusiokonsentraatti, liuosta varten 3 mg/ml

Yksi ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, sisältää 3 mg pamidronaattidinatriumia vastaten 2,527 mg pamidronihappoa.

Yksi 5 ml:n injektiopullo infuusiokonsentraattia, liuosta varten sisältää 15 mg pamidronaattidinatriumia.

Yksi 10 ml:n injektiopullo infuusiokonsentraattia, liuosta varten sisältää 30 mg pamidronaattidinatriumia.

Yksi 20 ml:n injektiopullo infuusiokonsentraattia, liuosta varten sisältää 60 mg pamidronaattidinatriumia.

Yksi 30 ml:n injektiopullo infuusiokonsentraattia, liuosta varten sisältää 90 mg pamidronaattidinatriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten.

Pamifos 3 mg/ml on tarkoitettu sellaisten tilojen hoitoon, joihin liittyy kiihtynyt osteoklastien toiminta:

• Kasvaimesta johtuva hyperkalsemia

• Osteolyyttiset leesiot potilailla, joilla on rintasyövän luumetastaaseja

• Multippeli myelooma vaihe III

Annostus

Kasvaimesta johtuva hyperkalsemia

Potilaat on nesteytettävä riittävästi 0,9 % w/v natriumkloridi-infuusionesteellä ennen hoidon alkamista ja pamidronaattidinatriumin annon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hoitojakson aikana käytettävän pamidronaattidinatriumin kokonaisannoksen suuruus riippuu potilaan seerumin kalsiumpitoisuuden lähtötasosta. Seuraavat viitearvot on johdettu korjaamattomia kalsiumpitoisuuksia koskevista kliinisistä tiedoista. Annetuissa rajoissa pysytteleviä annoksia voidaan soveltaa myös seerumin proteiinin tai albumiinin suhteen korjattuihin kalsiumpitoisuuksiin nestehoitoa saaneilla potilailla.

Taulukko 1

Pamidronaattidinatriumin kokonaisannos voidaan antaa joko kertainfuusiona tai useampana infuusiona 2–4 peräkkäisen päivän aikana. Maksimiannos hoitojaksoa kohti on 90 mg sekä aloitus- että uusintahoidossa. Korkeammat annokset eivät parantaneet kliinistä vaikutusta.

Merkittävä lasku seerumin kalsiumpitoisuuksissa on yleensä havaittavissa 24–48 tunnin kuluttua pamidronaattidinatriuminfuusiosta ja normalisoituminen tapahtuu yleensä 3–7 vuorokauden kuluessa. Jos veren kalsiumpitoisuus ei tänä aikana normalisoidu, voidaan antaa lisäannos. Vasteen kesto saattaa vaihdella potilaiden kesken, ja hoito voidaan toistaa, jos hyperkalsemia uusiutuu. Tähänastisen kliinisen kokemuksen perusteella näyttäisi siltä, että pamidronaattidinatriumin teho voi heikentyä hoitokertojen määrän lisääntyessä.

Osteolyyttiset leesiot multippeli myeloomassa

Suositeltava annos on 90 mg joka 4. viikko.

Osteolyyttiset leesiot rintasyövän luumetastaaseissa

Suositeltava annos on 90 mg joka 4. viikko. Tämä annos voidaan haluttaessa antaa myös 3 viikon välein samaan aikaan kemoterapian kanssa.

Hoitoa tulee jatkaa, kunnes potilaan yleisen suoritustilan huomattavasta laskusta on todisteita.

Munuaisten vajaatoiminta

Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (munuaistoimintojen määrityksessä kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) ei tule antaa Pamifos 3 mg/ml -valmistetta, ellei kyse ole henkeä uhkaavasta kasvaimen aiheuttaneesta hyperkalsemiasta, jolloin hyöty on suurempi kuin mahdollinen riski (ks. myös kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Muiden laskimonsisäisten bisfosfonaattien tapaan munuaistoiminnan tarkkailu on suositeltavaa, esimerkiksi mittaamalla seerumin kreatiniinipitoisuus ennen jokaista pamidronaattidinatriumannosta. Potilailla, jotka saavat pamidronaattidinatriumia luumetastaasien tai multippelin myelooman hoitoon ja joiden munuaistoiminnoissa havaitaan heikkenemistä, tulisi pidättäytyä pamidronaattidinatriumhoidosta, kunnes munuaistoiminnat ovat palautuneet 10 prosentin alueelle perusarvosta. Tämä suositus perustuu kliiniseen tutkimukseen, jossa munuaistoiminnan heikkeneminen määritettiin seuraavasti:

• 0,5 mg/dl lisäys potilailla, joilla oli normaali kreatiniinin perusarvo.

• 1,0 mg/dl lisäys potilailla, joilla oli poikkeava kreatiniinin perusarvo.

Sellaisille syöpäpotilaille suoritettu farmakokineettinen tutkimus, joiden munuaistoiminta oli normaali tai heikentynyt, viittaa siihen, että annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista lievässä (kreatiniinipuhdistuma 61–90 ml/min) eikä kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma 30–60 ml/min). Tällaisille potilaille ei saa antaa infuusioliuosta yli 90 mg 4 tunnissa (noin 20–22 mg/tunti).

