Vertaa PF-selostetta

CYRAMZA infuusiokonsentraatti, liuosta varten 10 mg/ml

Huomioitavaa

▼Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi millilitra infuusiokonsentraattia sisältää 10 mg ramusirumabia.

Yksi 10 ml injektiopullo sisältää 100 mg ramusirumabia.
Yksi 50 ml injektiopullo sisältää 500 mg ramusirumabia.

Ramusirumabi on ihmisen monoklonaalinen IgG-1-vasta-aine, joka on tuotettu hiiren (NS0) soluissa yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

Yksi 10 ml injektiopullo sisältää noin 17 mg natriumia.
Yksi 50 ml injektiopullo sisältää noin 85 mg natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Cyramza on tarkoitettu yhdessä paklitakselin kanssa pitkälle edenneen mahasyövän tai ruokatorvi-mahalaukkurajan adenokarsinooman hoitoon aikuisille potilaille, joiden tauti on edennyt aiemman platina- ja fluoropyrimidiinipohjaisen solunsalpaajahoidon jälkeen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Cyramza monoterapia on tarkoitettu pitkälle edenneen mahasyövän tai ruokatorvi-mahalaukkurajan adenokarsinooman hoitoon aikuisille potilaille, joiden tauti on edennyt aiemman platina- tai fluoropyrimidiinipohjaisen solunsalpaajahoidon jälkeen ja joilla hoito yhdessä paklitakselin kanssa ei ole tarkoituksenmukaista (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Cyramza on tarkoitettu yhdessä FOLFIRI-yhdistelmän (irinotekaani, foliinihappo ja 5-fluorourasiili) kanssa metastasoitunutta kolorektaalisyöpää (mCRC) sairastavien aikuispotilaiden hoitoon, joiden tauti on edennyt aiemman bevasitsumabi-, oksaliplatiini- ja fluoropyrimidiinipohjaisen hoidon aikana tai sen jälkeen.

Cyramza on tarkoitettu yhdessä dosetakselin kanssa paikallisesti levinneen tai metastasoituneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon aikuisille potilaille, joiden tauti on edennyt aiemman platinapohjaisen solunsalpaajahoidon jälkeen.

Ehto

Hoito tulee aloittaa ja hoitoa tulee jatkaa syöpähoitoihin perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus ja antotapa

Ramusirumabihoidon aloittaa ja sitä valvoo lääkäri, jolla on kokemusta syöpähoitojen toteuttamisesta.

Annostus

Mahasyöpä ja ruokatorvi-mahalaukkurajan adenokarsinooma

Cyramza yhdessä paklitakselin kanssa
Suositeltu ramusirumabiannos on 8 mg/kg 28 päivän syklin päivinä 1 ja 15 ennen paklitakseli-infuusiota. Suositeltu paklitakseliannos on 80 mg/m2 infuusiona laskimoon noin 60 minuutin aikana 28 päivän syklin päivinä 1, 8 ja 15. Potilaan täydellinen verenkuva ja veren kemiallinen koostumus on tutkittava maksan toiminnan selvittämiseksi ennen jokaista paklitakseli-infuusiota. Taulukossa 1 on ilmoitettu kriteerit, joiden on täytyttävä ennen jokaista paklitakseli-infuusiota.

Taulukko 1: Kriteerit, joiden on täytyttävä ennen jokaista paklitakseli-infuusiota

 

Kriteerit

Neutrofiilit

Päivä 1: ≥ 1,5 x 109/l

Päivät 8 ja 15: ≥ 1,0 x 109/l

Trombosyytit

Päivä 1: ≥ 100 x 109/l

Päivät 8 ja 15: ≥ 75 x 109/l

Bilirubiini

≤ 1,5 x viitealueen yläraja (ULN)

Aspartaattiaminotransferaasi (ASAT)/Alaniiniaminotransferaasi (ALAT)

Ei maksametastaaseja: ALAT/ASAT ≤ 3 x ULN

Maksametastaaseja: ALAT/ASAT ≤ 5 x ULN

Cyramza ainoana lääkkeenä
Suositeltu ramusirumabiannos monoterapiana on 8 mg/kg 2 viikon välein.

Kolorektaalisyöpä
Suositeltu ramusirumabiannos on 8 mg/kg 2 viikon välein laskimoinfuusiona annosteltuna, ennen FOLFIRI-yhdistelmän antoa. Ennen solunsalpaajahoidon aloittamista potilaalta on otettava täydellinen verenkuva. Taulukossa 2 on ilmoitettu kriteerit, joiden on täytyttävä ennen FOLFIRI-yhdistelmän antoa.

Taulukko 2: Kriteerit, joiden on täytyttävä ennen FOLFIRI-yhdistelmän antoa

 

Kriteerit

Neutrofiilit

≥ 1,5 x 109/l

Trombosyytit

≥ 100 x 109/l

Solunsalpaajahoitoon liittyvä ruoansulatuskanavan toksisuus

< Aste 1 (National Cancer Institute -instituutin Common Terminology Criteria for Adverse Events -kriteerit [NCI CTCAE])

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC)

Suositeltu ramusirumabiannos on 10 mg/kg 21 päivän syklin päivänä 1 ennen dosetakseli-infuusiota. Suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 infuusiona laskimoon noin 60 minuutin aikana 21 päivän syklin päivänä 1. Itä-Aasialaisille potilaille tulee harkita pienempää dosetakselin aloitusannosta 60 mg/m2 21 päivän syklin päivänä 1. Tarkat annosteluohjeet ks. dosetakselin valmisteyhteenveto.

Hoidon kesto

Hoidon jatkaminen on suositeltavaa, kunnes tauti etenee tai kehittyy sietämätöntä toksisuutta.

Esilääkitys

Esilääkitystä H1-antihistamiinilla (esim. difenhydramiinilla) suositellaan ennen ramusirumabi-infuusiota. Jos potilaalle kehittyy asteen 1 tai 2 infuusioreaktio, esilääkitys on annettava kaikkien tulevien infuusioiden yhteydessä. Jos potilaalle kehittyy toinen asteen 1 tai 2 infuusioreaktio, hänelle on annettava deksametasonia (tai vastaavaa). Seuraavien infuusioiden yhteydessä esilääkityksenä annetaan seuraavia tai vastaavia lääkevalmisteita: H1-antihistamiini (esim. difenhydramiinihydrokloridi) laskimoon, parasetamoli ja deksametasoni.

Esilääkitystä koskevat vaatimukset ja lisätiedot, ks. paklitakselin, FOLFIRI-yhdistelmän komponenttien ja dosetakselin valmisteyhteenvedot.

Ramusirumabiannostuksen muuttaminen

Infuusioreaktiot
Ramusirumabin infuusionopeus on puolitettava infuusion ajaksi ja kaikkien tulevien infuusioiden ajaksi, jos potilaalle kehittyy asteen 1 tai 2 infuusioreaktio. Jos potilaalle kehittyy asteen 3 tai 4 infuusioreaktio, ramusirumabin anto on lopetettava välittömästi ja pysyvästi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hypertensio
Potilaan verenpainetta on seurattava ennen jokaista ramusirumabin antokertaa ja hoidettava kliinisen tilanteen mukaan. Jos potilaalle kehittyy vaikea hypertensio, ramusirumabihoito on keskeytettävä tilapäisesti, kunnes verenpaine saadaan lääkityksellä hallintaan. Jos potilaalle kehittyy lääketieteellisesti merkittävä hypertensio, jota ei saada turvallisesti hallintaan verenpainelääkityksellä, ramusirumabihoito on lopetettava pysyvästi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Proteinuria
Potilaita on seurattava ramusirumabihoidon aikana proteinurian kehittymisen tai pahenemisen varalta. Jos virtsan proteiinipitoisuus on liuskatestissä ≥ 2+, potilaalta on kerättävä vuorokausivirtsa. Ramusirumabihoito on keskeytettävä väliaikaisesti, jos virtsan proteiinipitoisuus on ≥ 2 g/24 h. Kun virtsan proteiinipitoisuus on palautunut tasolle < 2 g/24 h, hoito aloitetaan uudestaan pienemmällä annoksella (ks. Taulukko 3). Annoksen pienentäminen uudestaan (ks. Taulukko 3) on suositeltavaa, jos virtsan proteiinipitoisuus palautuu tasolle ≥ 2 g/24 h.

Ramusirumabihoito on lopetettava pysyvästi, jos virtsan proteiinipitoisuus on > 3 g/24 h tai jos potilaalle kehittyy nefroottinen oireyhtymä.

Taulukko 3: Ramusirumabiannostuksen pienentäminen proteinurian takia

Alkuperäinen ramusirumabiannos:

Annoksen pienentäminen ensimmäisen kerran:

Annoksen pienentäminen toisen kerran:

8 mg/kg

6 mg/kg

5 mg/kg

10 mg/kg

8 mg/kg

6 mg/kg

Elektiivinen leikkaus tai haavojen huono paraneminen
Ramusirumabihoito on keskeytettävä väliaikaisesti vähintään 4 viikon ajaksi ennen elektiivistä leikkausta. Jos potilaalla on haavan paranemiskomplikaatioita, ramusirumabihoito on keskeytettävä väliaikaisesti, kunnes haava on täysin parantunut (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ramusirumabihoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalle ilmaantuu:
Vaikea tromboembolinen valtimotapahtuma (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Maha-suolikanavan perforaatio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Vaikea verenvuoto: NCI CTCAE -asteen 3 tai 4 verenvuoto (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Spontaanisti kehittynyt fisteli (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Paklitakseliannoksen muuttaminen
Paklitakseliannosta voidaan pienentää potilaan kokemasta toksisuuden asteesta riippuen. Jos potilaalla on NCI CTCAE -asteen 4 hematologinen toksisuus tai paklitakseliin liittyvä asteen 3 ei-hematologinen toksisuus, on suositeltavaa pienentää paklitakseliannosta 10 mg/m2 kaikissa seuraavissa sykleissä. Jos toksisuus pitkittyy tai uusiutuu, on suositeltavaa pienentää annosta toistamiseen 10 mg/m2.

FOLFIRI-annoksen muuttaminen
FOLFIRI-yhdistelmän yksittäisten komponenttien annoksia voidaan pienentää spesifisten toksisuuksien vuoksi. Kunkin FOLFIRI-komponentin annosmuutokset tulisi tehdä toisistaan riippumatta taulukon 4 mukaisesti. Taulukossa 5 on esitetty yksityiskohtia FOLFIRI-yhdistelmän komponenttien annosten siirtämisestä tai pienentämisestä seuraavassa syklissä spesifisten haittavaikutusten korkeimman asteen perusteella.

