Vertaa PF-selostetta

COMPETACT tabletti, kalvopäällysteinen 15/850 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi tabletti sisältää 15 mg pioglitatsonia (hydrokloridina) ja 850 mg metformiinihydrokloridia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Competact on tarkoitettu käytettäväksi erityisesti ylipainoisten tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavien aikuispotilaiden, joiden sokeritasapainoa ei saada riittävässä määrin hallintaan oraalisella metformiinilääkityksellä yksinään suurinta siedettyä annosta käyttäen, toisen linjan hoitoon.

Potilaan hoitovaste (esim. HbA1c-arvon pienentymä) tulee arvioida 3-6 kuukauden kuluttua pioglitatsonihoidon aloittamisesta. Potilaiden, joille ei saada riittävää vastetta, pioglitatsonilääkitys tulee lopettaa. Pitkäaikaishoidon mahdollisen riskin huomioiden lääkärin tulee varmistaa rutiinitarkastuksien yhteydessä, että potilas hyötyy pioglitatsonihoidosta (ks. valmisteyhteenvedon kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annostus ja antotapa

Annostus

Aikuiset, joiden munuaistoiminta on normaali (GFR ≥ 90 ml/min)

Suositeltu Competact-annos on pioglitatsonia 30 mg/päivässä ja metformiinihydrokloridia 1700 mg/päivässä (yksi Competact-tabletti 15 mg/850 mg kaksi kertaa päivässä).

Pioglitatsoniannoksen titraamista (lisättynä metformiinin optimaaliseen annokseen) tulee harkita, ennen kuin potilas siirretään Competact-lääkitykseen.

Metformiinimonoterapiasta voidaan siirtyä suoraan Competact-lääkitykseen, jos tämä on kliinisesti tarkoituksenmukaista.

Erityispotilasryhmät

Vanhukset
Metformiini erittyy munuaisten kautta. Competact-lääkitystä saavien vanhusten munuaisten toimintaa on seurattava säännöllisesti, sillä vanhuksilla on taipumusta munuaisten vajaatoimintaan (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Lääkärin on aloitettava hoito pienimmällä mahdollisella annoksella ja suurennettava annosta vähitellen, etenkin jos pioglitatsonia käytetään yhdessä insuliinin kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet kohta Nesteretentio ja sydämen vajaatoiminta).

Munuaisten vajaatoiminta
GFR-arvo on arvioitava ennen metformiinia sisältävien valmisteiden käytön aloittamista ja vähintään kerran vuodessa sen jälkeen. Jos munuaisten vajaatoiminnan etenemisriski on suurentunut tai kyseessä on iäkäs potilas, munuaistoiminta on arvioitava tiheämmin, esim. 3-6 kuukauden välein.

Metformiinin enimmäisvuorokausiannos on hyvä jakaa 2-3 annokseen vuorokaudessa. Jos potilaan GFR-arvo on < 60 ml/min, maitohappoasidoosin riskiä mahdollisesti suurentavat riskitekijät (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) on käytävä läpi ennen kuin metformiinihoidon aloittamista harkitaan.

Mikäli Competact-valmisteesta ei ole saatavilla asianmukaista vahvuutta, vaikuttavia aineita on käytettävä erillisinä valmisteina kiinteän yhdistelmävalmisteen sijasta.

GFR, ml/min

Metformiini

Pioglitatsonia

60–89

Enimmäisvuorokausiannos on 3000 mg.

Voidaan harkita annoksen pienentämistä suhteessa munuaistoiminnan heikkenemiseen.

Ei annosmuutosta

Enimmäisvuorokausiannos on 45 mg.

 

45–59

Enimmäisvuorokausiannos on 2000 mg.

Aloitusannos on enintään puolet enimmäisannoksesta.

30–44

Enimmäisvuorokausiannos on 1000 mg.

Aloitusannos on enintään puolet enimmäisannoksesta.

< 30

Metformiini on vasta-aiheinen.

Maksan vajaatoiminta
Competactia ei tule käyttää, jos potilaalla on heikentynyt maksan toiminta (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat
Competact-tablettien turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Tabletit niellään vesilasillisen kanssa.
Metformiinista johtuvat maha-suolikanavan oireet saattavat helpottua, jos Competact otetaan aterian yhteydessä tai heti aterian jälkeen.

Vasta-aiheet

Competact on kontraindisoitu, jos

  • potilaalla on yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
  • potilaalla on tai on ollut sydämen vajaatoimintaa (NYHA I-IV)
  • potilaalla on todettu tai aiemmin sairastettu virtsarakon syöpä
  • potilaalla on tutkimaton makroskooppinen hematuria
  • potilaalla on akuutti tai krooninen sairaus kuten sydämen tai hengitysteiden vajaatoiminta, äskettäin sairastettu sydäninfarkti tai sokki, jotka voivat aiheuttaa kudosten hapenpuutetta
  • potilaalla on maksan vajaatoimintaa
  • potilaalla on akuutti alkoholimyrkytys tai alkoholismi
  • akuutti metabolinen asidoosi tyypistä riippumatta (esim. maitohappoasidoosi, diabeettinen ketoasidoosi)
  • potilaalla on diabeteksesta johtuva pre‑kooma
  • vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR < 30 ml/min)
  • potilaalla on akuutti tila, joka voi johtaa munuaisten toimintahäiriöön, kuten:
    • potilaalla on dehydraatio
    • potilaalla on vakava infektio
    • potilaalla on sokki
  • potilaalle annetaan jodipitoisia varjoaineita suonensisäisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
  • potilas imettää (ks. kohta Raskaus ja imetys)

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Pioglitatsonin käytöstä yhtenä kolmen eri oraalisen diabeteslääkkeen yhdistelmähoidon osana ei ole kliinisiä kokemuksia.

Maitohappoasidoosi

Maitohappoasidoosi on hyvin harvinainen mutta vakava metabolinen komplikaatio, jota ilmenee useimmiten munuaistoiminnan akuutin heikkenemisen yhteydessä tai kardiorespiratorisen sairauden tai sepsiksen yhteydessä. Munuaistoiminnan akuutin heikkenemisen yhteydessä metformiinia kertyy elimistöön, mikä suurentaa maitohappoasidoosin riskiä.

Nestehukan (vaikea ripuli tai oksentelu, kuume tai vähentynyt nesteen saanti) yhteydessä Competactin käyttö on tauotettava, ja on suositeltavaa ottaa yhteys terveydenhuoltohenkilöstöön.

Jos potilas saa metformiinihoitoa, munuaistoimintaa potentiaalisesti heikentävien lääkevalmisteiden (kuten verenpainelääkkeiden, diureettien ja tulehduskipulääkkeiden) käyttö on aloitettava varoen. Muita maitohappoasidoosin riskitekijöitä ovat liiallinen alkoholinkäyttö, maksan vajaatoiminta, huonossa hoitotasapainossa oleva diabetes, ketoosi, pitkittynyt paasto ja kaikki tilat, joihin liittyy hypoksiaa, sekä maitohappoasidoosia potentiaalisesti aiheuttavien lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

Potilaille ja/tai hoitajille on kerrottava maitohappoasidoosin riskistä. Maitohappoasidoosin tyyppioireita ovat asidoottinen hengenahdistus, vatsakipu, lihaskrampit, voimattomuus ja hypotermia. Tilan edetessä kehittyy kooma. Jos potilaalla epäillään näitä oireita, hänen on lopetettava Competactin käyttö ja hakeuduttava välittömästi lääkärin hoitoon. Diagnostisia laboratoriolöydöksiä ovat veren matala pH (< 7,35), suurentunut plasman laktaattipitoisuus (> 5 mmol/l), suurentunut anionivaje ja suurentunut laktaatti-pyruvaattisuhde.

