REZOLSTA tabletti, kalvopäällysteinen 800/150 mg

REZOLSTA 800 mg/150 mg kalvopäällysteiset tabletit
Yksi tabletti sisältää 800 mg darunaviiria (etanolaattina) ja 150 mg kobisistaattia.

REZOLSTA 675 mg/150 mg kalvopäällysteiset tabletit
Yksi tabletti sisältää 675 mg darunaviiria (etanolaattina) ja 150 mg kobisistaattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti).

REZOLSTA on tarkoitettu aikuisille ja vähintään 6‑vuotiaille, vähintään 25 kg:n painoisille pediatrisille potilaille käytettäväksi yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa ihmisen immuunikatovirusinfektion (HIV‑1-infektion) hoitoon.

Genotyyppitestauksen pitää ohjata REZOLSTA-valmisteen käyttöä (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet sekä Farmakodynamiikka).

HIV-infektion hoitoon perehtyneen lääkärin tulisi aloittaa hoito.

Hoito aloitetaan HIV-infektion hoitoon perehtyneen terveydenhuollon ammattilaisen toimesta.

Annostus

Aikuiset ja vähintään 40 kg:n painoiset pediatriset potilaat

Potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa
Suositusannos on yksi 800 mg darunaviiria ja 150 mg kobisistaattia sisältävä tabletti kerran vuorokaudessa ruokailun yhteydessä.

Aiemmin antiretroviraalista hoitoa saaneet potilaat
Jos potilas on aiemmin saanut antiretroviruslääkitystä eikä hänellä ole darunaviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita (DRV-RAMeja)* ja potilaan plasman HIV‑1 RNA ‑määrä on < 100 000 kopiota/ml ja CD4+-solumäärä on ≥ 100 solua x 10⁶/l, potilas voi ottaa yhden 800 mg darunaviiria ja 150 mg kobisistaattia sisältävän tabletin kerran vuorokaudessa ruokailun yhteydessä (ks. kohta Käyttöaiheet).
* DRV‑RAMt: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Vähintään 6-vuotiaat, vähintään 25 kg:n – alle 40 kg:n painoiset pediatriset potilaat

Pediatriset potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa
Suositusannos on yksi 675 mg darunaviiria ja 150 mg kobisistaattia sisältävä tabletti kerran vuorokaudessa ruokailun yhteydessä.

Aiemmin antiretroviraalista hoitoa saaneet pediatriset potilaat
Jos potilas on aiemmin saanut antiretroviruslääkitystä eikä hänellä ole DRV-RAMeja* ja potilaan plasman HIV‑1 RNA ‑määrä on < 100 000 kopiota/ml ja CD4+-solumäärä on ≥ 100 solua x 10⁶/l, potilas voi ottaa yhden 675 mg darunaviiria ja 150 mg kobisistaattia sisältävän tabletin kerran vuorokaudessa ruokailun yhteydessä (ks. kohta Käyttöaiheet).
* DRV‑RAMt: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

REZOLSTA ei sovi muille antiretroviraalista hoitoa aiemmin saaneille potilaille eikä potilaille, joiden HIV-1-genotyyppitestausta ei ole saatavissa, joten tällöin pitää käyttää muuta antiretroviraalista hoitoa. Ks. annostustiedot näiden muiden antiretroviruslääkevalmisteiden valmisteyhteenvedoista.

Dispergoituvat tabletit
REZOLSTA-valmistetta on saatavana myös 600 mg darunaviiria ja 90 mg kobisistaattia sisältävinä dispergoituvina tabletteina vähintään 3-vuotiaille, vähintään 15 kg:n mutta alle 25 kg:n painoisille pediatrisille potilaille.

Ohjeet, jos annos unohtuu
Jos REZOLSTA-annos myöhästyy enintään 12 tuntia tavanomaisesta ottamisajankohdasta, potilasta tulee kehottaa ottamaan hänelle määrätty annos mahdollisimman pian ruoan kanssa. Jos annos myöhästyy yli 12 tuntia tavanomaisesta ottamisajankohdasta, unohtunut annos tulee jättää väliin ja potilaan tulee jatkaa tavanomaisen annostusaikataulun noudattamista.

Jos potilas oksentaa 4 tunnin kuluessa lääkkeen ottamisesta, uusi REZOLSTA-annos on otettava mahdollisimman pian ruokailun yhteydessä. Jos potilas oksentaa yli 4 tunnin kuluttua lääkkeen ottamisesta, potilaan ei tarvitse ottaa uutta annosta ennen seuraavaa tavanomaista lääkkeenottoajankohtaa.

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät potilaat
Tästä potilasryhmästä on vain rajallisesti tietoa ja siksi varovaisuutta on noudatettava käytettäessä REZOLSTA-valmistetta yli 65-vuotiaille potilaille (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet sekä Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
REZOLSTA-valmisteen käytöstä maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole farmakokineettisiä tietoja.

Darunaviiri ja kobisistaatti metaboloituvat maksan kautta. Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä sekä kobisistaatilla tehdyt erilliset tutkimukset viittaavat siihen, että annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä (Child–Pugh-luokka A) tai keskivaikea (Child–Pugh-luokka B) maksan vajaatoiminta, mutta näiden potilasryhmien REZOLSTA-hoidossa on oltava varovainen.

Darunaviirin tai kobisistaatin käytöstä vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole tietoja. Vaikea maksan vajaatoiminta voi lisätä darunaviiri- ja/tai kobisistaattialtistusta ja heikentää lääkkeen turvallisuusprofiilia. Siksi REZOLSTA-valmistetta ei saa antaa potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C) (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Kobisistaatin on osoitettu pienentävän arvioitua kreatiniinipuhdistumaa estämällä kreatiniinin erittymistä munuaistiehyeistä. REZOLSTA-hoitoa ei saa aloittaa potilaalle, jonka kreatiniinipuhdistuma on alle 70 ml/min, jos jokin muu samanaikaisesti käytettävä lääkevalmiste (esim. emtrisitabiini, lamivudiini, tenofoviiridisoproksiili (fumaraatti-, fosfaatti- tai suksinaattisuolamuoto) tai adefoviiridipivoksiili) vaatii annoksen muuttamista kreatiniinipuhdistuman mukaan (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Koska kobisistaatti ja darunaviiri eliminoituvat hyvin vähäisessä määrin munuaisten kautta, erityiset varotoimet tai REZOLSTA-annoksen muuttaminen eivät ole munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita hoidettaessa tarpeen. Darunaviiria, kobisistaattia tai näiden yhdistelmää ei ole tutkittu dialyysihoitoa saavilla potilailla, joten tälle potilasryhmälle ei voida antaa suosituksia (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Ks. lisätietoja kobisistaatin valmisteyhteenvedosta.

Pediatriset potilaat
Darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmää ei pidä käyttää alle 3 vuoden ikäisten pediatristen potilaiden hoitoon, sillä nuorilla rotilla todettiin toksisuuteen ja kuolleisuuteen liittyviä turvallisuusongelmia, kun niille annettiin darunaviiria enintään 23–26 päivän ikään asti (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Raskaus ja synnytyksen jälkeinen aika
Darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän (800 mg/150 mg) raskauden aikaisessa käytössä altistus darunaviirille on pieni (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). Siksi tätä yhdistelmähoitoa ei pidä aloittaa raskauden aikana, ja jos nainen tulee raskaaksi REZOLSTA-valmisteen käytön aikana, pitää siirtyä vaihtoehtoiseen hoitoon (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys). Vaihtoehtona voidaan harkita darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää.

Antotapa

Suun kautta.
Tabletti on nieltävä kokonaisena, jotta potilas saa varmasti koko annoksen sekä darunaviiria että kobisistaattia.

Potilaita on neuvottava ottamaan REZOLSTA 30 minuutin kuluessa aterioinnin päättymisestä (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Aikuiset ja vähintään 40 kg:n painoiset pediatriset potilaat
Jos potilas ei kykene nielemään kokonaista 800 mg:n/150 mg:n tablettia, tabletti voidaan jakaa kahteen osaan tabletinpuolittajalla. Kumpikin osa pitää ottaa heti tabletin puolittamisen jälkeen sen varmistamiseksi, että koko annos otetaan.

Vähintään 6-vuotiaat, vähintään 25 kg:n – alle 40 kg:n painoiset pediatriset potilaat
Jos potilas ei kykene nielemään kokonaista 675 mg:n/150 mg:n tablettia, jakouurteellinen tabletti voidaan jakaa käsin kahteen osaan. Kumpikin osa pitää ottaa heti tabletin puolittamisen jälkeen sen varmistamiseksi, että koko annos otetaan.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C).

Samanaikainen hoito voimakkailla CYP3A:n indusoreilla, kuten alla luetelluilla lääkevalmisteilla, koska terapeuttinen vaikutus saattaa hävitä (ks. kohta Yhteisvaikutukset):

• karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini

• rifampisiini

• lopinaviiri/ritonaviiri

• mäkikuisma (Hypericum perforatum).

Samanaikainen hoito muun muassa alla luetelluilla lääkevalmisteilla mahdollisten vakavien ja/tai hengenvaarallisten haittavaikutusten vuoksi (ks. kohta Yhteisvaikutukset):

• alfutsosiini

• amiodaroni, bepridiili, dronedaroni, ivabradiini, kinidiini, ranolatsiini

• astemitsoli, terfenadiini

• kolkisiini, kun sitä käytetään munuaisten ja/tai maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohta Yhteisvaikutukset)

• rifampisiini

• torajyväjohdokset (esim. dihydroergotamiini, ergometriini, ergotamiini, metyyliergonoviini)

• sisapridi

• dapoksetiini

• domperidoni

• naloksegoli

• lurasidoni, pimotsidi, ketiapiini, sertindoli (ks. kohta Yhteisvaikutukset)

• elbasviiri/gratsopreviiri

• triatsolaami, midatsolaami suun kautta (varovaisuutta noudatettava käytettäessä parenteraalisesti annettavaa midatsolaamia, ks. kohta Yhteisvaikutukset)

• sildenafiili, kun sitä käytetään keuhkoverenpainetaudin hoitoon, avanafiili

• simvastatiini, lovastatiini ja lomitapidi (ks. kohta Yhteisvaikutukset)

• tikagrelori.

