EVRA depotlaastari 203/33,9 mikrog/24 h

Yksi 20 cm²:n depotlaastari sisältää 6 mg norelgestromiinia (NGMN) ja 600 mikrogrammaa etinyyliestradiolia (EE).

Depotlaastarista vapautuu keskimäärin 203 mikrogrammaa norelgestromiinia ja 33,9 mikrogrammaa etinyyliestradiolia vuorokaudessa (24 tunnissa). Farmakokineettinen profiili kuvaa altistusta lääkevalmisteelle tarkemmin (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Depotlaastari.

Ehkäisyvalmiste naisille.

Evra on tarkoitettu fertiilissä iässä oleville naisille. Sen turvallisuus ja teho on osoitettu 18−45-vuotiailla naisilla.

Evra-valmisteen määräämistä koskevassa päätöksessä on otettava huomioon valmisteen käyttäjän nykyiset riskitekijät, erityisesti laskimoveritulpan (laskimotromboembolian) riskit ja se, millainen Evra-hoidon käyttöön liittyvä riski on verrattuna muiden hormonaalisten yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käytön riskeihin (ks. kohdat Vasta-aiheet sekä Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annostus
Parhaan mahdollisen ehkäisyvaikutuksen saamiseksi potilasta on neuvottava käyttämään Evra-depotlaastaria tarkasti käyttöohjeiden mukaan. Katso aloitusohjeet jäljempää kohdasta "Evra-depotlaastarin käytön aloittaminen".

Kerrallaan käytetään vain yhtä depotlaastaria.

Käytetty depotlaastari poistetaan ja sen tilalle asetetaan välittömästi uusi depotlaastari samana viikonpäivänä (vaihtopäivä) kuukautiskierron päivinä 8 ja 15. Depotlaastari voidaan vaihtaa mihin kellonaikaan tahansa aikataulun mukaisen vaihtopäivän aikana. Neljäntenä viikkona ei käytetä depotlaastaria päivästä 22 alkaen.

Uusi ehkäisyjakso alkaa depotlaastaritonta viikkoa seuraavana päivänä. Uusi Evra-depotlaastari on kiinnitettävä, vaikka tyhjennysvuotoa ei olisi ollutkaan tai tyhjennysvuoto ei ole vielä loppunut.

Käyttöjaksojen välillä ei saa missään tapauksessa olla useampaa kuin 7 depotlaastaritonta päivää. Jos depotlaastarittomia päiviä on enemmän kuin seitsemän, käyttäjällä ei ehkä ole riittävää ehkäisyä. Tällaisessa tapauksessa on käytettävä samanaikaisesti muuta kuin hormonaalista ehkäisymenetelmää 7 päivän ajan. Ovulaation riski lisääntyy päivittäin, jos taukojakso on suositeltua pidempi. Jos tällaisen suositeltua pidemmän taukojakson aikana on tapahtunut yhdyntä, raskauden mahdollisuus on otettava huomioon.

Erityisryhmät

Paino 90 kg tai enemmän
Jos nainen painaa 90 kg tai enemmän, ehkäisyteho saattaa olla heikompi.

Munuaisten vajaatoiminta
Evra-depotlaastareita ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla naisilla. Annosta ei tarvitse muuttaa, mutta koska kirjallisuus viittaa siihen, että etinyyliestradiolin sitoutumaton fraktio on suurempi, Evra-depotlaastareiden käyttöä on tällä käyttäjäryhmällä seurattava.

Maksan vajaatoiminta
Evra-depotlaastareita ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla naisilla. Evra-depotlaastareiden käyttö on vasta-aiheista, jos naisella on maksan vajaatoiminta (ks. kohta Vasta-aiheet).

Postmenopausaaliset naiset
Evra-depotlaastareita ei ole tarkoitettu postmenopausaalisille naisille eikä niitä ole tarkoitettu käytettäväksi hormonikorvaushoitoon.

Pediatriset potilaat
Turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Ei ole asianmukaista käyttää Evra-valmistetta lapsille ja nuorille ennen menarkeikää.

Antotapa
Evra kiinnitetään puhtaalle, kuivalle, karvattomalle ja ehjälle terveelle iholle pakaraan, vatsaan, olkavarren ulkosivulle tai ylävartaloon kohtaan, jossa tiukka vaatetus ei hankaa sitä. Evra-depotlaastaria ei saa kiinnittää rintoihin eikä punoittavalle, ärtyneelle eikä haavaiselle iholle. Uusi Evra-depotlaastari on kiinnitettävä eri kohtaan kuin edellinen depotlaastari, jotta vältetään ihon mahdollinen ärtyminen. Depotlaastari voidaan kuitenkin kiinnittää samalle anatomiselle alueelle.

Depotlaastaria on painettava voimakkaasti ihoa vasten, kunnes sen reunat tarttuvat kunnolla kiinni.

Alueella, jolle Evra-depotlaastari on kiinnitetty tai johon se aiotaan pian kiinnittää, ei saa käyttää meikkejä, ihovoiteita, kosteusemulsioita, puutereita tai muita paikallisesti käytettäviä tuotteita, jottei heikennettäisi Evra-depotlaastarin kiinnittymistä.

On suositeltavaa tarkistaa päivittäin silmämääräisesti, että depotlaastari on kunnolla kiinni.

Evra-depotlaastareita ei saa leikata, vaurioittaa tai muutoinkaan mitenkään muokata, sillä depotlaastarin ehkäisyteho saattaa heikentyä.

Käytetyt depotlaastarit hävitetään huolellisesti kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet annettujen ohjeiden mukaisesti.

Evra-depotlaastarin käytön aloittaminen

Ei hormonaalista ehkäisyä edellisen kierron aikana
Evra-depotlaastarin käyttö aloitetaan kuukautisten ensimmäisenä päivänä. Kerrallaan kiinnitetään yksi depotlaastari, jota käytetään viikon ajan (7 päivää). Ensimmäisen depotlaastarin kiinnityspäivä (päivä 1 / aloituspäivä) määrää seuraavat vaihtopäivät. Depotlaastarin vaihtopäivä on tänä samana viikonpäivänä joka viikko (kuukautiskierron päivät 8, 15 ja 22 ja seuraavan kierron päivä 1). Neljäntenä viikkona ei käytetä depotlaastaria päivästä 22 alkaen.