Munuaisten toiminta

GFR-arvo on arvioitava ennen hoidon aloittamista ja säännöllisesti sen jälkeen, ks. kohta Annostus ja antotapa. Metformiini on vasta-aiheinen potilailla, joiden GFR-arvo on < 30 ml/min, ja se on tauotettava, jos potilaalla on jokin munuaistoimintaan vaikuttava tila, ks. kohta Vasta-aiheet.

Munuaistoiminnan heikkeneminen on yleinen ja oireeton iäkkäillä henkilöillä. Erityisen huolellinen on oltava tilanteissa, joissa munuaisten toiminta saattaa heikentyä, esim. aloitettaessa kohonneen verenpaineen hoito, diureettihoito ja lääkitys tulehduskipulääkkeillä.

Nesteretentio ja sydämen vajaatoiminta

Pioglitatsoni saattaa aiheuttaa nesteretentiota, joka voi pahentaa tai nopeuttaa sydämen vajaatoimintaa. Kun hoidetaan sellaisia potilaita, joilla on ainakin yksi riskitekijä sydämen vajaatoiminnan kehittymiselle (kuten aikaisempi sydäninfarkti tai oireileva sepelvaltimotauti tai iäkäs potilas), lääkärin pitäisi aloittaa hoito pienimmällä mahdollisella annoksella ja suurentaa annosta vähitellen. Potilailta tulisi seurata sydämen vajaatoiminnan merkkejä ja oireita, painon nousua ja turvotusta erityisesti silloin, kun potilaan sydämen pumppausreservi on heikentynyt. Markkinoilletulon jälkeen on raportoitu sydämen vajaatoimintatapauksia, kun pioglitatsonia on käytetty yhdessä insuliinin kanssa tai kun pioglitatsonilla on hoidettu potilaita, joilla on jo aikaisemmin ollut sydämen vajaatoiminta. Koska sekä insuliinin että pioglitatsonin käyttöön saattaa liittyä nesteretentiota, näiden samanaikainen käyttö voi lisätä turvotuksen riskiä. Markkinoilletulon jälkeisessä käytössä on raportoitu myös ääreisturvotusta ja sydämen vajaatoimintaa, kun potilas on käyttänyt samanaikaisesti pioglitatsonia ja tulehduskipulääkkeitä (NSAID-lääkkeitä), mukaan lukien selektiivisiä COX-2-estäjiä. Competact-hoito tulee lopettaa, jos sydämen tila heikkenee.

Pioglitatsonilla tehtiin kardiovaskulaarinen päätetapahtumatutkimus alle 75-vuotiaille potilaille, joilla oli tyypin 2 diabetes ja edeltävästi todettu kliinisesti merkitsevä valtimonkovetustauti. Potilaalle lisättiin pioglitatsoni tai lumelääke aiemmin määrätyn diabetes- ja sydän- ja verisuonitautilääkityksen ohella. Hoidon kesto oli 3,5 vuoteen saakka. Tässä tutkimuksessa sydämen vajaatoimintaraportit lisääntyivät, mutta kuolleisuus ei kuitenkaan lisääntynyt.

Iäkkäät

Yhteiskäyttöä insuliinin kanssa on harkittava tarkasti iäkkäille vakavan sydämen vajaatoiminnan suurentuneen riskin vuoksi.

Ikään liittyvien riskien (etenkin virtsarakon syövän, murtumien ja sydämen vajaatoiminnan) vuoksi hyöty/riski-arviointi on tehtävä huolellisesti sekä ennen hoitoa että sen aikana iäkkäitä hoidettaessa.

Virtsarakon syöpä

Kontrolloitujen kliinisten tutkimusten meta-analyysissä virtsarakon syöpää ilmoitettiin useammin pioglitatsonia saaneilla potilailla (19 tapausta, 12 506 potilasta, 0.15 %) kuin kontrolliryhmässä (7 tapausta, 10 212 potilasta, 0,07 %) HR=2,64 (95 % CI 1,11-6,31, p = 0,029). Kun jätettiin pois potilaat, jotka olivat saaneet tutkimuslääkettä vähemmän kuin vuoden ajan virtsarakon syövän diagnoosihetkellä, tapauksia oli seitsemän (0,06 %) pioglitatsonia saaneilla ja kaksi tapausta (0,02 %) kontrolliryhmässä. Epidemiologiset tutkimukset ovat viitanneet myös lievästi suurentuneeseen virtsarakon syövän riskiin diabeetikoilla, jotka saavat pioglitatsonia; kaikissa tutkimuksissa ei kuitenkaan ole todettu tilastollisesti merkitsevää riskin suurenemista.

Virtsarakon syöpään liittyvät riskitekijät on arvioitava ennen pioglitatsonihoidon aloittamista (riskejä ovat ikä, tupakointi, työperäinen altistus syöpää aiheuttaville aineille tai altistus solunsalpaajille kuten syklofosfamidille tai aiempi sädehoito lantion alueelle). Mahdollinen makroskooppinen hematuria on tutkittava ennen pioglitatsonihoidon aloittamista.

Potilaita on neuvottava ottamaan heti yhteyttä lääkäriin, jos hoidon aikana ilmenee makroskooppista hematuriaa tai muita oireita kuten dysuriaa tai virtsaamispakkoa.

Maksan toiminnan seuranta

Markkinoilletulon jälkeen on raportoitu harvoin ilmenneen kohonneita maksaentsyymiarvoja ja maksasolutoiminnan häiriöitä pioglitatsonia käytettäessä (katso kohta Haittavaikutukset). Vaikka kuolemantapauksia onkin hyvin harvoin raportoitu, näiden syy-yhteyttä pioglitatsonihoitoon ei ole osoitettu. Siksi suositellaan, että Competactia saavien potilaiden maksan toimintaa seurataan säännöllisin väliajoin. Maksaentsyymien toiminta tulee tarkistaa kaikilta potilailta ennen Competact-hoidon aloittamista. Competact-hoitoa ei pidä aloittaa potilailla, joiden maksa-arvot ovat lähtötilanteessa koholla (ALAT > 2,5 kertaa normaalin ylärajan) tai jos potilaalla on joitakin merkkejä maksasairaudesta.

Competact-hoidon aloittamisen jälkeen suositellaan maksaentsyymien toiminnan tarkistusta aika ajoin kliinisen harkinnan mukaan. Jos ALAT-arvo nousee 3 kertaa yli normaalin ylärajan Competact-hoidon aikana, maksan toimintakokeet tulisi uusia niin pian kuin mahdollista. Pioglitatsonihoito tulee keskeyttää, jos ALAT-arvo on pysyvästi yli 3 kertaa normaalin ylärajan. Jos potilaalle kehittyy maksan toiminnan häiriöihin viittaavia oireita, kuten selittämätöntä pahoinvointia, oksentelua, vatsakipuja, uupumusta, ruokahaluttomuutta ja/tai virtsan tummumista, maksaentsyymitoiminta tulee tarkistaa. Competact-hoidon jatkamisesta voidaan päättää kliinisen arvion perusteella laboratoriolöydökset huomioiden. Jos havaitaan keltaisuutta, lääkevalmisteen käyttö tulee lopettaa.

Painon nousu

Kliinisten tutkimusten aikana pioglitatsonin havaittiin aiheuttavan annosriippuvaisesti painon nousua, mikä voi johtua rasvan kerääntymisestä ja joissakin tapauksissa siihen on liittynyt nesteen kerääntymistä. Joissakin tapauksissa painon nousu voi olla oire sydämen vajaatoiminnasta. Näin ollen potilaan painoa tulee seurata.