Taulukko 4: FOLFIRI-annoksen pienentäminen

FOLFIRI komponenttia

Annostaso

Aloitusannos

-1

-2

-3

Irinotekaani

180 mg/m2

150 mg/m2

120 mg/m2

100 mg/m2

5‑FU bolus

400 mg/m2

200 mg/m2

0 mg/m2

0 mg/m2

5‑FU infuusio

2400 mg/m2 yli 46‑48 tuntia

2000 mg/m2 yli 46‑48 tuntia

1600 mg/m2 yli 46‑48 tuntia

1200 mg/m2 yli 46‑48 tuntia

a 5-FU = 5-fluorourasiili

Taulukko 5: FOLFIRI-komponenttien annosmuutokset spesifisten haittavaikutusten perusteella

Haittavaikutus

NCI CTCAE -aste

Annoksen muuttaminen haittavaikutusta seuraavan syklin ensimmäisenä päivänä

Ripuli

2

Jos ripuli on korjaantunut asteeseen ≤ 1, pienennä 5-FU:n annostasoa yhdellä.

Toistuvan asteen 2 ripulin tapauksessa pienennä 5-FU:n ja irinotekaanin annostasoa yhdellä.

 

3

Jos ripuli on korjaantunut asteeseen ≤ 1, pienennä 5-FU:n ja irinotekaanin annostasoa yhdellä.

 

4

Jos ripuli on korjaantunut asteeseen ≤ 1, pienennä 5-FU:n ja irinotekaanin annostasoa kahdella.

Jos asteen 4 ripuli ei korjaannu asteeseen ≤ 1, siirrä 5-FU:n ja irinotekaanin antamista korkeintaan 28* päivän ajan, kunnes ripuli on lievittynyt asteeseen ≤ 1.

Neutropenia tai Trombosytopenia

 

Taulukon 2 hematologiset kriteerit täyttyvät

Taulukon 2 hematologiset kriteerit eivät täyty

 

2

Ei annosmuutoksia.

Pienennä 5-FU:n ja irinotekaanin annostasoa yhdellä.

 

3

Pienennä 5-FU:n ja irinotekaanin annostasoa yhdellä.

Siirrä 5-FU:n ja irinotekaanin antamista korkeintaan 28* päivän ajan, kunnes lievittynyt asteeseen ≤ 1, sitten pienennä 5-FU:n ja irinotekaanin annosta yhdellä tasolla.

 

4

Pienennä 5-FU:n ja irinotekaanin annostasoa kahdella.

Siirrä 5-FU:n ja irinotekaanin antamista korkeintaan 28* päivän ajan, kunnes lievittynyt asteeseen ≤ 1, sitten pienennä 5-FU:n ja irinotekaanin annosta kahdella tasolla.

Stomatiitti/Mukosiitti

2

Jos stomatiitti/mukosiitti on korjaantunut asteeseen ≤ 1, pienennä 5-FU:n annostasoa yhdellä.

Toistuvan asteen 2 stomatiitin tapauksessa pienennä 5-FU:n annostasoa kahdella.

 

3

Jos stomatiitti/mukosiitti on korjaantunut asteeseen ≤ 1, pienennä 5-FU:n annostasoa yhdellä.

Jos asteen 3 mukosiitti/stomatiitti ei lievity asteeseen ≤ 1, siirrä 5-FU:n antamista korkeintaan 28* päivän ajan, kunnes lievittynyt asteeseen ≤ 1, sitten pienennä 5-FU:n annosta kahdella tasolla.

 

4

Siirrä 5-FU:n antamista korkeintaan 28* päivän ajan, kunnes lievittynyt asteeseen ≤ 1, sitten pienennä 5-FU:n annosta kahdella tasolla.

Kuumeinen neutropenia

 

Taulukon 2 hematologiset kriteerit täyttyvät ja kuume on laskenut

Taulukon 2 hematologiset kriteerit eivättäyty ja kuume on laskenut

  

Pienennä 5-FU:n ja irinotekaanin annostasoa kahdella.

Siirrä 5-FU:n ja irinotekaanin antamista korkeintaan 28* päivän ajan, kunnes lievittynyt asteeseen ≤ 1, sitten pienennä 5-FU:n ja irinotekaanin annosta kahdella tasolla. Harkitse valkosolujen kasvutekijän käyttöä ennen seuraavaa sykliä.

* 28 päivän aikajakso alkaa haittavaikutusta seuraavan syklin ensimmäisenä päivänä.

Dosetakseliannoksen muuttaminen

Dosetakseliannosta voidaan pienentää potilaan kokemasta toksisuuden asteesta riippuen. Jos potilaalla on joko kuumeinen neutropenia, neutrofiileja < 500 solua/mm3 yli 1 viikon ajan, vaikeita tai kumulatiivisia ihoreaktioita tai muu asteen 3 tai 4 ei-hematologinen toksisuus dosetakselihoidon aikana, dosetakselihoito tulee keskeyttää, kunnes toksisuus on lieventynyt. On suositeltavaa pienentää dosetakseliannosta 10 mg/m2 kaikissa seuraavissa sykleissä. Jos toksisuus pitkittyy tai uusiutuu, on suositeltavaa pienentää annosta toistamiseen 15 mg/m2. Tässä tapauksessa Itä-Aasialaisten potilaiden, joiden aloitusannos oli 60 mg/m2, tulee keskeyttää dosetakselihoito (katso Annostus ja antotapa).

Erityisryhmät

Iäkkäät
Avaintutkimuksissa on rajallisesti näyttöä siitä, että 65-vuotiailla tai vanhemmilla potilailla on suurempi haittavaikutusten riski kuin alle 65-vuotiailla potilailla. Annoksen pienentämistä iäkkäillä potilailla ei suositella (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Cyramza-hoitoa munuaisten vajaatoimintapotilailla ei ole tutkittu. Kliiniset tiedot viittaavat siihen, että annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). Annoksen pienentämistä ei suositella.

Maksan vajaatoiminta
Cyramza-hoitoa maksan vajaatoimintapotilailla ei ole tutkittu. Kliiniset tiedot viittaavat siihen, että annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta. Ramusirumabin käytöstä vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tietoja (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). Annoksen pienentämistä ei suositella.

Pediatriset potilaat
Cyramzan turvallisuutta ja tehoa lasten ja alle 18-vuotiaiden nuorten hoidossa ei ole varmistettu.

Tietoja ei ole saatavilla.

Ei ole asianmukaista käyttää ramusirumabia pediatristen potilaiden pitkälle edenneen mahasyövän, ruokatorvi-mahalaukkurajan adenokarsinooman, paksu- ja peräsuolen adenokarsinooman eikä keuhkosyövän hoidossa.

Antotapa

Cyramza annetaan laimentamisen jälkeen noin 60 minuuttia kestävänä infuusiona laskimoon. Valmistetta ei saa antaa laskimoboluksena. Tarvittavan infuusion keston (noin 60 min) saavuttamiseksi infuusion enimmäisnopeutta (25 mg/min) ei saa ylittää, vaan infuusion kestoa on pidennettävä. Potilasta on seurattava infuusion aikana infuusioreaktioiden merkkien varalta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) ja asianmukaisten elvytysvälineiden saatavuus on varmistettava.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Ramusirumabi on vasta-aiheinen potilaille, jotka sairastavat ei-pienisoluista keuhkosyöpää ja joiden kasvaimessa on onteloita tai kasvain kiinnittyy pääsuoniin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Tromboemboliset valtimotapahtumat
Kliinisissä tutkimuksissa on ilmoitettu vakavia, joskus kuolemaan johtaneita tromboembolisia valtimotapahtumia, mm. sydäninfarkti, sydämenpysähdys, aivoverisuonitapahtuma ja aivoiskemia. Ramusirumabihoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalle kehittyy vaikea tromboembolinen valtimotapahtuma (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maha-suolikanavan perforaatiot
Ramusirumabi on angiogeneesiä estävä hoito, joka saattaa suurentaa maha-suolikanavan perforaatioiden riskiä. Maha-suolikanavan perforaatioita on ilmoitettu ramusirumabilla hoidetuilla potilailla. Ramusirumabihoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalle kehittyy maha-suolikanavan perforaatio (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Vaikea verenvuoto
Ramusirumabi on angiogeneesiä estävä hoito, joka saattaa suurentaa vaikean verenvuodon riskiä. Ramusirumabihoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalle kehittyy asteen 3 tai 4 verenvuoto (ks. kohta Annostus ja antotapa). Verenkuvaa ja hyytymisarvoja on seurattava, jos potilaalla on verenvuodoille altistava sairaus tai jos potilas saa antikoagulaatiohoitoa tai samanaikaisesti muita verenvuotoriskiä suurentavia lääkevalmisteita.

Ramusirumabin ja paklitakselin yhdistelmää saaneilla mahasyöpäpotilailla sekä ramusirumabin ja FOLFIRIN-yhdistelmää saaneilla metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavilla potilailla ilmoitettiin vaikeita maha-suolikanavan verenvuotoja, mukaan lukien kuolemaan johtaneita tapahtumia.

Keuhkoverenvuoto ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä
Potilailla, joilla on levyepiteelimäinen histologia, on suurempi riski saada vakava keuhkoverenvuoto. REVEL-tutkimuksessa ei kuitenkaan havaittu lisääntynyttä asteen 5 keuhkoverenvuotoa ramusirumabilla hoidetuilla potilailla, joilla oli levyepiteelimäinen histologia. Kliinisiin tutkimuksiin ei otettu mukaan ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavia potilaita, joilla oli ollut äskettäin keuhkoverenvuotoa (> 2,5 ml tai kirkkaan punaista verta) tai potilaita, joilla oli histologiasta riippumatta merkkejä kasvaimen onteloista lähtötilanteessa tai joilla oli merkkejä kasvaimen invaasiosta tai koteloitumisesta pääverisuoniin (ks. kohta Vasta-aiheet). Kliinisestä REVEL-tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, jotka saivat mitä tahansa terapeuttista antikoagulanttia ja/tai pitkäaikaisesti tulehduskipulääkkeitä tai muita verihiutaleiden estäjiä. Aspiriinin käyttö sallittiin annokseen 325 mg/päivässä saakka (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Infuusioreaktiot
Kliinisissä ramusirumabitutkimuksissa ilmoitettiin infuusioreaktioita. Valtaosa tapahtumista ilmaantui ensimmäisen tai toisen ramusirumabi-infuusion aikana tai sen jälkeen. Potilaita on seurattava infuusion aikana yliherkkyyden merkkien varalta. Oireita olivat mm. vapina/väristys, selkäkipu/spasmit, rintakipu ja/tai rinnan kireys, vilunväristykset, kuumat aallot, hengenahdistus, hengityksen vinkuminen, hypoksia ja parestesiat. Vaikeissa tapauksissa oireita olivat mm. bronkospasmi, supraventrikulaarinen takykardia ja hypotensio. Ramusirumabihoito on lopetettava välittömästi ja pysyvästi, jos potilaalle kehittyy asteen 3 tai 4 infuusioreaktio (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Hypertensio
Vaikean hypertension esiintyvyyden ilmoitettiin kasvaneen ramusirumabia saaneilla potilailla verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin. Useimmissa tapauksissa hypertensiota hoidettiin tavanomaisella verenpainelääkityksellä. Tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joiden hypertensio ei ollut hallinnassa. Ramusirumabihoitoa ei saa aloittaa potilailla, joiden aiemmin todettu hypertensio ei ole hallinnassa. Ramusirumabia saavien potilaiden verenpainetta on seurattava. Jos potilaalle kehittyy vaikea hypertensio, ramusirumabihoito on keskeytettävä väliaikaisesti, kunnes verenpaine saadaan lääkityksellä hallintaan. Ramusirumabihoito on lopetettava pysyvästi, jos lääketieteellisesti merkittävää hypertensiota ei saada hallintaan verenpainelääkityksellä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Haavojen huono paraneminen
Ramusirumabin vaikutusta ei ole arvioitu potilailla, joilla on vakavia haavoja tai haavoja, jotka eivät parane. Eläimillä tehdyssä tutkimuksessa ramusirumabi ei heikentänyt haavojen paranemista. Ramusirumabihoito on kuitenkin keskeytettävä vähintään 4 viikoksi ennen elektiivistä leikkausta, sillä angiogeneesiä estävänä hoitona ramusirumabihoito saattaa vaikuttaa haavojen paranemiseen haitallisesti. Leikkauksen jälkeistä ramusirumabihoidon jatkamista koskevan päätöksen tulee perustua kliiniseen arvioon riittävästä haavan paranemisesta.