Jos jakson 1 hoito alkaa kuukautiskierron ensimmäisen päivän jälkeen, on samanaikaisesti käytettävä muuta kuin hormonaalista ehkäisymenetelmää ensimmäisen hoitojakson ensimmäisten 7 peräkkäisen päivän ajan.

Vaihto yhdistelmäehkäisytablettivalmisteesta
Evra-depotlaastarin käyttö tulee aloittaa tyhjennysvuodon ensimmäisenä päivänä. Jos tyhjennysvuotoa ei tule 5 päivän kuluessa viimeisen vaikuttavan (hormonia sisältävän) tabletin ottamisesta, raskauden mahdollisuus tulee sulkea pois ennen Evra-hoidon aloittamista. Jos hoito aloitetaan tyhjennysvuodon ensimmäisen päivän jälkeen, on samanaikaisesti käytettävä muuta kuin hormonaalista ehkäisymenetelmää 7 päivän ajan.

Jos viimeisen vaikuttavan ehkäisytabletin ottamisesta on kulunut yli 7 päivää, ovulaatio on saattanut tapahtua, ja siksi potilasta on neuvottava kääntymään lääkärin puoleen ennen Evra-hoidon aloittamista. Jos tällaisen suositeltua pidemmän taukojakson aikana on tapahtunut yhdyntä, raskaaksi tulon mahdollisuus on otettava huomioon.

Vaihto pelkkää progestiinia sisältävästä ehkäisyvalmisteesta
Pelkkää progestiinia sisältävien ehkäisytablettien käytöstä voidaan siirtyä koska tahansa (implantaatista sen poistopäivänä, injektiosta seuraavana suunniteltuna injektiopäivänä), mutta lisäehkäisynä on käytettävä estemenetelmää ensimmäisten 7 päivän aikana.

Abortin tai keskenmenon jälkeen
Ennen 20. raskausviikkoa tapahtuneen keskenmenon tai abortin jälkeen Evra-depotlaastareiden käyttö voidaan aloittaa välittömästi. Muita ehkäisymenetelmiä ei tarvita, jos Evra-depotlaastareiden käyttö aloitetaan välittömästi. On otettava huomioon, että ovulaatio voi tapahtua 10 päivän kuluessa abortista tai keskenmenosta.

Jos abortti tehdään tai keskenmeno tapahtuu 20. raskausviikolla tai sen jälkeen, Evra-depotlaastareiden käyttö voidaan aloittaa 21 päivää abortin tai keskenmenon jälkeen tai seuraavien kuukautisten ensimmäisenä päivänä riippuen siitä, kumpi niistä tapahtuu ensin. Ovulaation ilmaantuvuutta 21 päivää raskauden keskeytymisen jälkeen (20. raskausviikolla) ei tiedetä.

Synnytyksen jälkeen
Käyttäjien, jotka päättävät olla imettämättä, tulisi aloittaa Evra-ehkäisy aikaisintaan 4 viikkoa synnytyksen jälkeen. Jos käyttö aloitetaan myöhemmin, tulee ensimmäisten 7 päivän aikana käyttää lisäksi jotakin estemenetelmää. Jos yhdyntä on kuitenkin jo tapahtunut, raskauden mahdollisuus tulee sulkea pois ennen Evra-depotlaastarien käyttöä tai naisen tulee odottaa ensimmäisiä kuukautisiaan.

Imettävät naiset, ks. kohta Raskaus ja imetys.

Depotlaastarin irtoaminen kokonaan tai osittain
Jos Evra-depotlaastari irtoaa osittain tai kokonaan eikä kiinnity uudelleen, lääkkeen saanti ei ole riittävää.

Jos Evra on osittainkin irti:

• alle yhden vuorokauden (enintään 24 tuntia): depotlaastari on kiinnitettävä uudelleen samaan kohtaan tai tilalle on vaihdettava uusi Evra-depotlaastari välittömästi. Lisäehkäisyä ei tarvita. Seuraava Evra-depotlaastari kiinnitetään normaalina vaihtopäivänä.
• kauemmin kuin yhden vuorokauden (24 tuntia tai kauemmin) tai jos käyttäjä ei tiedä, milloin depotlaastari on irronnut: käyttäjällä ei ehkä ole riittävää ehkäisyä. Käyttäjän tulisi keskeyttää ehkäisyjakso ja aloittaa uusi jakso välittömästi kiinnittämällä uusi Evra-depotlaastari. Käytössä on nyt uusi päivä 1 ja uusi vaihtopäivä. Uuden jakson ensimmäisten 7 päivän ajan on käytettävä samanaikaisesti muuta kuin hormonaalista ehkäisymenetelmää.

Depotlaastaria ei saa kiinnittää uudelleen, jos siinä ei ole enää liimaa, vaan uusi depotlaastari on kiinnitettävä välittömästi. Evra-depotlaastarin kiinnittämiseen ei saa käyttää lisäliimaa tai sidetarvikkeita.

Seuraavien Evra-depotlaastarien vaihtopäivän viivästyminen

Minkä tahansa depotlaastarijakson alussa (viikko yksi / päivä 1)
Käyttäjällä ei ehkä ole riittävää ehkäisyä. Uuden jakson ensimmäinen depotlaastari on kiinnitettävä mahdollisimman pian. Käytössä on nyt uusi vaihtopäivä ja uusi päivä 1. Uuden jakson ensimmäisten 7 päivän ajan on käytettävä samanaikaisesti muuta kuin hormonaalista ehkäisymenetelmää. Jos tällaisen suositeltua pidemmän taukojakson aikana on tapahtunut yhdyntä, raskauden mahdollisuus on otettava huomioon.

Jakson keskellä (viikko kaksi / päivä 8 tai viikko kolme / päivä 15)

• yksi tai kaksi vuorokautta (enintään 48 tuntia): Uusi Evra-depotlaastari on vaihdettava välittömästi. Seuraava Evra-depotlaastari kiinnitetään normaalina vaihtopäivänä. Jos depotlaastaria on käytetty oikein ensimmäistä väliin jäänyttä päivää edeltävinä 7 päivänä, lisäehkäisyä ei tarvita.
• yli kaksi vuorokautta (48 tuntia tai kauemmin): Käyttäjällä ei ehkä ole riittävää ehkäisyä. Käyttäjän tulisi keskeyttää ehkäisyjakso ja aloittaa uusi neljän viikon jakso välittömästi kiinnittämällä uusi Evra-depotlaastari. Käytössä on nyt uusi päivä 1 ja uusi vaihtopäivä. Uuden jakson ensimmäisten 7 peräkkäisen päivän ajan on käytettävä samanaikaisesti muuta kuin hormonaalista ehkäisymenetelmää.

