Vertaa PF-selostetta

BUDENOFALK enterokapseli, kova 3 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi kapseli sisältää 3 mg budesonidia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Yksi kapseli sisältää 240 mg sakkaroosia ja 12 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Enterokapseli, kova (enterokapseli).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

  • Crohnin tauti

Remission saavuttaminen potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea, aktiivinen Crohnin tauti ileumin ja/tai nousevan koolonin alueella.

  • Kollageenikoliitti

Remission saavuttaminen potilaille, joilla on aktiivinen kollageenikoliitti.

  • Autoimmuunihepatiitti.

Annostus ja antotapa

Annostus

Crohnin tauti

Yli 18-vuotiaat aikuiset:
Suositusannos on kolme kapselia aamuisin tai yksi kapseli (3 mg budesonidia) kolmesti vuorokaudessa (aamulla, keskipäivällä ja illalla, vastaten 9 mg kokonaisvuorokausiannosta), jos se sopii potilaalle paremmin.

Kollageenikoliitti

Yli 18-vuotiaat aikuiset:
Suositusannos on kolme kapselia aamuisin (9 mg budesonidia vuorokaudessa).

Autoimmuunihepatiitti

Remission saavuttaminen (yli 18-vuotiaat aikuiset):
Remission saavuttamiseen (koholla olevien laboratorioarvojen normalisoimiseen) suositusannos on yksi kapseli (3 mg budesonidia) kolmesti vuorokaudessa (aamulla, keskipäivällä ja illalla, vastaten 9 mg kokonaisvuorokausiannosta).

Remission ylläpito (yli 18-vuotiaat aikuiset):
Kun remissio on saavutettu, suositusannos on yksi kapseli (3 mg budesonidia) kahdesti vuorokaudessa (yksi kapseli aamulla ja yksi illalla, vastaten 6 mg kokonaisvuorokausiannosta).

Jos ALAT ja/tai ASAT -transaminaasiarvot nousevat ylläpitohoidon aikana, annos on suurennettava 3 kapseliin vuorokaudessa (vastaten 9 mg kokonaisvuorokausiannosta) remission saavuttaminen -kohdan mukaisesti.

Jos potilas sietää atsatiopriinia, sitä on käytettävä samanaikaisesti budesonidihoidon kanssa sekä remission saavuttamis- että ylläpitovaiheessa.

Kaikki käyttöaiheet

Lapset
Budenofalk 3 mg -valmistetta ei saa määrätä alle 12-vuotiaille lapsille, koska valmisteen käytöstä tässä ikäryhmässä ei ole riittävästi kokemusta ja koska lisämunuaistoiminnan lamaantumisriski saattaa olla suurentunut näillä potilailla.

Nuoret
Budenofalk 3 mg -valmisteen tehoa ja turvallisuutta 12–18-vuotiaille nuorille ei ole vielä varmistettu. Crohnin tautia tai autoimmuunihepatiittia sairastavien nuorten (12–18-vuotiaiden) hoidosta tällä hetkellä saatavilla olevat tiedot on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka, mutta annostussuosituksia ei voida antaa.

Antotapa

Enterorakeita sisältävät kapselit otetaan noin puoli tuntia ennen ateriaa ja niellään kokonaisina runsaan nestemäärän (esim. vesilasillisen) kera.

Hoidon kesto

Crohnin tauti, kollageenikoliitti
Aktiivisen Crohnin taudin ja kollageenikoliitin hoito saa kestää enimmillään 8 viikkoa.

Autoimmuunihepatiitti
Remission saavuttamiseksi käytetään 9 mg kokonaisvuorokausiannosta, kunnes remissio on saavutettu. Tämän jälkeen käytetään ylläpitohoitona budesonidin 6 mg kokonaisvuorokausiannosta. Autoimmuunihepatiitissa remission ylläpitohoitoa on jatkettava vähintään 24 kuukauden ajan. Hoito voidaan lopettaa vain, jos potilas on jatkuvasti biokemiallisessa remissiossa ja jos maksakoepalassa ei havaita tulehduksen merkkejä.

Hoidon lopettaminen

Budenofalk 3 mg -hoitoa ei pidä lopettaa äkillisesti vaan vähitellen annosta pienentäen. Ensimmäisen viikon aikana annostus pienennetään kahteen kapseliin vuorokaudessa (toinen aamuisin, toinen iltaisin). Toisella viikolla otetaan vain yksi kapseli aamuisin. Tämän jälkeen hoito voidaan lopettaa.