Virologinen vaste suositellaan arvioimaan säännöllisesti. Resistenssi on testattava, jos virologisen vasteen puuttumisesta tai häviämisestä on viitteitä.

Darunaviiri sitoutuu ensisijaisesti happamaan α₁-glykoproteiiniin. Tähän proteiiniin sitoutuminen riippuu lääkeaineen pitoisuudesta, mikä viittaa sitoutumisen saturoitumiseen. Tästä syystä ei voida sulkea pois sitä mahdollisuutta, että darunaviiri syrjäyttäisi proteiineista happamaan α₁-glykoproteiiniin voimakkaasti sitoutuvia lääkeaineita (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Aiemmin antiretroviraalista hoitoa saaneet potilaat

REZOLSTA-valmistetta ei saa käyttää antiretroviraalista hoitoa aiemmin saaneiden potilaiden hoitoon, jos potilaalla on yksi tai useampi darunaviiriresistenssiin liittyvä mutaatio (DRV-RAM) tai jos HIV-1 RNA -määrä on ≥ 100 000 kopiota/ml tai CD4+-solumäärä on < 100 solua x 10⁶/l (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Tässä potilasjoukossa ei ole tutkittu optimoidun peruslääkityksen (optimised background regimen, OBR) kanssa muita yhdistelmähoitoja vähintään kahdesta käänteiskopioijaentsyymin estäjälääkityksestä (NRTI-lääkkeestä) koostuvan hoidon lisäksi. Potilaista, joilla on muu HIV-1-alatyyppi kuin B, on vähän tietoa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Raskaus

Darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän (800 mg/150 mg) käytössä toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on osoitettu, että altistus darunaviirille on pieni, sillä C_min-arvon on todettu pienentyneen noin 90 % (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kobisistaattipitoisuus pienenee eikä välttämättä tehosta hoitoa riittävästi. Darunaviirialtistuksen huomattava pieneneminen saattaa johtaa hoidon virologiseen epäonnistumiseen ja lisätä riskiä, että HIV-infektio siirtyy äidistä lapseen. Siksi tätä yhdistelmähoitoa ei pidä aloittaa raskauden aikana, ja jos nainen tulee raskaaksi käyttäessään REZOLSTA-valmistetta, pitää siirtyä vaihtoehtoiseen hoitoon (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Hedelmällisyys, raskaus ja imetys). Vaihtoehtona voidaan harkita darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää.

Iäkkäät potilaat

Koska vähintään 65-vuotiaiden potilaiden REZOLSTA-hoidosta on vain vähän tietoa, hoidossa pitää olla varovainen, sillä maksan heikentynyt toiminta, muut samanaikaiset sairaudet ja muiden lääkkeiden käyttö ovat näillä potilailla yleisempiä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Vaikeat ihoreaktiot

Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kliinisen kehitysvaiheen (n = 3 063) aikana 0,4 %:lla potilaista raportoitiin vaikeita ihoreaktioita, joihin saattaa liittyä kuumetta ja/tai kohonneita transaminaasiarvoja. Yleisoireista eosinofiilistä oireyhtymää (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), ja Stevens–Johnsonin oireyhtymää raportoitiin harvoin (< 0,1 %), ja markkinoilletulon jälkeen on raportoitu toksista epidermaalista nekrolyysiä ja akuuttia yleistynyttä eksantematoottista pustuloosia. Jos potilaalle ilmaantuu vaikeaan ihoreaktioon viittaavia oireita tai löydöksiä, hoito REZOLSTA-valmisteella on keskeytettävä välittömästi. Oireita voivat olla, näihin kuitenkaan rajoittumatta, vaikea-asteinen ihottuma tai ihottuma, johon liittyy kuumetta, yleistä huonovointisuutta, väsymystä, lihas- tai nivelsärkyä, rakkuloita, suun haavaumia, sidekalvotulehdusta, hepatiittia ja/tai eosinofiliaa.

Ihottumaa ilmaantui yleisemmin aiempaa hoitoa saaneille darunaviirin ja ritonaviirin sekä raltegraviirin yhdistelmää sisältävää hoitoa saaville potilaille verrattuna potilaisiin, jotka saivat darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää ilman raltegraviiria tai raltegraviiria ilman darunaviiria ja ritonaviiria (ks. kohta Haittavaikutukset).

Sulfonamidiallergia

Darunaviirissa on sulfonamidiosa. REZOLSTA-valmisteen käytössä on oltava varovainen, jos potilaan tiedetään olevan sulfonamideille allerginen.

Maksatoksisuus

Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän käytön yhteydessä on raportoitu lääkehoitoon liittyvää hepatiittia (esim. akuutti hepatiitti, sytolyyttinen hepatiitti). Valmisteen kliinisen kehitysvaiheen (n = 3 063) aikana hepatiittia raportoitiin 0,5 %:lla potilaista, jotka saivat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä. Poikkeavuudet maksan toiminnassa, kuten vaikea ja mahdollisesti kuolemaan johtava maksaan liittyvä haittavaikutus, ovat yleisempiä potilailla, joilla on ennestään jokin maksan toimintahäiriö, kuten krooninen, aktiivisessa vaiheessa oleva hepatiitti B tai C. Jos potilas saa samanaikaisesti viruslääkitystä hepatiitti B:n tai C:n hoitoon, ks. näiden lääkkeiden asianmukaiset tuotetiedot.

Potilaalle on tehtävä asianmukaiset laboratoriokokeet ennen hoidon aloittamista REZOLSTA-valmisteella, ja potilaan tilaa on seurattava hoidon aikana. Kohonneiden ASAT‑/ALAT-arvojen seurantaa on harkittava, etenkin ensimmäisten hoitokuukausien aikana, jos potilaalla on perussairautena krooninen hepatiitti tai kirroosi tai jos potilaan transaminaasiarvot ovat koholla ennen hoitoa.

Jos ilmaantuu näyttöä uudesta maksan toimintahäiriöstä tai maksan toimintahäiriön pahenemisesta (kuten kliinisesti merkityksellistä maksaentsyymipitoisuuden suurenemista ja/tai oireita, esim. väsymystä, ruokahaluttomuutta, pahoinvointia, ikterusta, virtsan muuttumista tummaksi, maksan arkuutta, maksan suurentumaa), hoidon keskeyttämistä tai lopettamista on heti harkittava.

Potilaat, joilla on muita samanaikaisia sairauksia

Maksan vajaatoiminta
Darunaviirin ja/tai kobisistaatin turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu potilailla, joilla on jokin vaikea maksasairaus. Tästä syystä REZOLSTA-valmisteenkäyttö on vasta-aiheista vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Plasman sitoutumattoman darunaviirin pitoisuuden kohoamisen vuoksi REZOLSTA-valmistetta tulee antaa varoen potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Vasta-aiheet ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Kobisistaatin on osoitettu pienentävän arvioitua kreatiniinipuhdistumaa estämällä kreatiniinin erittymistä munuaistiehyeistä. Tällainen vaikutus seerumin kreatiniiniin johtaa arvioidun kreatiniinipuhdistuman pienenemiseen, joten se pitää ottaa huomioon, kun REZOLSTA-valmistetta annetaan potilaille, joilla arvioitu kreatiniinipuhdistuma ohjaa kliinistä hoitoa, mukaan lukien samanaikaisesti käytettävien lääkevalmisteiden annosmuutoksia. Ks. lisätietoja kobisistaatin valmisteyhteenvedosta.

REZOLSTA-hoitoa ei saa aloittaa potilaalle, jonka kreatiniinipuhdistuma on alle 70 ml/min, jos samanaikaisesti käytettävä yksi tai useampi muu lääkeaine (esim. emtrisitabiini, lamivudiini, tenofoviiridisoproksiili (fumaraatti-, fosfaatti- tai suksinaattisuolamuoto) tai adefoviiridipivoksiili) vaatii annoksen muuttamista kreatiniinipuhdistuman mukaan (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Erityiset varotoimet tai annosmuutokset eivät ole tarpeen, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta. Sekä darunaviiri että kobisistaatti sitoutuvat voimakkaasti plasman proteiineihin, joten ne eivät todennäköisesti poistu elimistöstä merkitsevässä määrin hemodialyysissä tai peritoneaalidialyysissä (ks. kohdat Annostus ja antotapa sekä Farmakokinetiikka).

Tämänhetkiset tiedot eivät riitä sen määrittämiseen, suurentaako tenofoviiridisoproksiilin ja kobisistaatin samanaikainen anto munuaisiin liittyvien haittavaikutusten riskiä verrattuna hoito-ohjelmiin, joissa tenofoviiridisoproksiilia käytetään ilman kobisistaattia.

Hemofiliapotilaat
HIV-proteaasin estäjähoitoa saaneilla tyypin A tai B hemofiliapotilailla on raportoitu verenvuotojen lisääntymistä, mm. spontaaneja ihohematoomia ja hemartrooseja. Osalle potilaista annettiin ylimääräistä hyytymistekijä VIII:aa. Yli puolessa raportoiduista tapauksista HIV-proteaasin estäjähoitoa voitiin jatkaa tai keskeytetty hoito voitiin aloittaa uudelleen. Syy-yhteydestä on viitteitä, vaikka vaikutusmekanismia ei olekaan selvitetty. Siksi hemofiliapotilaille tulee kertoa verenvuotojen lisääntymisen mahdollisuudesta.