Jakson lopussa (viikko neljä / päivä 22)

• Jos Evra-depotlaastaria ei ole poistettu viikon 4 (päivä 22) alussa, se on poistettava mahdollisimman pian. Seuraava jakso tulisi aloittaa normaalina vaihtopäivänä, joka on päivää 28 seuraava päivä. Lisäehkäisyä ei tarvita.

Vaihtopäivän siirtäminen
Jos kuukautisia halutaan siirtää yhden jakson verran myöhemmäksi, uusi depotlaastari tulee kiinnittää viikon 4 (päivä 22) alussa ja jättää näin pitämättä depotlaastariton jakso. Läpäisy- tai tiputteluvuotoa saattaa esiintyä. Kun depotlaastaria on käytetty yhtäjaksoisesti 6 viikkoa, tulee pitää depotlaastariton 7 päivän jakso. Tämän jälkeen jatketaan Evra-depotlaastarien säännöllistä käyttöä.

Jos käyttäjä haluaa siirtää vaihtopäivää, kuluva jakso täytyy viedä loppuun ja kolmas Evra-depotlaastari poistaa oikeana päivänä. Depotlaastarittoman viikon aikana voidaan valita uusi vaihtopäivä kiinnittämällä seuraavan jakson ensimmäinen Evra-depotlaastari haluttuna päivänä. Depotlaastarittomia päiviä ei saa missään tapauksessa olla peräkkäin enempää kuin seitsemän. Mitä lyhyempi depotlaastariton jakso on, sitä suurempi on mahdollisuus, että käyttäjälle ei tule tyhjennysvuotoa ja hänellä saattaa olla läpäisyvuotoa tai tiputteluvuotoa seuraavan hoitojakson aikana.

Lievä ihon ärtyminen
Jos depotlaastarin käyttö aiheuttaa epämiellyttävää ärsytystä, uusi depotlaastari voidaan kiinnittää uuteen kohtaan seuraavaan vaihtopäivään asti. Kerrallaan saa käyttää vain yhtä depotlaastaria.

Hormonaalisia yhdistelmäehkäisyvalmisteita ei tule käyttää seuraavissa tilanteissa. Jos jokin seuraavista häiriöistä esiintyy Evra-depotlaastareiden käytön aikana, Evra-depotlaastareiden käyttö tulee keskeyttää välittömästi:

• olemassa oleva laskimoveritulppa (laskimotromboembolia) tai sen riski
  • laskimoveritulppa – tällä hetkellä esiintyvä laskimoveritulppa (antikoagulanttihoidettu) tai anamneesissa laskimoveritulppa (esim. syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia)
  • tiedossa oleva perinnöllinen tai hankinnainen laskimotukosalttius, kuten APC-resistenssi (mukaan lukien Faktori V Leiden), antitrombiini III:n puutos, C-proteiinin puutos, S-proteiinin puutos
  • suuri leikkaus ja siihen liittyvä pitkittynyt immobilisaatio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
  • monien riskitekijöiden esiintymisestä johtuva suuri laskimotromboembolian riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
• olemassa oleva valtimoveritulppa (valtimotromboembolia) tai sen riski
  • valtimoveritulppa – tällä hetkellä esiintyvä valtimoveritulppa, anamneesissa valtimoveritulppa (esim. sydäninfarkti) tai sitä ennakoivat oireet (esim. angina pectoris)
  • aivoverisuonisairaus – tällä hetkellä esiintyvä aivohalvaus, anamneesissa aivohalvaus tai sitä ennakoivat oireet (esim. ohimenevä aivoverenkiertohäiriö, TIA)
  • tiedossa oleva perinnöllinen tai hankinnainen valtimotukosalttius, kuten hyperhomokystinemia ja fosfolipidivasta-aineet (kardiolipiinivasta-aineet, lupusantikoagulantti)
  • anamneesissa migreeni, johon liittyy fokaalisia neurologisia oireita
  • monista riskitekijöistä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) tai yhden vakavan riskitekijän esiintymisestä johtuva suuri valtimoveritulpan riski. Näitä riskitekijöitä voivat olla:
    • diabetes, jossa esiintyy verisuonioireita
    • vaikea hypertensio
    • vaikea dyslipoproteinemia.
• yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (vaikuttaville aineille) tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille
• todettu tai epäilty rintasyöpä
• kohdun limakalvon syöpä tai muu todettu tai epäilty estrogeeniriippuvainen neoplasia
• akuuttiin tai krooniseen hepatosellulaariseen sairauteen liittyvä maksan poikkeava toiminta
• maksa-adenoomat tai -karsinoomat
• diagnosoimaton poikkeava emätinverenvuoto
• ombitasviirin, paritapreviirin ja ritonaviirin yhdistelmää sekä dasabuviiria, glekapreviirin ja pibrentasviirin yhdistelmää tai sofosbuviirin, velpatasviirin ja voksilapreviirin yhdistelmää sisältävien lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Varoitukset

Minkä tahansa alla mainitun tilan tai riskitekijän esiintyessä Evra-valmisteen soveltuvuudesta on keskusteltava ehkäisyvalmistetta tarvitsevan naisen kanssa.

Jos jokin näistä tiloista tai riskitekijöistä pahenee tai ilmenee ensimmäisen kerran, käyttäjää on kehotettava ottamaan yhteys häntä hoitavaan lääkäriin, joka päättää, pitääkö Evra-valmisteen käyttö keskeyttää.

Ei ole kliinistä näyttöä, joka osoittaisi depotlaastarin millään lailla yhdistelmäehkäisytabletteja turvallisemmaksi.