Vasta-aiheet

Budenofalk 3 mg -valmistetta ei saa käyttää seuraavissa tapauksissa:

  • yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille
  • maksakirroosi.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Budenofalk 3 mg -valmistetta käytettäessä systeeminen steroidipitoisuus on pienempi kuin tavanomaisella suun kautta otettavalla glukokortikoidihoidolla. Jos potilas siirtyy Budenofalk-hoitoon jostakin toisesta glukokortikoidihoidosta, systeemisen steroidipitoisuuden pieneneminen voi aiheuttaa oireita.

Varovaisuutta on noudatettava, jos potilaalla on tuberkuloosi, hypertensio, diabetes, osteoporoosi, peptinen haavauma, glaukooma tai kaihi, jos hänen suvussaan on diabetesta tai glaukoomaa tai jos hänellä on jokin muu tila, johon glukokortikoidit voivat vaikuttaa haitallisesti.

Tämä lääke ei sovi potilaille, joilla Crohnin tauti on maha-suolikanavan yläosassa.

Yhdisteen valikoivan paikallisen vaikutustavan vuoksi valmisteella ei odoteta olevan suotuisaa vaikutusta silloin, kun potilaalla on suolenulkoisia oireita (esim. silmissä, ihossa tai nivelissä).

Glukokortikoidit voivat aiheuttaa systeemisiä vaikutuksia etenkin, jos niitä käytetään pitkäaikaisesti suurina annoksina. Näitä vaikutuksia voivat olla esim. Cushingin oireyhtymä, lisämunuaistoiminnan lamaantuminen, kasvun hidastuminen, luuntiheyden pieneneminen, kaihi, glaukooma ja monenlaiset psyykeen/käyttäytymiseen kohdistuvat vaikutukset (ks. kohta Haittavaikutukset).

Infektiot
Tulehdusvasteen ja immuunitoiminnan heikentyminen altistaa henkilön infektioille ja pahentaa niiden vaikeusastetta. Bakteeri-, sieni-, ameeba- ja virusinfektioiden mahdollisen pahenemisen riskiä glukokortikoidihoidon aikana on punnittava tarkoin. Kliininen kuva voi usein olla epätyypillinen, ja vakavien infektioiden kuten septikemian ja tuberkuloosin oireet saattavat peittyä, jolloin sairaus saatetaan todeta vasta pitkälle edenneessä vaiheessa.

Vesirokko
Vesirokko antaa aihetta erityiseen huoleen, sillä tämä normaalisti lievä sairaus voi immuunipuutteisilla potilailla johtaa kuolemaan. Jos on epävarmaa, onko potilas sairastanut aiemmin vesirokon, häntä on neuvottava välttämään lähikontaktia vesirokko- ja vyöruusupotilaiden kanssa. Potilasta on myös kehotettava ottamaan pian yhteys lääkäriin, jos altistus kuitenkin tapahtuu. Jos kyseessä on lapsi, edellä mainitut tiedot annetaan vanhemmille. Passiivinen immunisaatio varicella zoster -immunoglobuliinilla on tarpeen, jos potilas, joka ei ole immuuni kyseiselle virukselle, altistuu sille systeemisen glukokortikoidihoidon aikana tai 3 kk kuluessa hoidon päättymisestä. Immunoglobuliini annetaan 10 päivän kuluessa vesirokkoaltistuksesta. Jos vesirokkodiagnoosi vahvistuu, sairaus vaatii ripeästi erikoistason hoitoa. Glukokortikoidien käyttöä ei pidä lopettaa, ja annosta on ehkä suurennettava.

Tuhkarokko
Jos immuunipuutteinen potilas altistuu tuhkarokolle, hänelle tulee antaa mahdollisimman pian altistuksen jälkeen normaalia immunoglobuliinia, jos suinkin mahdollista.

Rokotteet
Eläviä rokotteita ei saa antaa pitkäaikaisen glukokortikoidihoidon aikana. Muilla rokotteilla saavutettava vasta-ainevaste voi olla tavallista heikompi.

Maksan vajaatoimintapotilaat
Pitkälle edenneestä primaarisesta biliaarisesta kirroosista ja maksakirroosista saatujen kokemusten perusteella voidaan olettaa, että budesonidin systeeminen hyötyosuus suurenee kaikilla potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta. Potilailla, joilla oli maksasairaus mutta ei maksakirroosia, 9 mg vuorokausiannos budesonidia oli kuitenkin turvallinen ja hyvin siedetty. Mikään ei viittaa erillisten annossuositusten tarpeeseen potilailla, joiden maksasairauteen ei liity kirroosia tai joiden maksan toiminta on vain lievästi heikentynyt.