Hematologia

Pioglitatsonihoidon aikana keskimääräiset hemoglobiiniarvot (4 %:n suhteellinen lasku) ja hematokriittiarvot (4,1 %:n suhteellinen lasku) laskivat vähän, mikä saattaa liittyä hemodiluutioon.
Vertailevissa kliinisissä pioglitatsonitutkimuksissa havaittiin samanlaisia muutoksia metformiinia saaneilla potilailla (suhteellinen hemoglobiinin lasku 3-4 % ja hematokriitin 3,6-4,1 %).

Hypoglykemia

Potilailla, jotka saavat pioglitatsonia sisältävän yhdistelmävalmisteen lisäksi sulfonyyliureaa, voi olla annoksesta riippuvainen hypoglykemian vaara. Tällöin sulfonyyliurea-annoksen pienentäminen voi olla tarpeen.

Silmäsairaudet

Markkinoilletulon jälkeen on raportoitu tiatsolidiinidioneihin, mukaan lukien pioglitatsoni, liittyvästä puhjenneesta tai pahenneesta diabeettisesta makulaarisesta edeemasta, joka aiheuttaa näön heikkenemistä. Monet näistä potilaista kertoivat samanaikaisesta perifeerisesta edeemasta. Ei tiedetä, onko pioglitatsonin ja makulaarisen edeeman välillä suoraa yhteyttä, mutta lääkkeen määrääjien tulee ottaa huomioon makulaarisen edeeman mahdollisuus, jos potilaat kertovat näköhäiriöistä. Tällöin on harkittava potilaan lähettämistä asianmukaiseen oftalmologiseen tutkimukseen.

Leikkaukset

Koska Competact sisältää metformiinihydrokloridia, sen käyttö on lopetettava, jos sinulle tehdään leikkaus yleisanestesiassa, spinaalipuudutuksessa tai epiduraalipuudutuksessa. Hoito voidaan aloittaa uudelleen aikaisintaan 48 tunnin kuluttua leikkauksesta tai peroraalisen ravitsemuksen aloittamisesta, mikäli munuaistoiminta on arvioitu uudelleen ja todettu stabiiliksi.

Jodivarjoaineiden anto

Jodivarjoaineiden intravaskulaarinen anto voi johtaa varjoainenefropatiaan, joka johtaa Competactin kumuloitumiseen ja maitohappoasidoosin riskin suurenemiseen. Metformiinihoito on lopetettava ennen kuvantamistutkimusta tai sen yhteydessä ja aloitettava uudelleen vasta vähintään 48 tunnin kuluttua, kun munuaistoiminta on ensin arvioitu uudelleen ja todettu stabiiliksi; ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset.

Munasarjojen monirakkulatauti

Koska pioglitatsoni tehostaa insuliinin toimintaa, sen antaminen munasarjojen monirakkulatautia sairastaville potilaille voi johtaa ovulaation uudelleen käynnistymiseen. Näillä potilailla saattaa olla raskausriski. Potilaita on informoitava raskauden mahdollisuudesta. Jos potilas suunnittelee raskautta tai tulee raskaaksi pioglitatsonihoidon aikana, hoito on lopetettava (katso kohta Raskaus ja imetys).

Muut

Naisilla havaittiin olevan lisääntynyt murtumien esiintyvyys yhteisanalyysissä, jossa tarkasteltiin kliinisissä tutkimuksissa haittavaikutuksina esiintyneitä murtumia. Tutkimukset olivat satunnaistettuja, kontrolloituja kaksoissokkotutkimuksia (ks. kohta Haittavaikutukset).

Pioglitatsoniryhmässä murtumien laskettu ilmaantuvuus oli 1,9 murtumaa sataa naispotilasvuotta kohti, vertailuryhmässä vastaava luku oli 1,1. Tässä tutkimustietokannassa havaittu naisten lisäriski saada murtumia pioglitatsonihoidossa on näin ollen 0,8 murtumaa sataa potilasvuotta kohti.

Jotkut epidemiologiset tutkimukset viittaavat siihen, että murtumariski suurenee yhtä paljon sekä miehillä että naisilla. Kun potilaita hoidetaan pioglitatsonilla, murtumavaara tulee ottaa huomioon pitkäaikaishoidossa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Pioglitatsonin käytössä tulee noudattaa varovaisuutta, jos potilas käyttää samanaikaisesti CYP2C8:n isoentsyymin estäjiä (esim. gemfibrotsiili) tai induktoreja (esim. rifampisiini). Veren glukoositasapainoa tulee seurata tarkoin. Pioglitatsoniannoksen muuttamista suositellun annosalueen rajoissa tai diabeteksen hoidon muuttamista tulee harkita (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Yhteisvaikutukset

Metformiini

Samanaikaista käyttöä ei suositella

Alkoholi
Alkoholi-intoksikaatioon liittyy suurentunut maitohappoasidoosin riski etenkin paaston, vajaaravitsemuksen tai maksan vajaatoiminnan yhteydessä.

Jodivarjoaineet
Competact on lopetettava ennen kuvantamistutkimusta tai sen yhteydessä ja aloitettava uudelleen vasta vähintään 48 tunnin kuluttua, kun munuaistoiminta on ensin arvioitu uudelleen ja todettu stabiiliksi; ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Varotoimia vaativat yhdistelmät
Jotkin lääkevalmisteet voivat huonontaa munuaistoimintaa, mikä voi suurentaa maitohappoasidoosin riskiä. Tällaisia ovat esimerkiksi tulehduskipulääkkeet, myös selektiiviset syklo-oksigenaasi [COX] II:n estäjät, ACE:n estäjät, angiotensiini II ‑reseptorin salpaajat ja diureetit, etenkin loop-diureetit. Munuaistoiminnan tarkka seuranta on tarpeen, jos tällaisia valmisteita otetaan käyttöön tai käytetään yhdessä Competactin kanssa.

Kationisilla lääkevalmisteilla, jotka poistuvat erityksessä munuaistiehyeeseen (esimerkiksi simetidiini), saattaa olla yhteisvaikutusta metformiinin kanssa, koska ne käyttävät yhteistä munuaistiehyeiden kuljetusjärjestelmää. Seitsemälle normaalille vapaaehtoiselle tehty tutkimus osoitti, että simetidiini, jota annettiin 400 mg päivässä, suurensi metformiinin systeemistä altistusta (AUC) 50 %:lla ja huippupitoisuutta (Cmax) 81 %:lla. Sen vuoksi glykeemistä tasoa on tarkkailtava
huolellisesti ja suositellun annostuksen muuttamista ja muutoksia diabeteksen hoidossa on harkittava, kun kationisia, munuaistiehyeiden kautta erittyviä lääkevalmisteita annetaan yhtä aikaa.

Pioglitatsoni

Pioglitatsonin ja gemfibrotsiilin (sytokromi P450 2C8:n estäjä) yhteiskäytön on ilmoitettu johtaneen pioglitatsonin AUC-arvojen kolminkertaistumiseen. Annosriippuvaisten haittavaikutusten lisääntyminen on mahdollista, joten pioglitatsonin annoksen pienentäminen saattaa olla tarpeen, jos potilas käyttää samanaikaisesti gemfibrotsiilia. Glykeemisen hoitotasapainon tarkkaa seurantaa tulee harkita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Pioglitatsonin ja rifampisiinin (sytokromi P450 2C8:n induktori) yhteiskäytön on ilmoitettu johtaneen pioglitatsonin AUC-arvojen pienenemiseen 54 %:lla. Pioglitatsoniannoksen suurentaminen saattaa olla tarpeen, jos potilas käyttää samanaikaisesti rifampisiinia. Glykeemisen hoitotasapainon tarkkaa seurantaa tulee harkita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Glukokortikoideilla (systeemisesti tai paikallisesti annettuina), beeta-2-agonisteilla ja diureeteilla on luontainen hyperglykeeminen aktiviteetti. Tästä on kerrottava potilaalle ja verensokerin seurantaa on tehostettava, erityisesti hoidon alussa. Antihyperglykeemisten lääkkeiden annostusta on tarvittaessa muutettava, kun edellä mainittuja lääkkeitä käytetään samanaikaisesti tai kun niiden anto lopetetaan.