Maksan vajaatoiminta

Farmakokineettinen tutkimus viittaa siihen, että annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta. Pamidronaattidinatriumia ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta. Tämän vuoksi ei voida antaa erityistä suositusta pamidronaattidinatriumin käytölle tällaisille potilaille (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Pamidronaattidinatriumin turvallisuutta ja tehoa lasten ja alle 18‑vuotiaiden nuorten hoidossa ei ole varmistettu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Antotapa

Pamifos 3 mg/ml ‑valmiste on infuusiokonsentraatti liuosta varten, ja se pitää aina laimentaa ennen käyttöä infuusioliuoksella (0,9‑prosenttisella natriumkloridiliuoksella tai 5‑prosenttisella glukoosiliuoksella), joka ei sisällä kalsiumia. Laimennettu liuos on annettava hitaana infuusiona (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Infuusionesteiden yhteensopivuudet, ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Infuusionopeus ei saa koskaan olla yli 60 mg tunnissa (1 mg/min), eikä infuusioliuoksen pamidronaattidinatriumpitoisuus yli 90 mg/250 ml. 90 mg:n annos tulee yleensä antaa 2 tunnin infuusiona 250 ml:n infuusioliuoksessa. Multippelia myeloomaa tai kasvaimesta johtuvaa hyperkalsemiaa sairastaville potilaille suositellaan, että infuusionopeus ei ylitä 90 mg/500 ml 4 tunnin aikana. Infuusiokohdassa paikallisesti esiintyvien reaktioiden riskin minimoimiseksi tulee kanyyli pistää huolellisesti suhteellisen suureen laskimoon.

Pamidronaattidinatriumia tulee antaa lääkärin valvonnassa ja edellytykset kliinisten ja biokemiallisten vaikutusten seuraamiseen tulee olla olemassa. Potilaille, joita hoidetaan Pamifos 3 mg/ml ‑valmisteella, tulee antaa pakkausseloste ja potilaan muistutuskortti.

Käytä ainoastaan juuri valmistettuja ja kirkkaita laimennettuja liuoksia!

Pamifos 3 mg/ml on vasta-aiheista seuraavassa tapauksessa

• yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai muille bisfosfonaateille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

• imetys.

Yleistä

Pamifos 3 mg/ml -valmistetta ei saa koskaan antaa bolusinjektiona, vaan se on aina laimennettava ja annettava hitaana infuusiona laskimoon (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Potilaat on arvioitava ennen Pamifos 3 mg/ml -valmisteen antamista, jotta varmistutaan heidän riittävästä nesteytyksestään. Tämä on erityisen tärkeää diureettihoitoa saavilla potilailla.

Tavanomaisia hyperkalsemiaan liittyviä metabolisia arvoja, mukaan lukien seerumin kalsium- ja fosfaattipitoisuuksia, tulee seurata Pamifos 3 mg/ml -hoidon aloituksen jälkeen. Relatiivisesta hypoparatyreoosista johtuen saattavat potilaat, joille on tehty kilpirauhasleikkaus, olla erityisen alttiita hypokalsemian kehittymiselle.

Joillakin kasvaimesta johtuvaa hyperkalsemiaa sairastavilla potilailla on esiintynyt kouristuksia, jotka johtuvat tähän tilaan liittyvistä elektrolyyttitasapainon muutoksista ja niiden tehokkaasta hoidosta.

Ylimääräinen keittosuolakuormitus saattaa edesauttaa sydämen vajaatoiminnan (vasemman kammion vajaatoiminta tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta) kehittymistä sydäntautipotilailla, erityisesti iäkkäillä. Kuume (influenssan kaltaiset oireet) saattaa myös vaikuttaa tähän vajaatoiminnan kehittymiseen.

Säännöllisiä hematologisia määrityksiä suositellaan potilaille, joilla on anemia, leukopenia tai trombosytopenia.

Pamidronaattidinatriumin käytön turvallisuutta ja tehokkuutta lapsilla ja nuorilla (< 18 vuotta) ei ole varmistettu.

Tämä lääke sisältää natriumia 0,65 mmol suurinta annosta kohti (90 mg). Potilaiden, joilla on ruokavalion natriumrajoitus, tulee ottaa tämä huomioon.

Munuaisten vajaatoiminta

Bisfosfonaatit, myös Pamifos 3 mg/ml, on yhdistetty munuaistoksisuuteen, joka ilmenee munuaisten toiminnan heikkenemisenä ja mahdollisena munuaisten vajaatoimintana. Munuaisten toiminnan heikkenemistä, etenemistä munuaisten vajaatoiminnaksi ja dialyysin tarvetta on raportoitu potilailla, kun heille on annettu ensimmäinen tai kerta-annos Pamifos 3 mg/ml -valmistetta. Munuaisten toiminnan heikkenemistä (mukaan lukien munuaisten vajaatoiminta) on myös raportoitu pitkäaikaisen Pamifos 3 mg/ml -hoidon jälkeen multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla.