Näköhäiriö
Systeemisesti tai topikaalisesti käytettävien kortikosteroidien käytön yhteydessä saatetaan ilmoittaa näköhäiriöistä. Jos potilaalla esiintyy oireita, kuten näön hämärtymistä tai muita näköhäiriöitä, potilas on ohjattava silmälääkärille, joka arvioi oireiden mahdolliset syyt. Niitä voivat olla kaihi, glaukooma tai harvinaiset sairaudet, kuten sentraalinen seroosi korioretinopatia, joista on ilmoitettu systeemisten tai topikaalisten kortikosteroidien käytön jälkeen.

Muut
Glukokortikoidit voivat lamata hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisakselin (HPA-akselin) toimintaa ja heikentää vastetta stressiin. Systeemisen glukokortikoidilisän käyttö on suositeltavaa, jos potilas leikataan tai joutuu muuhun stressitilanteeseen.

Ketokonatsolin ja muiden CYP3A4-estäjien samanaikaista käyttöä tulee välttää (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Budenofalk 3 mg -kapselit sisältävät laktoosia ja sakkaroosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi- tai fruktoosi-intoleranssi, glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, sukraasi-isomaltaasi-entsyymien puutos, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai perinnöllinen laktaasinpuutos, ei tule käyttää tätä lääkettä.

Autoimmuunihepatiitissa seerumin transaminaasipitoisuudet (ALAT, ASAT) on määritettävä säännöllisin väliajoin, jotta budesonidiannosta voidaan muuttaa asianmukaisesti. Ensimmäisen hoitokuukauden aikana transaminaasipitoisuudet on määritettävä kahden viikon välein, ja tämän jälkeen väli voi olla enimmillään 3 kk.

Yhteisvaikutukset

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

Sydänglykosidit
Kaliumvaje saattaa voimistaa glykosidin vaikutusta.

Salureettiset aineet
Kaliumin erittyminen virtsaan saattaa voimistua.

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

Sytokromi P450

  • CYP3A4:n estäjät

Yhteiskäytön CYP3A:n estäjien kuten kobisistaattia sisältävien valmisteiden kanssa odotetaan suurentavan systeemisten haittavaikutusten riskiä. Tämän yhdistelmän käyttöä on vältettävä, ellei hyöty ole suurempi kuin suurentunut systeemisten kortikosteroidihaittavaikutusten riski, jolloin potilaita on seurattava systeemisten kortikosteroidihaittavaikutusten varalta.
Ketokonatsolin (200 mg kerran vuorokaudessa suun kautta) samanaikainen käyttö yhdessä budesonidin (3 mg kerta-annos) kanssa suurensi plasman budesonidipitoisuuksia noin 6-kertaisiksi. Kun ketokonatsoli annettiin 12 tuntia budesonidin jälkeen, budesonidipitoisuus suureni noin kolminkertaiseksi. Saatavilla olevat tiedot eivät riitä annossuositusten antamiseen, joten yhdistelmän käyttöä on vältettävä.

Myös muut voimakkaat CYP3A4:n estäjät kuten ritonaviiri, itrakonatsoli, klaritromysiini ja greippimehu suurentavat todennäköisesti plasman budesonidipitoisuutta huomattavasti. Samanaikaista budesonidin käyttöä on vältettävä.

  • CYP3A4:n induktorit

CYP3A4:n induktorit, kuten karbamatsepiini ja rifampisiini, saattavat pienentää sekä systeemistä budesonidialtistusta että suolen limakalvon paikallista budesonidialtistusta. Budesonidiannosta on ehkä muutettava.

  • CYP3A4:n substraatit

CYP3A4-välitteisesti metaboloituvat aineet saattavat kilpailla budesonidin kanssa metaboliasta. Tämä voi johtaa plasman budesonidipitoisuuksien suurenemiseen, jos kilpailevan aineen affiniteetti CYP3A4-entsyymiin on budesonidin affiniteettia suurempi. Jos taas budesonidi sitoutuu kilpailevaa ainetta voimakkaammin CYP3A4-entsyymiin, kilpailevan aineen pitoisuus plasmassa voi suurentua ja sen annosta on ehkä muutettava tai pienennettävä.

Plasman glukokortikoidipitoisuuden suurenemista ja glukokortikoidien vaikutusten tehostumista on ilmoitettu naisilla, jotka käyttivät myös estrogeenia tai ehkäisytabletteja. Pieniannoksisia yhdistelmäehkäisytabletteja käytettäessä kyseistä ilmiötä ei kuitenkaan ole havaittu.

Kun simetidiiniä käytetään suositusannoksina samanaikaisesti budesonidin kanssa, se vaikuttaa hiukan budesonidin farmakokinetiikkaan. Vaikutus ei kuitenkaan ole merkitsevä. Omepratsoli ei vaikuta budesonidin farmakokinetiikkaan.