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Lipidihäiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on raportoitu erityisesti pitkälle edenneen HIV‑infektion ja/tai pitkäaikaisen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) yhteydessä, vaikkakin osteonekroosin katsotaan johtuvan useista eri tekijöistä (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita pitää neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja ‑kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä (immuunireaktivaatio-oireyhtymä)

Sellaisille HIV-potilaille, joilla on vaikea-asteinen immuunivaje antiretroviraalista yhdistelmähoitoa aloitettaessa, saattaa kehittyä tulehduksellinen reaktio oireettomia tai residuaalisia opportunistipatogeeneja kohtaan. Tämä reaktio voi aiheuttaa vakavan kliinisen tilan tai pahentaa oireita. Tällaisia reaktioita on todettu etenkin antiretroviraalisen yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä näistä reaktioista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jirovecin (tunnettiin aiemmin nimellä Pneumocystis carinii) aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet pitää arvioida ja tarvittaessa hoitaa. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää, on todettu myös herpes simplex‑ ja herpes zoster ‑infektioiden uudelleenaktivoitumista.

Immuunireaktivaation yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia ja autoimmuunihepatiittia). Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset).

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Kolkisiinia ja voimakkaita CYP3A:n ja P-glykoproteiinin (P-gp) estäjiä saaneilla potilailla on raportoitu hengenvaarallisia ja kuolemaan johtaneita yhteisvaikutuksia (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

REZOLSTA-valmistetta ei saa käyttää yhdistelmänä muiden sellaisten antiretroviruslääkkeiden kanssa, joiden farmakokinetiikkaa on tehostettava toisella lääkevalmisteella, sillä annossuosituksia tällaisille yhdistelmille ei ole varmistettu. REZOLSTA-valmistetta ei saa käyttää samaan aikaan ritonaviiria sisältävien lääkevalmisteiden eikä ritonaviiria tai kobisistaattia sisältävien hoito-ohjelmien kanssa.

Toisin kuin ritonaviiri, kobisistaatti ei ole CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- tai UGT1A1-entsyymien indusoija. Jos farmakokinetiikan tehostajaksi vaihdetaan ritonaviirin sijaan kobisistaatti, REZOLSTA-hoidon ensimmäisten kahden viikon aikana on noudatettava varovaisuutta, etenkin jos samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden annoksia on titrattu tai säädetty käytettäessä farmakokinetiikan tehostajana ritonaviiria.

Apuaineet

REZOLSTA sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Koska REZOLSTA sisältää darunaviiria ja kobisistaattia, sen käytön aikana voi esiintyä samoja yhteisvaikutuksia, joita on todettu darunaviirin (yhdistelmänä kobisistaatin tai pieniannoksisen ritonaviirin kanssa) tai kobisistaatin käytön yhteydessä. Darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän, darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän ja kobisistaatin yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa.

Lääkevalmisteet, joihin darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmä saattaa vaikuttaa

Darunaviiri on CYP3A:n estäjä, CYP2D6:n heikko estäjä ja P-gp:n estäjä. Kobisistaatin mekanismi perustuu CYP3A:n estoon ja heikkoon CYP2D6:n estoon. Kobisistaatti estää P-glykoproteiini- (P-gp‑), BCRP‑, MATE1‑, OATP1B1- ja OATP1B3-kuljettajaproteiineja. Kobisistaatin ei uskota toimivan CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9- tai CYP2C19-estäjänä. Kobisistaatin ei uskota toimivan CYP1A2-, CYP3A4-, CYP2C9-, CYP2C19-, UGT1A1- ja P-gp- (MDR1) induktorina.

Darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän ja CYP3A:n välityksellä pääasiassa metaboloituvien tai P‑gp:n, BCRP:n, MATE1:n, OATP1B1:n ja OATP1B3:n kuljettamien lääkevalmisteiden samanaikainen antaminen saattaa aiheuttaa tällaisten lääkkeiden systeemisen altistuksen suurenemisen, mikä saattaa voimistaa tai pidentää niiden terapeuttista vaikutusta ja haittavaikutuksia (ks. kohta Vasta-aiheet tai taulukko jäljempänä).

REZOLSTA-valmistetta ei saa antaa yhdistelmänä sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden puhdistuma on hyvin riippuvainen CYP3A:sta ja joiden suurentuneeseen systeemiseen altistukseen liittyy vakavia ja/tai hengenvaarallisia tapahtumia (kapea terapeuttinen indeksi).

REZOLSTA-valmisteen samanaikaisesta käytöstä sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joilla on CYP3A-isoentsyymin välityksellä muodostuva aktiivinen metaboliitti / muodostuvia aktiivisia metaboliitteja, saattaa aiheutua tällais(t)en aktiivis(t)en metaboliit(t)i(e)n pienentynyt pitoisuus plasmassa ja siten mahdollisesti niiden terapeuttisen vaikutuksen häviäminen. Nämä yhteisvaikutukset kuvataan yhteisvaikutustaulukossa jäljempänä.

Darunaviiri-/kobisistaattialtistukseen vaikuttavat lääkevalmisteet

Darunaviiri ja kobisistaatti metaboloituvat CYP3A:n välityksellä. CYP3A:n toimintaa indusoivien lääkevalmisteiden (esim. efavirentsi, karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali, rifampisiini, rifapentiini, rifabutiini, mäkikuisma) voidaan olettaa suurentavan darunaviirin ja kobisistaatin puhdistumaa, jolloin darunaviirin ja kobisistaatin pitoisuudet plasmassa pienenevät (ks. kohta Vasta-aiheet ja yhteisvaikutustaulukko jäljempänä).

REZOLSTA-valmisteen käyttö samanaikaisesti muiden CYP3A:n toimintaa estävien lääkevalmisteiden (esim. atsoliryhmään kuuluvat sienilääkkeet, kuten klotrimatsoli) kanssa saattaa vähentää darunaviirin ja kobisistaatin puhdistumaa ja näin suurentaa darunaviirin ja kobisistaatin pitoisuuksia plasmassa. Tällaiset yhteisvaikutukset kuvataan seuraavassa yhteisvaikutustaulukossa.

REZOLSTA-valmistetta ei saa käyttää samaan aikaan ritonaviiria tai kobisistaattia sisältävien valmisteiden tai hoito-ohjelmien kanssa. REZOLSTA-valmistetta ei saa käyttää yhdistelmänä REZOLSTA-valmisteen yksittäisten vaikuttavien aineiden (darunaviirin tai kobisistaatin) kanssa. REZOLSTA-valmistetta ei saa käyttää yhdistelmänä sellaisten muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa, joiden farmakokinetiikkaa on tehostettava toisella lääkevalmisteella, sillä annossuosituksia tällaisille yhdistelmille ei ole varmistettu.

Yhteisvaikutustaulukko

Seuraavassa taulukossa luetellaan REZOLSTA-valmisteen ja antiretroviruslääkevalmisteiden sekä muiden kuin antiretroviruslääkevalmisteiden väliset yhteisvaikutukset. Ne perustuvat todettuihin yhteisvaikutuksiin darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän, darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän sekä kobisistaatin kanssa.

Darunaviirin yhteisvaikutusprofiili on erilainen sen mukaan, tehostetaanko sen farmakokinetiikkaa ritonaviirilla vai kobisistaatilla, joten darunaviirin ja muiden lääkkeiden samanaikaisesta käytöstä saattaa siksi olla erilaisia suosituksia. Seuraavassa taulukossa on mainittu, jos REZOLSTA-valmistetta koskevat suositukset poikkeavat pieniannoksisella ritonaviirilla tehostetun darunaviirin suosituksista. Ks. lisätietoja Prezistan valmisteyhteenvedosta.

Jäljempänä taulukossa 1 oleva lista lääkeaineiden välisistä yhteisvaikutuksista ei ole kattava, ja siksi jokaisen REZOLSTA-valmisteen kanssa samanaikaisesti annettavan lääkkeen valmistetiedoista pitää tarkistaa sen metaboliareitti, yhteisvaikutusreitit, mahdolliset riskit ja erityiset toimenpiteet samanaikaiseen käyttöön liittyen.

Raskaus

Darunaviirin ja kobisistaatin raskaudenaikaisesta käytöstä ei ole tehty riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria haitallisia vaikutuksia raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän (800 mg/150 mg) raskauden aikaisessa käytössä altistus darunaviirille on pieni (ks. kohta Farmakokinetiikka), mihin saattaa liittyä lisääntynyt hoidon epäonnistumisen riski ja lisääntynyt riski, että HIV-infektio siirtyy lapseen. Siksi tätä yhdistelmähoitoa ei pidä aloittaa raskauden aikana, ja jos nainen tulee raskaaksi REZOLSTA-valmisteen käytön aikana, pitää siirtyä vaihtoehtoiseen hoitoon (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö darunaviiri tai kobisistaatti ihmisen rintamaitoon. Rotilla tehdyissä tutkimuksissa darunaviirin todettiin erittyvän maitoon, ja suuret annokset (1 000 mg/kg/vrk) aiheuttivat jälkeläisille toksisuutta. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että kobisistaatti erittyy maitoon. Imeväisikäisillä mahdollisesti ilmenevien haittavaikutusten vuoksi REZOLSTA-valmistetta saavia naisia on kehotettava olemaan imettämättä.

On suositeltavaa, etteivät HIV-tartunnan saaneet naiset imetä lapsiaan, jotta vältettäisiin HIV:n tarttuminen lapseen.

Hedelmällisyys

Darunaviirin ja kobisistaatin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Vaikutuksia eläinten paritteluun tai hedelmällisyyteen ei esiintynyt (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). REZOLSTA ei eläinkokeiden perusteella oletettavasti vaikuta paritteluun tai hedelmällisyyteen.

REZOLSTA-valmisteella saattaa olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Joillakin potilailla on raportoitu huimausta darunaviiria sisältävien hoito-ohjelmien yhteydessä kobisistaatin kanssa annettuna, mikä on pidettävä mielessä potilaan ajokykyä ja koneidenkäyttökykyä arvioitaessa.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

REZOLSTA-valmisteen kokonaisturvallisuusprofiili perustuu käytettävissä oleviin kobisistaatin tai kobisistaatilla tai ritonaviirilla tehostetun darunaviirin kliinisiin tutkimustietoihin tai darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän markkinoille tulon jälkeisiin tietoihin.