ACE:n estäjät saattavat alentaa verensokeriarvoja. Myös näissä tilanteissa antihyperglykeemisten lääkkeiden annostusta on tarvittaessa muutettava, kun ACE:n estäjää käytetään samanaikaisesti tai kun sen anto lopetetaan.

Interaktiotutkimuksissa on todettu, että pioglitatsonilla ei ole olennaista vaikutusta digoksiinin, varfariinin, fenprokumonin ja metformiinin farmakokinetiikkaan tai farmakodynamiikkaan. Ihmiselle tehdyissä tutkimuksissa ei havaittu sytokromin P450 1A:n, 2C8/9:n tai 3A4:n induktiota. In vitro -tutkimuksissa ei ole osoitettu minkään sytokromin P450 alatyypin inhibitiota. Interaktioita näiden entsyymien kautta metaboloituvien lääkkeiden (esim. suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, siklosporiini, kalsiuminsalpaajat ja HMGCoA-reduktaasin estäjät) kanssa ei ole odotettavissa.

Raskaus ja imetys

Prekliinistä tai kliinistä tietoa Competactin käytöstä raskauden tai imetyksen aikana ei ole.

Hedelmällisessä iässä olevat naiset / Ehkäisy miehille ja naisille

Competactia ei suositella hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka eivät käytä ehkäisyä. Jos potilas haluaa tulla raskaaksi, Competact-hoito on lopetettava.

Raskaus

Pioglitatsoniin liittyvät riskit
Pioglitatsonin käytöstä raskauden aikana ei ole riittävää tietoa. Eläinkokeissa ei ole osoitettu teratogeenisia vaikutuksia, mutta farmakologiseen vaikutukseen liittyvää sikiötoksisuutta on todettu (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Metformiiniin liittyvä riski
Eläimillä tehdyt kokeet eivät ole osoittaneet teratogeenisia vaikutuksia. Suppeat kliiniset kokeet eivät ole osoittaneet metformiinilla olevan epämuodostumia aiheuttavia vaikutuksia.

Competactia ei saa käyttää raskauden aikana. Jos raskaus alkaa, Competact-hoito on lopetettava.

Imetys

Sekä pioglitatsionin että metformiinin on osoitettu erittyvän imettävien rottien maitoon. Ei tiedetä, altistaako imetys lapsen lääkkeelle. Competactia ei tule sen vuoksi käyttää imetyksen aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Hedelmällisyys

Pioglitatsonilla tehdyissä hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia selvittäneissä eläinkokeissa ei esiintynyt vaikutuksia paritteluun, hedelmöittymiseen eikä hedelmällisyysindeksiin.
Metformiini ei vaikuttanut uros- ja naarasrottien hedelmällisyyteen, kun sitä annettiin niinkin suurina annoksina kuin 600 mg/kg/vrk, mikä on noin kolminkertainen annos ihmiselle suositeltuun enimmäisannokseen nähden kehon pinta-alan perusteella verrattuna.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Competactilla ei ole haitallista vaikutusta tai on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaan on kuitenkin oltava varovainen ajaessaan autoa tai käyttäessään koneita, jos hänellä esiintyy näköhäiriöitä.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Sekä Competact-tabletteja että pioglitatsonin ja metformiinin yhdistelmähoitoa on arvioitu kliinisissä tutkimuksissa (ks. kohta Farmakodynamiikka). Myös Competactin bioekvivalenssi pioglitatsonin ja metformiinin yhdistelmähoidon kanssa on osoitettu (ks. kohta Farmakokinetiikka). Hoidon alussa saattaa esiintyä vatsakipua, ripulia, ruokahaluttomuutta, pahoinvointia ja oksentelua. Nämä reaktiot ovat hyvin yleisiä, mutta häviävät useimmissa tapauksissa itsestään. Maitohappoasidoosi on vakava haittavaikutus, ja sitä esiintyy hyvin harvoin (< 1/10000) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Muita haittavaikutuksia, kuten luunmurtumia, painon nousua ja turvotusta saattaa esiintyä yleisesti (≥ 1/100, < 1/10) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutustaulukko
Kaksoissokkotutkimuksissa ja valmisteen markkinoilletulon jälkeen raportoidut haittavaikutukset luetellaan seuraavassa MedDRA-terminologian, elinryhmien ja absoluuttisen esiintyvyyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10000, < 1/1000), hyvin harvinainen (< 1/10000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen ilmaantuvuuden ja vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Haittavaikutus

Haittavaikutusten esiintyvyys

 

Pioglitatsoni

Metformiini

Competact

Infektiot

ylähengitystieinfektio

yleinen

 

yleinen

sinuiitti

melko harvinainen

 

melko harvinainen

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

virtsarakon syöpä

melko harvinainen

 

melko harvinainen

Veri ja imukudos

anemia

  

yleinen

Immuunijärjestelmä

yliherkkyys- ja allergiset reaktiot1

tuntematon

 

tuntematon

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

B12-vitamiinin vähentynyt imeytyminen2

 

hyvin harvinainen

hyvin harvinainen

maitohappoasidoosi

 

hyvin harvinainen

hyvin harvinainen

Hermosto

hypestesia

yleinen

 

yleinen

unettomuus

melko harvinainen

 

melko harvinainen

päänsärky

  

yleinen

makuaistin häiriöt

 

yleinen

yleinen

Silmät

näköhäiriö3

yleinen

 

yleinen

makulaturvotus

tuntematon

 

tuntematon

Ruoansulatuselimistö4

vatsakipu

 

hyvin yleinen

hyvin yleinen

ripuli

 

hyvin yleinen

hyvin yleinen

ilmavaivat

  

melko harvinainen

ruokahaluttomuus

 

hyvin yleinen

hyvin yleinen

pahoinvointi

 

hyvin yleinen

hyvin yleinen

oksentelu

 

hyvin yleinen

hyvin yleinen

Maksa ja sappi

hepatiitti5

 

tuntematon

tuntematon

Iho ja ihonalainen kudos

eryteema

 

hyvin harvinainen

hyvin harvinainen

kutina

 

hyvin harvinainen

hyvin harvinainen

urtikaria

 

hyvin harvinainen

hyvin harvinainen

Luusto, lihakset ja sidekudos

luunmurtuma6

yleinen

 

yleinen

nivelkipu

  

yleinen

Munuaiset ja virtsatiet

verivirtsaisuus

  

yleinen

Sukupuolielimet ja rinnat

erektiohäiriö

  

yleinen

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

turvotus7

  

yleinen

Tutkimukset

painon nousu8

yleinen

 

yleinen

suurentunut alaniiniaminotransferaasi-pitoisuus9

tuntematon

 

tuntematon

poikkeavuudet maksan toimintakokeissa5

 

tuntematon

tuntematon

Kuvaus joistakin haittavaikutuksista

1 Pioglitatsonihoitoa saavilla potilailla on raportoitu markkinoilletulon jälkeen yliherkkyysreaktioita kuten anafylaksiaa, angioedeemaa ja nokkosihottumaa.

2 B12-vitamiinin imeytymisen heikkeneminen sekä pitoisuuden pieneneminen seerumissa metformiinin pitkäaikaisen käytön aikana. Tällaisen etiologian huomioon ottamista suositellaan harkittavaksi, jos potilaalla on megaloblastinen anemia.

