Vertaa PF-selostetta

EDURANT tabletti, kalvopäällysteinen 25 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää rilpiviriinihydrokloridia vastaten 25 mg:aa rilpiviriiniä.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 56 mg laktoosimonohydraattia.

Lääkemuoto

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Edurant, yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa, on tarkoitettu tyypin 1 ihmisen immuunikatovirusinfektion (HIV-1-infektion) hoitoon 12-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille, jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa antiretroviruslääkkeillä ja joiden viruskuorma on ≤ 100 000 HIV-1 RNA -kopiota/ml.

Genotyyppisen resistenssimäärityksen tulisi ohjata Edurantin käyttöä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet sekä Farmakodynamiikka).

Ehto

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus ja antotapa

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Suositeltu Edurant-annos on yksi 25 mg:n tabletti kerran vuorokaudessa. Edurant on otettava aterian yhteydessä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Annoksen säätäminen

Jos potilas käyttää samanaikaisesti rifabutiinia, Edurant-annos on suurennettava 50 mg:aan (kaksi 25 mg:n tablettia) kerran vuorokaudessa. Kun rifabutiinin samanaikainen käyttö lopetetaan, Edurant-annos on pienennettävä 25 mg:aan kerran vuorokaudessa (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).

Annoksen unohtuminen

Jos potilas unohtaa ottaa Edurant-annoksen ja muistaa sen 12 tunnin kuluessa tavanomaisesta lääkkeenottoajankohdasta, potilaan on otettava lääke mahdollisimman pian aterian yhteydessä, minkä jälkeen palataan noudattamaan tavanomaista lääkkeenottoaikataulua. Jos potilas unohtaa ottaa Edurant-annoksen ja muistaa sen vasta yli 12 tunnin kuluttua, potilas ei saa ottaa unohtunutta annosta, vaan hoitoa jatketaan tavanomaisen hoitoaikataulun mukaisesti.

Jos potilas oksentaa 4 tunnin kuluessa lääkkeen ottamisen jälkeen, hänen on otettava uusi Edurant-tabletti ruoan kanssa. Jos potilas oksentaa, kun lääkkeen ottamisesta on kulunut yli neljä tuntia, hänen ei tarvitse ottaa uutta Edurant-annosta ennen seuraavaa tavanomaista lääkkeenottoajankohtaa.

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät

Edurant-tablettien käytöstä > 65-vuotiaiden potilaiden hoidossa on vähän tietoa. Edurant-annostusta ei tarvitse muuttaa iäkkäitä potilaita hoidettaessa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Edurant-hoitoa on annettava varoen tälle potilasryhmälle.

Munuaisten vajaatoiminta

Edurant-hoitoa on tutkittu pääasiassa potilailla, joiden munuaisten toiminta on normaali. Lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden rilpiviriiniannostusta ei tarvitse muuttaa. Jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaistauti, rilpiviriinihoidossa on oltava varovainen. Jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaistauti, rilpiviriinihoitoa voi antaa yhdessä voimakkaiden CYP3A-estäjien (esim. ritonaviirilla tehostettujen HIV-proteaasinestäjien) kanssa vain, jos hyödyt ovat riskejä suuremmat (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Rilpiviriinihoito aiheutti hoidon varhaisessa vaiheessa seerumin keskimääräisen kreatiniinipitoisuuden vähäistä suurenemista, joka pysyi ajan mittaan tasaisena ja jota ei katsota kliinisesti oleelliseksi (ks. kohta Haittavaikutukset).

Maksan vajaatoiminta

Edurantin käytöstä lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child–Pugh-pisteet A tai B) sairastaville potilaille on vähän tietoa. Edurant‑annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta. Edurant‑tablettien käytössä on oltava varovainen, jos potilaalla on keskivaikea maksan vajaatoiminta. Edurant‑hoitoa ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (Child‑Pugh‑luokka C). Edurant‑hoitoa ei siksi suositella vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoitoon (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Edurantin turvallisuutta ja tehoa alle 12 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Raskaus

Altistuksen rilpiviriinille havaittiin olleen raskauden aikana tavanomaista pienempi, joten viruskuormaa pitää seurata tarkoin. Vaihtoehtoisesti voidaan harkita siirtymistä jonkin toisen antiretrovirushoidon käyttöön (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Hedelmällisyys, raskaus ja imetys, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Antotapa

Edurant on otettava suun kautta kerran päivässä aterian yhteydessä (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kalvopäällysteiset tabletit suositellaan nielemään kokonaisena (pureskelematta ja murskaamatta tablettia) veden kanssa.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Edurant-valmistetta ei saa käyttää samanaikaisesti seuraavien lääkevalmisteiden kanssa, koska plasman rilpiviriinipitoisuus saattaa pienentyä huomattavasti (CYP3A-entsyymin induktion tai mahan pH-arvon suurenemisen seurauksena), minkä seurauksena Edurant-valmisteen hoitoteho saattaa hävitä (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset):

  • epilepsialääkkeet karbamatsepiini, okskarbatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini
  • mykobakteerilääkkeet rifampisiini, rifapentiini
  • protonipumpun estäjät, kuten omepratsoli, esomepratsoli, lansopratsoli, pantopratsoli, rabepratsoli
  • systeemisesti käytettävä glukokortikoidi deksametasoni, kerta-annosta lukuun ottamatta
  • mäkikuisma (Hypericum perforatum).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Tehokkaan retroviruslääkityksen on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan tartunnan riskiä. Silti tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi.

Virologinen epäonnistuminen ja resistenssin kehittyminen

Edurant-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on tapahtunut virologinen epäonnistuminen jonkin toisen antiretroviruslääkehoidon yhteydessä. Kohdassa Farmakodynamiikka luetellut rilpiviriiniresistenssiin liittyvät mutaatiot on mainittu vain ohjaamaan Edurant-valmisteen käyttöä potilaille, jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa.

Vaiheen III aikuistutkimusten 96 viikon ajanjakson yhdistetyssä tehon analyysissä rilpiviriinihoitoa saaneilla potilailla, joiden viruskuorma oli > 100 000 HIV-1 RNA -kopiota/ml, oli suurempi virologisen epäonnistumisen riski (18,2 % rilpiviriinihoidossa vs 7,9 % efavirentsihoidossa) kuin potilailla, joiden viruskuorma oli lähtötilanteessa ≤ 100 000 HIV-1 RNA -kopiota/ml (5,7 % rilpiviriinihoidossa vs 3,6 % efavirentsihoidossa). Rilpiviriiniryhmässä todettiin näiden tutkimusten 48 ensimmäisen viikon aikana suurempi virologisen epäonnistumisen riski (ks. kohta Farmakodynamiikka). Kun potilaan lähtötilanteen viruskuorma oli > 100 000 HIV-1 RNA -kopiota/ml ja hänelle oli tapahtunut virologinen epäonnistuminen, hoidosta aiheutuvaa resistenssiä ei-nukleosidirakenteisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien (NNRTI-lääkkeiden) luokkaan kuuluville lääkkeille esiintyi useammin. Jos potilaalle tapahtui virologinen epäonnistuminen rilpiviriinihoidon yhteydessä, potilaalle kehittyi lamivudiiniin/emtrisitabiiniin liittyvä resistenssi useammin kuin efavirentsiä käytettäessä tapahtuneen virologisen epäonnistumisen yhteydessä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Nuorten (12-vuotiaista alle 18-vuotiaisiin) löydökset tutkimuksessa C213 olivat yleensä yhdenmukaiset näiden tietojen kanssa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Rilpiviriinillä tulisi hoitaa vain sellaisia nuoria, joiden katsotaan todennäköisesti sitoutuvan hyvin antiretroviruslääkehoitoon, koska optimaalista heikompi hoitoon sitoutuminen voi johtaa resistenssin kehittymiseen ja jatkohoitovaihtoehtojen sulkeutumiseen pois käytöstä.

Kuten muidenkin antiretroviruslääkkeiden käytön yhteydessä, resistenssitestauksen on ohjattava rilpiviriinin käyttöä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Sydän ja verisuonisto

Hoitoannoksia suurempiin rilpiviriiniannoksiin (75 mg ja 300 mg kerran vuorokaudessa) on liittynyt sydänsähkökäyrässä (EKG:ssä) havaittua QTc-ajan pitenemistä (ks. kohdat Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset, Haittavaikutukset sekä Farmakokinetiikka). Suositusannoksina 25 mg kerran vuorokaudessa käytettyyn Edurant-hoitoon ei ole liittynyt kliinisesti merkityksellisiä vaikutuksia QTc-aikaan. Edurant-valmisteen käytössä on oltava varovainen, jos samanaikaisesti käytetään lääkevalmisteita, joiden käyttöön tiedetään liittyvän kääntyvien kärkien takykardiaa.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

Sellaisille HIV-infektiopotilaille, joilla on vaikea-asteinen immuunivaje antiretroviraalista yhdistelmähoitoa (CART) aloitettaessa, saattaa kehittyä tulehduksellinen reaktio oireettomia tai piileviä opportunistipatogeeneja kohtaan. Tämä reaktio voi aiheuttaa vakavia kliinisiä oireita tai pahentaa aikaisempia oireita. Tällaisia oireita on todettu etenkin yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä näistä reaktioista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jirovecin aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet tulee arvioida ja tarvittaessa hoitaa.

Immuunireaktivaation yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia ja autoimmuunihepatiittia). Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset).

Raskaus

Edurantia saa käyttää raskauden aikana vain, jos mahdollinen hyöty oikeuttaa mahdollisen riskin. Raskauden aikana kerran vuorokaudessa otettujen 25 mg:n rilpiviriiniannosten jälkeen altistuksen rilpiviriinille havaittiin olleen tavanomaista pienempi. Vaiheen 3 tutkimuksissa tavanomaista pienempiin rilpiviriinialtistuksiin, jotka olivat samankaltaisia kuin raskauden aikana, on liittynyt suurentunut virologisen epäonnistumisen riski, minkä vuoksi viruskuormaa pitää seurata tarkoin (ks. kohdat Hedelmällisyys, raskaus ja imetys, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka). Vaihtoehtoisesti voidaan harkita toiseen antiretrovirushoitoon siirtymistä.

Tärkeää tietoa Edurantin sisältämistä aineista

Edurant sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkevalmistetta.