Koska REZOLSTA sisältää darunaviiria ja kobisistaattia, kumpaankin vaikuttavaan aineeseen liittyviä haittavaikutuksia oletetaan esiintyvän.

Vaiheen III tutkimuksen GS-US-216-130 sekä vaiheen III tutkimuksen TMC114FD2HTX3001 REZOLSTA-hoitohaaran yhdistetyissä tiedoissa yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia olivat ripuli (23 %), pahoinvointi (17 %), ihottuma (13 %) ja päänsärky (10 %). Vakavia haittavaikutuksia olivat diabetes mellitus, (lääkeaine)yliherkkyys, elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä, ihottuma, Stevens–Johnsonin oireyhtymä ja oksentelu. Kaikkia mainittuja vakavia haittavaikutuksia esiintyi yhdellä (0,1 %) tutkittavalla ihottumaa lukuun ottamatta, jota esiintyi neljällä (0,6 %) tutkittavalla.

Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kliinisen kehitysohjelman aikana ja spontaaniraportoinnissa yleisimmin raportoidut haittavaikutukset ovat ripuli, pahoinvointi, ihottuma, päänsärky ja oksentelu. Yleisimpiä vakavia haittavaikutuksia ovat akuutti munuaisten vajaatoiminta, sydäninfarkti, elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä, trombosytopenia, osteonekroosi, ripuli, hepatiitti ja kuume.

Aiemmin hoitamattomille tutkittaville annoksella 800/100 mg kerran päivässä annetun darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmähoidon turvallisuusprofiili oli 96 viikon tietojen perusteella tehdyssä analyysissä samankaltainen kuin aiempaa hoitoa saaneilla tutkittavilla todettu turvallisuusprofiili darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmähoidossa annoksella 600/100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa, lukuun ottamatta pahoinvointia, jota esiintyi yleisemmin aiemmin hoitamattomilla tutkittavilla. Esiintynyt pahoinvointi oli vaikeusasteeltaan lievää.

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset on luokiteltu taulukossa 2 elinjärjestelmän ja esiintymistiheysluokan perusteella. Kunkin esiintymistiheysluokan haittavaikutukset on järjestetty niiden vakavuuden mukaan (vakavin ensin). Esiintymistiheysluokat määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaukset

Ihottuma
Darunaviirin ja ritonaviirin sekä darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmillä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa esiintynyt ihottuma oli useimmiten lievää tai kohtalaista, ilmeni usein neljän ensimmäisen hoitoviikon aikana ja parani, kun hoitoa jatkettiin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Eräästä yksihaaraisesta tutkimuksesta, jossa darunaviiria käytettiin 800 mg:n annoksina kerran päivässä yhdistelmänä kerran vuorokaudessa otettujen 150 mg:n kobisistaattiannosten ja muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa, sekä erään tutkimuksen yhdestä hoitohaarasta, jossa REZOLSTA-valmistetta käytettiin 800/150 mg:n annoksina kerran päivässä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa, saadut yhdistetyt tiedot osoittivat, että 1,9 % potilaista lopetti hoidon ihottuman vuoksi.

Metaboliset parametrit
Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Luuston ja lihasten poikkeavuudet
Kreatiinifosfokinaasiarvon nousua, myalgiaa, myosiittia ja harvinaisissa tapauksissa myös rabdomyolyysia on raportoitu HIV-proteaasin estäjähoidon yhteydessä etenkin, jos samanaikaisesti on käytetty nukleosidisia käänteiskopioijaentsyymin estäjiä (NRTI-lääkkeitä).

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä tai pitkälle edennyt HIV-infektio tai jotka ovat saaneet pitkäaikaisesti antiretroviraalista yhdistelmähoitoa (CART). Tapausten esiintymistiheyttä ei tunneta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) aloittaminen vaikeaa immuunikatoa sairastaville HIV-infektiopotilaille voi laukaista tulehduksellisen reaktion oireetonta tai residuaalista opportunisti-infektiota kohtaan. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia ja autoimmuunihepatiittia) on myös raportoitu. Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Verenvuoto hemofiliapotilailla
Antiretroviraalisia proteaasin estäjiä käyttäneillä hemofiliapotilailla on raportoitu spontaanien verenvuotojen lisääntymistä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Arvioidun kreatiniinipuhdistuman pieneneminen
Kobisistaatin on osoitettu pienentävän arvioitua kreatiniinipuhdistumaa estämällä kreatiniinin erittymistä munuaistiehyeistä. Seerumin kreatiniinipitoisuus suurenee kobisistaatin estävän vaikutuksen vuoksi tavallisesti korkeintaan 0,4 mg/dl.

Kobisistaatin vaikutusta seerumin kreatiniinipitoisuuteen tutkittiin vaiheen I tutkimuksessa tutkittavilla, joiden munuaisten toiminta oli normaali (eGFR ≥ 80 ml/min, n = 12) tai joilla oli lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (eGFR: 50–79 ml/min, n = 18). Cockcroft–Gaultin kaavalla lasketun glomerulusten suodatusnopeuden (eGFR_CG) muutos lähtötilanteesta havaittiin 7 päivän kuluessa kobisistaattiannosten 150 mg annon aloittamisesta tutkittaville, joiden munuaisten toiminta oli normaali (‑9,9 ± 13,1 ml/min) tai jotka sairastivat lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (‑11,9 ± 7,0 ml/min). eGFR_CG-arvon tällainen pieneneminen korjautui sen jälkeen, kun kobisistaatin käyttö lopetettiin, eikä se vaikuttanut todelliseen glomerulusten suodatusnopeuteen, joka määritettiin tämän testaamiseen käytetyn lääkkeen ioheksolin puhdistuman avulla.

Vaiheen III yksihaaraisessa tutkimuksessa (GS‑US‑216‑130) havaittiin viikolla 2 eGFR_CG-arvon pieneneminen, joka pysyi vakaana viikkoon 48 saakka. eGFR_CG-arvon keskimuutos lähtötilanteesta viikolla 2 oli ‑9,6 ml/min, ja viikolla 48 se oli ‑9,6 ml/min. Vaiheen III tutkimuksen TMC114FD2HTX3001 REZOLSTA-hoitohaarassa eGFR_CG-arvon keskimuutos lähtötilanteesta viikolla 48 oli ‑11,1 ml/min ja eGFR_{cystatin C} -arvon keskimuutos lähtötilanteesta viikolla 48 oli +2,9 ml/min/1,73 m².

Ks. lisätietoja kobisistaatin valmisteyhteenvedosta.

Pediatriset potilaat

Darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän turvallisuutta arvioitiin kliinisessä GS-US-216-0128-tutkimuksessa nuorilla, joilla oli virologinen suppressio ja jotka olivat iältään 12 vuodesta alle 18 vuoteen ja painoivat vähintään 40 kg (kohortti 1; N = 7), lapsilla, jotka olivat iältään 6 vuodesta alle 12 vuoteen ja jotka painoivat vähintään 25 kg mutta alle 40 kg (kohortti 2; N = 8), ja lapsilla, jotka olivat iältään ≥ 3-vuotiaita ja painoivat vähintään 15 kg mutta alle 25 kg (kohortti 3, N = 11). Tässä tutkimuksessa pientä määrää nuorista ja vähintään 3 vuoden ikäisistä pediatrisista tutkittavista koskeneissa turvallisuusanalyyseissä ei tunnistettu uusia turvahuolia aikuisilla tutkittavilla tunnettuun turvallisuusprofiiliin verrattuna.

Muut erityisryhmät

Potilaat, joilla on myös B- ja/tai C-hepatiitti

REZOLSTA-valmisteen käytöstä potilaille, joilla on samanaikainen hepatiitti B- ja/tai C-virusinfektio, on vähän tietoja saatavissa. Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää (600/100 mg kahdesti vuorokaudessa) saaneista aiemmin muuta hoitoa saaneista 1 968 potilaasta 236:lla oli myös B- tai C-hepatiitti. Hepatiittipotilailla maksan transaminaasiarvot olivat lähtötilanteessa todennäköisemmin koholla kuin potilailla, joilla ei ollut kroonista virushepatiittia, ja myös transaminaasiarvojen kohoaminen hoidon aikana oli todennäköisempää (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

REZOLSTA-valmisteen tai darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän akuutista yliannostuksesta ihmisellä on vähän kokemusta. Terveille vapaaehtoisille on annettu kerta-annoksena jopa 3 200 mg darunaviirioraaliliuosta yksinään ja jopa 1 600 mg darunaviiria tabletteina yhdessä ritonaviirin kanssa, eivätkä nämä annokset ole aiheuttaneet haitallisia oireita.

REZOLSTA-yliannostukseen ei ole olemassa mitään spesifistä vastalääkettä. Yliannostusta tulee hoitaa yleisin tukitoimin, mukaan lukien potilaan elintoimintojen ja kliinisen tilan tarkkailu. Darunaviiri ja kobisistaatti sitoutuvat voimakkaasti proteiineihin, joten niitä ei todennäköisesti pystytä poistamaan juurikaan elimistöstä dialyysin avulla.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, HIV-infektion hoitoon tarkoitetut viruslääkkeiden yhdistelmävalmisteet, ATC-koodi: J05AR14.

Vaikutusmekanismi

Darunaviiri on HIV-1-proteaasin dimeroinnin ja katalyyttisen vaikutuksen estäjä (K_D = 4,5 x 10^-12M). Se estää selektiivisesti HI-viruksen koodaamien gag-pol-polyproteiinien pilkkomista infektoituneissa soluissa ja estää näin kypsien, infektiivisten virionien muodostumisen.