Evra-depotlaastareita ei ole tarkoitettu käytettäväksi raskauden aikana (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Laskimotromboembolian (VTE) riski

Minkä tahansa yhdistelmäehkäisyvalmisteen käyttö lisää laskimotromboembolian (VTE) riskiä verrattuna siihen, että tällaista valmistetta ei käytetä lainkaan. Levonorgestreelia, norgestimaattia tai noretisteronia sisältäviin valmisteisiin liittyy pienin VTE:n riski. Tämä riski voi olla kaksinkertainen muilla valmisteilla, kuten esimerkiksi Evra-valmisteella. Päätöksen muun kuin VTE:n riskiltään pienimmän valmisteen käyttämisestä saa tehdä vain sen jälkeen, kun ehkäisyä harkitsevan naisen kanssa on keskusteltu. Keskustelussa on varmistettava, että hän ymmärtää Evra-valmisteen käyttöön liittyvän VTE:n riskin, miten hänen nykyiset riskitekijänsä vaikuttavat tähän riskiin ja että hänen VTE:n riskinsä on suurimmillaan ensimmäisen vuoden aikana, jona hän käyttää yhdistelmäehkäisyvalmistetta ensimmäistä kertaa elämässään. On myös jonkin verran näyttöä siitä, että riski suurenee, kun yhdistelmäehkäisyvalmisteen käyttö aloitetaan uudelleen vähintään 4 viikon tauon jälkeen.

Noin kahdelle naiselle 10 000:sta, jotka eivät käytä yhdistelmäehkäisyvalmistetta eivätkä ole raskaana, kehittyy VTE yhden vuoden aikana. Yksittäisellä naisella tämä riski voi kuitenkin olla suurempi riippuen hänen omista, taustalla vaikuttavista riskitekijöistä (ks. jäljempänä).

Arviolta noin kuudelle¹ naiselle 10 000:sta, jotka käyttävät levonorgestreelia sisältävää pieniannoksista yhdistelmäehkäisyvalmistetta, kehittyy VTE vuoden aikana. Tutkimusten perusteella VTE:n insidenssi Evra-laastareita käyttävillä naisilla on jopa 2‑kertainen verrattuna levonorgestreelia sisältävien yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttäjien insidenssiin. Tämä vastaa noin 6–12 VTE-tapausta vuodessa jokaista 10 000 Evra-valmistetta käyttävää naista kohden.

Molemmissa tapauksissa VTE-tapausten määrä vuotta kohti on pienempi kuin määrä, joka on odotettavissa naisilla raskauden aikana tai synnytyksen jälkeisenä aikana.

VTE saattaa aiheuttaa kuoleman 1–2 %:ssa tapauksista.

¹ Vaihteluvälin 5–7 keskipiste 10 000 naisvuotta kohden, mikä perustuu levonorgestreelia sisältävien yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käytön suhteelliseen riskiin verrattuna käyttämättömyyteen, jolloin riski on noin 2,3–3,6.

Laskimoveritulppien määrä 10 000 naista kohti yhden vuoden aikana

Yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttäjillä tromboosia on erittäin harvoin raportoitu esiintyneen muissa verisuonissa (esim. maksan, suoliliepeen, munuaisten tai verkkokalvon laskimoissa ja valtimoissa).

Laskimotromboembolian riskitekijät
Yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttäjillä esiintyvä laskimotromboembolisten komplikaatioiden riski voi lisääntyä huomattavasti, jos naisella on muita riskitekijöitä, erityisesti jos niitä on useita (ks. taulukko).

Evra on vasta-aiheinen naisella, jolla on useita riskitekijöitä, jotka aiheuttavat suuren VTE:n riskin (ks. kohta Vasta-aiheet). Jos naisella on useampia kuin yksi riskitekijä, nämä yhdessä voivat muodostaa yksittäisten tekijöiden summaa suuremman riskin – tässä tapauksessa VTE:n kokonaisriski on otettava huomioon. Jos hyöty‑riskisuhteen katsotaan olevan negatiivinen, yhdistelmäehkäisyvalmistetta ei tule määrätä (ks. kohta Vasta-aiheet).

Suonikohjujen ja pinnallisen laskimontukkotulehduksen mahdollisesta yhteydestä laskimotromboosin alkamiseen tai etenemiseen ei ole yksimielisyyttä.

Laskimotromboembolian suurempi riski raskauden ja erityisesti synnytyksen jälkeisten noin 6 viikon aikana on otettava huomioon (ks. lisätiedot kohdasta 4. ”Raskaus ja imetys”).

Laskimotromboembolian oireet (syvä laskimotromboembolia ja keuhkotromboembolia)
Jos oireita ilmaantuu, naisia on neuvottava hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon ja kertomaan, että he käyttävät yhdistelmäehkäisyvalmistetta.

Syvän laskimotromboosin (SLT) oireita voivat olla:

• toisen jalan ja/tai jalkaterän turvotus tai laskimoa myötäilevä turvotus jalassa
• jalan kipu tai arkuus, joka saattaa tuntua vain seistessä tai kävellessä
• jalan lisääntynyt lämmöntunne, jalan ihon värin muutos tai punoitus.

Keuhkoembolian oireita voivat olla:

• äkillisesti alkanut, selittämätön hengenahdistus tai nopeutunut hengitys
• äkillinen yskä, johon saattaa liittyä veriysköksiä
• pistävä rintakipu
• vaikea pyörrytys tai huimaus
• nopea tai epäsäännöllinen sydämen syke.

Jotkin näistä oireista (esim. hengenahdistus, yskä) ovat epäspesifejä, ja ne voidaan tulkita virheellisesti joko yleisimmiksi tai vaikeusasteeltaan lievemmiksi tapahtumiksi (esim. hengitystieinfektiot).

Muita verisuonitukoksen merkkejä voivat olla: äkillinen kipu, turvotus ja sinertävä värimuutos raajassa.

Jos tukos tulee silmään, oireena voi olla esim. kivuton näön hämärtyminen, joka voi edetä näön menetykseen. Joskus näön menetys voi tapahtua lähes välittömästi.

Valtimotromboembolian (ATE) riski
Epidemiologisissa tutkimuksissa on osoitettu, että yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttöön liittyy suurentunut valtimotromboembolian (sydäninfarkti) tai aivoverisuonitapahtuman (esim. aivojen ohimenevä verenkiertohäiriö [TIA], aivohalvaus) riski. Valtimotromboemboliset tapahtumat voivat johtaa kuolemaan.

Valtimotromboembolian (ATE) riskitekijät
Valtimotromboembolisten komplikaatioiden tai aivoverisuonitapahtuman riski yhdistelmäehkäisyvalmisteen käyttäjillä on korkeampi niillä naisilla, joilla on riskitekijöitä (ks. taulukko). Evra on vasta-aiheinen, jos naisella on joko yksi vakava tai useampia ATE:n riskitekijöitä, jotka aiheuttavat suuren valtimotromboemboliariskin (ks. kohta Vasta-aiheet). Jos naisella on useampi kuin yksi riskitekijä, nämä yhdessä voivat muodostaa yksittäisten tekijöiden summaa suuremman riskin – tässä tapauksessa kokonaisriski on otettava huomioon. Jos hyöty-riskisuhteen katsotaan olevan negatiivinen, yhdistelmäehkäisyvalmistetta ei pidä määrätä (ks. kohta Vasta-aiheet).