Pamifos 3 mg/ml erittyy muuttumattomana pääasiallisesti munuaisten kautta (ks. kohta Farmakokinetiikka), joten munuaisiin kohdistuvien haittavaikutusten riski saattaa olla suurempi munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Pamifos 3 mg/ml kerta-annos ei saa olla suurempi kuin 90 mg ja suositeltuja infuusion kestoaikoja on noudatettava (ks. kohta Annostus ja antotapa) kliinisesti merkittävän munuaisten toiminnan heikkenemisen riskin takia, mikä saattaa edetä munuaisten vajaatoiminnaksi.

Muiden laskimoon annettavien bisfosfonaattien tapaan suositellaan munuaisten toiminnan seuraamista, esim. mittaamalla seerumin kreatiniinipitoisuus ennen jokaista Pamifos 3 mg/ml -annosta.

Pitkäaikaishoidossa useita Pamifos 3 mg/ml -infuusioita saavien potilaiden peruslaboratorioarvoja ja kliinisiä munuaistoiminnan parametreja tulee seurata ennen jokaista Pamifos 3 mg/ml -annosta, erityisesti jos taustalla on munuaissairaus tai munuaisten vajaatoiminta-alttius (esim. multippelia myeloomaa ja/tai kasvaimesta johtuvaa hyperkalsemiaa sairastavat potilaat).

Potilailla, jotka saavat Pamifos 3 mg/ml -valmisteet luumetastaasien tai multippelin myelooman hoitoon, tulisi pidättäytyä annoksesta, mikäli munuaisten toiminta on heikentynyt (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Pamifos 3 mg/ml -valmistetta ei saa antaa muiden bisfosfonaattien kanssa, koska niiden yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Pamidronaattidinatriumin käytöstä hemodialyysihoitoa saaville potilaille on hyvin vähän kokemusta.

Maksan vajaatoiminta

Koska kliinisiä tietoja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole saatavilla, ei tälle potilasryhmälle voida antaa erityisiä suosituksia (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kalsium- ja D-vitamiiniravintolisät

Mikäli hyperkalsemiaa ei esiinny, on oraalista kalsium- ja D-vitamiinilisää annettava hypokalsemian riskin minimoimiseksi etenkin lyyttisiä luumetastaaseja tai multippelia myeloomaa sairastaville potilaille, joilla on kalsiumin tai D-vitamiinin puutoksen riski, sekä potilaille, joilla on Pagetin tauti luustossa.

Leukaluun osteonekroosi

Leukaluun osteonekroosin on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa ja myyntiluvan saamisen jälkeen pamidronaattia saaneilla potilailla.

Hoidon aloittamista tai uuden hoitojakson alkua tulee siirtää myöhemmäksi potilailla, joilla on parantumaton, avoin pehmytkudoksen leesio suussa, paitsi jos kyseessä on lääketieteellinen hätätilanne.

Ennen bisfosfonaattihoidon aloittamista potilailla, joilla on samanaikaisia riskitekijöitä, suositellaan hammastarkastusta ja siihen liittyvää ennaltaehkäisevää hammashoitoa sekä henkilökohtaista hyöty-riski-arviointia.

Leukaluun osteonekroosin kehittymisriskiä arvioitaessa tulisi ottaa huomioon seuraavat riskitekijät:

• bisfosfonaatin teho (korkeampitehoisiin yhdisteisiin liittyy korkeampi riski), antotapa (parenteraaliseen antotapaan liittyy korkeampi riski) ja bisfosfonaatin kumulatiivinen annos

• syöpä, oheissairaudet (esim. anemia, koagulopatiat, infektio), tupakointi

• samanaikaiset hoidot: kemoterapia, angiogeneesin estäjät (katso kohta Yhteisvaikutukset), pään ja kaulan alueen sädehoito, kortikosteroidit

• aiemmat hammassairaudet, huono suuhygienia, periodontaalisairaudet, invasiiviset hammastoimenpiteet (esim. hampaan poisto) ja huonosti istuvat hammasproteesit

Kaikkia potilaita tulisi rohkaista ylläpitämään hyvää suuhygieniaa, käymään säännöllisissä hammastarkastuksissa ja kertomaan välittömästi kaikista suun oireista, kuten hampaan löystymisestä, kivusta ja turvotuksesta sekä parantumattomista haavaumista tai märkävuodosta Pamifos 3 mg/ml -hoidon aikana. Invasiivisiä hammastoimenpiteitä tulee hoidon aikana tehdä ainoastaan huolellisen harkinnan jälkeen ja niitä tulisi välttää juuri ennen tai jälkeen pamidronaatin antamisen.

Hammaskirurgia voi pahentaa niiden potilaiden oireita, joille kehittyy leukaluun osteonekroosi. Niitä potilaita varten, jotka tarvitsevat hammastoimenpiteitä, ei ole olemassa tietoa siitä, vähentääkö bisfosfonaattihoidon keskeyttäminen leukaluun osteonekroosin riskiä.