Kobisistaatti on CYP3A-alaryhmän P450-sytokromien toimintamekanismin estäjä. Kobisistaatin aiheuttama CYP3A-välitteisen metabolian inhibitio lisää sellaisten CYP3A-substraattien (kuten darunaviirin) systeemistä altistusta, joiden biologinen hyötyosuus suun kautta annettuna on pieni ja puoliintumisaika on lyhyt CYP3A:sta riippuvaisen metabolian vuoksi.

Antiviraalinen aktiivisuus in vitro

Darunaviiri tehoaa HIV‑1-laboratoriokantoihin ja kliinisiin isolaatteihin sekä HIV‑2-laboratoriokantoihin akuutisti infektoituneissa T‑solulinjoissa, ihmisen ääreisveren mononukleaarisoluissa ja ihmisen monosyyteissä/makrofageissa (EC₅₀-arvojen mediaani 1,2–8,5 nM [0,7–5,0 ng/ml]). Darunaviirilla on antiviraalista vaikutusta in vitro useita HIV‑1:n M-alatyypin (A, B, C, D, E, F, G) ja O-alatyypin primaarisia isolaatteja vastaan (EC₅₀-arvot < 0,1–4,3 nM).
Nämä EC₅₀-arvot ovat huomattavasti matalampia kuin pitoisuudet, jotka aiheuttavat 50 % solutoksisuuden (87 – > 100 µM).

Kobisistaatilla ei ole havaittavissa olevaa vaikutusta HIV-1-virusta vastaan eikä se antagonisoi darunaviirin antiviraalista vaikutusta.

Resistenssi

Darunaviiriresistentin viruksen valikoituminen villityypin HIV‑1‑viruksista in vitro kestää kauan (yli 3 vuotta). Valikoituneet virukset eivät pystyneet kasvamaan, kun darunaviiripitoisuus oli yli 400 nM. Näissä oloissa valikoituneissa viruksissa, joiden herkkyys darunaviirille oli alentunut (vaihteluväli: 23−50‑kertainen), todettiin 2–4 aminohapposubstituutiota proteaasigeenissä. Valikoitumistutkimuksessa ilmaantuneiden virusten heikentynyttä herkkyyttä darunaviirille ei voitu selittää proteaasin mutaatioiden ilmaantumisella.

REZOLSTA-valmisteen resistenssiprofiili perustuu darunaviiriin. Kobisistaatti ei valikoi HIV-resistenssimutaatioita, koska sillä ei ole antiviraalista vaikutusta. Kaksi vaiheen III tutkimusta darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä aiemmin hoitamattomilla potilailla (ARTEMIS) ja aiempaa hoitoa saaneilla potilailla (ODIN) sekä aiemmin hoitamattomilla ja aiempaa hoitoa saaneilla potilailla tehdystä tutkimuksesta GS‑US‑216‑130 saatujen 48 viikon tietojen analyysi tukevat REZOLSTA-valmisteen resistenssiprofiilia.

Antiretroviruslääkkeillä aiemmin hoitamattomilla potilailla, jotka saivat ensimmäistä kertaa REZOLSTA-valmistetta tai darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää annoksina 800/100 mg kerran vuorokaudessa yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa, sekä antiretroviraalista hoitoa aiemmin saaneilla potilailla, joilla ei ollut darunaviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita ja jotka saivat REZOLSTA-valmistetta tai darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää annoksina 800/100 mg kerran vuorokaudessa yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa, havaittiin vähän kehittymässä olevia resistenttejä HIV‑1‑viruksia. Seuraavassa taulukossa 3 esitetään HIV‑1-proteaasin mutaatioiden kehittyminen ja herkkyyden heikkeneminen HIV-proteaasin estäjiä kohtaan tapauksissa, joissa todettiin virologinen epäonnistuminen tutkimusten GS‑US‑216‑130, ARTEMIS ja ODIN päätetapahtumien kohdalla.

Ristiresistenssi

Tutkimuksen GS-US-216-130 virologisten epäonnistumisten yhteydessä ei havaittu ristiresistenssiä muiden HIV-proteaasin estäjien kanssa. Ks. ARTEMIS- ja ODIN-tutkimusten tiedot edellä olevasta taulukosta.

Kliiniset tulokset

REZOLSTA-valmisteen antiretroviraalinen vaikutus perustuu sen sisältämään darunaviiriin. Kobisistaatin vaikutus darunaviirin farmakokinetiikan tehostajana on osoitettu farmakokineettisissä tutkimuksissa. Altistus kobisistaattiannoksella 150 mg tehostetusta 800 mg:n darunaviiriannoksesta oli näissä farmakokineettisissä tutkimuksissa samanlainen kuin käytettäessä 100 mg:n ritonaviiriannoksia vaikutuksen tehostamiseen. REZOLSTA-valmisteen sisältämä darunaviiri on bioekvivalentti darunaviirin kanssa sellaisessa tilanteessa, jossa darunaviiria käytetään 800 mg:n annoksella kerran vuorokaudessa yhdistelmänä kobisistaatin (150 mg kerran vuorokaudessa) kanssa ja molemmat lääkkeet annetaan erillisinä lääkevalmisteina (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Näyttö kerran vuorokaudessa otetun REZOLSTA-valmisteen tehosta perustuu analyysiin antiretroviruslääkkeillä aiemmin hoitamattomilla ja niitä aiemmin käyttäneillä potilailla tehdystä tutkimuksesta GS-US-216-130 saaduista 48 viikon tiedoista, antiretroviruslääkkeillä aiemmin hoitamattomilla potilailla tehdystä tutkimuksesta TMC114FD2HTX3001 saaduista tiedoista sekä antiretroviruslääkkeillä aiemmin hoitamattomilla ja niitä aiemmin käyttäneillä potilailla, jotka saivat darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää annoksina 800/100 mg kahdesti vuorokaudessa, tehdyistä kahdesta vaiheen III tutkimuksesta (ARTEMIS ja ODIN) saaduista tiedoista.

Aikuisilla tehtyjen kliinisten REZOLSTA-tutkimusten kuvaus

800 mg:n darunaviiriannoksista kerran vuorokaudessa ja 150 mg:n kobisistaattiannoksista kerran vuorokaudessa koostuvan yhdistelmähoidon teho antiretroviruslääkkeitä aiemmin käyttämättömillä ja niitä aiemmin käyttäneillä potilailla
GS‑US‑216‑130 on yksihaarainen avoin, vaiheen III tutkimus, jossa arvioitiin darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmähoidon farmakokinetiikkaa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa 313:lla HIV‑1‑infektiota sairastavalla aikuisella potilaalla (295 aiemmin hoitamatonta potilasta ja 18 aiempaa hoitoa saanutta potilasta). Nämä potilaat saivat 800 mg darunaviiria kerran vuorokaudessa yhdistelmänä 150 mg:n kobisistaattiannosten kanssa kerran vuorokaudessa sekä tutkijan valitsemaa optimoitua peruslääkitystä (optimised background regimen, OBR), joka koostui kahdesta aktiivisesta NRTI-lääkkeestä.

HIV‑1-infektiota sairastava potilas soveltui osallistujaksi tähän tutkimukseen, jos hänellä seulonnassa todettuun genotyyppiin ei liittynyt darunaviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita ja plasman HIV-1 RNA ‑määrä oli ≥ 1 000 kopiota/ml. Seuraavassa taulukossa 4 esitetään tehoa koskevat tiedot, jotka perustuvat GS‑US-216-130-tutkimuksen viikon 48 tietojen analyyseihin:

Vakioannoksena 800/150 mg kerran vuorokaudessa otettavan darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmähoidon teho antiretroviruslääkkeitä aiemmin käyttämättömillä potilailla
TMC114FD2HTX3001 on satunnaistettu vaikuttavalla aineella kontrolloitu, kaksoissokkoutettu vaiheen III tutkimus, jossa darunaviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmän tehoa ja turvallisuutta verrataan yhdistelmään, joka koostuu darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmästä vakioannoksina sekä emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhdistelmästä. Darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmää vakioannoksina saaneessa ryhmässä hoitoa sai 363 HIV‑1-infektiota sairastavaa aikuista, jotka eivät olleet saaneet aiempaa hoitoa.

Tähän tutkimukseen mukaan soveltuivat potilaat, joilla oli HIV‑1‑infektio ja plasman HIV‑1 RNA ‑arvo oli ≥ 1 000 kopiota/ml. Jäljempänä olevassa taulukossa 5 esitetään TMC114FD2HTX3001-tutkimuksessa darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmää saaneen hoitohaaran 48 viikon hoidon tehoa koskevat tiedot:

Aikuisilla tehtyjen darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää koskeneiden kliinisten tutkimusten kuvaus

Kerran vuorokaudessa otettavan 800 mg:n darunaviiriannoksen ja kerran vuorokaudessa otettavan 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmän teho potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa
Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän (800/100 mg kerran vuorokaudessa) tehoa koskeva näyttö pohjautuu satunnaistetun, kontrolloidun, avoimen, vaiheen III ARTEMIS-tutkimuksen 192 viikon tietojen perusteella tehtyihin analyyseihin. Tutkimuksessa kerran vuorokaudessa otettavaa darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää (800/100 mg kerran vuorokaudessa) verrattiin lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmään (vuorokausiannos 800/200 mg annosteltuna kahdesti tai kerran vuorokaudessa) HIV-1-potilailla, jotka eivät aiemmin olleet saaneet antiretroviraalista hoitoa. Molempien hoitohaarojen potilailla oli kiinteä peruslääkitys, johon kuului tenofoviiridisoproksiilifumaraatti 300 mg kerran vuorokaudessa ja emtrisitabiini 200 mg kerran vuorokaudessa.

Seuraavassa taulukossa 6 esitetään tehoa koskevat tiedot ARTEMIS-tutkimuksen 48 viikon ja 96 viikon tietojen perusteella tehdyistä analyyseistä.

