PROTAMINSULFAT LEO PHARMA injektio-/infuusioneste, liuos 1400 anti-hepariini IU/ml

Protamiinisulfaatti 1400 anti-hepariini IU/ml (vastaa 10 mg:aa/ml), uutettu Onchorhynchus keta ‑lohikalan maidista.

1 ml sisältää 1400 anti-hepariini IU protamiinisulfaattia (10 mg)

5 ml sisältää 7000 anti-hepariini IU protamiinisulfaattia (50 mg)

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektio-/infuusioneste, liuos.

Protamiinisulfaattia käytetään

• yliannostuksen tai verenvuodon hoitoon hepariinin tai pienimolekyylisen hepariinin (LMWH) käytön aikana
• hepariinin tai pienimolekyylisen hepariinin antikoagulanttivaikutusten torjumiseen ennen kiireellistä leikkausta
• hepariinin antikoagulanttivaikutusten kumoamiseen sydän-keuhkokoneen käyttöä vaativissa toimenpiteissä.

Annostus

Protamiinisulfaatti annetaan hitaana laskimoinjektiona noin 10 minuutin aikana tai jatkuvana hitaana laskimoinfuusiona. Kertainjektiona (bolusannos) saa antaa enintään 5 ml (7000 IU anti-hepariinia/ 50 mg protamiinisulfaattia). Annos tulisi määrittää veren hyytymistutkimusten perusteella. Aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika plasmasta (APTT), aktivoitu kokoveren hyytymisaika (ACT), anti-Xa ja vuodepotilaan protamiinin neutralisaatiotesti ovat tähän tarkoitukseen riittävät. Hyytymistutkimukset tehdään tavallisesti 5–15 minuutin aikana lääkkeen annon jälkeen. Lisäannokset voivat olla tarpeen, sillä protamiinisulfaatti poistuu verestä hepariinia ja etenkin pienimolekyylistä hepariinia nopeammin. Imeytymisen pitkittyminen hepariinin tai pienimolekyylisen hepariinin ihonalaisen annon jälkeen saattaa myös viitata siihen, että potilas tarvitsee useampia annoksia.

Hepariinin neutralisaatio:

1 ml Protaminsulfat LEO Pharma -valmistetta (10 mg protamiinisulfaattia) neutralisoi noin 1400 IU hepariinia. Laskimoon annetun hepariinin puoliintumisaika on suhteellisen lyhyt (30 min – 2 h), joten protamiinisulfaattiannosta tulee muuttaa sen perusteella, kuinka kauan aikaa hepariinin laskimonsisäisen annon lopettamisesta on kulunut. Protamiinisulfaattiannosta tulee pienentää suhteessa potilaalle annettuun hepariiniannokseen, jos hepariinin laskimonsisäisen injisoinnin lopettamisesta on kulunut yli 15 minuuttia.

Pienimolekyylisen hepariinin (LMWH) neutralisaatio:

Suositusannos on yleensä 1 ml Protaminsulfat LEO Pharma -valmistetta (10 mg protamiinisulfaattia) per 1000 anti-Xa IU pienimolekyylistä hepariinia. Protamiinisulfaatti neutralisoi eri pienimolekyylisiä hepariineja vaihtelevassa määrin, joten yliannostustapauksissa on aina syytä tutustua kunkin pienimolekyylisen hepariinin valmistajan antamiin ohjeisiin (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Protamiinisulfaatti pystyy neutralisoimaan pienimolekyylisten hepariinien anti-Xa-vaikutuksen vain osittain, eikä neutralisointivaikutus tehostu vaikka protamiinisulfaattia annettaisiin suositusannoksia enemmän.

Ihon alle annettavan pienimolekyylisen hepariinin neutralisaation kohdalla on olemassa riski, että neutralisaatio jää vaillinaiseksi, jos potilas saa vain yhden protamiinisulfaatti-injektion. Injektiokohdasta tapahtuva imeytyminen johtaa tällöin ylimääräisen pienimolekyylisen hepariinin siirtymiseen verenkiertoon (nk. depotvaikutus). Tällöin voidaan tarvita useampia protamiinisulfaattiannoksia tai sen antamista jatkuvana, hitaana laskimoinfuusiona. Myös pienimolekyylisen hepariinin puoliintumisaika on syytä pitää mielessä määritettäessä tarvittavaa protamiinisulfaattiannosta suhteessa viimeisestä LMWH-annoksesta kuluneeseen aikaan.