Steroideja sitovat yhdisteet
Mahdollisia yhteisvaikutuksia steroideja sitovien synteettisten resiinien, esim. kolestyramiinin, ja antasidien kanssa ei teoriassa voida sulkea pois. Jos näitä lääkkeitä otetaan yhdessä Budenofalk 3 mg -valmisteen kanssa, yhteisvaikutuksena voi esiintyä budesonidin vaikutuksen heikkenemistä. Näin ollen näitä valmisteita ei saa ottaa samaan aikaan, vaan välillä on pidettävä vähintään kahden tunnin tauko.

Koska budesonidihoito voi johtaa lisämunuaistoiminnan suppressioon, aivolisäkkeen vajaatoiminnan diagnosoinnissa tehtävän ACTH-rasituskokeen tulokset saattavat vääristyä (alhaiset arvot).

Raskaus ja imetys

Raskaus
Raskaudenaikaista käyttöä on vältettävä, ellei hoitoon Budenofalk 3mg -valmisteella ole painavia syitä. Suun kautta otetun budesonidin vaikutuksesta raskauden lopputulokseen on vain vähän tietoa. Tiedot suuresta määrästä raskauksia inhaloitavan budesonidin käytön aikana eivät viittaa haittavaikutuksiin, mutta budesonidin huippupitoisuus plasmassa on todennäköisesti suurempi käytettäessä Budenofalk 3 mg -valmistetta kuin inhaloitavaa budesonidia. Budesonidin ja muiden glukokortikoidien käytön eläinten tiineyden aikana on osoitettu aiheuttavan sikiönkehityksen häiriöitä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ilmiön merkitystä ihmiselle ei ole selvitetty.

Imetys
Budesonidi erittyy ihmisen rintamaitoon (saatavilla olevat tiedot koskevat inhaloitavaa budesonidia). Hoitoannoksina käytettävä Budenofalk 3 mg -valmiste vaikuttaa imetettävään lapseen todennäköisesti kuitenkin vain vähäisessä määrin. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko budesonidihoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys
Budesonidin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Budesonidihoito ei vaikuttanut hedelmällisyyteen eläintutkimuksissa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

Haittavaikutukset

Haittavaikutusten arvioinnissa on käytetty seuraavia yleisyysluokkia:

hyvin yleinen (≥ 1/10)
yleinen (≥ 1/100, < 1/10)
melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100)
harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Elinjärjestelmä

MedDRA-luokituksen mukainen yleisyys

Haittavaikutus

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Yleinen

Cushingin oireyhtymä: esim. kuukasvot, vartalolihavuus, glukoosinsiedon heikkeneminen, diabetes, hypertensio, natriumin kertyminen elimistöön ja siitä johtuva turvotus, kaliumin eliminaation voimistuminen, lisämunuaiskuoren toiminnan heikkeneminen tai atrofia, punoittavat striat, steroidiakne, sukupuolihormonien erityksen häiriöt (esim. amenorrea, hirsutismi, impotenssi)

Hyvin harvinainen

Kasvun viivästyminen lapsilla

Silmät

Harvinainen

Glaukooma, kaihi, näön hämärtyminen (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Ruoansulatuselimistö

Yleinen

Ylävatsavaivat

Melko harvinainen

Maha- tai pohjukaissuolihaava

Harvinainen

Haimatulehdus

Hyvin harvinainen

Ummetus

Immuunijärjestelmä

Yleinen

Infektioriskin suureneminen

Luusto, lihakset ja sidekudos

Yleinen

Lihas- ja nivelkipu, lihasheikkous ja lihasten nykiminen, osteoporoosi

Harvinainen

Luunekroosi

Hermosto

Yleinen

Päänsärky

Hyvin harvinainen

Nuorilla idiopaattinen intrakraniaalinen hypertensio, myös papillaturvotus

Psyykkiset häiriöt

Yleinen

Masennus, ärtyisyys, euforia

Melko harvinainen

Psykomotorinen hyperaktiivisuus, ahdistus

Harvinainen

Aggressio

Iho ja ihonalainen

kudos

Yleinen

Allerginen eksanteema, petekiat, haavojen hidas paraneminen, kosketusihottuma

Harvinainen

Mustelmat

Verisuonisto

Hyvin harvinainen

Tromboosiriskin suureneminen, vaskuliitti (vieroitusoireita pitkäaikaishoidon jälkeen)

Yleisoireetja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin harvinainen

Väsymys, huonovointisuus

Useimpien tässä valmisteyhteenvedossa mainittujen haittatapahtumien voidaan odottaa esiintyvän myös muiden glukokortikoidihoitojen yhteydessä.

Silloin tällöin saattaa esiintyä systeemisille glukokortikoideille tyypillisiä haittatapahtumia. Nämä haittatapahtumat riippuvat annostuksesta, hoidon kestosta, muun glukokortikoidihoidon samanaikaisesta tai aiemmasta käytöstä ja yksilöllisestä herkkyydestä.