3 Näköhäiriöitä on raportoitu etupäässä hoidon alkuvaiheessa, ja ne liittyvät verensokerin vaihtelun aiheuttaman silmän linssin jänteyden ja taittovoiman (refractive index) tilapäisiin muutoksiin.

4 Ruoansulatuskanavan häiriöitä esiintyy useimmiten hoidon alussa, ja ne paranevat useimmissa tapauksissa itsestään.

5 Yksittäiset raportit: Normaalista poikkeavat tulokset maksan toimintatesteissä tai hepatiitti, jotka palautuvat normaaleiksi metformiinihoidon keskeyttämisen jälkeen.

6 Kliinisten tutkimusten aikana haittavaikutuksina ilmoitetuista luun murtumista tehtiin yhteisanalyysi. Tutkimukset olivat satunnaistettuja, vertailevia kaksoissokkotutkimuksia, joissa pioglitatsoniryhmässä oli yli 8 100 potilasta ja vertailuryhmässä yli 7 400 potilasta. Tutkimukset kestivät enimmillään 3,5 vuotta. Naisilla havaittiin enemmän murtumia pioglitatsoniryhmässä (2,6 %) kuin vertailuryhmässä (1,7 %). Miehillä, jotka saivat pioglitatsonia, ei havaittu murtumien lisääntymistä vertailuvalmisteeseen nähden (pioglitatsoni 1,3 % vs. vertailuvalmiste 1,5 %). Kolme ja puoli vuotta kestäneessä PROactive tutkimuksessa, 44/870 (5,1 %; 1,0 murtumaa 100 potilasvuotta kohti) pioglitatsonilla hoidetuista naisista sai murtumia, vertailuryhmässä murtumia oli 23/905 (2,5 %; 0,5 murtumaa 100 potilasvuotta kohti). Kyseisessä tutkimuksessa pioglitatsoniryhmän naisilla todettu murtumariskin suureneminen vastasi siis 0,5 murtumaa 100 potilasvuotta kohti. Miehillä, jotka saivat pioglitatsonia, ei havaittu murtumien lisääntymistä vertailuvalmisteeseen nähden (pioglitatsoni 1,7 % vs. vertailuvalmiste 2,1 %). Markkinoilletulon jälkeen luunmurtumia on ilmoitettu sekä miehillä että naisilla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

7 Vaikuttavalla vertailuaineella kontrolloiduissa tutkimuksissa metformiinilla ja pioglitatsonilla hoidetuista potilaista 6,3 %:lla ilmeni turvotusta, kun taas sulfonyyliurean lisääminen metformiiniin johti turvotukseen 2,2 %:lla potilaista. Turvotus oli yleensä lievää tai kohtalaista eikä tavallisesti vaatinut hoidon keskeyttämistä.

8 Vaikuttavalla vertailuaineella kontrolloiduissa tutkimuksissa pioglitatsonia monoterapiana saaneiden potilaiden paino nousi keskimäärin 2-3 kg vuoden aikana. Yhdistelmähoitotutkimuksissa pioglitatsonihoidon lisääminen metformiinihoitoon aiheutti keskimäärin 1,5 kg:n painon nousun vuoden aikana.

9 Pioglitatsonilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ALAT-arvon suurenemista yli kolminkertaiseksi normaalien viitearvojen ylärajaan nähden ilmaantui yhtä usein kuin lumelääkeryhmässä, mutta harvemmin kuin metformiinia tai sulfonyyliureaa saaneissa verrokkiryhmissä. Keskimääräinen maksaentsyymipitoisuus pieneni pioglitatsonihoidon yhteydessä.

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa sydämen vajaatoimintaa raportoitiin pioglitatsoniryhmässä saman verran kuin lume-, metformiini- ja sulfonyyliurearyhmissä, mutta sen esiintyvyys kasvoi pioglitatsoni-insuliiniyhdistelmässä. Päätetapahtumatutkimuksessa, jossa potilailla oli entuudestaan kliinisesti merkitsevä valtimonkovetustauti, vakavan sydämen vajaatoiminnan esiintyvyys oli 1,6 % suurempi pioglitatsonilla kuin lumelääkkeellä, kun pioglitatsoni lisättiin hoitoon, jossa insuliini oli mukana. Tämä ei kuitenkaan johtanut kuolleisuuden lisääntymiseen. Tässä tutkimuksessa havaittiin, että sekä pioglitatsonia että insuliinia käyttävillä ≥ 65-vuotiailla potilailla oli enemmän sydämen vajaatoimintaa kuin alle 65-vuotiailla potilailla (9,7 % vs. 4,0 %). Jos potilas käytti insuliinia mutta ei pioglitatsonia, sydämen vajaatoiminnan ilmaantuvuus oli 8,2 % ≥ 65-vuotiailla ja 4,0 % alle 65-vuotiailla. Sydämen vajaatoimintaa on raportoitu pioglitatsonin markkinoilletulon jälkeen, ja useammin silloin, kun pioglitatsonia käytettiin yhdistettynä insuliiniin tai potilaille, joilla oli esiintynyt sydämen vajaatoimintaa aikaisemmin. (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta: www.fimea.fi

Yliannostus

Potilaat ovat ottaneet kliinisissä tutkimuksissa pioglitatsonia yli suositellun 45 mg:n enimmäispäiväannoksen. Suurin tiedossa oleva annos, mihin ei liittynyt mitään oireita, on 120 mg/vrk neljän päivän ajan ja sen jälkeen 180 mg/vrk seitsemän päivän ajan.

Metformiinin runsas yliannos (tai muut olemassa olevat maitohappoasidoosin riskitekijät) voivat johtaa maitohappoasidoosiin, joka on lääketieteellinen hätätapaus ja vaatii sairaalahoitoa.

Tehokkain tapa poistaa elimistöstä laktaatti ja metformiini on hemodialyysi.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: diabeteslääkkeet, oraalisten veren glukoosipitoisuutta pienentävien lääkkeiden yhdistelmävalmisteet. ATC-koodi: A10BD05.

Competactissa on yhdistetty kaksi hyperglykeemistä vaikuttavaa ainetta, pioglitatsoni ja metformiinihydrokloridi, joiden vaikutusmekanismit vahvistavat toisiaan hoidettaessa tyypin 2 diabetespotilaiden sokeritasapainoa. Pioglitatsoni kuuluu tiatsolidiinidioneihin ja metformiinihydrokloridi kuuluu biguanideihin. Tiatsolidiinidionit vaikuttavat ensisijaisesti vähentämällä insuliiniresistenssiä, ja biguanidit vähentävät pääasiassa endogeenista sokerintuotantoa maksassa.

Pioglitatsonin ja metformiinin yhdistelmä
Kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa rinnakkaisryhmätutkimuksessa, joka tehtiin tyypin 2 diabeetikoille, joiden HbA1c-arvo oli lähtötilanteessa keskimäärin 9,5 %, arvioitiin seuraavia valmisteita: pioglitatsonin ja metformiinin kiinteä 15 mg/850 mg yhdistelmätabletti kahdesti vuorokaudessa (n = 201), 15 mg pioglitatsonia kahdesti vuorokaudessa (n = 189) ja 850 mg metformiinia kahdesti vuorokaudessa (n = 210). Aiempi diabeteslääkitys lopetettiin 12 viikkoa ennen lähtötasomittauksia. 24 hoitoviikon jälkeen ensisijainen päätetapahtuma, HbA1c-arvon keskimuutos lähtötilanteeseen nähden, oli yhdistelmätablettiryhmässä -1,83 %, pioglitatsoniryhmässä -0,96 % (p < 0,0001) ja metformiiniryhmässä -0,99 % (p < 0,0001).