Kardiopulmonaaliset ohitusleikkaukset

Annos tulisi määrittää veren hyytymistutkimusten perusteella. Aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika plasmasta (APTT), aktivoitu kokoveren hyytymisaika (ACT), anti-Xa ja vuodepotilaan protamiinin neutralisaatiotesti ovat tähän tarkoitukseen riittävät.

Hyytymistutkimukset tehdään tavallisesti 5–15 minuutin aikana lääkkeen annon jälkeen. Yleensä 0,1–0,2 ml (1–2 mg) annos Protaminsulfat LEO Pharma injektio-/infuusionestettä annetaan suonensisäisesti jokaista annettua 100 hepariiniyksikköä kohden.

Pediatriset potilaat

Protamiinisulfaatin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu, ks. kohta Haittavaikutukset.

Munuaisten tai maksan vajaatoimintapotilaat

Saatavilla ei ole tietoja protamiinisulfaatin käytöstä munuaisten tai maksan vajaatoimintapotilaille.

Iäkkäät potilaat

Saatavilla ei ole tietoja protamiinisulfaatin käytöstä iäkkäille potilaille.

Antotapa

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen käyttöä.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Protamiinisulfaatin anto saattaa aiheuttaa anafylaktisia reaktioita, joten elvytys- ja sokkihoitovalmius on varmistettava.

Protamiinisulfaatin anto saattaa aiheuttaa vaikeaa hypotensiota etenkin, jos lääke annetaan liian nopeasti.

Protamiinisulfaatin aiheuttaman yliherkkyyden (myös anafylaktisten reaktioiden) riskitekijöitä:

• kala-allergia
• aiempi protamiini-insuliini‑, protamiinisulfaatti- tai protamiinikloridihoito
• miehen hedelmättömyys
• anamneesissa vasektomia (esim. sterilisaatio).

Jos protamiinisulfaattia annetaan hengenpelastavana toimenpiteenä potilaalle, jolla on jokin edellä mainituista tiloista, potilaan hoitoa on valvottava tavanomaista tiiviimmin.

Jos protamiinisulfaatin annostus on liian suuri tai jos protamiinisulfaattia annetaan ilman hepariinia tai pienimolekyylistä hepariinia, hyytymisaika voi pidentyä protamiinisulfaatin oman antikoagulanttivaikutuksen vuoksi.

Hepariinin tai pienimolekyylisen hepariinin aiheuttamaa verenhyytymiseen kohdistuvaa kimmovaikutusta (rebound) ja tähän liittyvää verenvuotoa on raportoitu ajoittain, vaikka protamiinisulfaatti onkin aluksi neutraloinut hepariinin vaikutusta riittävästi.

Tätä tapahtuu useammin kehonulkoisessa verenkierrossa sydän- ja verisuonileikkausten yhteydessä, 30 min–18 h protamiinisulfaatin antamisesta. Tällainen kimmovaikutuksena syntynyt verenvuoto tyrehtyy, kun protamiinisulfaatin antoa jatketaan.

Kimmovaikutuksena syntyvää verenvuotoa voi ilmetä myös, jos protamiinisulfaattia käytetään kumoamaan ihon alle annetun hepariinin tai pienimolekyylisen hepariinin vaikutusta. Tämä kertoo siitä, että hepariinia tai pienimolekyylistä hepariinia vapautuu jatkuvasti ihonalaisista injektiokohdista, joissa lääkeaine on varastoituneena.

Jos potilaalle tehdään jokin pitkäkestoinen toimenpide, jonka yhteydessä annetaan useita protamiinisulfaattiannoksia, on potilaan hyytymisparametrejä, esimerkiksi aktivoitua kokoveren hyytymisaikaa (ACT) seurattava huolellisesti. Lisäksi on seurattava verihiutalemäärää, koska protamiinisulfaatti saattaa pahentaa kehonulkoisen verenkierron aiheuttamaa trombosytopeniaa.