Jos potilaalla on haavan paranemiskomplikaatioita hoidon aikana, ramusirumabihoito on keskeytettävä, kunnes haava on täysin parantunut (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta
Ramusirumabia on käytettävä varoen potilailla, joilla on vaikea maksakirroosi (Child–Pugh-luokka B tai C), kirroosi, johon liittyy hepaattinen enkefalopatia, kliinisesti merkittävä kirroosista johtuva askites tai hepatorenaalinen oireyhtymä. Ramusirumabia tulee käyttää näillä potilailla vain, jos hoidon mahdollisten hyötyjen arvioidaan olevan mahdollisen progressiivisen maksan vajaatoiminnan riskiä suurempia.

Fisteli
Potilailla saattaa olla suurentunut fisteliriski Cyramza-hoidon aikana. Ramusirumabihoito on lopetettava, jos potilaalle kehittyy fisteli (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Proteinuria
Proteinurian esiintyvyyden ilmoitettiin kasvaneen ramusirumabia saaneilla potilailla lumelääkettä saaneisiin potilaisiin verrattuna. Potilaita on seurattava ramusirumabihoidon aikana proteinurian kehittymisen tai pahenemisen varalta. Jos virtsan proteiinipitoisuus on liuskatestissä > 2+, potilaalta on kerättävä vuorokausivirtsa. Ramusirumabihoito on keskeytettävä väliaikaisesti, jos virtsan proteiinipitoisuus on ≥ 2 g/24 h. Kun virtsan proteiinipitoisuus on palautunut tasolle < 2 g/24 h, hoito aloitetaan uudestaan pienemmällä annoksella. Annoksen pienentäminen toistamiseen on suositeltavaa, jos virtsan proteiinipitoisuus palautuu tasolle ≥ 2 g/24 h. Ramusirumabihoito on lopetettava pysyvästi, jos virtsan proteiinipitoisuus on > 3 g/24 h tai jos potilaalle kehittyy nefroottinen oireyhtymä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Stomatiitti
Stomatiitin esiintyvyyden ilmoitettiin kasvaneen ramusirumabia ja kemoterapiaa saaneilla potilailla verrattuna lumelääkettä ja kemoterapiaa saaneisiin potilaisiin. Oireenmukainen hoito tulee aloittaa viipymättä, jos potilaalla ilmenee stomatiittia.

Munuaisten vajaatoiminta
Ramusirumabihoitoa koskevia turvallisuustietoja on saatavilla vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista rajallisesti (kreatiniinipuhdistuma 15-29 ml/min) (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Ruokavalion natriumrajoitus
Yksi 10 ml injektiopullo sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) eli sen voidaan
sanoa olevan ”natriumiton”.
Yksi 50 ml injektiopullo sisältää noin 85 mg natriumia. Tämä vastaa noin 4 %:a WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n enimmäisvuorokausiannoksesta aikuiselle.

Iäkkäät ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavat potilaat
Potilaiden, jotka saivat ramusirumabia ja dosetakselia edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon ja joiden tauti oli edennyt aiemman platinapohjaisen solunsalpaajahoidon jälkeen, korkeamman iän havaittiin viittaavan heikompaan tehoon (ks. kohta Farmakodynamiikka). Korkeampaan ikään, toimintakykyluokkaan ja kemoterapian todennäköiseen siedettävyyteen liittyvät komorbiditeetit tulee siksi arvioida huolellisesti ennen hoidon aloittamista iäkkäillä potilailla (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka).

Yhteisvaikutukset

Ramusirumabin ja paklitakselin välillä ei havaittu yhteisvaikutuksia. Ramusirumabin samanaikainen anto ei vaikuttanut paklitakselin farmakokinetiikkaan eikä paklitakselin samanaikainen anto ramusirumabin farmakokinetiikkaan. Ramusirumabin samanaikainen anto ei vaikuttanut irinotekaanin ja sen aktiivisen metabolitiin, SN-38:n, farmakokinetiikkaan. Ramusirumabin samanaikainen anto ei vaikuttanut dosetakselin farmakokinetiikkaan.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / Raskauden ehkäisy
Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on kehotettava välttämään raskautta Cyramza-hoidon aikana, ja heille on kerrottava raskauteen ja sikiöön mahdollisesti kohdistuvista riskeistä. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen ramusirumabiannoksen jälkeen.

Raskaus
Ramusirumabin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole olemassa tietoja. Riittäviä eläinkokeita lisääntymistoksisuuden selvittämiseksi ei ole tehty (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Angiogeneesi on välttämätöntä raskauden jatkumisen ja sikiön kehityksen kannalta, joten angiogeneesin estyminen ramusirumabin annon jälkeen saattaa vaikuttaa haitallisesti raskauteen ja sikiöön. Cyramzaa saa käyttää raskauden aikana vain, jos hoidon mahdolliset hyödyt äidille ylittävät siihen mahdollisesti liittyvät riskit. Jos potilas tulee raskaaksi ramusirumabihoidon aikana, hänelle on kerrottava raskauden jatkumiseen ja sikiöön mahdollisesti kohdistuvasta riskistä. Cyramzan käyttö ei ole suositeltavaa raskauden aikana eikä naisilla, jotka voivat saada lapsia mutta eivät käytä ehkäisyä.

Imetys
Ei tiedetä, erittyykö ramusirumabi ihmisen rintamaitoon. Erittyminen maitoon ja imeytyminen suun kautta on todennäköisesti vähäistä. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea, joten imetys on lopetettava Cyramza-hoidon ajaksi ja vähintään 3 kuukaudeksi viimeisen annoksen jälkeen.

Hedelmällisyys
Ramusirumabin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Eläintutkimusten perusteella on todennäköistä, että naisten hedelmällisyys heikkenee ramusirumabihoidon aikana (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Cyramzan ei tiedetä vaikuttavan ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn. Jos potilaalla on oireita, jotka vaikuttavat keskittymis- ja reaktiokykyyn, on suositeltavaa, että potilas ei aja eikä käytä koneita ennen kuin vaikutus häviää.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Vakavimpia ramusirumabihoitoon (monoterapia tai yhdistelmähoito solunsalpaajan kanssa) liittyviä haittavaikutuksia olivat:

  • Maha-suolikanavan perforaatio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
  • Vaikea maha-suolikanavan verenvuoto (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
  • Tromboembolinen valtimotapahtuma (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Yleisimmät haittavaikutukset ramusirumabihoitoa saaneilla potilailla olivat neutropenia, väsymys/voimattomuus, leukopenia, nenäverenvuoto, ripuli ja stomatiitti.

Haittavaikutustaulukko
Pitkälle edennyttä mahasyöpää, metastasoitunutta kolorektaalisyöpää tai ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastaneilla potilailla ilmoitetut haittavaikutukset on lueteltu alla MedDRA-elinjärjestelmäluokan, yleisyyden ja vaikeusasteen mukaan. Haittavaikutukset on luokiteltu seuraavan yleisyysluokituksen mukaan:

Hyvin yleiset (≥ 1/10)
Yleiset (≥ 1/100, < 1/10)
Melko harvinaiset (≥ 1/1000, < 1/100)
Harvinaiset (≥ 1/10000, < 1/1000)
Hyvin harvinaiset (< 1/10000)

Kussakin yleisyysluokassa haittavaikutukset on esitetty vakavuusasteen mukaan alenevassa järjestyksessä.

Mahasyöpä

Ramusirumabi yhdessä paklitakselin kanssa
Seuraavassa taulukossa on ilmoitettu RAINBOW-tutkimustuloksiin perustuvien haittavaikutusten yleisyys ja vaikeusaste. RAINBOW oli vaiheen 3 tutkimus pitkälle edennyttä mahasyöpää sairastaneilla aikuisilla potilailla, jotka satunnaistettiin saamaan ramusirumabia yhdessä paklitakselin kanssa tai lumelääkettä yhdessä paklitakselin kanssa.

Taulukko 6: Haittavaikutukset, joita ilmoitettiin ≥ 5 %:lla ramusirumabihoitoa saaneista potilaista RAINBOW-tutkimuksessa

Elinjärjestelmä

Esiintymistiheys

Haittavaikutus

Cyramza
+
paklitakseli
(N = 327)

Lumelääke
+
paklitakseli
(N = 329)

Toksisuus (kaikki asteet)
(%)

Asteen ≥ 3
toksisuus
(%)

Toksisuus (kaikki asteet)
(%)

Asteen ≥ 3
toksisuus
(%)

Veri ja imukudos

Hyvin yleiset

 

 

Neutropenia

54,4

40,7

31,0

18,8

Leukopenia

33,9

17,4

21,0

6,7

Trombosytopenia

13,1

1,5

6,1

1,8

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin yleiset

Hypoalbuminemia

11,0

1,2

4,9

0,9

Verisuonisto

Hyvin yleiset

Hypertensioa

25,1

14,7

5,8

2,7

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin yleiset

Nenäverenvuoto

30,6

0,0

7,0

0,0

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleiset

 

 

Maha-suolikanavan verenvuototapahtumatb

10,1

3,7

6,1

1,5

Suutulehdus

19,6

0,6

7,3

0,6

Ripuli

32,4

3,7

23,1

1,5

Munuaiset ja virtsatiet

Hyvin yleiset

Proteinuria

16,8

1,2

6,1

0,0

Yleisoireet ja anto­paikassa todettavat haitat

Hyvin yleiset

 

Väsymys/voimattomuus

56,9

11,9

43,8

5,5

Ääreisosien turvotus

25,1

1,5

13,7

0,6

a Mukaan lukien hypertensiivinen kardiomyopatia.
b MedDRA-termit mukaan lukien peräaukon verenvuoto, veriripuli, mahalaukun verenvuoto, maha-suolikanavan verenvuoto, verioksennus, veriuloste, peräpukamaverenvuoto, Mallory–Weissin oireyhtymä, veriuloste, ruokatorven verenvuoto, peräsuolen verenvuoto ja maha-suolikanavan yläosan verenvuoto.