Tutkimuksessa havaittu turvallisuusprofiili vastasi kunkin valmisteen tiedossa olevia haittavaikutuksia, eikä mitään uusiin turvallisuuskysymyksiin viittaavaa tullut esille.

Pioglitatsoni
Pioglitatsonin vaikutus näyttää perustuvan insuliiniresistenssin pienenemiseen. Ilmeisesti pioglitatsoni vaikuttaa aktivoimalla tiettyjä tumareseptoreita (peroksisomiproliferaattorin aktivoima gammareseptori). Tumareseptorien aktivoituminen johtaa eläimissä maksan, rasvasolujen ja poikkijuovaisten lihassolujen lisääntyneeseen insuliiniherkkyyteen. Pioglitatsonihoidon on voitu osoittaa vähentävän maksan glukoosin tuottoa ja lisäävän glukoosin käyttöä insuliiniresistenssissä.

Tyypin 2 diabetesta sairastavien sekä paastonaikainen että myös aterianjälkeinen verensokeritasapaino paranee. Parantuneeseen verensokeritasapainoon on liittynyt alentunut paaston- ja aterianjälkeinen insuliinitaso. Kliinistä tutkimusta, jossa verrattiin pioglitatsonia ja gliklatsidia monoterapiana, jatkettiin kaksi vuotta, jotta voitiin arvioida aika hoidon tehon menetykseen (määriteltynä HbA1c ≥ 8,0 % ensimmäisen kuuden kuukauden hoidon jälkeen). Kaplan-Meier-analyysi osoitti, että gliklatsidihoidon teho heikkeni lyhyemmässä ajassa kuin pioglitatsonin. Kahden vuoden aikana pioglitatsonia saaneista 69 %:n verensokeritasapaino pysyi hallinnassa (määriteltynä HbA1c < 8,0 %),
kun glikatsidia saaneiden vastaava luku oli 50 %. Kaksi vuotta kestäneessä tutkimuksessa pioglitatsonia verrattiin gliklatsidiin metformiiniin liitettynä. Vuoden jälkeen sokeritasapaino oli samanlainen molemmissa hoitoryhmissä, kun mittana käytettiin HbA1c:n keskimääräistä muutosta lähtöarvoon verrattuna. Toisen vuoden aikana HbA1c-taso huononi vähemmän pioglitatsonilla kuin gliklatsidilla.

Lumekontrolloidussa tutkimuksessa potilaat, joiden diabetesta ei saatu tasapainoon huolimatta 3 kuukauden insuliinihoidon optimoinnista, satunnaistettiin joko pioglitatsonille tai lumelääkkeelle 12 kuukauden ajaksi. HbA1c pieneni keskimäärin 0,45 %-yksikköä enemmän pioglitatsoniryhmän potilailla kuin niillä, jotka jatkoivat pelkällä insuliinihoidolla, huolimatta siitä että insuliiniannosta pienennettiin pioglitatsoniryhmässä.

HOMA-analyysi (Homeostasis Model Assessment) osoittaa, että pioglitatsoni parantaa sekä beetasolujen toimintaa että lisää insuliiniherkkyyttä. Kaksi vuotta kestäneet tutkimukset ovat osoittaneet tämän vaikutuksen pysyvyyden.

Vuoden kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa pioglitatsonilla saavutettiin johdonmukaisesti lähtöarvoon verrattuna tilastollisesti merkitsevä aleneminen albumiini/kreatiniini-suhteessa.

Pioglitatsonin vaikutusta tutkittiin pienessä kahdeksantoista viikkoa kestäneessä tutkimuksessa (pioglitatsonimonoterapia 45 mg vs. lume), joka tehtiin tyypin 2 diabetespotilaille. Pioglitatsonihoitoon todettiin liittyvän merkitsevää painon nousua. Viskeraalinen rasva väheni huomattavasti, kun taas ekstra-abdominaalinen rasva lisääntyi. Samankaltaisten kehon rasvamuutosten myötä insuliiniherkkyyden on todettu parantuvan pioglitatsonihoidon aikana. Useimmissa kliinisissä tutkimuksissa plasman triglyseridien ja vapaiden rasvahappojen pitoisuudet laskivat, ja HDL-kolesterolitaso nousi lumelääkkeeseen verrattuna. Tähän liittyi pieni muttei kliinisesti merkitsevä LDL-kolesterolitason nousu. Plaseboon, metformiiniin ja gliklatsidiin verrattuna pioglitatsoni laski plasman triglyseridien ja vapaiden rasvahappojen kokonaispitoisuutta ja nosti HDL-kolesterolitasoa kaksi vuotta kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa. Plaseboon verrattuna pioglitatsoni ei tilastollisesti merkitsevästi nostanut LDL-kolesterolitasoa, kun taas metformiini ja gliklatsidi alensivat LDL-kolesterolitasoa. Kaksikymmentä viikkoa kestäneessä tutkimuksessa pioglitatsoni sekä vähensi paastonjälkeisiä triglyseridejä että alensi aterianjälkeistä hypertriglyseridemiaa vaikuttamalla sekä imeytyneisiin että maksassa syntetisoituihin triglyserideihin.
Nämä vaikutukset olivat riippumattomia pioglitatsonin vaikutuksista sokeritasapainoon, ja ne olivat tilastollisesti merkitsevästi erilaisia kuin glibenklamidilla.

PROactive-tutkimus, jonka päätetapahtumina olivat sydän- ja verisuonitautitapahtumat, tehtiin 5238:lla tyypin 2 diabetespotilaalla, joilla oli entuudestaan merkittävä valtimonkovetustauti. Potilaat saivat aiemman diabeteslääkityksen sekä sydän- ja verisuonitautilääkityksen lisäksi satunnaisarvonnan mukaan joko pioglitatsonia tai lumelääkettä. Hoito kesti 3,5 vuoteen saakka. Tutkimushenkilöiden keski-ikä oli 62 vuotta, ja diabeteksen keskimääräinen kesto oli 9,5 vuotta. Noin kolmannes potilaista sai insuliinia metformiinin ja/tai sulfonyyliurean kanssa. Tutkimuksen sisäänottoon vaadittiin, että potilaalla oli ollut yksi tai useampia seuraavista: sydäninfarkti, aivohalvaus, perkutaaninen sepelvaltimotoimenpide tai sepelvaltimoiden ohitusleikkaus, akuutti koronaarioireyhtymä, sepelvaltimotauti tai perifeerinen valtimoiden ahtauma. Melkein puolella potilaista oli ollut sydäninfarkti ja noin 20 %:lla oli ollut aivohalvaus. Noin puolella tutkimukseen osallistuneista oli ainakin kaksi sisäänottokriteereihin kuuluvista sydän- ja verisuonitautitapahtumista. Melkein kaikki
(95 %) saivat sydän- ja verisuonitautien hoitoon käytettäviä lääkevalmisteita (beetasalpaajia, ACE:n estäjiä, angiotensiini II-reseptorin salpaajia, kalsiumkanavan salpaajia, nitraatteja, diureetteja, asetyylisalisyylihappoa, statiineja, fibraatteja).

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli aika satunnaistamisesta siihen, kun potilaalle ilmaantui jokin seuraavista: kuolema (kaikki syyt), ei-kuolemaan-johtaneet sydäninfarktit, aivohalvaus, akuutti koronaarioireyhtymä, suuri alaraajan amputaatio, sepelvaltimotoimenpiteet ja alaraajan verisuonitoimenpiteet. Tutkimus ei kuitenkaan osoittanut merkitsevää vähenemistä ensisijaisessa päätetapahtumassa. Tulosten valossa pioglitatsonin käyttöön ei liity pitkällä aikavälillä sydän- ja verisuonitauteihin liittyviä huolia. Kuitenkin turvotuksen, painon nousun ja sydämen vajaatoiminnan esiintyvyys suureni. Sydämen vajaatoiminnasta johtuva kuolleisuus ei lisääntynyt.