Kliinisissä tutkimuksissa on osoitettu, että glukokortikoideihin liittyviä haittatapahtumia esiintyy Budenofalkin peroraalisen käytön aikana harvemmin kuin vastaavilla annoksilla toteutetun peroraalisen prednisolonihoidon aikana.

Suolenulkoisten oireiden (etenkin iho- ja niveloireiden) pahenemista tai uusiutumista voi esiintyä, kun systeemistä glukokortikoidihoitoa käyttänyt potilas siirtyy käyttämään paikallisesti vaikuttavaa budesonidia.

Kliinisissä tutkimuksissa pediatrisilla potilailla todetut haittavaikutukset

Crohnin tauti:
Kliinisissä tutkimuksissa, jotka tehtiin 82 Crohnin tautia sairastavalle lapselle ja nuorelle, Budenofalk 3 mg ‑kapselien yleisimmät haittavaikutukset olivat lisämunuaistoiminnan lamaantuminen ja päänsärky. Tutkimuksissa raportoitiin glukokortikoidien tyypillisiä haittavaikutuksia ja muita harvinaisia haittavaikutuksia, kuten huimausta, pahoinvointia, oksentelua ja hyperakusiaa (ks. myös kohta Farmakodynamiikka).

Autoimmuunihepatiitti:
Autoimmuunihepatiittia koskeneen kliinisen tutkimuksen turvallisuustietojen mukaan yhteensä 42 lapsen ja nuoren alaryhmässä raportoidut haittavaikutukset eivät olleet erilaisia eivätkä yleisempiä kuin tutkimuksen aikuispopulaatiossa (ks. myös kohta Farmakodynamiikka).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Budesonidin yliannostustapauksia ei toistaiseksi ole todettu.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Paikallisesti vaikuttavat kortikosteroidit, ATC-koodi: A07EA06

Vaikutusmekanismi

Budesonidin tarkkaa vaikutusmekanismia Crohnin taudin hoidossa ei tunneta täysin. Kliinisen farmakologian tutkimusten ja kontrolloitujen kliinisten tutkimusten tulokset viittaavat vahvasti siihen, että Budenofalk 3 mg ‑kapselien vaikutus perustuu lähinnä valmisteen paikalliseen vaikutukseen suolessa. Budesonidi on glukokortikoidi, jolla on voimakas paikallinen anti-inflammatorinen vaikutus. Systeemisesti vaikuttavaa glukokortikoidihoitoa kliinisesti vastaavilla annoksilla budesonidi lamaa hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisakselin toimintaa merkitsevästi vähemmän kuin systeeminen hoito ja vaikuttaa vähemmän tulehdusmerkkiaineisiin.

Budenofalk 3 mg -kapselit vaikuttavat annosriippuvaisesti plasman kortisolipitoisuuteen. Tämä pitoisuus on budesonidin suositusannoksella (3 x 3 mg/vrk) merkitsevästi pienempi kuin käytettäessä systeemisiä glukokortikoideja kliinisesti vastaavina vaikuttavina annoksina.

Kliininen teho ja turvallisuus

Crohnin tautia sairastaville potilaille tehty kliininen tutkimus

Budesonidin tehoa ileumin loppuosassa ja/tai nousevan koloonin osassa ilmenevään lievään tai keskivaikeaan Crohnin tautiin (200 < CDAI < 400) on tutkittu satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa, jossa molempien hoitoryhmien potilaat saivat vaikuttavan aineen lisäksi lumelääkettä (double-dummy-asetelma): toinen ryhmä sai budesonidia 9 mg/vrk kerta-annoksena ja toinen ryhmä 9 mg jaettuna kolmeen osa-annokseen (3 mg x 3/vrk). Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, joilla saavutettiin remissio (CDAI < 150) viikolla 8.

Tutkimuksessa oli mukana yhteensä 471 potilasta (full analysis set, FAS) ja protokollan mukaisessa analyysissä (per protocol, PP) 439 potilasta. Kummankaan hoitoryhmän lähtöarvoissa ei ollut merkityksellisiä eroja. Konfirmatorisessa analyysissä remissiossa oli 71,3 % potilaista ryhmässä, joka sai budesonidia 9 mg/vrk kerta-annoksena, ja 75,1 % ryhmässä, joka sai sitä 3 mg x 3/vrk (p: 0,01975). Tuloksen mukaan 9 mg/vrk budesonidia kerta-annoksena on yhtä tehokas kuin 3 mg x 3/vrk. Vakavia lääkkeeseen liittyneitä haittatapahtumia ei ilmoitettu.