RAINBOW-tutkimuksessa ≥ 1 %:lla ja < 5 %:lla ramusirumabin ja paklitakselin yhdistelmää saaneista potilaista ilmoitettuja kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia olivat maha-suolikanavan perforaatio (1,2 % ramusirumabi + paklitakseli vs. 0,3 % lume + paklitakseli) ja sepsis (3,1 % ramusirumabi + paklitakseli vs. 1,8 % lume + paklitakseli).

Ramusirumabi ainoana lääkkeenä
Seuraavassa taulukossa on ilmoitettu REGARD-tutkimustuloksiin perustuvien haittavaikutusten yleisyys ja vaikeusaste. REGARD oli vaiheen 3 tutkimus pitkälle edennyttä mahasyöpää sairastaneilla aikuisilla potilailla, jotka satunnaistettiin saamaan ramusirumabia monoterapiana ja parasta mahdollista tukihoitoa tai lumelääkettä ja parasta mahdollista tukihoitoa.

Taulukko 7: Haittavaikutukset, joita ilmoitettiin ≥ 5 %:lla ramusirumabihoitoa saaneista potilaista REGARD-tutkimuksessa

Elinjärjestelmä

Esiintymistiheys

Haittavaikutusa,b

Cyramza
(N = 236)

Lumelääke
(N = 115)

Toksisuus (kaikki asteetc)

(%)

Asteen 3–4 toksisuus

(%)

Toksisuus (kaikki asteet)

(%)

Asteen 3–4 toksisuus

(%)

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Yleiset

 

Hypokalemiad

5,9

2,1

5,2

0,9

Hyponatremia

5,5

3,4

1,7

0,9

Hermosto

Yleiset

Päänsärky

9,3

0

3,5

0

Verisuonisto

Hyvin yleiset

Hypertensioe

16,1

7,6

7,8

2,6

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleiset

 

Vatsakipuf

28,8

5,9

27,8

2,6

Ripuli

14,4

0,8

8,7

1,7

a MedDRA-termi (versio 15.0)
b Cyramzaan ei liittynyt asteen 5 haittavaikutuksia. Hoidossa ilmeni yksi asteen 4 hypokalemia ja yksi asteen 4 hyponatremia.
c Ks. kunkin toksisuusasteen NCI CTCAE -kriteerit (versio 4.0).
d MedDRA-termit: veren kaliumpitoisuuden pieneneminen ja hypokalemia.
e MedDRA-termit: verenpaineen kohoaminen ja hypertensio.
f MedDRA-termit: vatsakipu, alavatsakipu, ylävatsakipu ja maksakipu.

REGARD-tutkimuksessa ≥ 1 %:lla ja < 5 %:lla ramusirumabia saaneista potilaista ilmoitettuja kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia olivat: neutropenia, tromboembolinen valtimotapahtuma (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), suolitukos, nenäverenvuoto ja ihottuma.

Kliinisissä tutkimuksissa angiogeneesiä estävään hoitoon liittyneitä kliinisesti merkittäviä vaikutuksia (mukaan lukien asteen ≥ 3 vaikutukset) ramusirumabia saaneilla potilailla olivat maha-suolikanavan perforaatiot, infuusioreaktiot ja proteinuria (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kolorektaalisyöpä

Ramusirumabi yhdessä FOLFIRI-yhdistelmän kanssa

Seuraavassa taulukossa on ilmoitettu RAISE-tutkimustuloksiin perustuvien haittavaikutusten yleisyys ja vaikeusaste. RAISE oli vaiheen 3 tutkimus metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastaneilla aikuispotilailla, jotka satunnaistettiin saamaan ramusirumabin ja FOLFIRIn yhdistelmähoitoa tai lumelääkkeen ja FOLFIRIn yhdistelmähoitoa.

Taulukko 8: Haittavaikutukset, joita ilmoitettiin ≥ 5 %:lla ramusirumabihoitoa saaneista potilaista RAISE-tutkimuksessa

Elinjärjestelmä

Esiintymis tiheys

Haittavaikutus

Cyramza

+ FOLFIRI
(N = 529)

Lumelääke
+ FOLFIRI
(N = 528)

Toksisuus, kaikki asteet (%)

Asteen 3-4 toksisuus (%)

Toksisuus, kaikki asteet (%)

Asteen 3-4 toksisuus (%)

Veri ja imukudos

Hyvin yleiset

 

Neutropenia

58,8

38,4

45,6

23,3

Trombosytopenia

28,4

3,0

13,6

0,8

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Yleiset

Hypoalbuminemia

5,9

1,1

1,9

0,0

Verisuonisto

Hyvin yleiset

Hypertensio

26,1

11,2

8,5

2,8

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin yleiset

Nenäverenvuoto

33,5

0,0

15,0

0,0

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleiset

 

Ruoansulatuskanavan verenvuodot

12,3

1,9

6,8

1,1

Suutulehdus

30,8

3,8

20,8

2,3

Munuaiset ja virtsatiet

Hyvin yleiset

Proteinuriaa

17,0

3,0

4,5

0,2

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleiset

Käsi-jalkaoireyhtymä

12,9

1,1

5,5

0,4

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleiset

Ääreisosien turvotus

20,4

0,2

9,1

0,0

a Mukaan lukien nefroottisen oireyhtymän tapaukset.

RAISE-tutkimuksessa ≥ 1 %:lla ja < 5 %:lla ramusirumabin ja FOLFIRIn yhdistelmää saaneista potilaista ilmoitettuja kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia olivat maha-suolikanavan perforaatio (1,7 % ramusirumabi + FOLFIRI vs. 0,6 % lume + FOLFIRI).

RAISE-tutkimuksessa ramusirumabin ja FOLFIRIn yhdistelmällä hoidetuilla metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavilla potilailla yleisin (≥ 1 %) haittavaikutus, joka johti ramusirumabihoidon keskeyttämiseen, oli proteinuria (1,5 %). Yleisimmät haittavaikutukset (≥ 1 %), jotka johtivat yhden tai useamman FOLFIRI-komponentin keskeyttämiseen, olivat: neutropenia (12,5 %), trombosytopenia (4,2 %), ripuli (2,3 %) ja stomatiitti (2,3 %). FOLFIRI-komponenteista yleisimmin keskeytettiin 5-FU bolus.

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Ramusirumabi yhdessä dosetakselin kanssa
Seuraavassa taulukossa on ilmoitettu REVEL-tutkimustuloksiin perustuvien haittavaikutusten yleisyys ja vaikeusaste. REVEL oli vaiheen 3 tutkimus ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastaneilla aikuisilla potilailla, jotka satunnaistettiin saamaan ramusirumabia yhdessä dosetakselin kanssa tai lumelääkettä yhdessä dosetakselin kanssa.

Taulukko 9: Haittavaikutukset, joita ilmoitettiin ≥ 5 %:lla ramusirumabihoitoa saaneista potilaista REVEL-tutkimuksessa

Elinjärjestelmä

Esiintymistiheys

Haittavaikutus

Cyramza
+
dosetakseli
(N = 627)

Lumelääke
+
dosetakseli
(N = 618)

Toksisuus, kaikki asteet
(%)

Asteen
3-4 toksisuus
(%)

Toksisuus, kaikki asteet
(%)

Asteen
3-4 toksisuus
(%)

Veri ja imukudos

Hyvin yleinen

 

Kuumeinen neutropenia

15,9

15,9

10,0

10,0

Neutropenia

55,0

48,8

46,0

39,8

Trombosytopenia

13,4

2,9

5,2

0,6

Verisuonisto

Hyvin yleinen

Hypertensio

10,8

5,6

4,9

2,1

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin yleinen

Nenäverenvuoto

18,5

0,3

6,5

0,2

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen

Suutulehdus

23,3

4,3

12,9

1,6

Yleisoireet ja anto­paikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen

 

Väsymys/voimattomuus

54,7

14,0

50,0

10,5

Limakalvojen tulehdus

16,1

2,9

7,0

0,5

Ääreisosien turvotus

16,3

0

8,6

0,3

REVEL-tutkimuksessa ≥ 1 %:lla ja < 5 %:lla ramusirumabin ja dosetakselin yhdistelmää saaneista potilaista ilmoitettuja kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia olivat hyponatremia (4,8 % ramusirumabi + dosetakseli vs. 2,4 % lumelääke + dosetakseli), proteinuria (3,3 % ramusirumabi + dosetakseli vs. 0,8 % lumelääke + dosetakseli) ja maha-suolikanavan perforaatiot (1 % ramusirumabi + dosetakseli vs. 0,3 % lumelääke + dosetakseli).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta: www.fimea.fi

Yliannostus

Yliannostuksesta ihmisillä ei ole tietoa. Cyramzaa on annettu vaiheen 1 tutkimuksessa enintään 10 mg/kg kahden viikon välein. Siedettyä enimmäisannosta ei saavutettu. Yliannostustapauksessa on käytettävä elintoimintoja tukevaa hoitoa.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: solunsalpaajat, monoklonaaliset vasta-aineet, ATC-koodi: L01XC21.

Vaikutusmekanismi
Verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) reseptori 2 on VEGF:n indusoiman angiogeneesin keskeinen välittäjä. Ramusirumabi on kohdereseptorin humaani vasta-aine, joka sitoo spesifisesti VEGF-reseptori-2:n ja estää VEGF-A:n, VEGF-C:n ja VEGF-D:n sitoutumisen. Tämän seurauksena ramusirumabi estää VEGF-reseptori-2:n ja siitä alavirtaan olevien signalointikomponenttien ligandin stimuloimaa aktivaatiota, mukaan lukien p44/p42-mitogeeniaktivoidut proteiinikinaasit, neutralisoiva ligandin indusoima proliferaatio ja ihmisen endoteelisolujen migraatio.

Kliininen teho ja turvallisuus

Mahasyöpä:

RAINBOW
Maailmanlaajuisessa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa RAINBOW-tutkimuksessa Cyramzan ja paklitakselin yhdistelmää verrattiin lumelääkkeen ja paklitakselin yhdistelmään. Tutkimus tehtiin 665 potilaalla, joilla oli aiemman platinaa ja fluoropyrimidiiniä ja mahdollisesti myös antrasykliiniä sisältävän solunsalpaajahoidon jälkeen paikallisesti uusiutunut ja leikkauskelvoton tai metastasoitunut mahasyöpä (mukaan lukien ruokatorvi-mahalaukkurajan adenokarsinooma). Ensisijainen päätetapahtuma oli kokonaiselossaoloaika ja toissijaisia päätetapahtumia olivat etenemisvapaa elossaoloaika ja kokonaisvasteprosentti. Vaatimuksena oli, että potilaan tauti oli edennyt ensilinjan hoidon aikana tai 4 kk kuluessa viimeisestä ensilinjan hoidon annoksesta ja ECOG-toimintakykyluokka oli 0–1. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan Cyramzaa ja paklitakselia (n = 330) tai lumelääkettä ja paklitakselia (n = 335). Satunnaistaminen stratifioitiin maantieteellisen alueen, ensilinjan hoidon aloittamisesta taudin etenemiseen kuluneen ajan (< 6 kk vs. ≥ 6 kk) ja taudin mitattavuuden mukaan. Cyramzaa (8 mg/kg) tai lumelääkettä annettiin infuusiona laskimoon 2 viikon välein 28 päivän syklin aikana (päivinä 1 ja 15). Paklitakselia (80 mg/m2) annettiin infuusiona laskimoon kunkin 28 päivän syklin päivinä 1, 8 ja 15.