Metformiini
Metformiini on biguanidiryhmään kuuluva diabeteslääke, joka alentaa sekä perus- että aterianjälkeisiä sokeriarvoja plasmassa. Se ei stimuloi insuliinin eritystä, eikä siksi aiheuta hypoglykemiaa.

Metformiini voi vaikuttaa kolmella eri tavalla:

  • alentamalla maksan glukoosituotantoa estäen glukoneogeneesia ja glukogenolyysiä
  • lisäämällä insuliiniherkkyyttä lihaksissa ja parantamalla glukoosin solunottoa ja käyttöä
  • hidastamalla glukoosin imeytymistä suolistossa.

Metformiini kiihdyttää solunsisäistä glykogeenisynteesiä vaikuttamalla glykogeenisyntaasiin. Metformiini lisää kaikentyyppisten glukoosia solukalvojen läpi kuljettavien proteiinien (GLUT-1 ja GLUT-4) kapasiteettia.

Metformiinilla on edullinen vaikutus ihmisen rasva-aineenvaihduntaan sen glykemiavaikutuksesta riippumattomasti. Tämä on osoitettu terapeuttisilla annoksilla kontrolloiduissa lyhyt- tai pitkäkestoisissa kliinisissä tutkimuksissa: metformiini alentaa kokonaiskolesterolia, LDLc-arvoja ja triglyseridien määrää seerumissa.

Satunnaistettu seurantatutkimus (UKPDS) on osoittanut pitkäaikaisen käytön hyödyn tyypin 2 diabetespotilaiden intensiivisessä verensokerin säätelyssä. Tulokset osoittivat metformiinilla hoidetuilla ylipainoisilla potilailla (joilla pelkkä ruokavaliohoito oli epäonnistunut):

  • kaikkien diabetekseen liittyvien absoluuttisten riskien merkitsevää vähenemistä; metformiiniryhmässä (29,8 tapausta/1000 potilasvuotta) pelkästään ruokavaliolla hoidettuun ryhmään verrattuna (43,3 tapausta/1000 potilasvuotta), p = 0,0023, yhdistettyyn sulfonyyliurea- ja insuliinimonoterapiaryhmiin verrattuna (40,1 tapausta/1000 potilasvuotta), p = 0,0034
  • diabetekseen liittyvien kuolemantapausten absoluuttisen riskin merkitsevä väheneminen: metformiiniryhmä 7,5 tapausta/1000 potilasvuotta, pelkkä ruokavalioryhmä 12,7 tapausta/1000 potilasvuotta, p = 0,017
  • yleisten kuolemantapausten absoluuttisen riskin merkitsevä väheneminen: metformiiniryhmä 13,5 tapausta/1000 potilasvuotta, pelkkä ruokavalioryhmä 20,6 tapausta/1000 potilasvuotta, (p = 0,011), ja verrattuna yhdistettyyn sulfonyyliurea- ja insuliinimonoterapiaryhmiin 18,9 tapausta/1000 potilasvuotta (p = 0,021)
  • sydäninfarktitapausten absoluuttisen riskin merkitsevä väheneminen: metformiini 11 tapausta/1000 potilasvuotta, pelkkä ruokavalioryhmä 18 tapausta/1000 potilasvuotta (p = 0,01).

Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Competactin käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien tyypin 2 diabeteksen hoidossa. Ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa.

Farmakokinetiikka

Competact

Terveille vapaaehtoisille tehdyt bioekvivalenssitutkimukset ovat osoittaneet Competactin olevan bioekvivalentti erillisinä tabletteina annetun pioglitatsonin ja metformiinin kanssa.

Ruoalla ei ollut vaikutusta pioglitatsonin AUC- tai Cmax-arvoihin, kun Competactia annettiin terveille vapaaehtoisille. Kuitenkin metformiinin keskimääräinen AUC ja Cmax olivat pienemmät ruoan jälkeen (AUC oli 13 % ja Cmax 28 %). Pioglitatsonin Tmax viivästyi ruoan jälkeen noin 1,9 h ja metformiinin 0,8 h.

Seuraavassa kuvataan Competactin aktiivisten aineosien farmakokineettiset ominaisuudet.

Pioglitatsoni

Imeytyminen
Nielty pioglitatsoni imeytyy nopeasti. Muuttumattoman pioglitatsonin huippupitoisuus veressä saavutetaan yleensä 2 tuntia lääkkeen oton jälkeen. Plasman lääkeainepitoisuudet suurenivat lineaarisesti annoksen suuruudesta riippuen välillä 2-60 mg. Tasapainotila saavutetaan 4-7 päivän kuluttua lääkityksen aloittamisesta. Säännöllinen annostus ei johda yhdisteen tai metaboliittien kertymiseen. Ruoan nauttiminen ei vaikuta imeytymiseen. Absoluuttinen biologinen hyötyosuus on yli 80 %.

Jakautuminen
Arvioitu jakautumistilavuus on ihmisen elimistössä 0,25 l/kg.

Pioglitatsoni ja sen kaikki aktiiviset aineenvaihduntatuotteet sitoutuvat voimakkaasti plasman proteiineihin (> 99 %).

Biotransformaatio
Pioglitatsoni metaboloituu suuressa määrin maksassa alifaattisten metyleeniryhmien hydroksylaation kautta. Tämä tapahtuu pääasiassa CYP2C8-välitteisesti, joskin myös muut isoformit saattavat osallistua vähäisemmässä määrin metaboliaan. Kolme kuudesta tunnetusta metaboliitista on aktiivisia (M-II, M-III ja M-IV). Kun aktiivisuus, pitoisuudet ja sitoutuminen proteiineihin otetaan huomioon, pioglitatsoni ja sen metaboliitti M-III vaikuttavat yhtä paljon valmisteen tehoon. Tällä perusteella M-IV:n vaikutus tehoon on noin kolminkertainen pioglitatsonin vaikutukseen nähden, kun taas M-II:n suhteellinen teho on hyvin vähäinen.

In vitro -tutkimukset eivät ole osoittaneet pioglitatsonin estävän minkään sytokromi P450-isoentsyymin toimintaa. Aine ei indusoi CYP1A:n, CYP2C8/9:n eikä CYP3A4:n toimintaa ihmisessä.

Yhteisvaikutustutkimukset ovat osoittaneet, että pioglitatsonilla ei ole merkitsevää vaikutusta digoksiinin, varfariinin, fenprokumonin eikä metformiinin farmakokinetiikkaan tai farmakodynamiikkaan. Ilmoitusten mukaan pioglitatsonin pitoisuus plasmassa suurenee, kun sitä käytetään yhdessä gemfibrotsiilin kanssa (CYP2C8:n estäjä), ja pienenee, kun sitä käytetään yhdessä rifampisiinin kanssa (CYP2C8:n induktori) (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Eliminaatio
Kun radioaktiivisesti merkittyä pioglitatsonia annettiin suun kautta koehenkilöille, yli puolet merkkiaineesta todettiin ulosteessa (55 %) ja pienempi osa virtsassa (45 %). Eläinten virtsassa tai ulosteessa voidaan havaita vain pieniä määriä muuttumatonta pioglitatsonia. Pioglitatsonin keskimääräinen puoliintumisaika plasmassa on 5-6 tuntia. Aktiivien aineenvaihduntatuotteiden puoliintumisaika on 16-23 tuntia.