Valtimotromboembolian (ATE oireet
Jos oireita ilmaantuu, naisia on neuvottava hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon ja kertomaan, että he käyttävät yhdistelmäehkäisyvalmistetta.

Aivoverisuonitapahtuman oireita voivat olla:

• kasvojen, käsivarren tai jalan äkillinen tunnottomuus tai heikkous (varsinkin vain yhdellä puolella vartaloa esiintyvä)
• äkillinen kävelyn vaikeutuminen, huimaus, tasapainon tai koordinaatiokyvyn menetys
• äkillinen sekavuus, puhe- tai ymmärtämisvaikeudet
• äkillinen näön heikentyminen yhdessä tai molemmissa silmissä
• äkillinen, voimakas tai pitkittynyt päänsärky, jonka syytä ei tiedetä
• tajunnan menetys tai pyörtyminen, johon saattaa liittyä kouristuskohtaus.

Ohimenevät oireet viittaavat siihen, että tapahtuma on ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA).

Sydäninfarktin oireita voivat olla:

• kipu, epämiellyttävä tunne, paineen tunne, painon tunne, puristuksen tai täysinäisyyden tunne rinnassa, käsivarressa tai rintalastan takana
• selkään, leukaan, kurkkuun, käsivarteen ja/tai vatsaan säteilevä epämiellyttävä tunne
• täyteläisyyden, ruoansulatushäiriöiden tai tukehtumisen tunne
• hikoilu, pahoinvointi, oksentelu tai huimaus
• erittäin voimakas heikkouden tunne, ahdistuneisuus tai hengenahdistus
• nopea tai epäsäännöllinen sydämen syke.

Yhdistelmäehkäisyvalmisteita käyttäviä naisia tulee selvästi neuvoa ottamaan yhteys lääkäriinsä mahdollisten verisuonitukosoireiden ilmetessä. Jos verisuonitukosta epäillään tai se on todettu, hormonaalisen ehkäisyvalmisteen käyttö tulee keskeyttää. Riittävä ehkäisy tulisi aloittaa antikoagulanttihoidon (kumariinit) teratogeenisuuden takia.

Kasvaimet
Kohdunkaulan syövän riskin lisääntymistä yhdistelmäehkäisytablettien pitkäaikaiskäyttäjillä on raportoitu joissakin epidemiologisissa tutkimuksissa, mutta on yhä kiistanalaista, missä määrin tähän havaintoon vaikuttavat sekoittavat tekijät, kuten sukupuolikäyttäytyminen ja muut tekijät, kuten ihmisen papilloomavirus (HPV).

Meta-analyysi 54 epidemiologisesta tutkimuksesta osoitti, että yhdistelmäehkäisytabletteja käyttävillä naisilla rintasyövän riski on hieman lisääntynyt (suhteellinen riskikerroin 1,24). Lisääntynyt riski häviää vähitellen 10 vuoden kuluessa yhdistelmäehkäisytablettien käytön lopettamisen jälkeen. Koska rintasyöpä on harvinainen alle 40-vuotiailla naisilla, rintasyöpädiagnoosien suurentunut määrä nykyisillä ja juuri käytön lopettaneilla yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä on pieni suhteessa rintasyövän kokonaisriskiin. Yhdistelmäehkäisytablettien nykyisellä tai entisellä käyttäjällä diagnosoitu rintasyöpä ei ole yleensä edennyt kliinisesti niin pitkälle kuin yhdistelmäehkäisytabletteja käyttämättömillä diagnosoidut tapaukset. Havaittu riskin lisääntyminen saattaa johtua yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjien rintasyövän varhaisemmasta diagnoosista, yhdistelmäehkäisytablettien biologisista vaikutuksista tai kummastakin tekijästä yhdessä.

Harvinaisissa tapauksissa on yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä raportoitu hyvänlaatuisia maksakasvaimia ja vieläkin harvinaisemmissa tapauksissa pahanlaatuisia maksakasvaimia. Nämä kasvaimet ovat yksittäisissä tapauksissa johtaneet hengenvaaralliseen vatsansisäiseen verenvuotoon. Sen takia maksakasvain tulee ottaa huomioon erotusdiagnoosissa, kun Evra-depotlaastareita käyttävällä naisella on vaikea ylävatsakipu, laajentunut maksa tai merkkejä vatsansisäisestä verenvuodosta.

Psyykkiset häiriöt
Masentunut mieliala ja masennus ovat tunnettuja hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden käyttöön liittyviä haittavaikutuksia (ks. kohta Haittavaikutukset). Masennus voi olla vakavaa, ja se on itsetuhoisen käyttäytymisen ja itsemurhan tunnettu riskitekijä. Naisia on kehotettava ottamaan yhteyttä lääkäriinsä, jos heillä esiintyy mielialan muutoksia ja masennuksen oireita, myös pian hoidon aloittamisen jälkeen.