Yhteisvaikutukset

Rilpiviriinialtistukseen vaikuttavat lääkevalmisteet

Rilpiviriini metaboloituu pääasiassa sytokromi P450 (CYP) 3A:n kautta. CYP3A-entsyymiä indusoivat tai estävät lääkevalmisteet saattavat siten vaikuttaa rilpiviriinin puhdistumaan (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Rilpiviriinin ja CYP3A-entsyymiä indusoivien lääkevalmisteiden samanaikaisen käytön on havaittu pienentävän rilpiviriinipitoisuutta plasmassa, mikä saattaa heikentää rilpiviriinin hoitotehoa.
Rilpiviriinin ja CYP3A-entsyymiä estävien lääkevalmisteiden samanaikaisen käytön on havaittu suurentavan rilpiviriinipitoisuutta plasmassa.
Rilpiviriinin ja mahan pH-arvoa suurentavien lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö saattaa pienentää rilpiviriinipitoisuutta plasmassa, mikä saattaa heikentää Edurant-valmisteen hoitotehoa.

Lääkevalmisteet, joihin rilpiviriinin käyttö vaikuttaa

Rilpiviriini annoksina 25 mg kerran vuorokaudessa käytettynä ei todennäköisesti vaikuta kliinisesti merkityksellisesti CYP-entsyymien välityksellä metaboloituvien lääkevalmisteiden altistukseen.
Rilpiviriini estää P-glykoproteiinia in vitro (IC50 on 9,2 µM). Rilpiviriini ei vaikuttanut kliinisessä tutkimuksessa merkityksellisesti digoksiinin farmakokinetiikkaan. Sitä ei kuitenkaan välttämättä voida täysin sulkea pois, että rilpiviriini voi suurentaa altistusta muille P-glykoproteiinin kuljettamille lääkkeille, jotka ovat herkempiä P-glykoproteiinin estymiselle suolistossa, esim. dabigatraanieteksilaatille.

Rilpiviriini on MATE-2K-kuljettajaproteiinin estäjä in vitro (IC50 < 2,7 nM). Tämän löydöksen kliinistä merkitystä ei toistaiseksi tiedetä.

Taulukossa 1 on lueteltu todetut ja teoreettiset yhteisvaikutukset tiettyjen antiretroviruslääkkeiden ja muiden kuin antiretroviruslääkkeiden kanssa.

Yhteisvaikutustaulukko

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Taulukossa 1 on lueteltu rilpiviriinin ja samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset (käytetyt merkinnät: suureneminen “↑”, pieneneminen “↓”, ei muutosta “↔”, ei oleellinen “NA”, luottamusväli “CI”).

Taulukko 1: YHTEISVAIKUTUKSET JA ANNOSSUOSITUKSET MUIDEN LÄÄKEVALMISTEIDEN KANSSA KÄYTETTYNÄ
Lääkevalmisteet terapeuttisen alueen mukaanYhteisvaikutukset
Muutoksen geometrinen keskiarvo (%)
Suositukset yhdistelmäkäyttöön
INFEKTIOLÄÄKKEET
Antiretroviruslääkkeet
Nukleosidi-/nukleotidirakenteiset HIV:n käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NRTI/N[t]RTI-lääkkeet)
Didanosiini*#
400 mg kerran vuorokaudessa
didanosiini AUC ↑ 12 %
didanosiini Cmin NA
didanosiini Cmax
rilpiviriini AUC ↔
rilpiviriini Cmin
rilpiviriini Cmax
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Didanosiini pitää antaa vähintään kaksi tuntia ennen rilpiviriinin antamista tai aikaisintaan neljä tuntia sen jälkeen.
Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti*#
300 mg kerran vuorokaudessa
tenofoviiri AUC ↑ 23 %
tenofoviiri Cmin ↑ 24 %
tenofoviiri Cmax ↑ 19 %
rilpiviriini AUC ↔
rilpiviriini Cmin
rilpiviriini Cmax
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
Muut NRTI-lääkkeet
(abakaviiri, emtrisitabiini, lamivudiini, stavudiini ja tsidovudiini)
Ei tutkittu. Kliinisesti merkityksellisiä lääkkeiden yhteisvaikutuksia ei odoteta esiintyvän.Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
Non-nukleosidi-/non-nukleotidirakenteiset HIV:n käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI-lääkkeet)
NNRTI-lääkkeet
(delavirdiini, efavirentsi, etraviriini, nevirapiini)
Ei tutkittu.Rilpiviriinin ja muiden NNRTI-lääkkeiden käyttöä yhdistelmänä ei suositella.
HIV-proteaasinestäjät – samanaikaisesti pieniannoksisen ritonaviirin kanssa käytettynä
Darunaviiri/ritonaviiri*#
800/100 mg kerran vuorokaudessa
darunaviiri AUC ↔
darunaviiri Cmin ↓ 11 %
darunaviiri Cmax
rilpiviriini AUC ↑ 130 %
rilpiviriini Cmin ↑ 178 %
rilpiviriini Cmax ↑ 79 %
(CYP3A-entsyymien esto)
Rilpiviriinin ja ritonaviirilla tehostettujen proteaasinestäjien samanaikainen käyttö suurentaa rilpiviriinipitoisuutta plasmassa, mutta annosta ei ole tarpeen muuttaa.
Lopinaviiri/ritonaviiri
(pehmeä geelikapseli)*#
400/100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa
lopinaviiri AUC ↔
lopinaviiri Cmin ↓ 11 %
lopinaviiri Cmax
rilpiviriini AUC ↑ 52 %
rilpiviriini Cmin ↑ 74 %
rilpiviriini Cmax ↑ 29 %
(CYP3A-entsyymien esto)
Muut tehostetut proteaasinestäjät (atatsanaviiri/ritonaviiri, fosamprenaviiri/ritonaviiri, sakinaviiri/ritonaviiri, tipranaviiri/ritonaviiri)Ei tutkittu.
HIV-proteaasinestäjät – ilman samanaikaista pieniannoksista ritonaviiria
Tehostamattomat proteaasinestäjät (atatsanaviiri, fosamprenaviiri, indinaviiri, nelfinaviiri)

Ei tutkittu. Altistuksen rilpiviriinille odotetaan suurenevan.
(CYP3A-entsyymien esto)

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
CCR5:n estäjät
MaravirokiEi tutkittu. Kliinisesti merkityksellisiä lääkkeiden yhteisvaikutuksia ei odoteta esiintyvän.Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
HIV-integraasin estäjät
Raltegraviiri*raltegraviiri AUC ↑ 9 %
raltegraviiri Cmin ↑ 27 %
raltegraviiri Cmax ↑ 10 %
rilpiviriini AUC ↔
rilpiviriini Cmin
rilpiviriini Cmax
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
Muut viruslääkkeet
RibaviriiniEi tutkittu. Kliinisesti merkityksellisiä lääkkeiden yhteisvaikutuksia ei odoteta esiintyvän.Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
Simepreviiri*simepreviiri AUC ↔
simepreviiri Cmin
simepreviiri Cmax ↑ 10 %
rilpiviriini AUC ↔
rilpiviriini Cmin ↑ 25 %
rilpiviriini Cmax
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
MUUT LÄÄKEAINEET
EPILEPSIALÄÄKKEET
Karbamatsepiini
Okskarbatsepiini
Fenobarbitaali
Fenytoiini
Ei tutkittu. Plasman rilpiviriinipitoisuuksien odotetaan pienenevän merkittävästi.
(CYP3A-entsyymien induktio)
Rilpiviriiniä ei saa käyttää yhdistelmänä näiden epilepsialääkkeiden kanssa, koska niiden samanaikainen käyttö saattaa johtaa rilpiviriinin terapeuttisen vaikutuksen häviämiseen ( ks. kohta Vasta-aiheet ).
ATSOLISIENILÄÄKKEET
Ketokonatsoli*#
400 mg kerran vuorokaudessa
ketokonatsoli AUC ↓ 24 %
ketokonatsoli Cmin ↓ 66 %
ketokonatsoli Cmax
(CYP3A-entsyymien induktio tutkimuksessa käytettyjen suurten rilpiviriiniannosten seurauksena)
rilpiviriini AUC ↑ 49 %
rilpiviriini Cmin ↑ 76 %
rilpiviriini Cmax ↑ 30 %
(CYP3A-entsyymien esto)
Rilpiviriinin ja ketokonatsolin yhdistelmää voidaan käyttää suositusannoksina 25 mg kerran vuorokaudessa ilman annoksen muuttamista.
Flukonatsoli
Itrakonatsoli
Posakonatsoli
Vorikonatsoli
Ei tutkittu. Edurantin ja atsolisienilääkkeiden samanaikainen käyttö saattaa suurentaa rilpiviriinipitoisuutta plasmassa.
(CYP3A-entsyymien esto)
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
MYKOBAKTEERILÄÄKKEET

Rifabutiini*
300 mg kerran vuorokaudessa

rifabutiini AUC ↔
rifabutiini Cmin
rifabutiini Cmax
25-O-desasetyylirifabutiini AUC ↔
25-O-desasetyylirifabutiini Cmin
25-O-desasetyylirifabutiini Cmax

Rilpiviriiniannos on suurennettava rilpiviriinin ja rifabutiinin yhdistelmäkäytön ajaksi 25 mg:sta kerran vuorokaudessa 50 mg:aan kerran vuorokaudessa. Kun rifabutiinin yhdistelmäkäyttö lopetetaan, rilpiviriiniannos on pienennettävä 25 mg:aan kerran vuorokaudessa.