Autoimmuunihepatiittipotilaille tehty kliininen tutkimus

Prospektiivisessa, kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa hoidettiin 207 autoimmuunihepatiittipotilasta, joilla ei ollut kirroosia, joko budesonidin 9 mg/vrk aloitusannoksilla (n=102) enimmillään 6 kk ajan tai 40 mg/vrk prednisoniannoksilla (pienennettiin tasolle 10 mg/vrk, n=105). Kun potilas saavutti biokemiallisen remission, budesonidiannos pienennettiin tasolle 6 mg/vrk. Potilaat käyttivät myös 1− 2 mg/kg/vrk atsatiopriinia koko tutkimuksen ajan. Ensisijainen yhdistetty päätetapahtuma oli täydellinen biokemiallinen remissio (normaalit seerumin ASAT- ja ALAT-pitoisuudet) ilman ennalta määriteltyjä steroideille tyypillisiä haittavaikutuksia 6 kk kohdalla. 47 % budesonidiryhmästä ja 18 % prednisoniryhmästä saavutti tämän ensisijaisen päätetapahtuman (p<0,001).

Toissijaisten tehomuuttujien suhteen täydellisen biokemiallisen remission 6 kk kohdalla saavutti 60 % budesonidiryhmästä ja 39 % prednisoniryhmästä (p=0,001). 72 %:lla budesonidiryhmästä ja 47 %:lla prednisoniryhmästä ei ollut steroideille tyypillisiä haittavaikutuksia (p<0,001). IgG- ja gammaglobuliinipitoisuuksien keskimääräisessä pienenemisessä ja niiden potilaiden osuuden pienenemisessä, joilla IgG- ja gammaglobuliinipitoisuudet olivat koholla, ei ollut eroja hoitoryhmien välillä.

Kontrolloidun, kaksoissokkoutetun vaiheen jälkeen kaikille potilaille tarjottiin avointa 6 kuukauden jatkohoitoa. Yhteensä 176 potilasta jatkoi tutkimuksen avoimeen vaiheeseen, jolloin hoitona oli 6 mg/vrk budesonidia ja 1−2 mg/kg/vrk atsatiopriinia. Biokemiallisen remission saavuttaneiden osuus ja täydellisen vasteen saavuttaneiden osuus (ei tilastollisesti merkitsevä) pysyi suurempana ryhmässä, jonka potilaat olivat alun perin saaneet budesonidia (täydellinen vaste 60 %:lla ja biokemiallinen remissio 68,2 %:lla avoimen vaiheen lopussa) verrattuna niihin, jotka olivat alun perin saaneet prednisonia (täydellinen vaste 49 %:lla ja biokemiallinen remissio 50,6 %:lla avoimen vaiheen lopussa).

Pediatriset potilaat

Kliininen autoimmuunihepatiittitutkimus

Edellä mainitussa kliinisessä tutkimuksessa arvioitiin budesonidin tehoa ja turvallisuutta myös 46:n iältään 9−18‑vuotiaan lapsen ja nuoren (11 poikaa ja 35 tyttöä) alaryhmässä. 19 lasta ja nuorta sai budesonidia ja 27 aktiivista vertailuvalmistetta (prednisonia) remission saavuttamiseksi. Budesonidin vuorokausiannos oli 9 mg. 6 kk kestäneen tutkimuksen jälkeen 42 lasta ja nuorta jatkoi budesonidihoitoa vielä 6 kk ajan avoimen jatkovaiheen puitteissa.

Täydellisen vasteen (määritelmänä biokemiallinen vaste eli maksan transaminaasiarvojen (ASAT, ALAT) normalisoituminen ja steroideille tyypillisten haittavaikutusten puute) saavuttaneiden osuus oli huomattavasti pienempi ≤ 18-vuotiaiden potilaiden kuin aikuisten joukossa. Hoitoryhmien välillä ei ollut merkitsevää eroa. 6 kk kestäneen budesonidijatkohoidon jälkeen täydellisten vasteen saavuttaneiden lasten ja nuorten osuus oli edelleen hiukan pienempi kuin aikuisten joukossa, mutta tässä vaiheessa ikäryhmien välinen ero oli paljon pienempi. Koko ajan budesonidia saaneiden ja alun perin prednisonia saaneiden välillä ei ollut merkitsevää eroa täydellisen vasteen saavuttaneiden osuudessa.

Kliiniset Crohnin tautia koskeneet tutkimukset

Kahteen satunnaistettuun, kontrolloituun tutkimukseen Budenofalk 3 mg -kapseleilla osallistui 8–19-vuotiaita potilaita, joilla oli aktiivisuudeltaan lievä tai kohtalainen Crohnin tauti (PCDAI-indeksillä eli lasten Crohnin taudin aktiivisuusindeksillä 12,5–40) ileiittinä, ileokoliittina tai koolonin alueelle rajoittuneena.