Hoitosuunnitelmat niille potilaille, joille kehittyy leukaluun osteonekroosi, tulisi tehdä läheisessä yhteistyössä hoitavan lääkärin sekä leukaluun osteonekroosia hyvin tuntevan hammaslääkärin tai -kirurgin kanssa.

Pamidronaattihoidon tilapäistä keskeyttämistä tulisi harkita, kunnes sairaus paranee ja siihen liittyvät riskitekijät vähentyvät mahdollisuuksien mukaan.

Korvakäytävän osteonekroosi

Korvakäytävän osteonekroosia on ilmoitettu bisfosfonaattien käytön ja lähinnä pitkäaikaisen hoidon yhteydessä. Korvakäytävän osteonekroosin mahdollisia riskitekijöitä ovat steroidien käyttö ja kemoterapia ja/tai paikalliset riskitekijät, kuten infektio tai trauma. Korvakäytävän osteonekroosin mahdollisuus on huomioitava, jos bisfosfonaatteja saavalla potilaalla ilmenee korvaoireita, krooniset korvatulehdukset mukaan lukien.

Epätyypilliset reisiluun murtumat

Epätyypillisiä subtrokanteerisia ja diafyseaalisia reisiluun murtumia on raportoitu bisfosfonaattihoidon yhteydessä, ensisijaisesti niillä potilailla, jotka ovat saaneet pitkäaikaista bisfosfonaattihoitoa osteoporoosiin. Tällaisia poikittaisia tai lyhyitä, vinoja murtumia voi ilmetä missä tahansa reisiluun pienen trokanterin alapuolen ja nivelnastan yläpuolisen alueen välissä. Näitä murtumia tapahtuu yleensä hyvin pienten traumojen yhteydessä tai ilman traumaa, jotkut potilaat voivat kokea kipua reidessä tai nivusissa. Usein murtumat muistuttavat ensin rasitusmurtumia ennen kuin viikkojen ja kuukausien kuluessa ne muuttuvat täydellisiksi reisiluun murtumiksi. Murtumat saattavat olla molemminpuolisia, joten toinenkin reisiluu on tutkittava, jos bisfosfonaattihoitoa saavalla potilaalla todetaan reisiluun varsiosan murtuma. Näiden murtumien viivästynyttä paranemista on myös raportoitu. Potilailla, joilla epäillään epätyypillistä reisiluun murtumaa, tulee harkita bisfosfonaattihoidon keskeyttämistä potilaan tilan arvion ajaksi, ja keskeyttämispäätöksen on perustuttava yksilölliseen riski-hyötysuhteen arvioon.

Potilaita on ohjeistettava ilmoittamaan kaikista mahdollisista bisfosfonaattihoidon aikana ilmenevistä reisi-, lonkka- tai nivuskivuista, ja tällaisista oireista kertovat potilaat on tutkittava mahdollisen reisiluun epätäydellisen murtuman varalta.

Muskuloskeletaalinen kipu

Vaikeaa ja ajoittain toimintakyvyttömäksi tekevää luu-, nivel- ja/tai lihaskipua on raportoitu markkinoille tulon jälkeen bisfosfonaatteja ottavilla potilailla. Tällaisia tapahtumia on kuitenkin raportoitu harvoin. Pamifos 3 mg/ml (infusoitava pamidronaattidinatrium) kuuluu tähän lääkevalmisteluokkaan. Oireiden alkamisajankohta vaihteli lääkevalmisteella aloitetun hoidon jälkeen yhdestä päivästä useaan kuukauteen. Useimmilla potilailla oireet lievenivät, kun hoito lopetettiin. Osalla potilaista oireet palasivat, kun heille annettiin uudestaan samaa lääkevalmistetta tai toista bisfosfonaattia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per injektiopullo eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Pamidronaattidinatriumia on käytetty samanaikaisesti muiden yleisesti syövän hoitoon käytettyjen lääkeaineiden kanssa ilman merkittäviä yhteisvaikutuksia.

Pamifos 3 mg/ml –valmistetta ei tule antaa samanaikaisesti muiden bisfosfonaattien kanssa (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Käyttö samanaikaisesti muiden bisfosfonaattien, muiden hyperkalsemian hoitoon käytettävien aineiden ja kalsitoniinin kanssa voi johtaa hypokalsemiaan ja siihen liittyviin kliinisiin oireisiin (parestesia, tetania, hypotensio).

Pamidronaattidinatriumia on käytetty vaikeaa hyperkalsemiaa sairastavilla potilailla yhdessä kalsitoniinin kanssa, mikä on johtanut seerumin kalsiumpitoisuuden nopeamman pienenemisen aiheuttavaan synergiseen vaikutukseen.

Varovaisuutta on noudatettava annettaessa pamidronaattidinatriumia yhdessä muiden mahdollisesti nefrotoksisten lääkevalmisteiden kanssa.

Munuaisten toiminnan häiriintymisen vaara saattaa kasvaa multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, kun pamidronaattidinatriumia käytetään yhdessä talidomidin kanssa.