Muut tapaukset

• Ehkäisyteho saattaa olla heikompi 90 kg tai sitä enemmän painavilla naisilla (ks. kohdat Annostus ja antotapa sekä Farmakodynamiikka).
• Naisilla, joilla on hypertriglyseridemia tai joiden suvussa sitä esiintyy, saattaa olla suurentunut haimatulehduksen riski, kun he käyttävät hormonaalista yhdistelmäehkäisyvalmistetta.
• Vaikka pientä verenpaineen nousua on raportoitu monilla hormonaalista ehkäisymenetelmää käyttävillä naisilla, kliinisesti merkityksellinen nousu on harvinaista. Ehdotonta yhteyttä hormonaalisten ehkäisymenetelmien käytön ja kliinisen hypertension välillä ei ole osoitettu. Jos aiemmasta korkeasta verenpaineesta kärsivien potilaiden jatkuvasti koholla olevat verenpainearvot tai verenpaineen merkittävä kohoaminen ei reagoi riittävästi verenpainelääkitykseen hormonaalisen yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytön aikana, hormonaalisen yhdistelmäehkäisyvalmisteen käyttö on lopetettava. Hormonaalisen yhdistelmäehkäisyvalmisteen käyttöä voidaan jatkaa, jos normaalit verenpainearvot saavutetaan verenpainelääkityksellä.
• Seuraavia tapauksia on raportoitu esiintyvän tai niiden on raportoitu pahenevan sekä raskauden että yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana, mutta näyttö yhdistelmäehkäisytablettien yhteydestä niihin ei ole ehdoton: kolestaasiin liittyvä ikterus ja/tai kutina, sappirakkosairaus, kuten sappirakkotulehdus ja sappikivitauti, porfyria, systeeminen lupus erythematosus, hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä, Sydenhamin korea, herpes gestationis, otoskleroosiin liittyvä kuulonvajaus.
• Äkilliset tai krooniset maksan toimintahäiriöt saattavat edellyttää hormonaalisten yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käytön keskeyttämistä, kunnes maksan toimintaa kuvastavat arvot palaavat normaalitasolle. Aikaisemman raskauden tai sukupuolihormonien käytön aikana esiintyneen kolestaasiin liittyneen kutinan uusiutuminen edellyttää hormonaalisten yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käytön keskeyttämistä.
• Vaikka hormonaaliset yhdistelmäehkäisyvalmisteet saattavat vaikuttaa perifeeriseen insuliiniresistenssiin ja glukoosinsietoon, hormonaalisia yhdistelmäehkäisyvalmisteita käyttävien diabeetikkojen hoitoannostusohjeiden muuttamistarpeesta ei ole näyttöä. Diabetesta sairastavia naisia tulee kuitenkin valvoa tarkoin, erityisesti Evra-depotlaastareiden käytön alkuvaiheessa.
• Endogeenisen masennuksen, epilepsian, Crohnin taudin sekä haavaisen koliitin pahenemista on raportoitu yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana.
• Eksogeeniset estrogeenit voivat indusoida tai pahentaa perinnöllisen ja hankinnaisen angioedeeman oireita.
• Maksaläiskiä saattaa esiintyä satunnaisesti hormonaalisen ehkäisymenetelmän käytön yhteydessä, varsinkin sellaisilla käyttäjillä, joilla on aiemmin ollut raskaudenaikaisia maksaläiskiä. Maksaläiskiin taipuvaisten käyttäjien tulisi välttää altistumista auringolle ja ultraviolettisäteilylle Evra-depotlaastareiden käytön aikana. Maksaläiskät eivät useinkaan häviä täysin.

Lääkärintarkastus
Ennen Evra-valmisteen käytön aloittamista tai uudelleen aloittamista potilaan sairaushistoria on selvitettävä täydellisesti (mukaan lukien sukuanamneesi) ja raskaus on suljettava pois. Naisen verenpaine om mitattava, ja hänelle on tehtävä lääkärintarkastus ottaen huomioon vasta-aiheet (ks. kohta Vasta-aiheet) ja varoitukset (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). On tärkeää kiinnittää naisen huomiota laskimo- ja valtimoveritulppia koskeviin tietoihin, kuten Evra-valmisteen käyttöön liittyvään riskiin verrattuna muihin yhdistelmäehkäisyvalmisteisiin, laskimo- ja valtimoveritulppien oireisiin, tiedossa oleviin riskitekijöihin sekä siihen, mitä tehdä, jos epäilee veritulppaa.

Potilasta on myös neuvottava lukemaan pakkausseloste huolellisesti ja noudattamaan siinä annettuja ohjeita. Tarkastuskäyntien tiheyden ja luonteen pitää perustua vakiintuneisiin hoitosuosituksiin, ja ne on toteutettava kunkin naisen kliinisten tarpeiden mukaisesti.

Naisia on varoitettava siitä, että hormonaaliset ehkäisyvalmisteet eivät suojaa HIV-infektiolta (AIDS) tai muilta sukupuoliteitse tarttuvilta taudeilta.

Vuotohäiriöt
Muiden hormonaalisten yhdistelmäehkäisyvalmisteiden tavoin epäsäännöllistä verenvuotoa (tiputtelu- ja läpäisyvuotoa) voi esiintyä, erityisesti ensimmäisten käyttökuukausien aikana. Tästä syystä lääkärin kannattaa tutkia epäsäännöllistä vuotoa vasta noin kolmen kierron sopeutumisjakson jälkeen. Jos läpäisyvuoto yhä jatkuu tai läpäisyvuotoa esiintyy aiemman säännöllisen kierron jälkeen, kun Evra-depotlaastareita on käytetty suositeltujen hoito-ohjeiden mukaisesti, muu kuin Evra-depotlaastareista johtuva syy tulisi ottaa huomioon. Hormoneista johtumattomat syyt tulee ottaa huomioon ja tarvittaessa tehdä riittävät diagnostiset toimenpiteet elimellisen sairauden tai raskauden pois sulkemiseksi. Tämä saattaa käsittää kaavinnan. Joillakin naisilla tyhjennysvuoto saattaa jäädä tulematta depotlaastarittoman jakson aikana. Jos Evra-depotlaastareita on käytetty kohdassa Annostus ja antotapa esitettyjen ohjeiden mukaisesti, on epätodennäköistä, että nainen on raskaana. Jos Evra-depotlaastareita ei ole kuitenkaan käytetty näiden ohjeiden mukaisesti ennen ensimmäistä väliin jäänyttä tyhjennysvuotoa tai jos kaksi tyhjennysvuotoa on jäänyt väliin, raskauden mahdollisuus tulee sulkea pois ennen Evra-depotlaastareiden käytön jatkamista.

Joillakin käyttäjillä saattaa esiintyä amenorreaa tai oligomenorreaa hormonaalisen ehkäisymenetelmän lopettamisen jälkeen, erityisesti jos tällaista on esiintynyt aiemmin.

Huom. Muiden samanaikaisesti käytettävien lääkevalmisteiden valmisteyhteenvetoihin pitää tutustua ja selvittää mahdolliset yhteisvaikutukset.