Yhdessä tutkimuksessa yhteensä 33 potilasta sai 9 mg joko budesonidia vuorokaudessa (3 mg x 3) 8 viikon ajan, minkä jälkeen viikolla 9 annettiin 6 mg budesonidia vuorokaudessa ja viikolla 10 taas 3 mg budesonidia vuorokaudessa, tai prednisonia (40 mg/vrk kahden viikon ajan, minkä jälkeen annosta pienennettiin 5 mg viikossa nollaan asti). Remission (PCDAI ≤ 10) saavutti budesonidiryhmässä 9/19 (47,3 %, sekä viikolla 4 että 12) ja prednisoniryhmässä 8/14 viikolla 4 (57,1 %) ja 7/14 viikolla 12 (50 %).

Toisessa tutkimuksessa, johon osallistui 70 Crohnin tautia sairastavaa lasta, verrattiin kahta budesonidiannostusta: Ryhmän 1 potilaat saivat budesonidia 9 mg/vrk (3 mg x 3) 7 viikon ajan ja tämän jälkeen vielä 3 viikon ajan 6 mg/vrk (3 mg x 2). Ryhmässä 2 potilaat saivat budesonidia 12 mg/vrk (3 mg x 3 ja 3 mg x 1) neljän viikon ajan, tämän jälkeen 3 viikon ajan 9 mg/vrk (3 mg x 3) ja vielä 3 viikon ajan 6 mg/vrk (3 mg x 2). Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli PCDAI-pisteiden keskimääräinen pieneneminen viikon 7 kohdalla. PCDAI-pisteet pienenivät merkitsevissä määrin molemmissa hoitoryhmissä. Pisteet pienenivät enemmän ryhmässä 2, mutta ryhmien välinen ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Toissijaiset tehon päätetapahtumat: Ryhmässä 1 tilanne parani (määritelmä: PCDAI-pisteiden pieneneminen ≥ 10 pisteellä) 51,4 %:lla ja ryhmässä 2 74,3 %:lla (ei merkitsevä). Remission (PCDAI ≥ 12,5) saavutti 42,9 % ryhmästä 1 ja 65,7 % ryhmästä 2 (ei merkitsevä).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen
Budenofalk 3 mg -kapselit sisältävät mahanesteen kestäviä enteropäällysteisiä rakeita, joista vaikuttava aine alkaa vapautua 2–3 tunnin viiveellä. Sekä terveiden koehenkilöiden että Crohnin tautia sairastavien plasmassa budesonidin maksimipitoisuus (keskimäärin 1–2 ng/ml) saavutettiin noin 5 tunnin kuluttua yksittäisen ennen ateriaa otetun Budenofalk 3 mg -annoksen jälkeen. Vaikuttavaa ainetta vapautuu siis eniten ileumin loppuosassa ja umpisuolessa eli Crohnin taudin pääasiallisella tulehdusalueella.

Ileostomiapotilaissa budesonidin vapautuminen Budenofalk 3 mg -kapseleista on samaa luokkaa kuin terveissä henkilöissä ja Crohnin tautia sairastavissa. Ileostomiapotilaista noin 30–40 % vapautuneesta budesonidista havaittiin ileumsäiliössä, mikä viittaa siihen, että suuri osa Budenofalk 3 mg -valmisteesta vapautuneesta budesonidista kulkeutuu normaalisti kooloniin.

Samanaikainen ruokailu voi viivästyttää rakeiden vapautumista mahalaukussa 2–3 tuntia, jolloin kokonaisviive on noin 4–6 tuntia imeytymisnopeuden kuitenkaan muuttumatta.

Jakautuminen
Budesonidin jakautumistilavuus on suuri (noin 3 l/kg). Sitoutuminen plasman proteiineihin on keskimäärin 85−90‑prosenttista.

Biotransformaatio
Budesonidi käy läpi voimakkaan (noin 90-prosenttisen) maksametabolian. Sen metaboliittien glukokortikoidivaikutus on vähäinen. Tärkeimpien metaboliittien eli 6-beeta-hydroksibudesonidin ja 16-alfa-hydroksiprednisolonin glukokortikoidivaikutus on alle 1 % budesonidin vaikutuksesta.

Eliminaatio
Eliminaation puoliintumisaika on keskimäärin noin 3–4 tuntia. Systeeminen hyötyosuus on sekä terveissä koehenkilöissä että tyhjään mahaan lääkkeen ottaneissa Crohnin tautia sairastavissa noin 9–13 %. Budesonidin HPLC-nestekromatografiamenetelmällä mitattu puhdistuma on noin 10–15 l/min.