300 mg kerran vuorokaudessa
(+ 25 mg rilpiviriiniä kerran vuorokaudessa)

rilpiviriini AUC ↓ 42 %
rilpiviriini Cmin ↓ 48 %
rilpiviriini Cmax ↓ 31 %

300 mg kerran vuorokaudessa
(+ 50 mg rilpiviriiniä kerran vuorokaudessa)

rilpiviriini AUC ↑ 16 %*
rilpiviriini Cmin ↔*
rilpiviriini Cmax ↑ 43 %*
* verrattuna 25 mg:aan pelkkää rilpiviriiniä kerran vuorokaudessa
(CYP3A-entsyymien induktio)
Rifampisiini*#
600 mg kerran vuorokaudessa
rifampisiini AUC ↔
rifampisiini Cmin NA
rifampisiini Cmax
25-desasetyylirifampisiini AUC ↓ 9 %
25-desasetyylirifampisiini Cmin NA
25-desasetyylirifampisiini Cmax
rilpiviriini AUC ↓ 80 %
rilpiviriini Cmin ↓ 89 %
rilpiviriini Cmax ↓ 69 %
CYP3A-entsyymien induktio)
Rilpiviriiniä ei saa käyttää yhdistelmänä rifampisiinin kanssa, koska niiden samanaikainen käyttö johtaa todennäköisesti rilpiviriinin terapeuttisen vaikutuksen häviämiseen. ( ks. kohta Vasta-aiheet ).
RifapentiiniEi tutkittu. Plasman rilpiviriinipitoisuuksien odotetaan pienenevän merkittävästi.
(CYP3A-entsyymien induktio)
Rilpiviriiniä ei saa käyttää yhdistelmänä rifapentiinin kanssa, koska niiden samanaikainen käyttö johtaa todennäköisesti rilpiviriinin terapeuttisen vaikutuksen häviämiseen. ( ks. kohta Vasta-aiheet ).
MAKROLIDIANTIBIOOTIT
Klaritromysiini
Erytromysiini
Ei tutkittu. Altistuksen rilpiviriinille odotetaan suurenevan.
(CYP3A-entsyymien esto)
Muita vaihtoehtoja, esim. atsitromysiiniä, on harkittava, jos mahdollista.
GLUKOKORTIKOIDIT
Deksametasoni (systeeminen, kerta-annosta lukuun ottamatta)Ei tutkittu. Plasman rilpiviriinipitoisuuksien odotetaan pienenevän annosriippuvaisesti.
(CYP3A-entsyymien induktio)
Rilpiviriiniä ei saa käyttää yhdistelmänä systeemisesti käytettävän deksametasonin kanssa (kerta-annosta lukuun ottamatta), koska niiden samanaikainen käyttö saattaa johtaa rilpiviriinin terapeuttisen vaikutuksen häviämiseen ( ks. kohta Vasta-aiheet ). Muita vaihtoehtoja on harkittava, etenkin pitkäaikaisen käytön yhteydessä.
PROTONIPUMPUN ESTÄJÄT
Omepratsoli*#
20 mg kerran vuorokaudessa
omepratsoli AUC ↓ 14 %
omepratsoli Cmin NA
omepratsoli Cmax ↓ 14 %
rilpiviriini AUC ↓ 40 %
rilpiviriini Cmin ↓ 33 %
rilpiviriini Cmax ↓ 40 %
(imeytyminen vähenee mahan pH-arvon nousun seurauksena)
Rilpiviriiniä ei saa käyttää yhdistelmänä protonipumpun estäjien kanssa, koska niiden samanaikainen käyttö johtaa todennäköisesti rilpiviriinin terapeuttisen vaikutuksen häviämiseen ( ks. kohta Vasta-aiheet ).
Lansopratsoli
Rabepratsoli
Pantopratsoli
Esomepratsoli
Ei tutkittu. Plasman rilpiviriinipitoisuuksien odotetaan pienenevän merkittävästi.
(imeytyminen vähenee mahan pH-arvon nousun seurauksena)
H2-RESEPTORIN SALPAAJAT
Famotidiini*#
40 mg:n kerta-annos 12 tuntia ennen rilpiviriiniä otettuna
rilpiviriini AUC ↓ 9 %
rilpiviriini Cmin NA
rilpiviriini Cmax
Rilpiviriiniä on käytettävä erityisen varoen yhdistelmänä H2-reseptorin salpaajien kanssa. Ainoastaan H2-reseptorin salpaajia, joita voidaan ottaa kerran vuorokaudessa, voidaan käyttää.
Hoidossa on noudatettava tarkasti aikataulua, jossa H2-reseptorin salpaaja otetaan vähintään 12 tuntia ennen rilpiviriiniä tai aikaisintaan 4 tuntia sen ottamisen jälkeen.
Famotidiini*#
40 mg:n kerta-annos 2 tuntia ennen rilpiviriiniä otettuna
rilpiviriini AUC ↓ 76 %
rilpiviriini Cmin NA
rilpiviriini Cmax ↓ 85 %
(imeytyminen vähenee mahan pH-arvon nousun seurauksena)
Famotidiini*#
40 mg:n kerta-annos 4 tuntia rilpiviriinin jälkeen otettuna
rilpiviriini AUC ↑ 13 %
rilpiviriini Cmin NA
rilpiviriini Cmax ↑ 21 %
Simetidiini
Nitsatidiini
Ranitidiini
Ei tutkittu.
(imeytyminen vähenee mahan pH-arvon nousun seurauksena)
ANTASIDIT
Antasidit (esim. alumiini- tai magnesiumhydroksidi, kalsiumkarbonaatti)Ei tutkittu. Plasman rilpiviriinipitoisuuksien odotetaan pienenevän merkittävästi.
(imeytyminen vähenee mahan pH-arvon nousun seurauksena)
Rilpiviriiniä on käytettävä erityisen varoen yhdistelmänä antasidien kanssa. Antasideja saa käyttää vain vähintään 2 tuntia ennen rilpiviriiniä tai aikaisintaan 4 tuntia rilpiviriinin jälkeen.
HUUMAAVAT KIPULÄÄKKEET
Metadoni*
60–100 mg kerran vuorokaudessa, yksilöllinen annos
R(-) metadoni AUC ↓ 16 %
R(-) metadoni Cmin ↓ 22 %
R(-) metadoni Cmax ↓ 14 %
rilpiviriini AUC ↔*
rilpiviriini Cmin ↔*
rilpiviriini Cmax ↔*
* perustuu historiallisiin verrokkeihin
Rilpiviriinin ja metadonin yhdistelmän käyttö voidaan aloittaa ilman annosmuutoksia. Kliinistä seurantaa kuitenkin suositellaan, koska joidenkin potilaiden metadoniannosta saattaa olla tarpeen muuttaa ylläpitohoidon aikana.
SYDÄMEN RYTMIHÄIRIÖLÄÄKKEET
Digoksiini*digoksiini AUC ↔
digoksiini Cmin NA
digoksiini Cmax
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
ANTIKOAGULANTIT
DabigatraanieteksilaattiEi tutkittu. Plasman dabigatraanipitoisuuden suurenemisriskiä ei voida sulkea pois.
(suoliston P-gp:n esto)
Rilpiviriinin ja dabigatraanieteksilaatin yhdistelmää on käytettävä varoen.
DIABETESLÄÄKKEET
Metformiini*
850 mg:n kerta-annos
metformiini AUC ↔
metformiini Cmin NA
metformiini Cmax
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
ROHDOSVALMISTEET
Mäkikuisma (Hypericum perforatum)Ei tutkittu. Plasman rilpiviriinipitoisuuksien odotetaan pienenevän merkittävästi.
(CYP3A-entsyymien induktio)
Rilpiviriiniä ei saa käyttää yhdistelmänä mäkikuismaa sisältävien valmisteiden kanssa, koska niiden samanaikainen käyttö saattaa johtaa rilpiviriinin terapeuttisen vaikutuksen häviämiseen (ks. kohta Vasta-aiheet).
SÄRKYLÄÄKKEET
Parasetamoli*#
500 mg:n kerta-annos
parasetamoli AUC ↔
parasetamoli Cmin NA
parasetamoli Cmax
rilpiviriini AUC ↔
rilpiviriini Cmin ↑ 26 %
rilpiviriini Cmax
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
EHKÄISYTABLETTIVALMISTEET
Etinyyliestradioli*
0,035 mg kerran vuorokaudessa
Noretisteroni*
1 mg kerran vuorokaudessa
etinyyliestradioli AUC ↔
etinyyliestradioli Cmin
etinyyliestradioli Cmax ↑ 17 %
noretisteroni AUC ↔
noretisteroni Cmin
noretisteroni Cmax
rilpiviriini AUC ↔*
rilpiviriini Cmin ↔*
rilpiviriini Cmax ↔*
* perustuu historiallisiin verrokkeihin
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
HMG-CoA-REDUKTAASIN ESTÄJÄT
Atorvastatiini*#
40 mg kerran vuorokaudessa
atorvastatiini AUC ↔
atorvastatiini Cmin ↓ 15 %
atorvastatiini Cmax ↑ 35 %
rilpiviriini AUC ↔
rilpiviriini Cmin
rilpiviriini Cmax ↓ 9 %
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
FOSFODIESTERAASI TYYPPI 5:N (PDE-5) ESTÄJÄT
Sildenafiili*#
50 mg:n kerta-annos
sildenafiili AUC ↔
sildenafiili Cmin NA
sildenafiili Cmax
rilpiviriini AUC ↔
rilpiviriini Cmin
rilpiviriini Cmax
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
Vardenafiili
Tadalafiili
Ei tutkittu.Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
* Rilpiviriinin ja lääkevalmisteen välisiä yhteisvaikutuksia tutkittiin kliinisessä tutkimuksessa. Kaikki muut osoitetut lääkeyhteisvaikutukset olivat ennakoituja.
# Tämä yhteisvaikutustutkimus on toteutettu suuremmilla kuin suositelluilla rilpiviriiniannoksilla, kun arvioitiin samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden suurinta vaikutusta. Annostussuositukset soveltuvat suositeltuun rilpiviriiniannokseen 25 mg kerran vuorokaudessa.
Tämä yhteisvaikutustutkimus on toteutettu suuremmalla kuin suositellulla rilpiviriiniannoksella.


QT-aikaa pidentävät lääkevalmisteet

Rilpiviriinin ja EKG:ssä havaittavaa QTc-aikaa pidentävien lääkevalmisteiden välisten farmakodynaamisten yhteisvaikutusten mahdollisuudesta on vähän tietoa. Terveillä tutkimushenkilöillä tehdyssä tutkimuksessa hoitoannoksia suurempien rilpiviriiniannosten (75 mg kerran vuorokaudessa ja 300 mg kerran vuorokaudessa) on osoitettu EKG:ssä pidentävän QTc-aikaa (ks. kohta Farmakodynamiikka). Edurantia on käytettävä varoen lääkevalmisteiden kanssa, joiden tiedetään aiheuttavan kääntyvien kärkien takykardiaa.

Raskaus ja imetys

Raskaus

On vain vähän (alle 300 raskauden lopputuloksesta) tietoja rilpiviriinin käytöstä raskaana oleville naisille (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka). Altistuksen rilpiviriinille havaittiin olleen raskauden aikana tavanomaista pienempi, joten viruskuormaa pitää seurata tarkoin.

Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Edurant‑valmisteen raskauden aikaista käyttöä on varotoimena suositeltavaa välttää.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö rilpiviriini ihmisen rintamaitoon. Rilpiviriini erittyy rottien maitoon. HIV:n tartuntariskin ja imeväisikäisillä mahdollisesti ilmenevien haittavaikutusten vuoksi rilpiviriiniä saavia äitejä on kehotettava olemaan imettämättä.

Hedelmällisyys

Rilpiviriinin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Eläinkokeissa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä vaikutuksia hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Edurant-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta tai on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Joillakin Edurantia käyttäneillä potilailla on kuitenkin raportoitu uupumusta, heitehuimausta ja uneliaisuutta, mikä on otettava huomioon, kun arvioidaan potilaan ajokykyä ja koneiden käyttökykyä.

Haittavaikutukset

Turvallisuustietojen yhteenveto

Kliinisen kehitysohjelman aikana (vaiheen III kontrolloituihin tutkimuksiin TMC278‑C209 (ECHO) ja TMC278‑C215 (THRIVE) osallistui 1368 potilasta) 55,7 %:lla tutkittavista esiintyi vähintään yksi haittavaikutus (ks. kohta Farmakodynamiikka). Yleisimmin (≥ 2 %) raportoituja vaikeusasteeltaan vähintään keskivaikeita haittavaikutuksia olivat masennus (4,1 %), päänsärky (3,5 %), unettomuus (3,5 %), ihottuma (2,3 %) ja vatsakipu (2,0 %). Yleisimpiä hoitoon liittyneitä vakavia haittavaikutuksia raportoitiin 7 (1,0 %) rilpiviriiniä saaneella potilaalla. Rilpiviriinihoitoryhmän altistuksen keston mediaani oli 104,3 viikkoa ja efavirentsiä saaneessa ryhmässä se oli 104,1 viikkoa. Suurin osa haittavaikutuksista esiintyi 48 ensimmäisen hoitoviikon aikana.

Hoidosta aiheutuneita tiettyjä kliinisten laboratorioarvojen (luokan 3 tai luokan 4) poikkeavuuksia, joita raportoitiin Edurant-hoitoa saaneilla potilailla ja jotka katsotaan haittavaikutuksiksi, olivat suurentunut haimaperäisen amylaasin pitoisuus (3,8 %), suurentunut ASAT-arvo (2,3 %), suurentunut ALAT-arvo (1,6 %), suurentunut LDL-kolesterolipitoisuus (paastotilassa, 1,5 %), pienentynyt veren valkosolumäärä (1,2 %), suurentunut lipaasipitoisuus (0,9 %), suurentunut bilirubiinipitoisuus (0,7 %), suurentunut triglyseridipitoisuus (paastotilassa, 0,6 %), pienentynyt hemoglobiinipitoisuus (0,1 %), pienentynyt trombosyyttimäärä (0,1 %) ja suurentunut kokonaiskolesterolipitoisuus (paastotilassa, 0,1 %).

Haittavaikutustaulukko

Yhteenveto rilpiviriinihoitoa saaneilla aikuispotilailla raportoiduista haittavaikutuksista on esitetty taulukossa 2. Haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmän ja esiintyvyyden mukaisesti. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10) ja melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2: Antiretroviruslääkkeillä aiemmin hoitamattomilla aikuisilla HIV-1-infektiopotilailla, jotka saivat rilpiviriinihoitoa, raportoidut haittavaikutukset (vaiheen III tutkimusten ECHO ja THRIVE 96 viikon yhdistettyjen tietojen analyysi), N = 686
ElinjärjestelmäEsiintyvyysHaittavaikutukset 
(rilpiviriini+ peruslääkitys)
Veri ja imukudosyleinenvähentynyt veren valkosolumäärä, vähentynyt hemoglobiinipitoisuus, vähentynyt trombosyyttimäärä
Immuunijärjestelmämelko harvinainenelpyvän immuniteetin oireyhtymä
Aineenvaihdunta ja ravitsemushyvin yleinensuurentunut kokonaiskolesterolipitoisuus (paastotilassa), suurentunut LDL-kolesterolipitoisuus (paastotilassa)
yleinenheikentynyt ruokahalu, suurentunut triglyseridipitoisuus (paastotilassa)
Psyykkiset häiriöthyvin yleinenunettomuus
yleinenpoikkeavat unet, masennus, unihäiriöt, alakuloisuus
Hermostohyvin yleinenpäänsärky, heitehuimaus
yleinenuneliaisuus
Ruoansulatuselimistöhyvin yleinenpahoinvointi, suurentunut haimaperäisen amylaasin pitoisuus
yleinenvatsakipu, oksentelu, suurentunut lipaasipitoisuus, epämiellyttävä tunne vatsassa, suun kuivuminen
Maksa ja sappihyvin yleinensuurentunut transaminaasipitoisuus
yleinensuurentunut bilirubiinipitoisuus
Iho ja ihonalainen kudosyleinenihottuma
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitatyleinenuupumus

BR= peruslääkitys

N = tutkimuspotilaiden lukumäärä

Laboratorioarvojen poikkeavuudet

Vaiheen III tutkimusten ECHO ja THRIVE viikon 96 analyysissa rilpiviriiniryhmän kokonaiskolesterolipitoisuuden keskimuutos lähtötilanteesta (paastotilassa) oli 5 mg/dl, HDL-kolesterolipitoisuuden keskimuutos (paastotilassa) 4 mg/dl, LDL-kolesterolin keskimuutos (paastotilassa) 1 mg/dl ja triglyseridipitoisuuden keskimuutos (paastotilassa) -7 mg/dl.

Joidenkin haittavaikutusten kuvaus

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) aloittaminen vaikeaa immuunikatoa sairastaville HIV-infektiopotilaille voi laukaista tulehduksellisen reaktion oireetonta tai piilevää opportunisti-infektiota kohtaan. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia ja autoimmuunihepatiittia) on myös raportoitu. Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat (12-vuotiaat − alle 18-vuotiaat)

Turvallisuusarvio perustuu viikolla 48 tehtyyn analyysiin yhden hoitoryhmän avoimesta, vaiheen 2 tutkimuksesta TMC278-C213, jossa 36 nuorta vähintään 32 kg:n painoista HIV-1-infektiopotilasta, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretrovirushoitoa, saivat rilpiviriiniä (25 mg kerran vuorokaudessa) yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa (ks. kohta Farmakodynamiikka). Potilaiden altistuksen kestoajan mediaani oli 63,5 viikkoa. Yksikään potilaista ei keskeyttänyt osallistumistaan tutkimukseen haittavaikutusten vuoksi. Aikuisilla havaittuihin haittavaikutuksiin verrattuna ei tunnistettu uusia haittavaikutuksia.

Useimpien haittavaikutusten vaikeusasteluokka oli 1 tai 2. Yleisimmät haittavaikutukset (kaikki vaikeusasteluokat, esiintyvyys vähintään 10 %) olivat päänsärky (19,4 %), masennus (19,4 %), uneliaisuus (13,9 %) ja pahoinvointi (11,1 %). Laboratoriokokeissa ei raportoitu ASAT- ja ALAT-arvojen luokan 3–4 poikkeavuuksia eikä haittavaikutuksena luokan 3–4 transaminaasiarvojen suurenemista.

Rilpiviriinin turvallisuutta ja tehoa alle 12 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Muut erityisryhmät

Potilaat, joilla on myös B- ja/tai C-hepatiitti

Jos rilpiviriinihoitoa saavalla potilaalla oli myös B- tai C-hepatiittivirusinfektio, maksaentsyymipitoisuuden suurenemista esiintyi useammin kuin rilpiviriinihoitoa saaneilla potilailla, joilla ei ollut tällaista samanaikaista infektiota. Sama havaittiin myös efavirentsiryhmässä. Potilaiden farmakokineettinen altistus rilpiviriinille oli samanlainen riippumatta siitä, oliko heillä samanaikaisesti tällainen infektio.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta: www.fimea.fi.

Yliannostus

Edurant-yliannoksen hoitoon ei ole spesifistä vasta-ainetta. Rilpiviriiniyliannoksesta ihmisellä on vähän kokemusta. Yliannoksen oireita voivat olla päänsärky, pahoinvointi, heitehuimaus ja/tai poikkeavat unet. Rilpiviriiniyliannoksen hoito käsittää yleiset elintoimintoja tukevat toimenpiteet, kuten vitaalitoimintojen ja EKG:n (QT-ajan) seurannan ja potilaan kliinisen tilan tarkkailun. Imeytymättömän vaikuttavan aineen poistamiseksi elimistöstä voidaan antaa lääkehiiltä. Koska rilpiviriini sitoutuu tehokkaasti plasman proteiineihin, dialyysi ei todennäköisesti poista vaikuttavaa ainetta elimistöstä merkittävässä määrin.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, käänteiskopioijaentsyymin estäjät, muut kuin nukleosidirakenteiset, ATC-koodi: J05AG05.

Vaikutusmekanismi

Rilpiviriini on HIV-1-viruksen diaryylipyrimidiini-NNRTI. Rilpiviriinin aktiivisuus perustuu HIV-1-käänteiskopioijaentsyymin ei-kilpailevaan estoon. Rilpiviriini ei estä ihmisen solujen DNA-polymeraaseja α, β ja γ.

Antiviraalinen aktiivisuus in vitro

Rilpiviriinillä on todettu aktiivisuutta villityypin HIV-1-laboratoriokantoja vastaan akuutisti infektoidussa T-solulinjassa, kun HIV-1/IIIB:n EC50-arvon mediaani oli 0,73 nM (0,27 ng/ml). Vaikka rilpiviriinillä on todettu vähäistä aktiivisuutta in vitro HIV-2:ta vastaan, kun EC50-arvot olivat 2510-10830 nM (920–3970 ng/ml), HIV-2-infektion hoitoa rilpiviriinillä ei suositella, koska kliiniset tiedot puuttuvat.

Rilpiviriinilla on osoitettu antiviraalista aktiivisuutta useita HIV-1:n M-alatyypin (A, B, C, D, F, G, H) primaarisia isolaatteja vastaan, kun EC50-arvot olivat 0,07–1,01 nM (0,03–0,37 ng/ml), ja O-alatyypin primaarisia isolaatteja vastaan, kun EC50-arvot olivat 2,88–8,45 nM (1,06–3,10 ng/ml).

Resistenssi

Soluviljelmässä

Soluviljelmän avulla valittiin rilpiviriinille resistenttejä kantoja eri lähteistä peräisin olevista villityypin HIV-1-kannoista ja sen alatyypeistä lähtien sekä NNRTI-lääkkeille resistentti HIV-1. Yleisimmin havaitut resistenssiin liittyvät mutaatiot olivat L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C ja M230I.