Valtaosa (75 %) tutkimuksessa satunnaistetuista potilaista oli saanut aiempaa platinan ja fluoropyrimidiinin yhdistelmähoitoa ilman antrasykliiniä. Loput (25 %) olivat saaneet aiemmin platinan ja fluoropyrimidiinin yhdistelmähoitoa yhdessä antrasykliinin kanssa. Tauti eteni ensilinjan hoidon aikana kahdella potilaalla kolmesta (66,8 %). Potilaiden lähtötilanteen demografiset tiedot ja taudin ominaisuudet olivat hoitoryhmissä yleisesti ottaen samankaltaiset: iän mediaani oli 61 vuotta, 71 % potilaista oli miehiä, 61 % oli valkoihoisia ja 35 % aasialaisia, 39 %:lla potilaista ECOG-toimintakykyluokka oli 0 ja 61 %:lla 1, 81 %:lla potilaista tauti oli mitattavissa, 79 %:lla potilaista oli mahasyöpä ja 21 %:lla ruokatorvi-mahalaukkurajan adenokarsinooma. Valtaosalla potilaista (76 %) tauti oli edennyt 6 kk kuluessa ensilinjan hoidon aloittamisesta. Cyramzan ja paklitakselin yhdistelmää saaneilla potilailla hoidon keston mediaani oli 19 viikkoa ja lumelääkettä ja paklitakselia saaneilla potilailla 12 viikkoa. Cyramzan suhteellisen annosintensiteetin mediaani oli 98,6 % ja lumeen 99,6 %. Paklitakselin suhteellisen annosintensiteetin mediaani oli 87,7 % Cyramza + paklitakseli -ryhmässä ja 93,2 % lumelääke + paklitakseli -ryhmässä. Haittatapahtumien takia hoidon lopettaneiden potilaiden prosenttiosuus oli samaa luokkaa: 12 % Cyramzaa ja paklitakselia saaneista potilaista ja 11 % lumelääkettä ja paklitakselia saaneista. Systeemistä syöpähoitoa annettiin lopettamisen jälkeen 47,9 %:lle Cyramzaa ja paklitakselia saaneista potilaista ja 46,0 %:lle lumelääkettä ja paklitakselia saaneista.

Kokonaiselossaoloaika parani tilastollisesti merkitsevästi Cyramzan ja paklitakselin yhdistelmää saaneilla potilailla lumelääkettä ja paklitakselia saaneisiin potilaisiin verrattuna (HR 0,807; 95 % lv: 0,678–0,962; p = 0,0169). Elossaolon mediaani piteni 2,3 kk enemmän Cyramza + paklitakseli -ryhmässä: 9,63 kk Cyramza + paklitakseli -ryhmässä ja 7,36 kk lumelääke + paklitakseli -ryhmässä. Etenemisvapaa elossaolo parani tilastollisesti merkitsevästi Cyramzan ja paklitakselin yhdistelmää saaneilla potilailla lumelääkettä ja paklitakselia saaneisiin potilaisiin verrattuna (HR 0,635; 95 % lv: 0,536–0,752; p < 0,0001). Etenemisvapaan elossaolon mediaani piteni 1,5 kk enemmän Cyramza + paklitakseli -ryhmässä: 4,4 kk Cyramza + paklitakseli -ryhmässä ja 2,9 kk lume + paklitakseli -ryhmässä. Objektiivinen vasteprosentti (täydellinen vaste + osittainen vaste) parani tilastollisesti merkitsevästi Cyramzan ja paklitakselin yhdistelmää saaneilla potilailla lumetta ja paklitakselia saaneisiin potilaisiin verrattuna (ristitulosuhde 2,140; 95 % lv: 1,499–3,160; p = 0,0001). Objektiivinen vasteprosentti oli Cyramza + paklitakseli -ryhmässä 27,9 % ja lumelääke + paklitakseli -ryhmässä 16,1 %. Kokonaiselossaoloaika ja etenemisvapaa elossaoloaika paranivat johdonmukaisesti ennalta määritellyissä ikään, sukupuoleen ja etniseen taustaan perustuvissa alaryhmissä ja useimmissa muissa ennalta määritellyissä alaryhmissä. Tehotulokset esitetään taulukossa 10.

Taulukko 10: Tehotietojen yhteenveto – hoitoaikomuspopulaatio (ITT-populaatio)

 

Cyramza + paklitakseli
N = 330

Lumelääke + paklitakseli
N = 335

Kokonaiselossaoloaika (kk)

  

Mediaani (95 % lv)

9,6 (8,5; 10,8)

7,4 (6,3; 8,4)

Riskisuhde (95 % lv)

0,807 (0,678; 0,962)

Stratifioitu log-rank-testin p-arvo

0,0169

Etenemisvapaa elossaoloaika (kk)

  

Mediaani (95 % lv)

4,4 (4,2; 5,3)

2,9 (2,8; 3,0)

Riskisuhde (95 % lv)

0,635 (0,536; 0,752)

Stratifioitu log-rank-testin p-arvo

< 0,0001

Objektiivinen vasteprosentti (täydellinen vaste + osittainen vaste)

  

Prosenttiosuus (95 % lv)

27,9 (23,3; 33,0)

16,1 (12,6; 20,4)

Ristitulosuhde

2,140 (1,449; 3,160)

CMH-testin stratifioitu p-arvo

0,0001

Lyhenteet: lv = luottamusväli, CMH = Cochran–Mantel–Haenszel

Kuva 1: Kokonaiselossaoloajan Kaplan–Meier -käyrät, Cyramza + paklitakseli vs. lumelääke + paklitakseli, RAINBOW-tutkimus

Kuva 2: Etenemisvapaan elossaoloajan Kaplan–Meier -käyrät, Cyramza + paklitakseli vs. lumelääke + paklitakseli, RAINBOW-tutkimus

REGARD
Monikansallisessa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa REGARD-tutkimuksessa Cyramzan ja parhaan mahdollisen tukihoidon yhdistelmää verrattiin lumelääkkeen ja parhaan mahdollisen tukihoidon yhdistelmään. Tutkimus tehtiin 355 potilaalla, joilla oli aiemman platina- tai fluoropyrimidiinipohjaisen solunsalpaajahoidon jälkeen paikallisesti uusiutunut ja leikkauskelvoton tai metastasoitunut mahasyöpä (mukaan lukien ruokatorvi-mahalaukkurajan adenokarsinooma). Ensisijainen päätetapahtuma oli kokonaiselossaoloaika ja toissijaisia päätetapahtumia oli etenemisvapaa elossaoloaika. Vaatimuksena oli, että potilaan tauti oli edennyt 4 kk kuluessa metastasoituneen taudin viimeisestä ensilinjan hoidon annoksesta, liitännäishoidon aikana tai 6 kk kuluessa viimeisestä liitännäishoitoannoksesta ja potilaan ECOG-toimintakykyluokka oli 0–1. Potilaiden tutkimukseenottokriteerinä oli, että kokonaisbilirubiini oli ≤ 1,5 mg/dl ja ASAT ja ALAT olivat ≤ 3 x ULN, tai jos potilaalla oli maksametastaaseja, ≤ 5 x ULN.

Potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan infuusiona laskimoon 8 mg/kg Cyramzaa (n = 238) tai lumelääkettä (n = 117) 2 viikon välein. Satunnaistaminen stratifioitiin edeltävien 3 kuukauden aikaisen painonlaskun (≥ 10 % vs. < 10 %), maantieteellisen alueen ja primaarikasvaimen sijainnin (mahalaukku vs. ruokatorvi-mahalaukkuraja) mukaan. Lähtötilanteen demografiset tiedot ja taudin ominaisuudet olivat tasapainotettu. ECOG-toimintakykyluokka oli 72 %:lla potilaista 1. REGARD-tutkimukseen ei otettu potilaita, joilla oli Child–Pugh -luokan B tai C maksakirroosi. Cyramza-hoitoa saaneista potilaista 11 % ja lumelääkettä saaneista 6 % lopetti hoidon haittatapahtumien takia. Kokonaiselossaoloaika parani tilastollisesti merkitsevästi Cyramzaa saaneilla potilailla lumelääkettä saaneisiin potilaisiin verrattuna (riskisuhde [HR] 0,776; 95 % lv: 0,603–0,998; p = 0,0473), eli kuoleman riski pieneni 22 % ja elossaoloajan mediaani piteni lumehoidon 3,8 kuukaudesta Cyramza-hoidon 5,2 kuukauteen. Etenemisvapaa elossaoloaika parani tilastollisesti merkitsevästi Cyramzaa saaneilla potilailla lumelääkettä saaneisiin potilaisiin verrattuna (HR 0,483; 95 % lv: 0,376–0,620; p < 0,0001), eli taudin etenemisen tai kuoleman riski pieneni 52 % ja etenemisvapaan elossaoloajan mediaani piteni lumehoidon 1,3 kuukaudesta Cyramza-hoidon 2,1 kuukauteen. Tehotulokset esitetään taulukossa 11.

Taulukko 11: Tehotietojen yhteenveto – ITT-hoitoaikomuspopulaatio

 

Cyramza
N = 238

Lumelääke
N = 117

Kokonaiselossaoloaika (kk)

  

Mediaani (95 % lv)

5,2 (4,4; 5,7)

3,8 (2,8; 4,7)

Riskisuhde (95 % lv)

0,776 (0,603; 0,998)

Stratifioitu log-rank-testin p-arvo

0,0473

Etenemisvapaa elossaoloaika (kk)

  

Mediaani (95 % lv)

2,1 (1,5; 2,7)

1,3 (1,3; 1,4)

Riskisuhde (95 % lv)

0,483 (0,376; 0,620)

Stratifioitu log-rank-testin p-arvo

< 0,0001

12 viikon etenemisvapaa elossaoloaika (%) (95 % lv)

40,1 (33,6; 46,4)

15,8 (9,7; 23,3)

Lyhenteet: lv = luottamusväli

Kuva 3: Kokonaiselossaoloajan Kaplan–Meier -käyrät, Cyramza vs. lumelääke, REGARD-tutkimus

Perustuen REGARD-tutkimuksen rajalliseen määrään HER2-positiivisia, mahasyöpää tai ruokatorvi-mahalaukkurajan adenokarsinoomaa sairastavia potilaita ja aiemmin trastutsumabilla hoidettuja potilaita (RAINBOW-tutkimuksessa), voidaan pitää epätodennäköisenä, että Cyramza vaikuttaisi haitallisesti tai ei tehoaisi potilaisiin, joilla on HER2-positiivinen mahasyöpä. Post hoc, stratifioimaton alaryhmä-analyysi RAINBOW-tutkimuksen potilaista, joita oli aiemmin hoidettu trastutsumabilla (n = 39), osoitti potilaille mahdollista etua elossaoloajassa (HR 0,679, 95 % CI 0,327, 1,419) ja etenemisvapaassa elossaoloajassa (PFS)(HR 0,399, 95 % CI 0,194, 0,822).