Jos hepariinin yliannostukseen ei liity selkeää verenvuotoa, protamiinisulfaatin käytön tarpeellisuutta on harkittava vakavasti, ja riski/hyötysuhde on arvioitava tapauskohtaisesti. Hepariinin suhteellisen lyhyt puoliintumisaika (erityisesti laskimoon annossa) ja protamiinisulfaatin antoon mahdollisesti liittyvä riski on otettava huomioon päätöstä tehtäessä.

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia per 5 ml, eli se on periaatteessa natriumiton.

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain hepariinilla ja pienimolekyylisellä hepariinilla (LMWH).

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja protamiinisulfaatin käytöstä raskaana oleville naisille.

Ei ole tehty riittäviä eläinkokeita lisääntymistoksisuuden selvittämiseksi.

Protamiinisulfaattia ei suositella raskaana oleville naisille eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä, ellei naisen kliininen tilanne voimakkaasti edellytä hoitoa protamiinisulfaatilla.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö protamiinisulfaatti ihmisen rintamaitoon. Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Rintaruokinta on lopetettava protamiinisulfaattihoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Protamiinisulfaatin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole kliinisiä eikä muita tutkimuksia.

Protamiinisulfaatilla ei ole haitallista vaikutusta tai sillä on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Haittavaikutusten esiintymistiheys on tuntematon, koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin.

Vakavimmat raportoidut haittavaikutukset ovat hypotensio, keuhkoverenpainetauti ja anafylaktiset reaktiot.

Haittavaikutukset on lueteltu MedDRA-elinjärjestelmittäin. Haittavaikutukset on lueteltu kussakin MedDRA-elinjärjestelmässä vakavuudeltaan alenevassa järjestyksessä.

Ruoansulatuselimistö

Oksentelu

Immuunijärjestelmä

Anafylaktiset reaktiot (myös anafylaktinen sokki, jopa kuolemaan johtava)

Yliherkkyys

Luusto, lihakset ja sidekudos

Selkäkipu

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Keuhkoverenpainetauti

Verisuonisto

Hypotensio (myös verenpaineen aleneminen)*

Verenvuoto

*Osa raportoiduista hypotensiivisistä tapahtumista saattaa olla anafylaksista johtuvia.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Yliherkkyys, myös immuunivälitteiset allergiset reaktiot (ks. kohdasta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet mahdolliset riskitekijät).

Nokkosihottuman kaltaisia oireita tai muita ihottumia, ääreisverisuonten laajenemista, hengenahdistusta ja angioedeemaa on havaittu. Vaikeampia reaktioita ovat bronkospasmi, hypotensio ja siihen liittyvät sydän- ja verenkiertomuutokset, tajunnanmenetys ja krampit. Protamiinin annon jälkeen on ilmennyt kuolemaan johtanut anafylaktinen sokki.

Pitkittynyt hypotensio ja siihen liittyvä bradykardia, syanoosi, stupor, pyörtyminen, tajunnanmenetys tai ohimenevä asystolia.

Liian nopea anto voi aiheuttaa (ohimenevää tai vaikeaa) hypotensiota tai bradykardiaa ja suurentaa anafylaktisen reaktion riskiä.

Pediatriset potilaat

Havaittu turvallisuusprofiili on samankaltainen lapsilla ja aikuisilla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista skansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta: www.fimea.fi

Yliannostuksen kliininen vaikutus

Yliannostus voi aiheuttaa verenvuotoa, sillä protamiinisulfaatilla on vähäinen antikoagulanttivaikutus. Lisäksi hyvin suuria protamiinisulfaattiannoksia (800 mg/70 kg) saaneilla vapaaehtoisilla havaittiin tyypillisiä histamiinin vapautumisen merkkejä, jotka riippuivat annoksesta: kutinaa, ääreisverisuonten laajenemista, väsymystä, huonovointisuutta, pahoinvointia/oksentelua, päänsärkyä, hyperventilaatiota ja lämmönnousua.