Resistenssi rilpiviriinille määriteltiin EC50-arvon kerrannaismuutokseksi, joka on määrityksen biologista raja-arvoa suurempi.

Aiemmin hoitamattomat aikuispotilaat

Virologisesta epäonnistumisesta käytettiin resistenssianalyysissa laajempaa määritelmää kuin ensisijaisessa tehon analyysissa. Vaiheen III tutkimusten viikon 48 yhdistetyssä resistenssianalyysissa 62:sta (kaikkiaan 72:sta) virologisesta epäonnistumisesta rilpiviriiniryhmässä oli olemassa resistenssitietoja lähtötilanteesta ja hoidon epäonnistumisajankohtana. Tässä analyysissa ainakin kahdessa rilpiviriinin käytön yhteydessä tapahtuneessa virologisessa epäonnistumisessa kehittyneitä NNRTI-resistenssiin liittyviä mutaatioita (resistance-associated mutations, RAMs) olivat: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y ja F227C. Näissä tutkimuksissa mutaatioiden V90I ja V189I esiintyminen lähtötilanteessa ei vaikuttanut vasteeseen. E138K-substituutio tapahtui useimmin rilpiviriinihoidon aikana, yleensä yhdessä M184I-substituution kanssa. Viikon 48 analyysissä kaikkiaan 62:sta rilpiviriinin käytön yhteydessä tapahtuneesta virologisesta epäonnistumisesta 31 tapauksessa oli samanaikaisesti NNRTI- ja NRTI-resistenssiin liittyviä mutaatioita (RAMs). Näistä 31 tapauksesta 17:ssä oli E138K:n ja M184I:n yhdistelmä. Yleisimmät mutaatiot olivat samat sekä viikon 48 että viikon 96 analyyseissä.

Viikon 96 yhdistetyssä resistenssianalyysissä havaittiin vähemmän virologisia epäonnistumisia toisen 48 viikon jakson aikana kuin ensimmäisen 48 viikon jakson aikana. Viikosta 48 viikkoon 96 tehdyssä analyysissä 24 (3,5 %) virologista epäonnistumista tapahtui rilpiviriiniryhmässä ja 14 (2,1 %) virologista epäonnistumista tapahtui efavirentsiryhmässä. Näissä virologisissa epäonnistumisissa 9 potilaalla 24:stä Edurant-ryhmässä ja 4 potilaalla 14:stä efavirentsiryhmässä lähtötilanteen viruskuorma oli < 100 000 kopiota/ml.

Kun huomioidaan kaikki käytettävissä olevat aiemmin hoitamattomia potilaita koskevat in vitro- ja in vivo -tiedot, seuraavat resistenssiin liittyvät mutaatiot saattavat vaikuttaa rilpiviriinin aktiivisuuteen, kun niitä esiintyy lähtötilanteessa: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I ja M230L. Näiden rilpiviriiniresistenssiin liittyvien mutaatioiden tulisi vain ohjata Edurantin käyttöä aiemmin hoitamattomassa potilasjoukossa. Nämä resistenssiin liittyvät mutaatiot perustuvat aiemmin hoitamattomien tutkimuspotilaiden in vivo -tietoihin eikä niitä siksi voida käyttää ennakoimaan rilpiviriinin aktiivisuutta tutkimuspotilaissa, joilla on esiintynyt virologinen epäonnistuminen jonkun antiretroviruslääkitystä sisältäneen hoidon yhteydessä.

Kuten muidenkin antiretroviruslääkevalmisteiden käytön yhteydessä, resistenssitestauksen tulisi ohjata Edurantin käyttöä.

Ristiresistenssi

Kohdennettu NNRTI-mutanttivirus

Kun paneeli koostui 67 HIV-1-rekombinantista laboratoriokannasta, joissa oli yksi resistenssiin liittyvä mutaatio NNRTI-resistenssiin liittyvissä käänteiskopioijakohdissa (RT-kohdissa), kuten yleisimmin esiintyvät substituutiot K103N ja Y181C, rilpiviriinillä todettiin antiviraalista aktiivisuutta näistä kannoista 64:ää (96 %) kantaa vastaan. Yksittäisiä resistenssiin liittyviä mutaatioita, joihin liittyi herkkyyden häviäminen rilpiviriinille, olivat K101P, Y181I ja Y181V. K103N-substituutio ei yksinään aiheuttanut herkkyyden heikkenemistä rilpiviriinille, mutta K103N ja L100I yhdessä esiintyessään johtivat 7-kertaisesti heikentyneeseen herkkyyteen rilpiviriinille.

Rekombinantit kliiniset isolaatit

Rilpiviriini säilytti herkkyytensä (kerrannaismuutos ≤ biologinen raja-arvo) 62 %:a kohtaan näistä 4786 HIV-1-rekombinantista kliinisestä isolaatista, jotka olivat resistenttejä efavirentsille ja/tai nevirapiinille.

Aiemmin hoitamattomat aikuiset HIV-1-infektiopotilaat

Vaiheen III tutkimusten (ECHO ja THRIVE) viikon 96 yhdistetyssä resistenssianalyysissä 42 potilaalla 86 potilaasta, joilla tapahtui virologinen epäonnistuminen rilpiviriinihoidon aikana, oli hoidosta aiheutuva resistenssi rilpiviriinille (genotyyppianalyysi). Näillä potilailla havaittiin fenotyyppiristiresistenssiä muille NNRTI-valmisteille seuraavasti: etraviriinille 32/42, efavirentsille 30/42 ja nevirapiinille 16/42. Kun potilaan lähtötilanteen viruskuorma oli ≤ 100 000 kopiota/ml, 9 potilaalla 27 potilaasta, joilla tapahtui virologinen epäonnistuminen rilpiviriinihoidon aikana, oli hoidosta aiheutuva resistenssi rilpiviriinille (genotyyppianalyysi), ja fenotyyppiristiresistenssiä havaittiin seuraavina esiintyvyyksinä: etraviriini 4/9, efavirentsi 3/9 ja nevirapiini 1/9.

Vaikutukset sydämen sähkökäyrään

Rilpiviriinin suositellun annoksen 25 mg kerran päivässä vaikutusta QTcF-aikaan selvitettiin satunnaistetussa lumelääkkeellä ja vaikuttavalla aineella (moksifloksasiini 400 mg kerran päivässä) kontrolloidussa ristikkäistutkimuksessa 60 terveellä aikuisella, joille tehtiin 13 rekisteröintiä 24 tunnin vakaan tilan aikana. Edurant-valmisteeseen ei liity suositellulla annoksella 25 mg kerran päivässä kliinisesti merkityksellistä vaikutusta QTc-aikaan.

Kun terapeuttista annosta suurempia rilpiviriiniannoksia 75 mg kerran päivässä ja 300 mg kerran päivässä tutkittiin terveillä aikuisilla, suurimmat keskimääräisen ajan suhteen kaltaistetut (95 %:n luottamusvälin yläraja) erot QTcF-ajassa lumelääkkeeseen verrattuna lähtötilanteen korjauksen jälkeen olivat 10,7 ms (15,3 ms) 75 mg:n annoksen yhteydessä ja 23,3 ms (28,4 ms) 300 mg:n annoksen yhteydessä. Rilpiviriiniannosten 75 mg kerran päivässä ja 300 mg kerran päivässä antaminen vakaassa tilassa johti keskimääräisen Cmax-arvon suurenemiseen noin 2,6 kertaa (75 mg:n annos) ja 6,7 kertaa (300 mg:n annos) suuremmaksi kuin suositellun rilpiviriiniannoksen 25 mg kerran päivässä yhteydessä vakaassa tilassa havaittu keskimääräinen Cmax-arvo.

Kliininen teho ja turvallisuus

Aiemmin hoitamattomat aikuiset HIV-1-infektiopotilaat

Näyttö rilpiviriinin tehosta perustuu kahdesta satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, aktiivisella vertailuaineella kontrolloidusta, vaiheen III tutkimuksesta TMC278-C209 (ECHO) ja TMC278-C215 (THRIVE) 96 viikon ajalta saatujen tietojen analyysiin. Tutkimusten koeasetelma oli samanlainen peruslääkitystä (background regimen, BR) lukuun ottamatta. Virologisen vasteen esiintyvyyttä [viruskuorman varmistettu olevan havaitsemisrajan alapuolella (< 50 HIV-1 RNA -kopiota/ml)] arvioitiin viikon 96 tehon analyysissa rilpiviriiniä 25 mg:n annoksina kerran päivässä yhdistelmänä peruslääkityksen kanssa saavilla potilailla verrattuna efavirentsiä 600 mg kerran päivässä yhdistelmänä peruslääkityksen kanssa saaneisiin potilaisiin. Rilpiviriini tehon havaittiin olevan kummassakin tutkimuksessa samankaltainen, mikä osoitti sen samanarvoiseksi (non-inferiority) efavirentsihoitoon verrattuna.

Tutkimukseen otettiin mukaan antiretroviruslääkkeillä aiemmin hoitamattomia HIV-1-infektiopotilaita, joiden plasman viruskuorma oli HIV-1 RNA ≥ 5000 kopiota/ml. Heidän herkkyytensä N(t)RTI-lääkkeille seulottiin ja tarkistettiin, ettei heillä esiintynyt erityisiä NNRTI-lääkeresistenssiin liittyviä mutaatioita. ECHO-tutkimuksessa peruslääkitykseksi oli määritelty N(t)RTI-lääkitys, tenofoviiridisoproksiilifumaraatti yhdistelmänä emtrisitabiinin kanssa. THRIVE-tutkimuksessa peruslääkityksenä käytettiin kahta tutkijan valitsemaa N(t)RTI-lääkitystä: tenofoviiridisoproksiilifumaraattia yhdistelmänä emtrisitabiinin kanssa tai tsidovudiinia yhdistelmänä lamivudiinin kanssa tai abakaviiria yhdistelmänä lamivudiinin kanssa. ECHO-tutkimuksessa satunnaistaminen ositettiin seulonnassa todetun viruskuorman mukaan. THRIVE-tutkimuksessa satunnaistaminen ositettiin seulonnassa todetun viruskuorman sekä peruslääkityksenä käytetyn N(t)RTI-lääkityksen mukaan.