Vähintään samanveroisuus (non-inferiority) darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmälle mitatussa virologisessa vasteessa, joka määriteltiin niiden potilaiden prosenttiosuudeksi, joiden plasmasta mitattu HIV‑1 RNA ‑määrä oli < 50 kopiota/ml, osoitettiin (kun ennalta määritelty vähintään samanveroisuuden marginaali oli 12 %) sekä intent‑to‑treat että on‑protocol ‑potilasryhmässä viikon 48 tietojen analyysissä. ARTEMIS-tutkimuksen 96 hoitoviikon tietojen perusteella tehdyt analyysit vahvistivat nämä tulokset. Nämä tulokset säilyivät ARTEMIS-tutkimuksen hoitoviikkoon 192 saakka.

Kerran vuorokaudessa otettavan 800 mg:n darunaviiriannoksen ja samanaikaisesti kerran vuorokaudessa otettavan 100 mg:n ritonaviiriannoksen teho antiretroviruslääkitystä aiemmin saaneilla potilailla
ODIN on vaiheen III satunnaistettu, avoin tutkimus, jossa verrattiin kerran vuorokaudessa otettavaa darunaviirin ja ritonaviirin (800/100 mg) yhdistelmää kaksi kertaa vuorokaudessa otettavaan darunaviirin ja ritonaviirin (600/100 mg) yhdistelmään antiretroviraalista hoitoa aiemmin saaneilla HIV‑1‑infektiopotilailla, joilla resistenssin genotyyppiseulontatestissä ei todettu darunaviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita (eli V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) ja HIV‑1 RNA ‑määrä oli seulonnassa > 1 000 kopiota/ml. Tehon analyysi perustuu 48 viikon hoitoon (ks. seuraava taulukko 7). Kummassakin hoitohaarassa käytettiin vähintään kahdesta käänteiskopioijaentsyymin estäjästä (NRTI) koostuvaa optimoitua peruslääkitystä (OBR).

Virologisen vasteen (määriteltiin niiden potilaiden prosenttiosuudeksi, joiden plasman HIV‑1 RNA ‑määrä oli < 50 kopiota/ml) kerran vuorokaudessa annettuun darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg ‑hoitoon osoitettiin viikolla 48 olevan sekä ITT‑ että OP‑potilasjoukoissa vähintään samanveroinen (non-inferior, kun ennalta määritelty vähintään samanveroisuuden marginaali oli 12 %) verrattuna kahdesti vuorokaudessa otettavaan darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg ‑hoitoon.

REZOLSTA-hoitoa ei saa antaa potilaille, joilla on yksi tai useampi darunaviiriresistenssiin liittyvä mutaatio (DRV-RAM) tai HIV-1 RNA -määrä on ≥ 100 000 kopiota/ml tai CD4+-solumäärä on < 100 solua x 10⁶/l (ks. kohdat Annostus ja antotapa sekä Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Niistä potilaista, joiden HIV-1-alatyyppi on muu kuin B, on vähän tietoja.

Pediatriset potilaat

Nuorilla ja lapsilla tehdyn darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmää koskeneen kliinisen tutkimuksen kuvaus

Darunaviirin ja kobisistaatin farmakokinetiikkaa, turvallisuutta ja antiviraalista aktiivisuutta arvioitiin avoimessa tutkimuksessa (GS-US-216-0128), jossa niitä käytettiin erillisille valmisteille hyväksyttyinä annoksina ja valmistemuotoina ja yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkeaineiden kanssa pediatrisille potilaille, joiden HIV-1-infektio oli virologisessa suppressiossa. Nuoret tutkittavat, joiden ikä oli 12 vuodesta alle 18 vuoteen ja joiden paino oli vähintään 40 kg (kohortti 1, N = 7), saivat 800 mg darunaviiria ja 150 mg kobisistaattia (erillisinä tabletteina) ja vähintään kahta NRTI-lääkettä kerran päivässä. Lapset, joiden ikä oli 6 vuodesta alle 12 vuoteen ja joiden paino oli vähintään 25 kg (kohortti 2, N = 8), saivat darunaviiria (painon perusteella 600 mg, 675 mg tai 800 mg) ja 150 mg kobisistaattia (erillisinä tabletteina) ja vähintään kahta NRTI-lääkettä kerran päivässä. Lapset, joiden ikä oli vähintään 3 vuotta ja joiden paino oli 15 kg – < 25 kg (kohortti 3, N = 11), saivat 600 mg darunaviiria ja 90 mg kobisistaattia (erillisinä lääkemuotoina) sekä emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää annoksena 120/15 mg kerran päivässä.

Taulukossa 8 jäljempänä esitetään näiden kohorttien antiviraaliseen aktiivisuuteen liittyvät pääasialliset päätetapahtumat.

Nuorilla ja lapsilla tehtyjen darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää koskeneiden kliinisten tutkimusten kuvaus

Kerran päivässä otettavan ritonaviirilla tehostetun darunaviirin käyttö muiden antiretroviruslääkeaineiden kanssa iältään ≥ 3-vuotiaiden ja ≥ 15 kg:n painoisten nuorten ja lasten HIV-1-infektion hoitoon hyväksyttiin TMC114‑C230 (DIONE)- ja TMC114‑C228 (ARIEL) ‑tutkimuksista saatujen tietojen perusteella, joita malliin perustuvat farmakokineettiset simulaatiot, ekstrapoloidut tehoa aikuisilla koskevat tiedot sekä pediatrisille potilaille kaksi kertaa päivässä annettavan darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän varmistettu turvallisuusprofiili tukivat.

TMC114‑C230 (DIONE) ‑tutkimuksessa nuoret, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa ja jotka painoivat ≥ 40 kg (N = 12), saivat 800 mg darunaviiria kerran päivässä ritonaviirin ja muiden antiretroviruslääkeaineiden kanssa. TMC114‑C228 (ARIEL) ‑tutkimuksessa arvioitiin aiemmin antiretroviraalista hoitoa saaneita lapsia, joiden ikä oli 3 – < 6 vuotta ja paino 10 – < 20 kg (N = 21) ja jotka saivat painoon perustuvaa kaksi kertaa päivässä otettavaa hoitoa. ARIEL-tutkimuksen farmakokineettisessä alatutkimuksessa arvioitiin darunaviiri-ritonaviirialtistusta 10 lapsella, jotka saivat joko 40 mg/kg (paino < 15 kg) tai 600 mg (paino ≥ 15 kg) darunaviiria yhdessä ritonaviirin kanssa ja muita antiretroviruslääkkeitä.

Yksityiskohtaiset tutkimustulokset esitetään PREZISTA-valmisteen valmistetiedoissa.

Biologista hyötyosuutta koskeneessa tutkimuksessa osoitettiin, että darunaviirialtistukset olivat verrannolliset, kun terveille tutkittaville annettiin REZOLSTA-valmistetta tai darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää annoksina 800/100 mg kerran vuorokaudessa vakaassa tilassa ja ruokailun jälkeen.
Bioekvivalenssi REZOLSTA-valmisteen ja erillisinä valmisteina samanaikaisesti käytettyjen darunaviirin ja kobisistaatin välillä varmistettiin annoksen 800/150 mg osalta terveillä tutkittavilla sekä ruokailun jälkeen että paastotilassa ja annoksen 675/150 mg osalta terveillä tutkittavilla ruokailun jälkeen. Kun terveille aikuisille annettiin dispergoituvia REZOLSTA-tabletteja (600 mg darunaviiria ja 90 mg kobisistaattia) tai darunaviirisuspensiota (100 mg/ml) 600 mg:n annoksella samanaikaisesti erillisenä valmisteena annetun 90 mg:n kobisistaattiannoksen kanssa ruokailun jälkeen, valmisteiden todettiin olevan bioekvivalentteja darunaviirin suhteen.

Imeytyminen

Darunaviiri
Ainoana lääkevalmisteena otetun 600 mg:n darunaviirikerta-annoksen absoluuttinen oraalinen biologinen hyötyosuus on noin 37 %.

Darunaviiri imeytyi nopeasti, kun REZOLSTA-valmistetta annettiin suun kautta terveille vapaaehtoisille. Darunaviirin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan kobisistaatin läsnä ollessa tavallisesti 3–4,5 tunnin kuluessa. Kun REZOLSTA-valmistetta annettiin terveille vapaaehtoisille suun kautta, kobisistaatin huippupitoisuus havaittiin plasmassa 2–5 tunnin kuluttua annoksen ottamisen jälkeen.

Kun valmiste otetaan ruokailun yhteydessä, suhteellinen darunaviirialtistus on 1,7‑kertainen verrattuna sen ottamiseen ilman ruokaa. REZOLSTA-tabletit pitää siksi ottaa ruoan kanssa. Ruoan tyyppi ei vaikuta REZOLSTA-altistukseen.

Jakautuminen

Darunaviiri
Darunaviiri sitoutuu plasman proteiineihin noin 95-prosenttisesti. Darunaviiri sitoutuu pääasiassa happamaan α₁-glykoproteiiniin. Laskimoon yksinään annetun darunaviirin jakautumistilavuus on 88,1 ± 59,0 l (keskiarvo ± keskihajonta), ja se suurenee tasolle 131 ± 49,9 l (keskiarvo ± keskihajonta), jos samanaikaisesti käytetään ritonaviiria annoksena 100 mg kahdesti vuorokaudessa.

Kobisistaatti
Kobisistaatti sitoutuu 97–98-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin, ja plasman ja veren lääkepitoisuuksien keskimääräinen suhde oli noin 2.