Yliannostuksen hoito

Jos protamiinisulfaatin yliannostus aiheuttaa verenvuotoa, valmisteen käyttö on lopetettava. Protamiinisulfaatin vaikutuksen arvioimiseksi tehdään usein hepariinin titraustesti protamiinisulfaatilla sekä plasman trombiiniajan määritys. Jos verenvuoto on vaikea, kokoveren tai tuoreen jääplasman antaminen tai muu interventio voi myös olla tarpeen. Hypotensiiviset potilaat saattavat tarvita lisäksi laskimonsisäistä nesteytystä, happea, adrenaliinia, dobutamiinia tai dopamiinia.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: antidootit, ATC-koodi: V03AB14

Protamiinisulfaatti on voimakkaasti emäksinen polykationinen peptidi, joka koostuu puhdistetusta peptidisulfaattiseoksesta, joka puolestaan koostuu pääasiassa perusaminohapoista arginiinista (yli 67 %), proliinista, seriinistä ja valiinista. Kun protamiinisulfaatti pääsee kosketuksiin voimakkaasti happaman hepariinin tai pienimolekyylisen hepariinin kanssa, muodostuu stabiili kompleksi, jolla ei ole antikoagulanttivaikutusta.

Protamiinisulfaatti neutralisoi hepariinin antikoagulanttivaikutuksen. Se neutralisoi pienimolekyylisten hepariinien (LMWH) antitrombiinivaikutuksen (anti-IIa) lähes täysin ja niiden anti-Xa-vaikutuksen osittain.

Protamiinisulfaatin aikaansaama neutralisaatioaste eri pienimolekyylisten hepariinien kohdalla on määritetty in vitro.

Seuraavassa taulukossa on yhteenveto tuloksista:

Anti-IIa-aktiivisuuden neutralisaatioaste jäi mittausrajan alapuolelle.

Protamiinisulfaatin vaikutus alkaa nopeasti. Laskimonsisäisen annon jälkeen hepariini neutralisoituu 5–15 minuutissa.

Protamiini-hepariini/protamiini-LMWH-kompleksien metaboliaa ei tunneta.

Tämän valmisteyhteenvedon muissa kohdissa annettujen tietojen lisäksi ei ole muita prekliinisiä tietoja, joista olisi hyötyä turvallisuusarvioinnin kannalta.

Natriumkloridi; Injektionesteisiin käytettävä vesi; Kloorivetyhappo (pH:n säätämiseen): Natriumhydroksidi (pH:n säätämiseen)

Protamiinisulfaattiliuokset ovat yhteensopimattomia tiettyjen antibioottien kanssa (mukaan lukien monet kefalosporiinit ja penisilliinit). Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka on mainittu kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

3 vuotta.

Käytettävä välittömästi ampullin avaamisen jälkeen.

Annostusta varten laimennettu liuos tulee antaa hitaana laskimoinfuusiona välittömästi laimentamisen jälkeen.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Avatun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

PROTAMINSULFAT LEO PHARMA injektio-/infuusioneste, liuos
1400 anti-hepariini IU/ml (L:ei) 5 x 5 ml (119,01 €)

PF-selosteen tieto

5 ml liuos värittömässä lasiampullissa (Ph.Eur. tyyppi I)

Pakkauskoot: 5 x 5 ml ja 50 x 5 ml.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, väritön liuos.

Käytettävä välittömästi ampullin avaamisen jälkeen.

Käyttämätön liuos tulee hävittää.

Saa käyttää vain, jos liuos on kirkas ilman kiinteitä, näkyviä hiukkasia ja ampulli on vahingoittumaton.

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Protaminsulfat LEO Pharma voidaan antaa hitaana laskimoinfuusiona, jolloin tulee käyttää 9 mg/ml natriumkloridiliuosta. Protamiinisulfaatin ja natriumkloridiliuoksen seoksia ei saa varastoida.

PROTAMINSULFAT LEO PHARMA injektio-/infuusioneste, liuos
1400 anti-hepariini IU/ml 5 x 5 ml

• Ei korvausta.

V03AB14

23.12.2021