Kun pamidronaattia annetaan samanaikaisesti anti-angiogeenisten lääkevalmisteiden kanssa, on noudatettava huolellisuutta, sillä leukaluun osteonekroosin esiintyvyyden on havaittu lisääntyvän potilailla, joita on hoidettu samanaikaisesti näillä lääkevalmisteilla.

Koska pamidronaatti sitoutuu luuhun, se voi teoriassa häiritä luuston isotooppitutkimuksia.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä hoidon aikana.

Raskaus

Ei ole olemassa riittävästi tietoja pamidronaatin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläintutkimuksissa ei ole saatu kiistatonta näyttöä teratogeeniselle vaikutukselle. Pamidronaatti voi aiheuttaa riskin sikiölle/vastasyntyneelle lapselle vaikuttamalla farmakologisesti kalsiumtasapainoon. Annettaessa eläinten koko tiineyden aikana pamidronaatti voi aiheuttaa erityisesti pitkien luiden luun mineralisoitumishäiriön, mikä johtaa angulaariseen vääristymään.

Mahdollista riskiä ihmiselle ei tunneta. Pamidronaattia ei siten saa antaa raskauden missään vaiheessa, paitsi jos muuta keinoa henkeä uhkaavan hyperkalsemian hoitoon ei ole. Tällaista käyttöä koskeva näyttö rajoittuu muutamaan tapaukseen, mutta jos pamidronaattia käytetään raskaana oleville naisille, joilla on henkeä uhkaava hyperkalsemia, vastasyntyneitä on seurattava hypokalsemian varalta muutamien ensimmäisten syntymänjälkeisten päivien ajan.

Imetys

Erittäin rajoitettu kokemus viittaa siihen, että äidinmaidon pamidronaattipitoisuudet ovat alle havaittavan rajan. Lisäksi hyötyosuus suun kautta on heikko, joten pamidronaatin imeytyminen rintaruokitulla imeväisellä ei ole todennäköistä. Johtuen kuitenkin erittäin rajoitetusta kokemuksesta ja pamidronaatin mahdollisesta merkittävästä vaikutuksesta luun mineralisoitumiseen ei rintaruokintaa suositella hoidon aikana.

Hedelmällisyys

Ei ole olemassa tietoja.

Potilaita tulee varoittaa, että Pamifos 3 mg/ml -infuusion jälkeen voi esiintyä uneliaisuutta ja/tai huimausta, jolloin heidän ei tule ajaa autoa, käyttää mahdollisesti vaarallisia koneita tai suorittaa tarkkuutta vaativia toimenpiteitä, sillä tarkkaavaisuus saattaa heikentyä.

Pamidronaatin aiheuttamat haittavaikutukset ovat yleensä lieviä ja ohimeneviä. Yleisimpiä haittavaikutuksia ovat oireeton hypokalsemia ja kuume (ruumiinlämmön nousu 1–2 °C), joka tyypillisesti ilmenee ensimmäisen 48 tunnin aikana infuusion jälkeen. Kuume häviää yleensä itsestään eikä vaadi hoitoa.

Akuutteja ”influenssan kaltaisia” oireita ilmenee yleensä ainoastaan ensimmäisen pamidronaatti-infuusion jälkeen. Infuusiokohdassa voi esiintyä yleisesti (≥ 1/100 – < 1/10) myös paikallista pehmytkudostulehdusta, etenkin suurinta annosta käytettäessä.

Leukaluun osteonekroosi

Osteonekroositapauksia (leukaluussa) on raportoitu pääasiassa syöpäpotilailla, joita on hoidettu luun resorptiota estävillä lääkevalmisteilla, kuten Pamifos 3 mg/ml (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Useita näistä potilaista hoidettiin myös kemoterapialla ja kortikosteroideilla ja heillä esiintyi löydöksiä paikallisista infektioista, osteomyeliitti mukaan lukien. Suurimmassa osassa raporteista viitataan syöpäpotilaisiin heille tehtyjen hampaanpoistojen tai muiden suun kirurgisten toimenpiteiden jälkeen.

Eteisvärinä

Kliinisessä tutkimuksessa verrattiin tsolendronihapon (4 mg) ja pamidronaatin (90 mg) vaikutuksia eteisvärinän esiintyvyyteen. Eteisvärinää todettiin haittavaikutuksena enemmän pamidronaattiryhmässä (12/556, 2,2 %) kuin tsoledronihapporyhmässä (3/563, 0,5 %). Aiemmin on kliinisessä postmenopausaalisten naisten osteoporoosia koskevassa tutkimuksessa todettu, että tsolendronihapolla (5 mg) hoidetuilla potilailla ilmeni vakavia eteisvärinähaittatapahtumia useammin kuin lumelääkettä saaneilla (1,3 % vs. 0,6 %). Tsolendronihappo- ja pamidronaattihoitoon liittyvän eteisvärinän esiintyvyyden lisääntymisen taustalla olevaa mekanismia ei tunneta.