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset
Kliinisissä tutkimuksissa, joissa potilaat saivat hepatiitti C -virusinfektion (HCV) hoitoon ombitasviirin, paritapreviirin ja ritonaviirin yhdistelmää sisältävää lääkevalmistetta sekä dasabuviiria yhdessä ribaviriinin kanssa tai ilman ribaviriinia, transaminaasiarvot (ALAT) kohosivat yli 5-kertaisiksi viitearvojen ylärajaan (upper limit of normal, ULN) nähden merkitsevästi useammin naisilla, jotka käyttivät etinyyliestradiolia sisältäviä valmisteita, kuten yhdistelmäehkäisyvalmisteita. Myös glekapreviirin ja pibrentasviirin yhdistelmän tai sofosbuviirin, velpatasviirin ja voksilapreviirin käytön yhteydessä havaittiin ALAT-arvon kohoamista naisilla, jotka käyttivät etinyyliestradiolia sisältäviä valmisteita, kuten yhdistelmäehkäisyvalmisteita (ks. kohta Vasta-aiheet).
Evra-depotlaastareiden käyttäjien pitää sen vuoksi siirtyä käyttämään jotakin muuta ehkäisymenetelmää (esim. pelkästään progestiinia sisältävää ehkäisyvalmistetta tai hormonitonta menetelmää) ennen hoidon aloittamista näillä lääkeyhdistelmillä. Evra-depotlaastareiden käyttöä voidaan jatkaa 2 viikkoa sen jälkeen, kun hoito näillä lääkeyhdistelmillä on päättynyt.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus Evra-depotlaastareihin
Yhteisvaikutuksena mikrosomaalisia entsyymejä indusoivien lääkkeiden kanssa voi esiintyä sukupuolihormonien puhdistuman lisääntymistä, mistä voi aiheutua läpäisyvuotoa ja/tai ehkäisyn pettäminen. Kirjallisuudessa on raportoitu seuraavia yhteisvaikutuksia.

Hormonaalisten yhdistelmäehkäisyvalmisteiden puhdistumaa lisääviä aineita (entsyymi-induktion aiheuttama hormonaalisten yhdistelmäehkäisyvalmisteiden tehon heikkeneminen) ovat mm.
Barbituraatit, bosentaani, karbamatsepiini, fenytoiini, primidoni, rifampisiini, modafiniili sekä HIV-lääkkeet ritonaviiri, nevirapiini ja efavirentsi ja mahdollisesti myös felbamaatti, griseofulviini, okskarbatsepiini, topiramaatti ja mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävät rohdosvalmisteet.

Hoito
Entsyymi-induktio voidaan havaita muutaman hoitopäivän jälkeen. Entsyymi-induktio on suurimmillaan yleensä noin 10 päivän kuluttua, mutta voi sen jälkeen jatkua jopa neljän viikon ajan lääkehoidon lopettamisen jälkeen.

Lyhytaikaishoito
Naisten, jotka saavat lyhytaikaishoitoa lääkevalmisteilla, jotka indusoivat maksassa lääkeaineita metaboloivia entsyymejä, tai yksittäisillä näitä entsyymejä indusoivilla vaikuttavilla aineilla, pitää käyttää ehkäisyyn Evra-depotlaastareiden lisäksi tilapäisesti myös jotakin estemenetelmää. Estemenetelmää on käytettävä lisänä tällaisten lääkevalmisteiden samanaikaisen käytön aikana ja vielä 28 päivää samanaikaisen käytön päättymisen jälkeen.

Jos lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö kestää pidempään kuin laastarin kolmen viikon käyttöjakso, seuraava depotlaastari pitää kiinnittää heti ilman tavanomaista depotlaastaritonta jaksoa.

Pitkäaikaishoito
Naisille, jotka saavat pitkäaikaishoitoa entsyymejä indusoivilla vaikuttavilla aineilla, suositellaan lisäksi jonkin luotettavan hormonittoman ehkäisymenetelmän käyttöä.

Lääkeaineet, joilla on vaihteleva vaikutus hormonaalisten yhdistelmäehkäisyvalmisteiden puhdistumaan
Hormonaalisten yhdistelmäehkäisyvalmisteiden ja monien HIV-proteaasin estäjien ja ei-nukleosidirakenteisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien (NNRTI-lääkkeiden) yhdistelmien, HCV:n estäjiä sisältävät yhdistelmät mukaan lukien, samanaikainen käyttö voi suurentaa tai pienentää estrogeenien tai progestiinien pitoisuuksia plasmassa. Näiden muutosten nettovaikutus voi joissakin tapauksissa olla kliinisesti oleellinen.

Samanaikaisesti käytettävien HIV-lääkevalmisteiden valmistetiedot pitää siksi lukea mahdollisten yhteisvaikutusten ja niihin liittyvien suositusten selvittämiseksi. Proteaasin estäjiä tai ei-nukleosidirakenteisia käänteiskopioijaentsyymin estäjiä käyttävien naisten pitää epävarmoissa tilanteissa käyttää lisäehkäisynä estemenetelmää.

Etinyyliestradiolin metabolian estyminen
Etorikoksibin on osoitettu suurentavan etinyyliestradiolipitoisuutta plasmassa (50−60 %), kun sitä käytetään samanaikaisesti kolmivaiheisten ehkäisytablettien kanssa. Etorikoksibin oletetaan suurentavan etinyyliestradiolipitoisuutta siksi, että se estää sulfotransferaasin aktiivisuuden ja estää siten myös etinyyliestradiolin metaboliaa.

Evra-depotlaastareiden vaikutus muihin lääkevalmisteisiin
Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet saattavat vaikuttaa eräiden muiden vaikuttavien aineiden metaboliaan. Tämän seurauksena pitoisuudet plasmassa ja kudoksissa voivat suurentua (esim. siklosporiini). Toisen samanaikaisesti käytettävän lääkevalmisteen annostusta saattaa olla tarpeen muuttaa.

Lamotrigiini: Yhdistelmäehkäisyvalmisteiden samanaikaisen käytön on osoitettu huomattavasti pienentävän plasman lamotrigiinipitoisuutta, mikä todennäköisesti johtuu lamotrigiinin glukuronidaation induktiosta. Tämä saattaa heikentää kohtauskontrollia, joten lamotrigiiniannoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen.

Laboratoriokokeet
Steroidiehkäisyn käyttö voi vaikuttaa joidenkin laboratoriokokeiden tuloksiin, kuten maksan, kilpirauhasen, lisämunuaisten ja munuaisten toimintakokeiden biokemiallisiin tuloksiin, (kantaja)proteiinien pitoisuuksiin plasmassa (esim. kortikosteroideja sitova globuliini ja lipidi/lipoproteiinifraktiot) sekä hiilihydraattiaineenvaihdunnan, koagulaation ja fibrinolyysin parametrien tuloksiin. Muutokset jäävät yleensä normaalien laboratorioraja-arvojen sisäpuolelle.