Vanhukset
Tasapainotilan farmakokinetiikka on samanlainen nuorten ja 65-vuotiaiden tai sitä vanhempien elimistössä.

Munuaisten vajaatoiminnasta kärsivät potilaat
Potilailla, joilla on munuaisten vajaatoimintaa, pioglitatsonin ja sen aineenvaihduntatuotteiden pitoisuus plasmassa on pienempi kuin potilailla, joilla on normaali munuaistoiminta, mutta puhdistuma on samanlainen kummassakin potilasryhmässä. Siksi vapaan (sitoutumattoman) pioglitatsonin pitoisuus pysyy ennallaan.

Maksan vajaatoiminnasta kärsivät potilaat
Pioglitatsonin kokonaispitoisuus plasmassa pysyy muuttumattomana, mutta jakautumistilavuus kasvaa. Tästä syystä puhdistuma pienenee, ja suurempi osuus pioglitatsonista on vapaana.

Metformiini

Imeytyminen
Tmax saavutetaan 2,5 tunnissa oraalisen metformiiniannoksen otosta. Absoluuttinen hyötyosuus 500 mg metformiinitabletista on terveillä henkilöillä noin 50-60 %. Suun kautta otetun annoksen jälkeen imeytymätön osa oli noin 20-30 % (ulosteissa).

Metformiinin imeytyminen suun kautta nautittuna on epätäydellistä ja saturoituvaa. Metformiinin imeytymisen arvellaan olevan epälineaarista. Tavallisilla metformiiniannoksilla ja antoajoilla saavutetaan seerumin vakaan tilan pitoisuus 1-2 vuorokaudessa, ja pitoisuudet ovat yleensä alle 1 mikrog/ml. Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa korkein metformiinipitoisuus seerumissa (Cmax) ei ylittänyt edes maksimiannoksilla tasoa 4 mikrog/ml.

Ravinto vähentää ja hidastaa hieman metformiinin imeytymistä. 850 mg:n annoksen nauttimisen jälkeen havaittiin 40 % matalampi huippupitoisuus seerumissa, 25 %:n lasku kokonaispitoisuudessa ja 35 min hitaampi aika seerumin huippupitoisuuden saavuttamisessa. Näiden arvojen alenemisen kliinistä merkitystä ei tunneta.

Jakautuminen
Seerumin proteiiniin sitoutuminen on merkityksetöntä. Metformiini jakautuu punasoluihin. Veren huippuarvo on matalampi kuin seerumin ja ilmenee jokseenkin samaan aikaan. Punaiset verisolut edustavat todennäköisimmin jakautuman toista osaa. Keskimääräinen jakautumistilavuus asettuu välille 63-276 l.

Biotransformaatio
Metformiini erittyy muuttumattomana virtsaan. Ihmisellä ei ole havaittu metaboliitteja.

Eliminaatio
Metformiinin puhdistuma munuaisten kautta on > 400 ml/min, mikä osoittaa, että metformiini eliminoituu munuaiskerästen suodatuksen ja tiehyterityksen kautta. Suun kautta nautitun lääkkeen terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on noin 6,5 h. Kun munuaisten toiminta on heikentynyt, puhdistuma vähenee suhteessa kreatiniinin puhdistumaan ja siten eliminaation puoliintumisaika pitenee, mikä johtaa seerumin kohonneeseen metformiinitasoon.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Competactilla ei ole suoritettu tutkimuksia eläimillä. Seuraavat tiedot perustuvat pioglitatsonilla ja metformiinilla saatuihin tuloksiin yksin annettuina.

Pioglitatsoni

Kun toksisuuskokeissa hiirille, rotille, koirille ja apinoille annettiin valmistetta toistuvasti, niillä voitiin todeta johdonmukaisesti plasmatilavuuden kasvua, joka johti hemodiluutioon, anemiaan ja ohimenevään, epäkeskiseen sydämen hypertrofiaan. Lisäksi havaittiin lisääntynyttä rasvan kertymistä ja infiltraatiota, joita havaittiin kaikilla eläinlajeilla, kun plasman lääkeainepitoisuudet olivat ≤ 4 kliiniseen altistukseen verrattuna. Eläinkokeissa näkyi sikiön kehityksen hidastumista pioglitatsonihoidon aikana. Tämän voitiin todeta johtuvan siitä, että pioglitatsoni vähentää äidin hyperinsulinemiaa sekä raskauden aikana yleensä lisääntyvää insuliiniresistenssiä, vähentäen näin sikiön kasvuun tarvittavan ravinnon saatavuutta.

Pioglitatsonin ei havaittu olevan genotoksinen kattavassa in vivo - ja in vitro -koesarjassa. Yli 2 vuoden ajan pioglitatsonilla hoidetuilla rotilla todettiin lisääntyneen virtsarakon epiteelin hyperplasia (koirailla ja naarailla) ja kasvainten lisääntymistä (koirailla).

Virtsatiekiviä ja niiden muodostumista sekä niistä johtuvaa ärsytystä ja hyperplasiaa pidettiin urosrotilla havaitun tuumorigeenisen vasteen mekanistisena selityksenä. 24 kuukautta kestäneessä mekanistisessa tutkimuksessa urosrotilla todettiin, että pioglitatsoni suurensi virtsarakon hyperplastisten muutosten ilmaantuvuutta. Ruokavalion happamoittaminen vähensi merkitsevästi kasvainten ilmaantuvuutta, mutta ei poistanut sitä kokonaan. Mikrokiteiden esiintyminen pahensi hyperplastista vastetta, mutta sen ei katsottu olevan hyperplastisten muutosten pääasiallinen aiheuttaja. Näiden urosrotilla todettujen tuumorigeenisten löydösten merkitystä ihmiselle ei voida sulkea pois.

Hiirissä sukupuolesta riippumatta ei havaittu tuumorigeenista vaikutusta. Virtsarakon hyperplasiaa ei todettu enintään 12 kuukautta pioglitatsonilla hoidetuissa koirissa tai apinoissa.

Familiaalisen adenomatoottisen polypoosin (FAP) eläinmallissa kahden muun tiatsolidiinidionin anto lisäsi paksusuolen tuumorien kirjoa. Tämän löydöksen merkitystä ei tiedetä.

Metformiini

Perinteisten toksikologisten tutkimusten, toistuvan annoksen toksisuuskokeiden, perinnöllisyystoksisuuskokeiden, karsinogeenisuuskokeiden ja lisääntymistoksisuuskokeiden tulokset eivät viittaa mihinkään erityiseen vaaraan ajatellen käyttöä ihmisellä.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin: Mikrokiteinen selluloosa, povidoni (K30), kroskarmelloosinatrium, magnesiumstearaatti.

Kalvopäällyste: Hypromelloosi, makrogoli 8000, talkki, titaanidioksidi.

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

COMPETACT tabletti, kalvopäällysteinen
15/850 mg 56 fol (35,52 €)

PF-selosteen tieto

Alumiini/alumiiniläpipainopakkaukset. 56 tabletin pakkaus.

Valmisteen kuvaus:

Tabletit ovat valkoisia tai melkein valkoisia, pitkulaisia, kalvopäällysteisiä. Toisella puolella on merkintä ‘15/850’ ja toisella puolella ’4833M’.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia.

Korvattavuus

COMPETACT tabletti, kalvopäällysteinen
15/850 mg 56 fol

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

A10BD05

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

12.12.2016

Yhteystiedot

OY ELI LILLY FINLAND AB
Laajalahdentie 23
00330 Helsinki

09 854 5250
www.lilly.fi
medinfo_finland@lilly.com
Lääketietopalvelu puh. 0800-140 240 (ma-pe 9-15)