Luuston, lihasten ja sidekudoksen häiriöt

Markkinoille tulon jälkeisenä aikana on raportoitu seuraavia reaktioita (joiden yleisyys on harvinainen):

Epätyypilliset subtrokanteeriset ja diafyseaaliset reisiluun murtumat (bisfosfonaattien luokkavaikutus).

Haittavaikutukset (Taulukko 2) on luokiteltu niiden esiintyvyyden mukaan, kaikkein yleisimmät ensin, seuraavaa luokitusta käyttäen: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 2

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 Fimea

Potilaita, jotka ovat ottaneet suositettua suuremman annoksen, tulee seurata huolellisesti. Kliinisesti merkittävässä akuutissa hypokalsemiassa, johon liittyy parestesioita, tetaniaa ja verenpaineen laskua, voidaan veren kalsiumpitoisuudet normaalistaa kalsiumglukonaatti-infuusiolla. Pamidronaatin ei oleteta aiheuttavan akuuttia hypokalsemiaa, koska plasman kalsiumpitoisuus pienenee progressiivisesti usean päivän ajan hoidon jälkeen.

Pamidronaattidinatriumin yliannostuksesta ei ole tietoa saatavilla.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: luun rakenteeseen ja mineralisaatioon vaikuttavat lääkkeet, bisfosfonaatit, ATC-koodi: M05 BA 03

Vaikutusmekanismi

Pamifos 3 mg/ml -valmisteen vaikuttava aine pamidronaattidinatrium estää tehokkaasti osteoklastien luuta resorboivaa vaikutusta. Se kiinnittyy voimakkaasti hydroksiapatiittikiteisiin ja estää näiden kiteiden muodostumista ja liukenemista in vitro. Osteoklastien luuta resorboivan vaikutuksen esto in vivo saattaa ainakin osittain johtua lääkevalmisteen sitoutumisesta luun mineraaleihin.

Pamidronaatti estää osteoklastien esiasteiden pääsyn luuhun ja tästä johtuvan transformaation kehittyneiksi absorboiviksi osteoklasteiksi. Luuhun sitoutuneen bisfosfonaatin paikallinen ja suora resorptiota estävä vaikutus näyttää kuitenkin olevan vallitseva vaikutusmekanismi in vitro ja in vivo.

Kokeellisissa tutkimuksissa on osoitettu, että pamidronaatti estää kasvaimesta johtuvan osteolyysin, kun se annetaan ennen kasvainsolujen inokulaatiota tai transplantaatiota tai samanaikaisesti sen kanssa. Biokemiallisille muutoksille, jotka kuvastavat pamidronaattidinatriumin kasvaimesta johtuvaa hyperkalsemiaa estävää vaikutusta, on ominaista seerumin kalsium- ja fosfaattipitoisuuden ja toissijaisesti kalsiumin, fosfaatin ja hydroksiproliinin virtsaan erittymisen lasku. 90 mg:n annos palauttaa veren normaalin kalsiumpitoisuuden yli 90 prosentilla potilaista.

Plasman kalsiumtason normalisoituminen voi myös normalisoida plasman paratyreoideahormonipitoisuuden riittävästi nesteytetyillä potilailla.

Paratyreoideahormoniin liittyvän proteiinin seerumipitoisuudet korreloivat käänteisesti pamidronaatin aiheuttamaan reaktioon. Kalsiumin tai paratyreoideahormoniin liittyvän proteiinieritteen tubulaarista reabsorptiota estävät lääkevalmisteet voivat auttaa potilaita, jotka eivät reagoi pamidronaattiin.

Hyperkalsemia voi aiheuttaa solunulkoisen tilan ja glomerulussuodatusnopeuden vähenemistä. Korjaamalla hyperkalsemiaa pamidronaattidinatrium parantaa glomerulussuodatusnopeutta ja pienentää kohonneita seerumin kreatiniinipitoisuuksia useimmissa tapauksissa.

Käytettäessä yhdessä systeemisen antineoplastisen hoidon kanssa pamidronaatti vähentää ei-vertebraalisten murtumien skeletaalisia komplikaatioita, säde- ja leikkaushoidon tarvetta luukomplikaatioissa ja lisää aikaa ensimmäiseen skeletaaliseen tapahtumaan.

Pamidronaatti voi myös vähentää luukipua noin 50 prosentilla naisista, joilla on pitkälle edistynyt rintasyöpä ja kliinisesti ilmeisiä luumetastaaseja. Naisilla, joiden luukartoitukset ovat epänormaaleja, mutta röntgenkuvat normaaleja, tulee kivun olla primäärisenä suunnan antajana hoidolle.

Pamidronaatin on osoitettu vähentävän kipua, patologisten murtumien määrää ja sädehoidon tarvetta, normalisoivan hyperkalsemiaa ja parantavan pitkälle edennyttä multippelia myeloomaa sairastavien potilaiden elämänlaatua.