Biotransformaatio

Darunaviiri
In vitro ‑kokeet ihmisen maksan mikrosomeilla ovat osoittaneet, että darunaviiri metaboloituu pääasiassa hapettumalla. Darunaviiri metaboloituu suuressa määrin maksan CYP-järjestelmän kautta ja lähes pelkästään CYP3A4-isoentsyymin vaikutuksesta. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä ¹⁴C‑darunaviiritutkimuksessa todettiin, että suurin osa plasmassa todetusta darunaviirin ja ritonaviirin (400/100 mg) kerta-annoksen radioaktiivisuudesta oli peräisin alkuperäisestä vaikuttavasta aineesta. Ihmisellä on tunnistettu ainakin kolme hapettumisen kautta muodostunutta darunaviirin metaboliittia. Näiden metaboliittien teho villityypin HI-viruksia vastaan oli poikkeuksetta vähintään 10 kertaa heikompi kuin darunaviirin.

Kobisistaatti
Kobisistaatti metaboloituu CYP3A- (pääreitti) ja CYP2D6 (sivureitti) -välitteisen hapettumisen kautta eikä se glukuronisoidu. Sen jälkeen, kun ¹⁴C-kobisistaattia oli otettu suun kautta, 99 % verenkierrossa todetusta plasman radioaktiivisuudesta oli muuttumatonta kobisistaattia. Pieniä määriä metaboliitteja havaitaan virtsassa ja ulosteessa eikä niillä ole vaikutusta kobisistaatin tuottamaan CYP3A:n estoon.

Eliminaatio

Darunaviiri
¹⁴C‑darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän (annos 400/100 mg) jälkeen noin 79,5 % ¹⁴C‑darunaviirista erittyi ulosteeseen ja noin 13,9 % virtsaan. Noin 41,2 % annetusta annoksesta erittyi muuttumattomana darunaviirina ulosteeseen ja noin 7,7 % virtsaan. Ritonaviirin kanssa otetun darunaviirin terminaalinen eliminaation puoliintumisaika oli noin 15 tuntia.
Laskimoon annetun pelkän darunaviirin (150 mg) puhdistuma oli 32,8 l/h. Kun samanaikaisesti annettiin myös pieni ritonaviiriannos, darunaviirin puhdistuma oli 5,9 l/h.

Kobisistaatti
Kun ¹⁴C-kobisistaattia annettiin suun kautta, 86 % annoksesta erittyi ulosteeseen ja 8,2 % virtsaan. Kobisistaatin terminaalisen puoliintumisajan mediaani plasmassa REZOLSTA-valmisteen antamisen jälkeen oli noin 3–4 tuntia.

Erityiset potilasryhmät

Pediatriset potilaat

Aikuisilla tehdystä GS-US-216-0130-tutkimuksesta ja pediatrisilla potilailla tehdystä GS-US-216-0128-tutkimuksesta saadut farmakokineettiset tiedot, jotka koskevat vakaata tilaa darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmää erillisinä tabletteina kerran päivässä ottamisen jälkeen, osoittavat darunaviiri- ja kobisistaattialtistusten olleen aikuisilla (N = 60) ja ≥ 40 kg:n painoisilla nuorilla (N = 7) samankaltaiset. Vähintään 25 kg:n painoisten lasten (N = 8) keskimääräiset darunaviirialtistukset olivat samankaltaiset kuin aikuisilla ja nuorilla, ja keskimääräiset kobisistaattialtistukset olivat yleensä suuremmat (noin kaksinkertaiset). Myös 15 – < 25 kg:n painoisten lasten (N = 11) keskimääräiset darunaviiri- ja kobisistaattialtistukset olivat yleensä suuremmat (noin kaksinkertaiset) kuin keskimääräiset altistukset aikuisilla ja nuorilla (ks. taulukko 9).

Iäkkäät potilaat

Darunaviiri
Tästä potilasryhmästä on vähän tietoja saatavissa. Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei darunaviirin farmakokinetiikassa ollut kovinkaan suuria ikään (18–75 vuotta) liittyviä eroja HIV-infektoituneilla potilailla (n = 12, ikä ≥ 65 vuotta) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Yli 65-vuotiaista potilaista oli kuitenkin saatavana vain vähän tietoa.

Kobisistaatti
Kobisistaatin farmakokinetiikkaa ei ole täysin tutkittu iäkkäillä (65-vuotiailla ja sitä vanhemmilla) potilailla.

Sukupuoli

Darunaviiri
Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että HIV-infektoituneiden naisten darunaviirialtistus on hieman korkeampi (16,8 %) kuin miesten. Ero ei ole kliinisesti merkityksellinen.

Kobisistaatti
Sukupuolesta johtuvaa kliinisesti merkityksellistä farmakokineettistä eroavuutta ei ole todettu kobisistaattia käytettäessä.

Munuaisten vajaatoiminta

REZOLSTA-valmistetta ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Darunaviiri
¹⁴C‑darunaviirilla ja ritonaviirilla tehdyn massatasapainotutkimuksen tulokset osoittivat, että noin 7,7 % darunaviiriannoksesta erittyy virtsaan muuttumattomassa muodossa.

Darunaviiria ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, mutta populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30–60 ml/min, n = 20) ei vaikuttanut merkitsevästi darunaviirin farmakokinetiikkaan HIV-infektoituneilla potilailla (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kobisistaatti
Kobisistaatin farmakokinetiikkaa tutkittiin potilailla, joilla ei ollut HIV-1-infektiota mutta joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (arvioitu kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min). Kobisistaatin farmakokinetiikassa ei havaittu merkitseviä eroja vaikeasti heikentynyttä munuaisten toimintaa sairastavien ja terveiden tutkittavien välillä, mikä on johdonmukaista kobisistaatin vähäisen munuaispuhdistuman kanssa.

Maksan vajaatoiminta

REZOLSTA-valmistetta ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Darunaviiri
Darunaviiri metaboloituu ja eliminoituu pääasiassa maksan kautta. Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä (600/100 mg kahdesti vuorokaudessa) tehdyssä moniannostutkimuksessa todettiin, että darunaviirin kokonaispitoisuudet plasmassa olivat lievää (Child–Pugh-luokka A, n = 8) tai keskivaikeaa (Child–Pugh-luokka B, n = 8) maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla samaa luokkaa kuin terveillä tutkittavilla. Sitoutumattoman darunaviirin pitoisuudet olivat kuitenkin noin 55 % (Child–Pugh-luokka A) ja 100 % (Child–Pugh-luokka B) korkeammat. Tämän nousun kliinistä merkitystä ei tunneta, ja siksi darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää tulee antaa varoen. Vaikean maksan vajaatoiminnan vaikutuksia darunaviirin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kobisistaatti
Kobisistaatti metaboloituu ja eliminoituu pääasiassa maksan kautta. Kobisistaatin farmakokinetiikkaa tutkittiin potilailla, joilla ei ollut HIV-1-infektiota mutta joilla oli kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta (Child–Pugh-luokka B). Kobisistaatin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja kohtalaisesti heikentynyttä maksan toimintaa sairastavien ja terveiden tutkittavien välillä. REZOLSTA-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta. Vaikeasti heikentyneen maksan toiminnan (Child–Pugh-luokka C) vaikutusta kobisistaatin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu.

Samanaikainen hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C -infektio

Kliinisistä tutkimuksista saadut farmakokineettiset tiedot ovat riittämättömät, jotta voitaisiin tehdä päätelmiä hepatiitti B- ja/tai C-virusinfektion vaikutuksesta darunaviirin ja kobisistaatin farmakokinetiikkaan (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet sekä Haittavaikutukset).

Raskaus ja synnytyksen jälkeinen aika

Darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän (800 mg/150 mg kerran vuorokaudessa) raskauden aikaisessa käytössä altistus darunaviirille on pieni. Darunaviirin (kaikki darunaviiri yhteensä) keskimääräiset yksilölliset arvot olivat REZOLSTA-valmistetta raskauden aikana käyttäneillä naisilla seuraavat synnytyksen jälkeiseen aikaan verrattuna: toisella raskauskolmanneksella C_max 49 %, AUC_24h 56 % ja C_min 92 % pienemmät ja kolmannella raskauskolmanneksella C_max 37 %, AUC_24h 50 % ja C_min 89 % pienemmät. Myös sitoutumaton fraktio oli pienentynyt huomattavasti, muun muassa C_min-arvo pieneni noin 90 %. Pienen altistuksen pääasiallinen syy on raskauteen liittyvän entsyymi-induktion seurauksena tapahtuva kobisistaattialtistuksen huomattava väheneminen (ks. taulukko 10).

Kobisistaattialtistus oli raskauden aikana pienempi, mikä saattaa heikentää darunaviiria tehostavaa vaikutusta. Toisella raskauskolmanneksella kobisistaatin C_max oli 50 %, AUC_24h 63 % ja C_min 83 % pienempi verrattuna synnytyksen jälkeiseen aikaan. Kolmannella raskauskolmanneksella kobisistaatin C_max oli 27 %, AUC_24h 49 % ja C_min 83 % pienempi verrattuna synnytyksen jälkeiseen aikaan.

Darunaviiri

Eläimillä tehdyissä toksisuustutkimuksissa pelkkää darunaviiria on annettu hiirille, rotille ja koirille, ja darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää on annettu rotille ja koirille. Näissä tutkimuksissa käytetyt altistukset ovat suurimmillaan vastanneet kliinistä altistustasoa.

Toistuvaisannoksilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa hiirillä, rotilla ja koirilla darunaviirihoidolla todettiin vain vähän vaikutuksia. Jyrsijöillä kohde-elimiksi osoittautuivat hematopoieettinen järjestelmä, veren hyytymisjärjestelmä, maksa ja kilpirauhanen. Tutkimuksissa todettiin vaihtelevaa mutta vähäistä punasoluparametrien laskua ja aktivoidun partiaalisen tromboplastiiniajan pitenemistä.