Kolorektaalisyöpä

RAISE
RAISE oli maailmanlaajuinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu tutkimus, jossa Cyramzan ja FOLFIRI-hoidon yhdistelmää verrattiin lumelääkkeen ja FOLFIRI-hoidon yhdistelmään etäpesäkkeistä kolorektaalisyöpää sairastaneilla potilailla, joilla tauti oli edennyt ensilinjan bevasitsumabi-, oksaliplatiini- ja fluoropyrimidiinihoidon aikana tai sen jälkeen. Vaatimuksena oli, että potilaiden ECOG-toimintakykyluokka oli 0 tai 1 ja että tauti oli edennyt 6 kuukauden kuluessa ensilinjan hoidon viimeisestä annoksesta. Potilaiden maksa-, munuais- ja koagulaatiotoiminnan oli oltava riittävä. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli anamneesissa hallitsematon perinnöllinen tai hankinnainen verenvuoto tai tromboottinen häiriö tai joilla oli ollut äskettäin vaikea (asteen ≥ 3) verenvuoto tai valtimotromboositapahtuma satunnaistamista edeltävien 12 kuukauden aikana. Tutkimuksesta suljettiin pois myös potilaat, joilla oli ollut valtimotromboositapahtuma, asteen 4 hypertensio, asteen 3 proteinuria, asteen 3–4 verenvuototapahtuma tai suolen perforaatio ensilinjan bevasitsumabihoidon aikana.

Yhteensä 1072 potilasta satunnaistettiin (1:1) saamaan joko Cyramzaa (n = 536) annoksena 8 mg/kg tai lumelääkettä (n = 536) yhdessä FOLFIRI-hoidon kanssa. Kaikki lääkevalmisteet annettiin laskimoon. FOLFIRI-hoidossa annettiin 180 mg/m2 irinotekaania 90 minuutin aikana ja samanaikaisesti 400 mg/m2 foliinihappoa 120 minuutin aikana, minkä jälkeen 5-fluorourasiilia annettiin ensin boluksena 400 mg/m2 2–4 minuutin aikana ja sitten 2400 mg/m2 jatkuvana infuusiona 46–48 tunnin aikana. Hoitojaksot toistettiin molemmissa ryhmissä 2 viikon välein. Jos potilas lopetti yhden tai useamman hoitokomponentin haittatapahtuman takia, hän sai jatkaa hoitoa yhdellä tai useammalla muulla hoitokomponentilla, kunnes tauti eteni tai ilmeni sietämätöntä toksisuutta. Ensisijainen päätetapahtuma oli kokonaiselossaoloaika ja toissijaisia päätetapahtumia olivat mm. etenemisvapaa elossaoloaika, objektiivinen vasteprosentti ja elämänlaatu EORTC:n (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) QLQ‑C30-kyselylomakkeella mitattuna. Satunnaistaminen stratifioitiin maantieteellisen alueen, kasvaimen KRAS-statuksen (mutantti tai villityyppi) ja ensilinjan hoidon aloittamisen jälkeen taudin etenemiseen kuluneen ajan mukaan (< 6 kk vs. ≥ 6 kk).

Hoitoryhmien hoitoaikomuspopulaatioiden demografiset ja lähtötilanteen tiedot olivat samanlaiset. Iän mediaani oli 62 vuotta, ja 40 % potilaista oli ≥ 65-vuotiaita, 57 % potilaista oli miehiä, 76 % oli valkoihoisia ja 20 % aasialaisia, 49 %:lla ECOG-toimintakykyluokka oli 0, 49 %:lla kasvaimessa oli KRAS-mutaatio ja 24 %:lla potilaista taudin etenemiseen kulunut aika ensilinjan hoidon aloittamisen jälkeen oli < 6 kuukautta. Systeemistä syöpähoitoa annettiin lopettamisen jälkeen 54 %:lle Cyramzaa ja FOLFIRI-hoitoa saaneista potilaista ja 56 %:lle lumetta ja FOLFIRI-hoitoa saaneista.

Kokonaiselossaoloaika parani tilastollisesti merkitsevästi Cyramzan ja FOLFIRI-hoidon yhdistelmää saaneilla potilailla verrattuna lumetta ja FOLFIRI-hoitoa saaneisiin (HR 0,844; 95 % lv: 0,730–0,976; p = 0,0219). Elossaoloajan mediaani piteni 1,6 kk enemmän Cyramza + FOLFIRI ‑ryhmässä: 13,3 kk Cyramza + FOLFIRI ‑ryhmässä ja 11,7 kk lume + FOLFIRI ‑ryhmässä. Etenemisvapaa elossaoloaika parani tilastollisesti merkitsevästi Cyramzan ja FOLFIRI-hoidon yhdistelmää saaneilla potilailla verrattuna lumetta ja FOLFIRI-hoitoa saaneisiin (HR 0,793; 95 % lv: 0,697–0,903; p = 0,0005). Etenemisvapaan elossaoloajan mediaani piteni 1,2 kk enemmän Cyramza + FOLFIRI ‑ryhmässä: 5,7 kk Cyramza + FOLFIRI ‑ryhmässä ja 4,5 kk lume + FOLFIRI ‑ryhmässä. Tehotulokset esitetään taulukossa 12 ja kuvissa 4 ja 5.

Kokonaiselossaoloajasta ja etenemisvapaasta elossaoloajasta tehtiin ennalta määritellyt analyysit stratifiointitekijöiden mukaan. Kokonaiselossaoloajan HR oli 0,82 (95 % lv: 0,67–1,0) potilailla, joilla kasvaimessa oli KRAS-villityyppi, ja 0,89 (95 % lv: 0,73–1,09) potilailla, joilla kasvaimessa oli KRAS-mutaatio. Kokonaiselossaoloajan HR oli 0,86 (95 % lv: 0,73–1,01) potilailla, joilla taudin etenemiseen kulunut aika ensilinjan hoidon aloittamisen jälkeen oli ≥ 6 kk, ja 0,86 (95 % lv: 0,64–1,13) potilailla, joilla taudin etenemiseen kulunut aika ensilinjan hoidon aloittamisen jälkeen oli < 6 kk. Molemmat ennalta määritellyt etenemisvapaan elossaoloajan ja kokonaiselossaoloajan alaryhmäanalyysit osoittivat, että Cyramza + FOLFIRI ‑hoidolla saavutettiin parempi hoitovaikutus kuin lume + FOLFIRI -hoidolla. Alaryhmien muodostusperusteet olivat ikä (< 65 ja ≥ 65 vuotta), sukupuoli, etninen tausta, ECOG-toimintakykyluokka (0 tai ≥ 1), etäpesäkkeitä sisältävien elinten lukumäärä, etäpesäkkeiden sijainti vain maksassa, primaarikasvaimen sijainti (paksusuoli tai peräsuoli) ja karsinoembryonaalisen antigeenin pitoisuus (< 200 mikrog/l, ≥ 200 mikrog/l). 32:ssa ennalta määritellyssä kokonaiselossaoloajan alaryhmäanalyysissä 33:sta HR oli < 1,0. Ainoa alaryhmä, jossa HR oli > 1, koski potilaita, joilla tauti oli edennyt < 3 kuukauden kuluessa ensilinjan bevasitsumabihoidon aloittamisesta (HR 1,02 [95 % lv: 0,68–1,55]). Tällä ainoalla alaryhmällä voidaan katsoa olevan aggressiivinen tauti, joka reagoi suhteellisen huonosti ensilinjan hoitoon. Molemmissa hoitoryhmissä potilailla, joilla oli neutropeniaa, oli pidempi kokonaiselossaoloajan mediaani kuin niillä, joilla ei ollut neutropeniaa. Kokonaiselossaoloajan mediaani potilailla, joilla oli minkä tahansa asteista neutropeniaa, oli suurempi ramusirumabiryhmässä (16,1 kk) kuin lumelääkeryhmässä (12,6 kk). Kokonaiselossaoloajan mediaani potilailla, joilla ei ollut neutropeniaa, oli 10,7 kk molemmissa ryhmissä.

Taulukko 12: Tehotietojen yhteenveto – ITT-populaatio

 

Cyramza + FOLFIRI
N = 536

Lumelääke + FOLFIRI
N = 536

Kokonaiselossaoloaika (kk)

  

Mediaani (95 % lv)

13,3 (12,4; 14,5)

11,7 (10,8; 12,7)

Riskisuhde (95 % lv)

0,84 (0,73; 0,98)

Stratifioitu log-rank-testin p-arvo

0,022

Etenemisvapaa elossaoloaika (kk)

  

Mediaani (95 % lv)

5,7 (5,5; 6,2)

4,5 (4,2; 5,4)

Riskisuhde (95 % lv)

0,79 (0,70; 0,90)

Stratifioitu log-rank-testin p-arvo

< 0,001

Lyhenteet: lv = luottamusväli

Kuva 4: Kokonaiselossaoloajan Kaplan–Meier -käyrät, Cyramza + FOLFIRI vs. lumelääke + FOLFIRI, RAISE-tutkimus

Kuva 5: Etenemisvapaan elossaoloajan Kaplan–Meier -käyrät, Cyramza + FOLFIRI vs. lumelääke + FOLFIRI, RAISE-tutkimus

Objektiivinen vasteprosentti oli samaa luokkaa molemmissa hoitoryhmissä (13,4 % ramusirumabi + FOLFIRI ‑ryhmässä vs. 12,5 % lume + FOLFIRI ‑ryhmässä). Taudin hallintaprosentti (täydellinen vaste + osittainen vaste + stabiili tauti) oli numeerisesti suurempi ramusirumabi + FOLFIRI ‑ryhmän potilailla (74,1 %) kuin lume + FOLFIRI ‑ryhmässä (68,8 %). Ramusirumabi + FOLFIRI ‑hoitoryhmän potilaat ilmoittivat elämänlaadun heikentyneen ohimenevästi useimmilla EORTC QLQ‑C30 ‑kyselylomakkeen asteikoilla verrattuna lume + FOLFIRI ‑hoitoryhmän potilaisiin. Ryhmien välisiä eroja ilmoitettiin vähän ensimmäisen hoitokuukauden jälkeen.