Bisfosfonaattien meta-analyysi > 1 100 multippelia myeloomaa sairastavalla potilaalla osoitti, että yhden vertebraalisen murtuman estämiseksi oli hoidettava 10 potilasta (NNT) ja yhden potilaan estämiseksi tuntemasta kipua oli hoidettava 11 potilasta (NNT). Parhaat vaikutukset todettiin pamidronaatilla ja klodronaatilla.

Pamidronaatilla on voimakas affiniteetti luukudokseen, eikä pamidronaatin täydellistä eliminoitumista ole voitu osoittaa kokeellisten tutkimusten aikana. Tästä syystä ”näennäisen eliminaation” katsotaan tapahtuvan luukudoksessa.

Imeytyminen

Pamidronaattidinatrium annetaan laskimoinfuusiona, joten imeytyminen on tapahtunut infuusion päättyessä.

Jakautuminen

Plasman pamidronaattipitoisuus suurenee nopeasti infuusion alussa ja pienenee nopeasti infuusion loputtua. Näennäinen jakautumisen puoliintumisaika plasmassa on noin 0,8 tuntia. Näennäiset vakaan tilan pitoisuudet saadaan siten arviolta yli 2–3 tuntia kestävillä infuusioilla. Pamidronaatin huippupitoisuus plasmassa on noin 10 nmol/ml, ja se saavutetaan yli tunnin kestävällä 60 mg:n laskimoinfuusiolla.

Elimistöön jää erilaisten pamidronaattidinatriumannosten annosta (30–90 mg) samanlainen prosenttiosuus (noin 50 %) riippumatta infuusioajasta (4 tai 24 tuntia). Näin ollen pamidronaatin kumuloitumista ei rajoita luun kapasiteetti, vaan se riippuu yksinomaan annetusta kumulatiivisesta kokonaisannoksesta. Proteiiniin sitoutuneen pamidronaatin osuus verenkierrossa on suhteellisen pieni (alle 50 %) ja se suurenee, kun kalsiumpitoisuudet suurenevat patologisesti.

Eliminaatio

Pamidronaatti ei näytä eliminoituvan biotransformaation kautta. Noin 20–55 % laskimoon infusoidusta annoksesta erittyy muuttumattomana pamidronaattina virtsaan 72 tunnin kuluessa. Kokeellisissa tutkimuksissa on havaittu, että loppuosa annoksesta pysyy elimistössä ainakin tutkimuksen ajan. Pamidronaatin eliminaatiossa virtsaan on havaittavissa kaksi vaihetta näennäisten puoliintumisaikojen ollessa 1,6 ja 27 tuntia. Plasman ja munuaisen kokonaispuhdistuman on ilmoitettu olevan vastaavasti 88–254 ml/min ja 38–60 ml/min. Näennäinen plasmapuhdistuma on noin 180 ml/min. Näennäinen munuaispuhdistuma on n. 54 ml/min, ja pamidronaatin munuaispuhdistuma pyrkii korreloimaan kreatiniinipuhdistumaan.

Erityisryhmät

Pamidronaatin maksan kautta ja metaboloitumalla tapahtuva eliminaatio on mitätöntä. Siksi maksan toiminnan heikkenemisen ei odoteta vaikuttavan pamidronaattidinatriumin farmakokinetiikkaan, vaikka vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden osalta ei erityistä suositusta voidakaan antaa kliinisen tiedon puuttuessa. Pamifos 3 mg/ml -valmisteella yhteisvaikutusten mahdollisuus muiden lääkevalmisteiden kanssa metaboliatasolla ja proteiiniin sitoutumisen kautta on pieni (ks. kohta Farmakokinetiikka yllä).

Syöpää sairastavilla potilailla suoritettu farmakokineettinen tutkimus osoitti, että pamidronaatin AUC-arvossa plasmassa ei ollut eroja verratessa normaalin munuaistoiminnan omaavia potilaita lievää tai vähäistä munuaisen vajaatoimintaa sairastaviin potilaisiin. Vakavaa munuaisen vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) sairastavilla potilailla pamidronaatin AUC-arvo oli noin 3 kertaa korkeampi kuin potilailla, joiden munuaistoiminta oli normaali (kreatiniinipuhdistuma > 90 ml/min).

On osoitettu, että tiineillä rotilla pamidronaatti läpäisee istukan ja kumuloituu sikiön luuhun samalla tavoin kuin täysikasvuisilla eläimillä. Kun pamidronaattidinatriumia annettiin oraalisesti ≥ 60 mg/kg/vrk (vastaa noin 1,2 mg/kg annettuna laskimonsisäisesti, ja on 0,7‑kertainen ihmisen annossuositus yhtä laskimoinfuusiota kohti), sen havaittiin pitkittävän tiineysaikaa ja synnytyksen kestoa lisäten poikaskuolleisuutta.