Tässä analyysissä oli mukana 690 ECHO-tutkimukseen osallistunutta potilasta ja 678 THRIVE-tutkimukseen osallistunutta potilasta, jotka olivat olleet mukana koko 96 viikkoa kestäneen hoitojakson ajan tai vetäytyneet tutkimuksesta aikaisemmin.

ECHO- ja THRIVE-tutkimusten yhdistetyssä analyysissä demografiset ja lähtötilanteen ominaisuudet oli tasapainotettu rilpiviriiniryhmän ja efavirentsiryhmän kesken. Taulukossa 3 esitetään rilpiviriini- ja efavirentsiryhmien potilaiden tietyt sairauden ominaisuudet lähtötilanteessa.

Taulukko 3: Antiretroviruslääkkeillä aiemmin hoitamattomien aikuisten HIV-1-infektiopotilaiden sairauden ominaisuudet ECHO- ja THRIVE-tutkimusten lähtötilanteessa (yhdistetty analyysi)
 Tutkimusten ECHO ja THRIVE yhdistetyt tiedot
 Rilpiviriini + peruslääkitys (BR)
N = 686
Efavirentsi + peruslääkitys (BR)
N = 682
Sairauden ominaisuudet lähtötilanteessa  
Plasman HIV-1 RNA (vaihteluväli), log10-kopiota/ml lähtötilanteessa, mediaani5,0
(2–7)
5,0
(3–7)
CD4+-solumäärän (vaihteluväli) mediaani lähtötilanteessa, x 106 solua/l249
(1–888)
260
(1–1137)
Niiden potilaiden prosenttiosuus, joilla samanaikaisesti B/C-hepatiittivirusinfektio7,3 %9,5 %
Niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka käyttivät seuraavia peruslääkityksiä:  
tenofoviiridisoproksiilifumaraatti yhdistelmänä emtrisitabiinin kanssa

80,2 %

80,1 %

tsidovudiini yhdistelmänä lamivudiinin kanssa

14,7 %

15,1 %

abakaviiri yhdistelmänä lamivudiinin kanssa5,1 %4,8 %
Peruslääkitys = BR, background regimen


Seuraavassa taulukossa 4 esitetään rilpiviriinihoitoa saaneiden ja efavirentsihoitoa saaneiden potilaiden hoidon viikon 48 ja viikon 96 tehon analyysin tulokset ECHO- ja THRIVE-tutkimusten yhdistettyjen tietojen perusteella. Vasteluku [viruskuorman varmistettu olevan havaitsemisrajan alapuolella (< 50 HIV-1 RNA -kopiota/ml)] viikolla 96 oli verrannollinen rilpiviriiniryhmän ja efavirentsiryhmän välillä. Virologisen epäonnistumisen ilmaantuvuus oli viikolla 96 suurempi rilpiviriiniryhmässä verrattuna efavirentsiryhmään, mutta suurin osa virologisista epäonnistumisista tapahtui 48 ensimmäisen hoitoviikon aikana. Hoidon lopettaminen haittavaikutusten vuoksi oli viikolla 96 yleisempää efavirentsiryhmässä kuin rilpiviriiniryhmässä. Suurin osa näistä hoidon lopettamisista tapahtui 48 ensimmäisen hoitoviikon aikana.

Taulukko 4: Aikuisten tutkittavien virologinen hoitotulos ECHO- ja THRIVE-tutkimuksissa (viikon 48 (ensisijainen) ja viikon 96 analyysin yhdistetyt tiedot; ITT-TLOVR*)
 Hoitotulos viikon 48 analyysissaHoitotulos viikon 96 analyysissa
 Rilpiviriini + peruslääkitys (BR)
N = 686
Efavirentsi + peruslääkitys (BR)
N = 682
Havaittu ero (95 %:n luottamusväli) ±Rilpiviriini + peruslääkitys (BR)
N = 686
Efavirentsi + peruslääkitys (BR)
N = 682
Havaittu ero (95 %:n luottamusväli) ±
Vaste (varmistettu < 50 HIV-1 RNA -kopiota/ml)§#84,3 %
(578/686)
82,3 %
(561/682)
2,0
(-2,0; 6,0)
77,6 %
(532/686)
77,6 %
(529/682)
0
(-4,4; 4,4)
Ei vastetta
Virologinen epäonnistuminen      
Yhteensä9,0 %
(62/686)
4,8 %
(33/682)
ND11,5 %
(79/686)
5,9 %
(40/682)
ND
≤ 100 0003,8 %
(14/368)
3,3 %
(11/330)
ND5,7 %
(21/368)
3,6 %
(12/329)
ND
> 100 00015,1 %
(48/318)
6,3 %
(22/352)
ND18,2 %
(58/318)
7,9 %
(28/353)
ND
Kuolema0,1 %
(1/686)
0,4 %
(3/682)
ND0,1 %
(1/686)
0,9 %
(6/682)
ND
Vetäytynyt tutkimuksesta haittavaikutuksen vuoksi2,0 %
(14/686)
6,7 %
(46/682)
ND3,8 %
(26/682)
7,6 %
(52/682)
ND
Vetäytynyt tutkimuksesta muusta syystä kuin haittavaikutuksen vuoksi 4,5 %
(31/686)
5,7 %
(39/682)
ND7,0 %
(48/682)
8,1 %
(55/682)
ND
Vaste alaluokittain
NRTI-peruslääkitys
Tenofoviiri / emtrisitabiini83,5 %
(459/550)
82,4 %
(450/546)
1,0
(-3,4; 5,5)
76,9 %
(423/550)
77,3 %
(422/546)
-0,4 %
(-5,4; 4,6)
Tsidovudiini / lamivudiini87,1 %
(88/101)
80,6 %
(83/103)
6,5
(-3,6; 16,7)
81,2 %
(82/101)
76,7 %
(79/103)
4,5 %
(-6,8; 15,7)
Abakaviiri / lamivudiini88,6 %
(31/35)
84,8 %
(28/33)

3,7
(-12,7; 20,1)

77,1 %
(27/35)
84,8 %
(28/33)
-7,7 %
(-26,7; 11,3)
Lähtötilanteen viruskuorman perusteella (kopiota/ml)
≤ 100 00090,2 %
(332/368)
83,6 %
(276/330)
6,6
(1,6; 11,5)
84,0 %
(309/368)
79,9 %
(263/329)
4,0
(-1,7; 9,7)
> 100 00077,4 %
(246/318)
81,0 %
(285/352)
-3,6
(-9,8; 2,5)
70,1 %
(223/318)
75,4 %
(266/353)
-5,2
(-12,0; 1,5)
Lähtötilanteen CD4-solumäärän perusteella (x 106 solua/l)
< 5058,8 %
(20/34)
80,6 %
(29/36)
-21,7
(-43,0; -0,5)
55,9 %
(19/34)
69,4 %
(25/36)
-13,6
(-36,4; 9,3)
≥ 50 – < 20080,4 %
(156/194)
81,7 %
(143/175)
-1,3
(-9,3; 6,7)
71,1 %
(138/194)
74,9 %
(131/175)
-3,7
(-12,8; 5,4)
≥ 200 – < 35086,9 %
(272/313)
82,4 %
(253/307)
4,5
(-1,2; 10,2)
80,5 %
(252/313)
79,5 %
(244/307)
1,0
(-5,3; 7,3)
≥ 35090,3 %
(130/144)
82,9 %
(136/164)
7,4
(-0,3; 15,0)
85,4 %
(123/144)
78,7 %
(129/164)
6,8
(-1,9; 15,4)
N = potilaiden lukumäärä hoitoryhmää kohden, ND = not determined (ei määritetty)
* Intent-to-treat-aika virologisen vasteen häviämiseen.
± Perustuu normaaliapproksimaatioon.
§ Tutkimuspotilaat saivat virologisen vasteen (viruskuorma kahdella peräkkäisellä kerralla < 50 kopiota/ml), mikä säilyi viikkoon 48 saakka.
# Ennakoitu ero vasteen esiintyvyydessä (95 %:n luottamusväli): 1,6 % (-2,2 %; 5,3 %) viikon 48 analyysissa ja -0,4 % (-4,6 %; 3,8 %) viikon 96 analyysissa; kummankin p-arvo < 0,0001 (samanarvoinen [non-inferior] 12 % marginaalilla) logistisessa regressiomallissa, ositustekijät ja tutkimus mukaan lukien.
Virologinen epäonnistuminen yhdistetyssä tehon analyysissä: sisältää tutkimuspotilaat, joiden viruskuorma kasvoi uudelleen (viruskuormaksi varmistettu ≥ 50 kopiota/ml vasteen saamisen jälkeen) tai joiden viruskuorma ei lainkaan pienentynyt (viruskuormaa < 50 kopiota/ml ei varmistettu enää tai sitä ei ole varmistettu lainkaan hoidon tehon puuttumisen tai häviämisen vuoksi).
¶ esim. ei seurantatietoja, ei noudatettu annettuja ohjeita, suostumus peruttu.

Viikolla 96 CD4+-solumäärän keskimuutos lähtötilanteesta oli ECHO- ja THRIVE-tutkimusten yhdistetyssä analyysissa rilpiviriiniryhmässä +228 x 106 solua/l ja efavirentsiryhmässä +219 x 106 solua/l [hoitojen arvioitu ero (95 %:n luottamusväli): 11,3 (-6,8; 29,4)].

Resistenssiin liittyvä hoitotulos viikon 96 jälkeisessä yhdistetyssä resistenssianalyysissa potilailla, joilla määriteltiin esiintyneen virologinen epäonnistuminen ja parittainen genotyyppi (lähtötilanteessa ja hoidon epäonnistuessa) on esitetty taulukossa 5.