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

REVEL
REVEL oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu tutkimus, jossa Cyramzan ja dosetakselin yhdistelmää verrattiin lumelääkkeen ja dosetakselin yhdistelmään 1253 potilaalla, joilla oli paikallisesti edennyt tai metastasoitunut levyepiteelimäinen tai ei-levyepiteelimäinen keuhkosyöpä, joka oli edennyt yhden platinapohjaisen hoidon aikana tai sen jälkeen. Ensisijainen päätetapahtuma oli kokonaiselossaoloaika. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan Cyramzaa ja dosetakselia (n = 628) tai lumetta ja dosetakselia (n = 625). Satunnaistaminen stratifioitiin maantieteellisen alueen, sukupuolen, aiemman ylläpitohoidon ja ECOG-toimintakykyluokan mukaan. Cyramzaa (10 mg/kg) tai lumelääkettä ja dosetakselia (75 mg/m2) annettiin infuusiona laskimoon 21-päiväisen hoitojakson ensimmäisenä päivänä. Itä-Aasiassa sijaitsevissa tutkimuskeskuksissa annettiin pienempi dosetakseliannos (60 mg/m2) 21 päivän välein. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli ollut äskettäin vakava keuhkoverenvuoto, maha-suolikanavan verenvuoto tai postoperatiivinen verenvuoto, tai joilla oli merkkejä keskushermoston verenvuodosta, suuren ilmatien tai verisuonen kasvain, ontelo kasvaimessa tai anamneesissa merkittävä vuoto tai hallitsematon tromboottinen häiriö. Tutkimuksesta suljettiin pois myös potilaat, jotka saivat mitään terapeuttista antikoagulanttia ja/tai pitkäaikaisesti tulehduskipulääkkeitä tai muita verihiutaleiden estäjiä tai joilla oli hoitamaton, kliinisesti epävakaa aivo/keskushermoston metastaasi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Aspiriinin käyttö sallittiin annokseen 325 mg/päivä saakka. Tutkimuksessa oli mukana rajallinen määrä muita kuin valkoihoisia potilaita, erityisesti tummaihoisia potilaita (2,6 %). Siksi tässä potilasryhmässä ramusirumabin ja dosetakselin yhdistelmän käytöstä on rajallisesti kokemusta edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa, kuten myös potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, kardiovaskulaarinen sairaus tai lihavuus.

Potilaiden lähtötilanteen demografiset tiedot ja taudin ominaisuudet olivat hoitoryhmissä yleisesti ottaen samankaltaiset: iän mediaani oli 62 vuotta, 67 % potilaista oli miehiä, 82 % oli valkoihoisia ja 13 % aasialaisia, 32 %:lla potilaista ECOG-toimintakykyluokka oli 0 ja 67 %:lla 1, 73 %:lla potilaista tauti oli histologialtaan muunlainen kuin levyepiteelimäinen ja 26 %:lla levyepiteelimäinen. Yleisimpiä aiempia hoitoja olivat pemetreksedi (38 %), gemsitabiini (25 %), taksaani (24 %) ja bevasitsumabi (14 %). 22 % potilaista sai aiempaa ylläpitohoitoa. Dosetakselihoidon keston mediaani oli 14,1 viikkoa ramusirumabi + dosetakseli ‑ryhmässä (saatujen infuusioiden mediaani 4,0) ja 12,0 viikkoa lume + dosetakseli ‑ryhmässä (saatujen infuusioiden mediaani 4,0).

Kokonaiselossaoloaika parani tilastollisesti merkitsevästi Cyramzan ja dosetakselin yhdistelmää saaneilla potilailla verrattuna lumetta ja dosetakselia saaneisiin (HR 0,857; 95 % lv: 0,751–0,979; p = 0,024). Elossaoloajan mediaani piteni 1,4 kk enemmän Cyramza + dosetakseli ‑ryhmässä: 10,5 kk Cyramza + dosetakseli ‑ryhmässä ja 9,1 kk lume + dosetakseli ‑ryhmässä. Etenemisvapaa elossaoloaika parani tilastollisesti merkitsevästi Cyramzan ja dosetakselin yhdistelmää saaneilla potilailla verrattuna lumetta ja dosetakselia saaneisiin (HR 0,762; 95 % lv: 0,677–0,859; p = 0,001). Etenemisvapaan elossaoloajan mediaani piteni 1,5 kk enemmän Cyramza + dosetakseli ‑ryhmässä: 4,5 kk Cyramza + dosetakseli ‑ryhmässä ja 3 kk lume + dosetakseli ‑ryhmässä. Objektiivinen vasteprosentti parani merkitsevästi Cyramzan ja dosetakselin yhdistelmää saaneilla potilailla verrattuna lumetta ja dosetakselia saaneisiin (22,9 % vs. 13,6 %; p < 0,001). Ensisijainen elämänlaatuanalyysi osoitti, että elämänlaadun heikentymiseen kulunut aika oli hoitoryhmissä samaa luokkaa kaikilla keuhkosyövän oireasteikoilla (Lung Cancer Symptom Scale, LCSS) mitattuna.

Johdonmukaista edistymistä (ramusirumabi + dosetakseli vs. lume + dosetakseli) havaittiin tärkeissä etenemisvapaan elossaoloajan ja kokonaiselossaoloajan alaryhmissä. Kokonaiselossaoloaikaa koskevan alaryhmän tulokset olivat seuraavanlaiset: histologialtaan muunlainen kuin levyepiteelimäinen syöpä (HR 0,83; 95 % lv: 0,71–0,97; kokonaiselossaoloajan mediaani: 11,1 vs. 9,7 kk) ja levyepiteelimäinen syöpä (HR 0,88; 95 % lv: 0,69–1,13; kokonaiselossaoloajan mediaani: 9,5 vs. 8,2 kk); potilaat, jotka saivat aiempaa ylläpitohoitoa (HR 0,69; 95 % lv: 0,51–0,93; kokonaiselossaoloajan mediaani: 14,4 vs. 10,4 kk); aiemman hoidon aloittamisesta kulunut aika < 9 kk (HR 0,75; 95 % lv: 0,64–0,88; kokonaiselossaoloajan mediaani: 9,3 vs. 7,0 kk); < 65-vuotiaat potilaat (HR 0,74, 95 % lv: 0,62–0,87; kokonaiselossaoloajan mediaani 11,3 vs. 8,9 kk). Potilaiden, jotka saivat ramusirumabia ja dosetakselia edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon ja joiden tauti oli edennyt aiemman platinapohjaisen solunsalpaajahoidon jälkeen, korkeamman iän havaittiin viittaavan heikompaan tehoon (ks. kohta Farmakodynamiikka). Tehossa ei havaittu eroja hoitoryhmien välillä alaryhmissä ≥ 65-vuotiaat potilaat (kokonaiselossaoloajan HR 1,10, 95 % lv: 0,89-1,36; kokonaiselossaoloajan mediaani: 9,2 vs. 9,3 kk, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), ennen hoitoa taksaania saaneet potilaat (HR 0,81; 95 % lv: 0,62-1,07; kokonaiselossaoloajan mediaani: 10,8 vs. 10,4 kk) ja potilaat, joiden aiemman hoidon aloittamisesta kulunut aika oli ≥ 9 kk (HR 0,95; 95 % lv: 0,75-1,2; kokonaiselossaoloajan mediaani: 13,7 vs. 13,3 kk). Tehotulokset esitetään taulukossa 13.

Taulukko 13: Tehotietojen yhteenveto – ITT-populaatio

 

Cyramza + dosetakseli
N = 628

Lumelääke + dosetakseli
N = 625

Kokonaiselossaoloaika (kk)

Mediaani (95 % lv)

10,5 (9,5; 11,2)

9,1 (8,4; 10,0)

Riskisuhde (95 % lv)

0,857 (0,751; 0,979)

Stratifioitu log-rank-testin p-arvo

0,024

Etenemisvapaa elossaoloaika (kk)

 

Mediaani (95 % lv)

4,5 (4,2; 5,4)

3,0 (2,8; 3,9)

Riskisuhde (95 % lv)

0,762 (0,677; 0,859)

Stratifioitu log-rank-testin p-arvo

< 0,001

Objektiivinen vasteprosentti (täydellinen vaste + osittainen vaste)

 

Prosenttiosuus (95 % lv)

22,9 (19,7; 26,4)

13,6 (11,0; 16,5)

CMH-testin stratifioitu p-arvo

< 0,001

Lyhenteet: lv = luottamusväli, CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

Kuva 6: Kokonaiselossaoloajan Kaplan–Meier -käyrät, Cyramza + dosetakseli vs. lumelääke + dosetakseli, REVEL-tutkimus

Kuva 7: Etenemisvapaan elossaoloajan Kaplan–Meier -käyrät, Cyramza + dosetakseli vs. lumelääke + dosetakseli, REVEL-tutkimus

Potilaat, joiden ECOG-toimintakykyluokka (Eastern Cooperative Oncology Group) on ≥ 2
Avaintutkimuksiin ei otettu millään indikaatiolla mukaan potilaita, joiden ECOG-toimintakykyluokka oli ≥ 2. Tästä syystä Cyramzan turvallisuutta ja tehoa ei tunneta tässä potilaspopulaatiossa.

Immunogeenisyys
Lääkevasta-aineita tutkittiin potilailta useina ajankohtina kahdessa vaiheen 3 tutkimuksessa (RAINBOW ja REGARD). Näytteet tutkittiin 956 potilaalta: 527:ltä ramusirumabia saaneelta potilaalta ja 429:ltä vertailuhoitoa saaneelta potilaalta. Lääkevasta-aineita kehittyi 11:llä (2,2 %) ramusirumabia saaneista potilaista ja kahdella (0,5 %) vertailuhoitoa saaneista potilaista. Infuusioreaktioita ei esiintynyt kenelläkään potilaista, joille kehittyi lääkevasta-aineita. Yhdellekään potilaalle ei kehittynyt ramusirumabia neutraloivia vasta-aineita. Lääkevasta-aineiden vaikutusta ramusirumabin tehoon ja turvallisuuteen ei voida arvioida, sillä tietoja ei ole riittävästi.

Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Cyramza-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa mahalaukun adenokarsinoomassa, paksu- ja peräsuolen adenokarsinoomassa ja keuhkosyövässä (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Kun annostus oli 8 mg/kg 2 viikon välein, ramusirumabin geometriset Cmin-keskiarvot seerumissa olivat 49,5 μg/ml (vaihteluväli 6,3–228 μg/ml) ennen neljättä annosta ja 74,4 μg/ml (vaihteluväli 13,8–234 μg/ml) ennen seitsemättä annosta, kun ramusirumabia annettiin monoterapiana potilaille, joilla oli pitkälle edennyt mahasyöpä.

Kun ramusirumabin annostus oli 8 mg/kg 2 viikon välein yhdessä FOLFIRI-yhdistelmän kanssa, ramusirumabin geometriset Cmin-keskiarvot seerumissa olivat 46,3 µg/ml (vaihteluväli 7,7–119 µg/ml) ennen kolmatta annosta ja 65,1 µg/ml (vaihteluväli 14,5–205 µg/ml) ennen viidettä annosta, metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastaneilla potilailla.