Tutkimuksissa, joissa tiineille rotille annettiin pamidronaattidinatriumia laskimoon, ei saatu yksiselitteisiä todisteita teratogeenisuudesta, vaikka suuret annokset (12–15 mg/kg/vrk) olivat emolle toksisia ja aiheuttivat sikiönkehityksen häiriöitä (sikiön turvotusta ja luiden lyhyyttä), ja ≥ 6 mg/kg annokset vähensivät luutumista. Pienemmät laskimonsisäiset pamidronaattidinatriumannokset (1–6 mg/kg/vrk) vaikuttivat (sikiön ahdinkotilanne ja sikiötoksisuus) normaaliin synnytykseen rotilla. Nämä vaikutukset, eli sikiön kehityksen epämuodostumat, pidentynyt synnytys ja pienentynyt poikasten selviytymisluku, johtuivat luultavasti emon alentuneesta seerumin kalsiumpitoisuudesta.

Tiineillä kaniineilla on tutkittu ainoastaan pieniä laskimonsisäisiä annoksia emotoksisuuden vuoksi, mutta suurimpaan käytettyyn annokseen (1,5 mg/kg/vrk) liittyi lisääntynyt resorption määrä ja vähentynyt luutuminen. Teratogeenisuudesta ei kuitenkaan ollut todisteita.

Pamidronaatin toksisuudelle on ominaista suora (sytotoksinen) vaikutus elimiin, jotka saavat runsaasti verta, kuten mahalaukkuun, keuhkoihin ja munuaisiin. Eläintutkimuksissa, joissa valmistetta annettiin laskimoon, olivat vallitsevia ja johdonmukaisia hoidosta johtuvia haittavaikutuksia munuaistubulusten leesiot.

Karsinogeenisuus ja mutageenisuus

Pamidronaattidinatrium päivittäin oraalisesti annettuna ei ollut karsinogeeninen 80 viikkoa eikä 104 viikkoa kestäneessä hiirillä tehdyssä tutkimuksessa.

Pamidronaattidinatriumilla ei ollut genotoksista vaikutusta geenimutaatioita ja kromosomivaurioita määrittävissä standarditesteissä.

Natriumhydroksidi (pH:n säätämiseksi)

Vetykloridihappo (pH:n säätämiseksi)

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Pamidronaatti muodostaa komplekseja kahdenarvoisten kationien kanssa, eikä sitä saa sekoittaa kalsiumia sisältäviin laskimoon annettaviin nesteisiin.

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Pamidronaattidinatriumliuokset eivät liukene lipolyyttisiin ravintoliuoksiin, esim. soijapapuöljyyn.

Avaamaton injektiopullo: 4 vuotta

Kestoaika 5‑prosenttisella glukoosiliuoksella tai 0,9‑prosenttisella natriumkloridiliuoksella laimennuksen jälkeen: fysikaalisen ja kemiallisen stabiliteetin on osoitettu olevan 96 tuntia 25 °C:ssa.

Mikrobiologiselta kannalta lääkevalmiste tulisi käyttää välittömästi. Ellei sitä käytetä heti, käyttöön valmistetun liuoksen säilytysaika ja säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä ne yleensä saa olla yli 24 tuntia 2–8 °C:ssa, ellei laimennus ole tapahtunut kontrolloidussa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

PAMIFOS infuusiokonsentraatti, liuosta varten
3 mg/ml (L:ei) 10 ml (121,85 €)

PF-selosteen tieto

Väritön 5 ml/10 ml/20 ml/30 ml lasinen injektiopullo (Ph. Eur., tyyppi 1) ja bromobutyylikumitulpat (Ph. Eur., tyyppi 1).

Pakkauskoot:

1, 4 tai 10 injektiopulloa sisältäen 5 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten. Saatavilla myös monipakkauksissa sisältäen 4 pakkausta, joista kukin sisältää 1 injektiopullon.

1, 4 tai 10 injektiopulloa sisältäen 10 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten. Saatavilla myös monipakkauksissa sisältäen 4 pakkausta, joista kukin sisältää 1 injektiopullon.

1, 4 tai 10 injektiopulloa sisältäen 20 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten. Saatavilla myös monipakkauksissa sisältäen 4 pakkausta, joista kukin sisältää 1 injektiopullon.

1, 4 tai 10 injektiopulloa sisältäen 30 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten. Saatavilla myös monipakkauksissa sisältäen 4 pakkausta, joista kukin sisältää 1 injektiopullon.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas ja väritön liuos, ei näkyviä hiukkasia.

Laimennettava 5‑prosenttisella glukoosiliuoksella tai 0,9‑prosenttisella natriumkloridiliuoksella ennen käyttöä.

Pamidronaattidinatriumin pitoisuus infuusionesteessä ei saa olla yli 90 mg/250 ml.

Liuosta ei saa käyttää, jos siinä on hiukkasia.

Käyttämättä jäänyt osuus on hävitettävä.

Pamifos 3 mg/ml, infuusiokonsentraatti, liuosta varten, on tarkoitettu ainoastaan yhtä käyttöä varten.

Laimennettu infuusioliuos tulee tarkastaa silmämääräisesti. Ainoastaan kirkkaita liuoksia, joissa ei käytännöllisesti katsoen ole hiukkasia, tulee käyttää.

PAMIFOS infuusiokonsentraatti, liuosta varten
3 mg/ml 10 ml

• Ei korvausta.

M05BA03

27.04.2022