Erityisryhmät

Maksasairaudet:
Budesonidi metaboloituu merkittävissä määrin maksassa. Systeeminen budesonidialtistus voi olla suurentunut maksan vajaatoiminnassa budesonidin CYP3A4-välitteisen metabolian heikkenemisen takia. Vaikutus riippuu maksasairauden tyypistä ja vaikeusasteesta.

Pediatriset potilaat:
Budesonidin farmakokinetiikkaa arvioitiin 12 lapsella ja nuorella (5–15-vuotiaita), joilla oli Crohnin tauti. Toistuvien budesonidiannosten (3 x 3 mg budesonidia viikon ajan) jälkeen budesonidin keskimääräinen AUC-arvo antovälin aikana oli noin 7 ng h/ml ja Cmax noin 2 ng/ml. Suun kautta otetun budesonidin (3 mg kerta-annos) jakautuminen oli lasten ja nuorten elimistössä samanlaista kuin aikuisissa.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Akuuttia, subkroonista ja kroonista toksisuutta koskeneissa prekliinisissä budesoniditutkimuksissa havaittiin kateenkorvan ja lisämunuaiskuoren atrofiaa ja etenkin lymfosyyttien määrän vähenemistä. Nämä vaikutukset olivat samaa luokkaa kuin muilla glukokortikoideilla tai niitä heikompia. Kuten kaikkien glukokortikoidien käytön yhteydessä, annoksesta ja hoidon kestosta sekä sairaudesta riippuen, näillä steroidivaikutuksilla voi olla merkitystä myös ihmiselle.

Budesonidilla ei ollut mutageenistä vaikutusta useissa in vitro- ja in vivo -tutkimuksissa.

Budesonidin pitkäaikaistutkimuksissa rotalla havaittiin basofiilisten maksapesäkkeiden vähäistä lisääntymistä. Karsinogeenisuustutkimuksissa taas havaittiin primaaristen maksakasvainten, astrosytoomien (urosrotissa) ja nisäkasvainten (naarasrotissa) lisääntymistä. Nämä kasvaimet johtuvat todennäköisesti lääkkeen spesifisestä vaikutuksesta steroidireseptoreihin, maksan metaboliakuorman suurenemisesta ja anabolisista vaikutuksista. Myös muilla glukokortikoideilla on havaittu olevan samoja vaikutuksia rottakokeissa, joten kyseessä on luokkavaikutus. Ihmisessä ei ole havaittu tämänkaltaisia vaikutuksia budesonidin käytön yhteydessä sen paremmin kliinisissä tutkimuksissa kuin spontaaneissa raporteissakaan.

Yleisesti ottaen farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien tavanomaisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Budesonidin ja muiden glukokortikosteroidien käytön eläinten tiineyden aikana on osoitettu aiheuttavan sikiön kehityspoikkeavuuksia. Ilmiön merkitystä ihmiselle ei kuitenkaan ole selvitetty (ks. myös kohta Raskaus ja imetys).

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Kapselin sisältö:
Ammoniometakrylaattikopolymeeri (tyyppi A) (Eudragit RL), ammoniometakrylaattikopolymeeri (tyyppi B) (Eudragit RS), laktoosimonohydraatti, maissitärkkelys, metakryylihappo–metyylimetakrylaatti­kopolymeeri (1:1) (Eudragit L 100), metakryylihappo–metyylimetakrylaatti­kopolymeeri (1:2) (Eudragit S 100), povidoni K25, puhdistettu vesi*, sakkaroosi, talkki, trietyylisitraatti
* välivaiheessa käytetty apuaine

Kapselin kuori:
Musta rautaoksidi (E172), erytrosiini (E 127), liivate, puhdistettu vesi, punainen rautaoksidi (E172), natriumlauryylisulfaatti, titaanidioksidi (E171)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BUDENOFALK enterokapseli, kova
3 mg 50 fol (64,33 €), 100 fol (122,21 €)

PF-selosteen tieto

Al/PVC/PVDC -läpipainopakkaus.
Pakkauskoot: 10, 50, 90, 100 tai 120 kapselia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole markkinoilla.

Valmisteen kuvaus:

Kova vaaleanpunainen kapseli, jossa on valkoisia enterorakeita.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia.

Korvattavuus

BUDENOFALK enterokapseli, kova
3 mg 50 fol, 100 fol

  • Alempi erityiskorvaus (65 %). Haavainen paksusuolentulehdus ja Crohnin tauti (208).
  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

A07EA06

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

12.05.2017

Yhteystiedot

VIFOR PHARMA NORDISKA AB
Torshamnsgatan 30 A
SE-164 40 Kista
Sverige

+46 8 558 066 00
www.viforpharma.se
Info.nordic@viforpharma.com