Kun annostus oli 10 mg/kg 3 viikon välein, ramusirumabin geometriset Cmin-keskiarvot seerumissa olivat 28,3 μg/ml (vaihteluväli 2,5–108 μg/ml) ennen kolmatta annosta ja 38,4 μg/ml (vaihteluväli 3,1–128 μg/ml) ennen viidettä annosta, kun ramusirumabia annettiin yhdessä dosetakselin kanssa potilaille, joilla oli ei-pienisoluinen keuhkosyöpä.

Imeytyminen
Cyramza annetaan infuusiona laskimoon. Muita antoreittejä ei ole tutkittu.

Jakautuminen
Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella ramusirumabin vakaan tilan jakautumistilavuuden keskiarvo (% variaatiokerroin [CV %]) oli 5,4 l (15 %).

Biotransformaatio
Ramusirumabin metaboliaa ei ole tutkittu. Vasta-aineet häviävät pääosin katabolian vaikutuksesta.

Eliminaatio
Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella ramusirumabin keskipuhdistuma (CV %) oli 0,015 l/h (30 %) ja puoliintumisajan keskiarvo 14 päivää (20 %).

Riippuvaisuus ajasta ja annoksesta
Ramusirumabin (6–20 mg/kg) farmakokinetiikassa ei ollut selviä annossuhteen poikkeamia. Kumuloitumissuhde oli 1,5, kun ramusirumabia annettiin 2 viikon välein. Populaatiofarmakokineettisen mallin avulla tehtyjen simulaatioiden perusteella vakaa tila saavutetaan kuudenteen annokseen mennessä.

Iäkkäät
Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella ramusirumabialtistus ≥ 65-vuotiailla potilailla ei eronnut altistuksesta < 65-vuotiailla.

Munuaisten vajaatoiminta
Munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta ramusirumabin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella ramusirumabialtistus oli samaa luokkaa lievässä munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 – < 90 ml/min), keskivaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 – < 60 ml/min) tai vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma 15-29 ml/min) verrattuna normaaliin munuaistoimintaan (kreatiniinipuhdistuma ≥ 90 ml/min).

Maksan vajaatoiminta
Maksan vajaatoiminnan vaikutusta ramusirumabin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella ramusirumabialtistus lievässä maksan vajaatoiminnassa (kokonaisbilirubiini > 1,0–1,5 x viitealueen yläraja [ULN] ja mikä tahansa ASAT tai kokonaisbilirubiini ≤ 1,0 ULN ja ASAT > ULN) tai keskivaikeassa maksan vajaatoiminnassa (kokonaisbilirubiini > 1,5–3,0 x ULN ja mikä tahansa ASAT) oli samaa luokkaa kuin normaalissa maksatoiminnassa (kokonaisbilirubiini ja ASAT ≤ ULN). Ramusirumabia ei ole tutkittu vaikeassa maksan vajaatoiminnassa (kokonaisbilirubiini > 3,0 x ULN ja mikä tahansa ASAT).

Muut erityisryhmät
Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella seuraavien muuttujien ei todettu vaikuttavan ramusirumabin jakautumiseen: ikä, sukupuoli, etninen tausta, paino ja albumiiniarvo.

Altistus-vastesuhde

Teho
Altistus-vasteanalyysit osoittavat, että ramusirumabin teho korreloi ramusirumabialtistuksen kanssa avaintutkimuksissa. Teho (kokonaiselossaoloajan ja etenemisvapaan elossaoloajan pidentymisenä mitattuna) liittyi ramusirumabin altistusalueen suurenemiseen, kun ramusirumabia annettiin 8 mg/kg 2 viikon välein ja 10 mg/kg 3 viikon välein.

Turvallisuus
RAINBOW–tutkimuksessa asteen ≥ 3 hypertension, neutropenian ja leukopenian ilmaantuvuus lisääntyi ramusirumabialtistuksen suurentuessa. RAISE-tutkimuksessa asteen ≥ 3 neutropenian ilmaantuvuus lisääntyi ramusirumabialtistuksen suurentuessa. REVEL-tutkimuksessa asteen ≥ 3 kuumeisen neutropenian ja hypertension ilmaantuvuus lisääntyi ramusirumabialtistuksen suurentuessa.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Ramusirumabin karsinogeenisuutta tai geenitoksisuutta ei ole tutkittu eläinkokeissa.

Toistuvilla annoksilla toteutetuissa toksisuustutkimuksissa makakiapinoilla tunnistetut kohde-elimet olivat munuainen (glomerulonefriitti), luusto (epifyysilevyjen paksuuntuminen ja poikkeava endokondraalinen luutuminen) ja naaraiden sukuelimet (munasarjojen ja kohdun painon pienentyminen). Useissa elimissä havaittiin erittäin lieväasteista tulehdusta ja/tai mononukleaaristen solujen infiltraatiota.

Ramusirumabin lisääntymistoksisuutta ei ole tutkittu, mutta eläinmalleissa angiogeneesiin, VEGF:ään ja VEGF-reseptori-2:een on havaittu liittyvän naaraiden lisääntymistä, alkion ja sikiön kehitystä ja postnataalista kehitystä koskevia kriittisiä seikkoja. Ramusirumabin vaikutusmekanismin perusteella on todennäköistä, että ramusirumabi estää eläimillä angiogeneesiä ja vaikuttaa haitallisesti hedelmällisyyteen (ovulaatioon), istukan kehitykseen, sikiön kehitykseen ja postnataaliseen kehitykseen.

Kerta-annos ramusirumabia ei heikentänyt haavojen paranemista apinoilla koko paksuutta koskevassa viiltomallissa.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Histidiini, histidiinimonohydrokloridi, natriumkloridi, glysiini (E640), polysorbaatti 80 (E433), injektionesteisiin käytettävä vesi.

Yhteensopimattomuudet

Cyramzaa ei saa antaa eikä sekoittaa glukoosiliuoksen kanssa.

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Kestoaika

Avaamaton injektiopullo
3 vuotta.

Laimennuksen jälkeen
Kun Cyramza valmistetaan ohjeiden mukaan, infuusioliuos ei sisällä antimikrobisia säilöntäaineita.

Cyramzan on osoitettu säilyvän 9 mg/ml (0,9 %) NaCl-injektionesteessä kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 24 tunnin ajan 2–8 °C lämpötilassa tai 4 tunnin ajan 25 ºC lämpötilassa. Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulee käyttää välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikainen säilytysaika ja käyttöä edeltävät säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, kuitenkin yleensä enintään 24 tuntia 2–8 °C:n lämpötilassa, mikäli laimennus ei ole tapahtunut kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C–8 °C).
Ei saa jäätyä.
Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

CYRAMZA infuusiokonsentraatti, liuosta varten
10 mg/ml 10 ml (662,04 €), 50 ml (3148,95 €)

PF-selosteen tieto

Pakkaus, jossa yksi 10 ml:n injektiopullo.10 ml liuosta injektiopullossa (tyypin I lasia), jossa on klorobutyylikumitulppa, alumiinisinetti ja polypropeenikorkki.

Pakkaus, jossa yksi 50 ml:n injektiopullo. 50 ml liuosta injektiopullossa (tyypin I lasia), jossa on klorobutyylikumitulppa, alumiinisinetti ja polypropeenikorkki.

Valmisteen kuvaus:

Konsentraatti on kirkasta tai hiukan opalisoivaa, väritöntä tai hiukan kellertävää liuosta, jonka pH on 6,0.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Älä ravista injektiopulloa.

Valmista infuusioliuos aseptista tekniikkaa käyttäen, jotta valmistettu liuos pysyy steriilinä.

Injektiopullot on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten. Tarkasta injektiopullon sisältö hiukkasten ja värimuutosten varalta (infuusiokonsentraatin pitäisi olla kirkasta tai hiukan opalisoivaa, väritöntä tai hiukan kellertävää, eikä siinä saa olla näkyviä hiukkasia) ennen laimentamista. Jos havaitset hiukkasia tai värimuutoksia, hävitä injektiopullo.

Laske infuusioliuoksen valmistamista varten tarvittava ramusirumabin annos ja määrä. Injektiopullo sisältää joko 100 mg tai 500 mg 10 mg/ml ramusirumabiliuosta. Laimennukseen saa käyttää vain 9 mg/ml (0,9 %) NaCl-injektionestettä.

Jos käytössä on esitäytetty laskimoinfuusiopakkaus
Poista ramusirumabin lasketun määrän perusteella vastaava määrä 9 mg/ml (0,9 %) NaCl-injektionestettä esitäytetystä 250 ml laskimoinfuusiopakkauksesta. Siirrä laskettu määrä ramusirumabia aseptisesti laskimoinfuusiopakkaukseen. Pakkauksen sisältämän kokonaismäärän pitäisi olla lopuksi 250 ml. Kääntele pakkausta varovasti, jotta liuos sekoittuu riittävästi. Infuusioliuos EI SAA JÄÄTYÄ. Infuusioliuosta EI SAA RAVISTAA. Valmistetta EI SAA laimentaa muilla liuoksilla eikä antaa samassa infuusiossa muiden elektrolyyttien tai lääkevalmisteiden kanssa.

Jos käytössä on tyhjä laskimoinfuusiopakkaus
Siirrä laskettu määrä ramusirumabia aseptisesti tyhjään laskimoinfuusiopakkaukseen. Lisää riittävä määrä 9 mg/ml (0,9 %) NaCl-injektionestettä pakkaukseen, jotta kokonaistilavuudeksi tulee 250 ml. Kääntele pakkausta varovasti, jotta liuos sekoittuu riittävästi. Infuusioliuos EI SAA JÄÄTYÄ. Infuusioliuosta EI SAA RAVISTAA. Valmistetta EI SAA laimentaa muilla liuoksilla eikä antaa samassa infuusiossa muiden elektrolyyttien tai lääkevalmisteiden kanssa.

Parenteraaliset lääkevalmisteet tulee tarkastaa silmämääräisesti hiukkasten varalta ennen niiden antamista potilaalle. Jos valmisteessa näkyy hiukkasia, infuusioliuos on hävitettävä.

Hävitä injektiopulloon käyttämättä jäänyt ramusirumabi, sillä valmiste ei sisällä antimikrobisia säilöntäaineita.

Anna lääke infuusiopumpulla. Infuusio on annettava erillisen infuusioletkun kautta. Letkussa on oltava 0,22 mikronin proteiinisuodatin ja letku on huuhdeltava 9 mg/ml (0,9 %) NaCl-injektionesteellä infuusion lopussa.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

CYRAMZA infuusiokonsentraatti, liuosta varten
10 mg/ml 10 ml, 50 ml

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

L01XC21

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

20.09.2018

Yhteystiedot

OY ELI LILLY FINLAND AB
Laajalahdentie 23
00330 Helsinki

09 854 5250
www.lilly.fi
medinfo_finland@lilly.com
Lääketietopalvelu puh. 0800-140 240 (ma-pe 9-15)