Taulukko 5: Resistenssiin liittyvä hoitotulos käytetyn NRTI-peruslääkityksen mukaan (tutkimusten ECHO ja THRIVE yhdistetyt tiedot viikon 96 resistenssianalyysissa)
 tenofoviiri/
emtrisitabiini
tsidovudiini/
lamivudiini
abakaviiri/
lamivudiini
Kaikki*
Rilpiviriinihoitoa saaneet
Resistenssi# emtrisitabiinille/lamivudiinille
% (n/N)
6,9 (38/550)3,0 (3/101)8,6 (3/35)6,4 (44/686)
Resistenssi rilpiviriinille
% (n/N)
6,5 (36/550)3,0 (3/101)8,6 (3/35)6,1 (42/686)
Efavirentsihoitoa saaneet
Resistenssi emtrisitabiinille/lamivudiinille
% (n/N)
1,1 (6/546)1,9 (2/103)3,0 (1/33)1,3 (9/682)
Resistenssi efavirentsille
% (n/N)
2,4 (13/546)2,9 (3/103)3,0 (1/33)2,5 (17/682)
* Niiden potilaiden lukumäärä, joilla esiintyi virologinen epäonnistuminen ja parittainen genotyyppi (lähtötilanteessa ja hoidon epäonnistuessa), oli tenofoviiri/emtrisitabiiniperuslääkityksen yhteydessä 71 rilpiviriinihoitoa saanutta potilasta ja 30 efavirentsiä saanutta potilasta, tsidovudiini/lamivudiiniperuslääkityksen yhteydessä 11 rilpiviriinihoitoa saanutta potilasta ja 10 efavirentsiä saanutta potilasta sekä abakaviiri/lamivudiiniperuslääkityksen yhteydessä 4 rilpiviriinihoitoa saanutta potilasta ja 2 efavirentsiä saanutta potilasta.
# Resistenssi määriteltiin jonkin resistenssiin liittyvän mutaation ilmaantumiseksi virologisen epäonnistumisen yhteydessä.

Kun potilaan rilpiviriinihoito epäonnistui ja hänelle kehittyi resistenssi rilpiviriinihoitoa vastaan, ristiresistenssiä havaittiin yleensä muille myyntiluvallisille NNRTI-valmisteille (etraviriini, efavirentsi, nevirapiini).

Tutkimus TMC278-C204 oli satunnaistettu, vaikuttavalla aineella kontrolloitu, vaiheen IIb tutkimus antiretroviruslääkkeillä aiemmin hoitamattomilla aikuisilla HIV-1-infektiopotilailla. Tutkimus koostui kahdesta osasta: alkuvaiheen osittain sokkoutetusta annoshakuvaiheesta [(rilpiviriini)-annokset sokkoutettu] viikkoon 96 saakka, mitä seurasi pitkäkestoinen avoin vaihe. Potilaat, jotka oli aluksi tutkimuksen avoimessa vaiheessa satunnaistettu saamaan yhtä kolmesta rilpiviriiniannoksesta, saivat kaikki rilpiviriiniannoksia 25 mg kerran päivässä sekä peruslääkitystä, kun vaiheen III tutkimuksen annostus oli valittu. Verrokkiryhmän potilaat saivat tutkimuksen kummassakin osassa 600 mg efavirentsiä kerran päivässä sekä peruslääkitystä. Peruslääkitys koostui kahdesta tutkijan valitsemasta N(t)RTI-lääkityksestä: tsidovudiini yhdistelmänä lamivudiinin kanssa tai tenofoviiridisoproksiilifumaraatti yhdistelmänä emtrisitabiinin kanssa.

Tutkimukseen TMC278-C204 otettiin mukaan 368 antiretroviruslääkkeillä aiemmin hoitamatonta aikuista HIV-1-infektiopotilasta, joiden plasman viruskuorma oli HIV-1 RNA ≥ 5000 kopiota/ml, jotka olivat aiemmin saaneet enintään 2 viikon ajan N(t)RTI-hoitoa tai proteaasinestäjähoitoa, jotka eivät olleet aiemmin käyttäneet NNRTI-lääkkeitä ja joiden herkkyys N(t)RTI-lääkkeille oli testattu ja samoin oli testattu, ettei heillä esiintynyt NNRTI-lääkeresistenssiin liittyviä mutaatioita.

Viikolla 96 niiden potilaiden osuus, joiden viruskuorma oli < 50 HIV-1 RNA -kopiota/ml, oli rilpiviriiniannoksia 25 mg saavassa ryhmässä (N = 93) 76 % verrattuna 71 %:iin efavirentsiä saaneessa ryhmässä (N = 89). CD4+-solumäärä suureni lähtötilanteesta 25 mg:n rilpiviriiniannoksia saaneilla potilailla keskimäärin 146 x 106 solua/l ja efavirentsiä saaneilla potilailla keskimäärin 160 x 106 solua/l.

74 %:lla niistä rilpiviriinihoitoa saaneista potilaista, joilla esiintyi vaste viikolla 96, viruskuorma oli edelleen havaitsemisrajan alapuolella (< 50 HIV-1 RNA -kopiota/ml) viikolla 240 verrattuna 81 %:iin efavirentsiä saaneista potilaista. Viikolla 240 tehdyssä analyysissa ei todettu turvallisuuteen liittyviä ongelmia.

Pediatriset potilaat

Rilpiviriiniannosten 25 mg kerran vuorokaudessa farmakokinetiikkaa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa yhdistelmänä tutkijan valitseman kahta NRTI-lääkettä sisältävän peruslääkityksen kanssa arvioitiin tutkimuksessa TMC278-C213, joka oli yhden hoitoryhmän, avoin, vaiheen 2 tutkimus nuorilla vähintään 32 kg:n painoisilla HIV-1-infektiopotilailla, jotka eivät olleet saaneet aiempaa antiretrovirushoitoa. Tässä analyysissa oli mukana 36 potilasta, jotka olivat osallistuneet tutkimukseen vähintään 48 hoitoviikon ajan tai vetäytyivät tutkimuksesta aikaisemmin.

Näiden 36 tutkittavan iän mediaani oli 14,5 vuotta (vaihteluväli: 12–17 vuotta), heistä 55,6 % oli tyttöjä, 88,9 % oli mustaihoisia ja 11,1 % aasialaistaustaisia. Plasman HIV-1 RNA -määrän mediaani oli lähtötilanteessa 4,8 log10 kopiota/ml, ja CD4+-solumäärän mediaani lähtötilanteessa oli 414 x 106 solua/l (vaihteluväli: 25–983 x 106 solua/l).

Niiden tutkittavien osuus, joiden HIV-1 RNA -määrä oli < 50 kopiota/ml viikolla 48 (TLOVR), oli 72,2 % (26/36). Vasteen saaneiden osuus oli suurempi niiden tutkittavien joukossa, joiden lähtötilanteen viruskuorma oli ≤ 100 000 kopiota/ml (78,6 %, 22/28), verrattuna niihin tutkittaviin, joiden lähtötilanteen viruskuorma oli > 100 000 kopiota/ml (50,0 %, 4/8). Niiden potilaiden osuus, joilla esiintyi virologinen epäonnistuminen, oli 22,2 % (8/36). Virologisten epäonnistumisten osuus oli pienempi siinä tutkittavien joukossa, joiden lähtötilanteen viruskuorma oli ≤ 100 000 kopiota/ml (17,9 %, 5/28), verrattuna niihin, joiden lähtötilanteen viruskuorma oli > 100 000 kopiota/ml (37,5 %, 3/8). Rilpiviriinille resistenttejä mutaatioita havaittiin 62,5 %:lla (5/8) tutkittavista, joilla esiintyi virologinen epäonnistuminen. Näistä viidestä potilaasta neljällä havaittiin myös NRTI-resistenssi. Yksi tutkittava vetäytyi tutkimuksesta haittatapahtuman vuoksi, ja yksi tutkittava vetäytyi tutkimuksesta muusta syystä kuin haittatapahtuman tai virologisen epäonnistumisen vuoksi. CD4+-solumäärä oli viikolla 48 lisääntynyt lähtötilanteesta keskimäärin 201,2 x 106 solua/l.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset rilpiviriinin käytöstä yhden tai useamman immuunikatovirusinfektiota (HIV-1) sairastavan pediatrisen potilasryhmän hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Raskaus

Rilpiviriiniä yhdistelmänä peruslääkityksen kanssa tutkittiin eräässä kliinisessä tutkimuksessa 19 raskaana olleella naisella toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana sekä lapsivuodeaikana. Farmakokineettiset tiedot osoittavat, että kokonaisaltistus (AUC) rilpiviriinille osana antiretroviraalista hoitoa oli raskauden aikana noin 30 % pienempi kuin lapsivuodeaikana (6–12 viikkoa). Virologinen vaste säilyi yleensä koko tutkimuksen ajan: tutkimuksessa sen päättymiseen saakka mukana olleista 12 tutkittavasta 10 tutkittavan virussuppressio säilyi tutkimuksen päättymiseen saakka; kahden muun tutkittavan viruskuorman havaittiin suurentuneen vasta synnytyksen jälkeen, ja ainakin toisella näistä tutkittavista sen epäiltiin johtuneen puutteellisesta sitoutumisesta hoitoon. Viruksen ei todettu siirtyneen yhdellekään 10 lapsesta, jotka syntyivät niille tutkimuksessa sen päättymiseen saakka mukana olleille äideille, joista HIV-status oli tiedossa. Potilaat sietivät rilpiviriinin hyvin sekä raskauden aikana että lapsivuodeaikana. HIV-1-infektiota sairastavilla aikuisilla tunnettuun rilpiviriinin turvallisuusprofiiliin nähden ei havaittu uusia rilpiviriinin turvallisuutta koskevia löydöksiä (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Farmakokinetiikka

Rilpiviriinin farmakokinetiikkaa on tutkittu terveillä aikuisilla tutkimuspotilailla ja antiretroviruslääkkeillä aiemmin hoitamattomilla 12-vuotiailla ja sitä vanhemmilla HIV-1-infektiopotilailla. Altistus rilpiviriinille oli yleensä vähäisempää HIV-1-infektiopotilailla verrattuna terveisiin tutkimuspotilaisiin.

Imeytyminen

Suurin rilpiviriinipitoisuus plasmassa saavutetaan suun kautta tapahtuneen annon jälkeen yleensä 4−5 tunnin kuluessa. Edurantin absoluuttista biologista hyötyosuutta ei tiedetä.

Ruoan vaikutus imeytymiseen

Altistus rilpiviriinille oli noin 40 % pienempi, kun Edurant otettiin paastotilassa verrattuna kalorisisällöltään normaaliin ateriaan (533 kcal) tai runsasrasvaiseen runsaskaloriseen ateriaan (928 kcal). Kun Edurant otettiin pelkästään runsaasti valkuaisaineita sisältävän ravintojuoman kanssa, altistus oli 50 % pienempi kuin aterian yhteydessä otettuna. Edurant on otettava aterian yhteydessä optimaalisen imeytymisen varmistamiseksi. Edurantin ottaminen paastotilassa tai pelkästään ravintojuoman kanssa saattaa johtaa pienempään rilpiviriinipitoisuuteen plasmassa, mikä saattaa heikentää Edurantin hoitotehoa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jakautuminen

Rilpiviriini sitoutuu noin 99,7-prosenttisesti plasman proteiineihin in vitro, lähinnä albumiiniin. Rilpiviriinin jakautumista muihin tiloihin kuin plasmaan (esim. aivo-selkäydinnesteeseen, sukuelinten eritteisiin) ei ole tutkittu ihmisellä.