Muutoksia todettiin maksassa (hepatosyyttien hypertrofia, vakuolisaatio, maksaentsyymiarvojen nousu) ja kilpirauhasessa (follikulaarinen hypertrofia). Rotilla darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmä lisäsi hieman punasoluparametreihin, maksaan ja kilpirauhaseen kohdistuvia vaikutuksia ja haiman saarekesolujen fibroosin ilmaantuvuutta (vain uroksilla) pelkkään darunaviirihoitoon verrattuna. Koirilla ei todettu merkittäviä toksisuuslöydöksiä eikä kohde-elimiä, kun altistukset vastasivat suurimmillaan suositusannoksella saavutettavaa kliinistä altistusta.

Rotilla tehdyssä tutkimuksessa keltarauhasten määrä ja implantaatioiden määrä väheni emolle toksisilla annoksilla. Muita paritteluun tai hedelmällisyyteen liittyviä vaikutuksia ei esiintynyt, kun käytetyt darunaviiriannokset olivat enintään 1 000 mg/kg/vrk ja altistustasot ihmisen kliinisellä suositusannoksella saavutettavaa altistusta pienemmät (AUC ‑0,5-kertainen). Näillä annostasoilla teratogeenisia vaikutuksia ei havaittu rotilla eikä kaniineilla, jotka saivat pelkkää darunaviiria, eikä hiirillä, jotka saivat samanaikaisesti myös ritonaviiria. Altistustasot olivat ihmisen kliinisellä suositusannoksella saavutettavaa altistusta pienemmät. Rotilla tehdyissä tutkimuksissa, joissa arvioitiin pre‑ ja postnataalista kehitystä, sekä yksinään että yhdessä ritonaviirin kanssa käytetty darunaviiri vähensi ohimenevästi poikasten painon nousua ennen vieroitusvaihetta, ja silmien ja korvien avautuminen viivästyi hieman. Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmä vähensi niiden poikasten määrää, joilla todettiin säpsähdysreaktio 15. imetyspäivänä, ja heikensi poikasten eloonjäämistä imetysvaiheen aikana. Nämä vaikutukset saattoivat johtua siitä, että poikanen altistui vaikuttavalle aineelle maidon ja/tai emoon kohdistuvan toksisuuden kautta. Darunaviiri yksin tai yhdessä ritonaviirin kanssa käytettynä ei vaikuttanut vieroituksen jälkeisiin toimintoihin. Kun keskenkasvuisille rotille annettiin darunaviiria elinpäiviin 23–26 asti, havaittiin kuolleisuuden lisääntymistä, johon joillakin eläimillä liittyi kouristuksia. Plasman, maksan ja aivojen altistus oli vastaavilla annoksilla (mg/kg) huomattavasti korkeampi elinpäivinä 5–11 kuin aikuisilla rotilla. Elinpäivän 23 jälkeen altistus oli vastaavanlainen kuin aikuisilla rotilla. Suurempi altistus johtui todennäköisesti ainakin osittain keskenkasvuisten rottien lääkettä metaboloivien entsyymien kehittymättömyydestä. Keskenkasvuisilla rotilla ei havaittu lääkkeestä johtuvia kuolemia darunaviiriannoksella 1 000 mg/kg (kerta-annos) elinpäivänä 26 tai annoksella 500 mg/kg (toistuvat annokset) elinpäivinä 23–50, ja altistukset ja toksisuusprofiili olivat verrannolliset aikuisilla rotilla saatuihin tuloksiin.

Ihmisen veri–aivoesteen ja maksaentsyymien kehittymisnopeuteen liittyvien epävarmuustekijöiden vuoksi REZOLSTA-valmistetta ei saa käyttää alle 3-vuotiaille lapsipotilaille.

Darunaviirin karsinogeenisuutta on tutkittu hiirillä ja rotilla. Lääkeainetta annettiin 104 viikon ajan nenä-mahaletkulla hiirille vuorokausiannoksilla 150, 450 ja 1 000 mg/kg ja rotille annoksilla 50, 150 ja 500 mg/kg. Molempien lajien uroksilla ja naarailla havaittiin annosriippuvaista hepatosellulaaristen adenoomien ja karsinoomien ilmaantuvuuden lisääntymistä. Urosrotilla havaittiin kilpirauhasen follikulaarisolujen adenoomia. Darunaviirin antaminen ei aiheuttanut hiirillä tai rotilla muiden hyvän- tai pahanlaatuisten kasvainten tilastollisesti merkitsevää ilmaantuvuuden lisääntymistä. Jyrsijöillä havaittujen hepatosellulaaristen ja kilpirauhasen kasvaimien merkitystä ihmiselle pidetään vähäisenä. Rotille annetut toistuvat darunaviiriannokset aiheuttivat maksassa mikrosomaalisten entsyymien induktiota ja lisääntynyttä kilpirauhashormonin eliminoitumista, mikä rotilla toisin kuin ihmisillä altistaa kilpirauhaskasvaimille. Suurimmilla darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmäkäytössä testatuilla annoksilla systeemiset darunaviirialtistukset (AUC:n perusteella) olivat hiirillä 0,4–0,7‑kertaisia ja rotilla 0,7–1‑kertaisia verrattuna ihmisellä havaittuihin altistuksiin, kun darunaviiria käytetään suositelluilla hoitoannoksilla.

Kun darunaviiria oli annettu kahden vuoden ajan altistustasolla, joka oli yhtä suuri tai pienempi kuin ihmisellä todettu altistus, havaittiin muutoksia munuaisissa hiirillä (nefroosi) ja rotilla (krooninen progressiivinen nefropatia).

Darunaviiri ei ollut mutageeninen tai genotoksinen in vitro- ja in vivo -tutkimussarjassa, johon sisältyi Amesin bakteerien mutageenisuustesti, ihmisen lymfosyyttien kromosomipoikkeamat ja hiiren in vivo -mikrotumatesti.

Kobisistaatti

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Rotilla ja kaneilla ei kehitystoksisuustutkimuksissa havaittu teratogeenisia vaikutuksia. Rotilla ilmeni luutumismuutoksia sikiöiden selkärangassa ja rintalastassa annoksella, joka aiheutti emolle huomattavaa toksisuutta.

Kaneilla tehtyjen ex vivo ‑tutkimusten ja koirilla tehtyjen in vivo ‑tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että kobisistaatilla on vähäiset mahdollisuudet QT-ajan pidentämiseen ja että se voi hieman pidentää PR-väliä ja heikentää vasemman kammion toimintaa pitoisuuksina, jotka ovat keskimäärin vähintään 10‑kertaisia verrattuna suositeltua 150 mg:n päiväannosta käyttäen saavutettavaan altistukseen ihmisillä.

Kobisistaatin pitkäaikaisessa karsinogeenisuustutkimuksessa rotilla on havaittu tälle lajille ominaista tuumorigeenistä potentiaalia, mutta tällä ei katsota olevan vaikutusta ihmisiin. Pitkäaikaisessa karsinogeenisuustutkimuksessa hiirillä ei havaittu karsinogeenisuutta.

REZOLSTA 800 mg/150 mg tabletit

Tabletin ydin
Vedetön kolloidinen piidioksidi (E551)
Selluloosa, mikrokiteinen (E460(i))
Krospovidoni
Hypromelloosi
Magnesiumstearaatti (E572)

Tabletin kalvopäällyste
Makrogoli/polyetyleeniglykoli (E1209)
Polyvinyylialkoholi, osittain hydrolysoitu (E1203)
Talkki (E553b)
Titaanidioksidi (E171)
Rautaoksidi, punainen (E172)
Rautaoksidi, musta (E172)

REZOLSTA 675 mg/150 mg tabletit

Tabletin ydin
Vedetön kolloidinen piidioksidi (E551)
Selluloosa, mikrokiteinen (E460(i))
Kroskarmelloosinatrium (E468)
Magnesiumstearaatti (E572)

Tabletin kalvopäällyste
Makrogoli/polyetyleeniglykoli (E1209)
Polyvinyylialkoholi, osittain hydrolysoitu (E1203)
Talkki (E553b)
Titaanidioksidi (E171)
Rautaoksidi, keltainen (E172)
Rautaoksidi, musta (E172)

Ei oleellinen.

REZOLSTA 800 mg/150 mg kalvopäällysteiset tabletit
3 vuotta
6 viikkoa purkin avaamisen jälkeen.

REZOLSTA 675 mg/150 mg kalvopäällysteiset tabletit
3 vuotta
8 viikkoa purkin avaamisen jälkeen.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

REZOLSTA tabletti, kalvopäällysteinen
800/150 mg (L:ei) 30 kpl (832,73 €)

PF-selosteen tieto

REZOLSTA 800 mg/150 mg kalvopäällysteiset tabletit

Valkoinen suurtiheyspolyeteenipurkki (HDPE-purkki), jossa 30 tablettia ja joka on suljettu polypropeenista valmistetulla turvasulkimella (PP-suljin) ja induktiosinetillä.
Pakkauskoko: yksi purkki.

REZOLSTA 675 mg/150 mg kalvopäällysteiset tabletit

Valkoinen suurtiheyspolyeteenipurkki (HDPE-purkki), jossa 30 tablettia ja joka on suljettu polypropeenista valmistetulla turvasulkimella (PP-suljin) ja induktiosinetillä.
Pakkauskoko: yksi purkki.

Valmisteen kuvaus:

REZOLSTA 800 mg/150 mg kalvopäällysteiset tabletit
Pinkki, soikea tabletti, jonka mitat ovat 23 mm x 11,5 mm ja jonka toiselle puolelle on kaiverrettu ”800” ja vastakkaiselle puolelle ”TG”.

REZOLSTA 675 mg/150 mg kalvopäällysteiset tabletit
Vihreä tai tummanvihreä, soikea, jakouurteellinen tabletti, jonka mitat ovat 21 mm x 10 mm ja jonka toiselle puolelle on kaiverrettu ”675” ja vastakkaiselle puolelle ”TG”.

Jakouurre on tarkoitettu vain nielemisen helpottamiseksi eikä tabletin jakamiseksi yhtä suuriin annoksiin.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

REZOLSTA tabletti, kalvopäällysteinen
800/150 mg 30 kpl

• Ei korvausta.

J05AR14

27.08.2026