Biotransformaatio

In vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että rilpiviriini metaboloituu lähinnä sytokromi P450 (CYP) 3A -järjestelmävälitteisen oksidatiivisen metabolian kautta.

Eliminaatio

Rilpiviriinin eliminaation terminaalinen puoliintumisaika on noin 45 tuntia. Suun kautta otetun 14C-rilpiviriinikerta-annoksen jälkeen radioaktiivisuudesta keskimäärin 85 % on havaittavissa ulosteissa ja 6,1 % virtsassa. Ulosteissa havaitun muuttumattoman rilpiviriinin määrä oli keskimäärin 25 % annetusta annoksesta. Virtsassa havaittiin vain pieniä jäämiä muuttumattomasta rilpiviriinistä (< 1 % annoksesta).

Lisätiedot erityisryhmistä

Pediatriset potilaat (alle 18-vuotiaat)

Rilpiviriinin farmakokinetiikka nuorilla HIV-1-infektiota sairastavilla tutkittavilla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretrovirushoitoa ja jotka saivat Edurant-valmistetta 25 mg kerran vuorokaudessa, oli verrannollinen sen farmakokinetiikkaan HIV-1-infektiota sairastavilla aikuisilla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretrovirushoitoa ja jotka saivat Edurant-annoksia 25 mg kerran vuorokaudessa. Pediatristen tutkittavien painolla (33–93 kg) ei ollut tutkimuksessa C213 vaikutusta rilpiviriinin farmakokinetiikkaan, kuten aikuisillakin oli havaittu.

Rilpiviriinin farmakokinetiikkaa alle 12-vuotiailla pediatrisilla potilailla tutkitaan parhaillaan. Alle 12-vuotiaille pediatrisille potilaille ei voida antaa annostussuosituksia, koska tiedot eivät ole riittäviä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Iäkkäät

HIV-infektiopotilaiden populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että rilpiviriinin farmakokinetiikassa ei ollut eroja tutkitussa ikäryhmässä (18-78-vuotiailla), vain kolme tutkimuspotilaista oli 65-vuotiaita tai vanhempia. Edurant-annostusta ei tarvitse muuttaa iäkkäitä potilaita hoidettaessa. Edurantia on annettava varoen tälle potilasryhmälle (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Sukupuoli

Rilpiviriinin farmakokinetiikassa ei ole havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja miesten ja naisten välillä.

Rotu

Rilpiviriinin populaatiofarmakokineettinen analyysi HIV-infektiopotilailla osoitti, ettei rodulla ollut kliinisesti merkityksellistä vaikutusta rilpiviriinialtistukseen.

Maksan vajaatoiminta

Rilpiviriini metaboloituu ja eliminoituu pääasiassa maksassa. Tutkimuksessa, jossa verrattiin 8 lievää maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka A) sairastavaa potilasta 8 kaltaistettuun verrokkiin, ja 8 keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka B) sairastavaa potilasta 8 kaltaistettuun verrokkiin, altistus oli useiden rilpiviriiniannosten jälkeen 47 % suurempi lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla ja 5 % suurempi keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla. Sitä ei kuitenkaan voida välttämättä sulkea pois, että keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden altistus farmakologisesti aktiiviselle, sitoutumattomalle rilpiviriinille on huomattavasti suurentunut.

Annoksen muuttamista ei suositella, mutta keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa kehotetaan noudattamaan varovaisuutta. Edurantia ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (Child-Pugh-luokka C). Edurantia ei siksi suositella vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoitoon (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Samanaikainen hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C -virusinfektio

Populaatiofarmakokineettinen analyysi viittaa siihen, että samanaikaisella hepatiitti B- ja/tai C -virusinfektiolla ei ollut kliinisesti merkityksellistä vaikutusta rilpiviriinialtistukseen.

Munuaisten vajaatoiminta

Rilpiviriinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Rilpiviriinin eliminaatio munuaisten kautta on hyvin vähäistä. Lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa. Edurantia on käytettävä varoen vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa tai loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien potilaiden hoitoon, koska munuaisten toimintahäiriön seurauksena esiintyvä vaihtelu lääkkeen imeytymisessä, jakaantumisessa ja/tai metaboliassa saattaa suurentaa pitoisuuksia plasmassa. Edurantin ja voimakkaiden CYP3A-estäjien yhdistelmää saa käyttää vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa tai loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien potilaiden hoitoon vain, jos hoidon hyödyt ovat riskejä suuremmat. Koska rilpiviriini sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin, se ei todennäköisesti poistu elimistöstä merkittävästi hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin avulla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Raskaus ja lapsivuodeaika

Altistus kokonaisrilpiviriinille, kun 25 mg:n rilpiviriiniannoksia kerran vuorokaudessa otettiin osana antiretrovirushoitoa, oli raskauden aikana (samankaltainen toisella ja kolmannella raskauskolmanneksella) pienempi kuin lapsivuodeaikana (ks. taulukko 6). Sitoutumattoman (eli aktiivisen) rilpiviriinin farmakokineettiset parametrit pienenivät raskauden aikana lapsivuodeaikaan verrattuna vähemmän kuin kokonaisrilpiviriinin farmakokineettiset parametrit.

Naisilla, jotka saivat 25 mg rilpiviriiniä kerran vuorokaudessa toisen raskauskolmanneksen aikana, yksilöllisten arvojen keskiarvot olivat seuraavat: kokonaisrilpiviriinin Cmax 21 %, AUC24h 29 % ja Cmin 35 % pienemmät lapsivuodeaikaan verrattuna; kolmannen raskauskolmanneksen aikana yksilöllisten arvojen keskiarvot olivat seuraavat: Cmax 20 %, AUC24h 31 % ja Cmin 42 % pienemmät lapsivuodeaikaan verrattuna.

Taulukko 6. Antiretroviraaliseen hoitoon kuuluneen 25 mg:n rilpiviriiniannosten kerran vuorokaudessa antamisen jälkeiset farmakokineettiset tulokset toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana sekä lapsivuodeaikana

Kokonaisrilpiviriinin farmakokinetiikka

(keskiarvo ± keskihajonta, tmax:mediaani [vaihteluväli])

Lapsivuodeaika

(6–12 viikkoa)

(n = 11)

Toinen raskauskolmannes

(n = 15)

Kolmas raskauskolmannes

(n = 13)

Cmin, ng/ml

84,0 ± 58,8

54,3 ± 25,8

52,9 ± 24,4

Cmax, ng/ml

167 ± 101

121 ± 45,9

123 ± 47,5

tmax, h

4,00 (2,03–25,08)

4,00 (1,00–9,00)

4,00 (2,00–24,93)

AUC24h, ng.h/ml

2714 ± 1535

1792 ± 711

1762 ± 662

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvan altistuksen toksisuus

Jyrsijöillä havaittiin maksatoksisuutta, johon liittyi maksaentsyymien induktio. Koirilla havaittiin kolestaasin kaltaisia vaikutuksia.

Reproduktiotoksisuustutkimukset

Eläinkokeista ei saatu viitteitä olennaisesta alkio- tai sikiötoksisuudesta eikä vaikutuksista lisääntymistoimintoihin. Rilpiviriini ei ollut teratogeeninen rotille ja kaniineille. Altistus alkiolle ja sikiölle haitattomilla annoksilla (No Observed Adverse Effects Levels, NOAELs) oli rotilla 15 kertaa ja kaniineilla 70 kertaa suurempi kuin ihmiselle suositellusta annoksesta 25 mg kerran päivässä aiheutuva altistus.

Karsinogeenisuus ja mutageenisuus

Rilpiviriinin karsinogeenisuutta tutkittiin antamalla valmistetta hiirille ja rotille letkuruokintana suun kautta enintään 104 viikon ajan. Systeeminen altistus rilpiviriinille (AUC:n perusteella) oli pienimmillä karsinogeenisuustutkimuksissa tutkituilla annoksilla 21-kertainen (hiirellä) ja 3-kertainen (rotalla) ihmisellä suositusannoksella (25 mg kerran päivässä) havaittuun altistukseen verrattuna. Rotalla ei esiintynyt lääkkeeseen liittyviä neoplasmoja. Hiirellä rilpiviriini oli positiivinen sekä urosten että naaraiden hepatosellulaaristen neoplasmojen osalta. Hiirellä havaitut hepatosellulaariset löydökset saattavat olla jyrsijäspesifisiä.

Rilpiviriini on todettu negatiiviseksi metabolia-aktivaatiojärjestelmän puuttuessa ja läsnäollessa Amesin käänteismutaatiokokeessa in vitro ja klastogeenisessa hiiren lymfoomakokeessa in vitro. Rilpiviriini ei aiheuttanut kromosomivaurioita hiiren mikrotumakokeessa in vivo.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin: laktoosimonohydraatti (56 mg/tabletti), kroskarmelloosinatrium, povidoni K30, polysorbaatti 20, silikonoitu mikrokiteinen selluloosa, magnesiumstearaatti.

Tabletin päällyste: laktoosimonohydraatti, hypromelloosi 2910 6 mPa.s, titaanidioksidi E 171, makrogoli 3000, triasetiini.

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta.

Säilytys

Säilytä alkuperäispurkissa. Herkkä valolle.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

EDURANT tabletti, kalvopäällysteinen
25 mg 30 kpl (382,84 €)

PF-selosteen tieto

75 ml:n suurtiheyspolyeteenipurkki (HDPE-purkki), jossa polypropeeninen turvasuljin ja foliosinetti. Yksi kartonkikotelo sisältää yhden 30 tabletin purkin.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai luonnonvalkoinen, pyöreä, kaksoiskupera halkaisijaltaan 6,4 mm:n kalvopäällysteinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu ”TMC” ja vastakkaiselle puolelle ”25”.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

EDURANT tabletti, kalvopäällysteinen
25 mg 30 kpl

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

J05AG05

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

24.10.2018

Yhteystiedot

JANSSEN-CILAG OY
Vaisalantie 2
02130 Espoo

020 753 1300
www.janssen.com/finland
jacfi@its.jnj.com
Vain tekstiviestit: 04573 950 730