Raskaus
Evra-depotlaastareita ei ole tarkoitettu käytettäväksi raskauden aikana.

Epidemiologisissa tutkimuksissa ei ole havaittu, että lapsille aiheutunut kehityshäiriöiden riski olisi suurentunut niillä naisilla, jotka käyttivät yhdistelmäehkäisytabletteja ennen raskautta.Valtaosa viimeaikaisista tutkimuksista ei myöskään ole osoittanut teratogeenisia vaikutuksia, kun yhdistelmäehkäisytabletteja käytetään epähuomiossa raskauden alkuvaiheen aikana.

Evra-depotlaastareita käyttäneiden naisten altistuneista raskauksista on vähän tietoja, joten johtopäätöksiä valmisteen turvallisuudesta raskauden aikana ei voida tehdä.

Eläinkokeissa on havaittu haittavaikutuksia tiineyden ja laktaation aikana (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Vaikuttavien yhdisteiden hormonaalisista vaikutuksista aiheutuvia haittavaikutuksia ei näiden eläimistä saatujen tietojen perusteella voida sulkea pois. Yhdistelmäehkäisytablettien raskaudenaikaisesta käytöstä saadun yleisen kokemuksen perusteella ei kuitenkaan ole saatu näyttöä varsinaisista haittavaikutuksista ihmisellä.

Jos käyttäjä tulee raskaaksi Evra-depotlaastareiden käytön aikana, Evra-depotlaastareiden käyttö tulee lopettaa välittömästi.

Suurentunut laskimoveritulppariski synnytyksen jälkeen pitää huomioida aloitettaessa Evra-hoitoa uudelleen (ks. kohdat Annostus ja antotapa sekä Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Imetys
Hormonaaliset yhdistelmäehkäisyvalmisteet saattavat vaikuttaa imetykseen, sillä ne voivat vähentää rintamaidon määrää ja muuttaa sen koostumusta. Siksi Evra-depotlaastareiden käyttöä ei suositella ennen kuin lapsen imetys on lopetettu kokonaan.

Hedelmällisyys
Naisen hedelmöittyminen saattaa viivästyä Evra-depotlaastareiden käytön lopettamisen jälkeen.

Evra-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Kliinisissä tutkimuksissa yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat päänsärky (21,0 %), pahoinvointi (16,6 %) ja rintojen arkuus (15,9 %). Hoidon alussa saattaa esiintyä haittavaikutuksena mm. tiputteluvuotoa, rintojen arkuutta ja pahoinvointia, mutta nämä vaikutukset vähenevät tavallisesti kolmen ensimmäisen kierron jälkeen.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus
Yhdistelmäehkäisyvalmisteita käyttävillä naisilla on havaittu valtimoiden ja laskimoiden tromboottisten ja tromboembolisten tapahtumien lisääntynyt riski. Näitä tapahtumia ovat mm. sydäninfarkti, aivohalvaus, ohimenevät aivoverenkiertohäiriöt (TIA), laskimoveritulppa ja keuhkoveritulppa. Näitä kuvataan tarkemmin kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Haittavaikutustaulukko
Turvallisuutta tutkittiin 3 322:lla seksuaalisesti aktiivisella naisella kolmessa vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa, joissa oli tarkoitus selvittää ehkäisytehoa. Nämä tutkimushenkilöt käyttivät ehkäisyä (Evra-depotlaastareita tai vertailuvalmisteena käytettyjä ehkäisytabletteja) 6 tai 13 kierron ajan ja käyttivät vähintään yhden tutkimuslääkevalmisteannoksen, minkä perusteella heistä saatiin turvallisuustietoja. Taulukossa 1 esitetään kliinisissä tutkimuksissa ja valmisteen markkinoille tulon jälkeen raportoidut haittavaikutukset. MedDRA-luokituksen mukainen esiintyvyys: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Vakavia haittavaikutuksia ei ole raportoitu esiintyneen, kun suuria annoksia ehkäisytablettivalmistetta on nielty vahingossa. Yliannos voi aiheuttaa pahoinvointia tai oksentelua. Joillakin potilailla voi esiintyä verenvuotoa emättimestä.Jos epäillään yliannostusta, kaikki ehkäisylaastarit on poistettava ja potilasta on hoidettava oireiden mukaisesti.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: sukupuolihormonit ja genitaalijärjestelmään vaikuttavat aineet, progestageenit ja estrogeenit, kiinteät yhdistelmävalmisteet, ATC-koodi: G03AA13

Vaikutusmekanismi
Evra-depotlaastareiden vaikutus perustuu etinyyliestradiolin ja norelgestromiinin estrogeenisen ja progestationaalisen vaikutuksen aiheuttamaan gonadotropiinin suppressioon. Ensisijainen vaikutusmekanismi on ovulaation estäminen, mutta kohdunkaulan liman ja endometriumin muutokset saattavat myös vaikuttaa osaltaan valmisteen tehoon.

Kliininen teho ja turvallisuus
Pearlin indeksi (ks. taulukko):

*: Yhdistelmäehkäisytabletti: 150 mikrog desogestreelia + 20 mikrog etinyyliestradiolia
**: Yhdistelmäehkäisytabletti: 50 mikrog levonorgestreelia + 30 mikrog etinyyliestradiolia päivät 1–6, 75 mikrog levonorgestreelia + 40 mikrog etinyyliestradiolia päivät 7–11, 125 mikrog levonorgestreelia + 30 mikrog etinyyliestradiolia päivät 12–21

Faasin III tutkimuksissa (n = 3 319) suoritettiin analyyseja, joiden avulla pyrittiin selvittämään, oliko käyttäjien iällä, rodulla tai painolla yhteys raskauteen. Nämä analyysit eivät osoittaneet yhteyttä iän tai rodun ja raskauden välillä. Painon suhteen todettiin, että viisi Evra-valmisteen käytön yhteydessä ilmoitetusta 15 raskaudesta oli naisilla, joiden paino oli alkutilanteessa 90 kg tai enemmän (< 3 % tutkimuspopulaatiosta). Alle 90 kg:n painoisilla painon ja raskauden välillä ei ollut yhteyttä. Vaikka vain 10–20 % farmakokineettisten tietojen vaihtelusta voidaan selittää painolla (ks. kohta Farmakokinetiikka), raskauksien suurempi suhteellinen osuus vähintään 90 kg painavien naisten joukossa oli tilastollisesti merkitsevä ja viittaa siihen, ettei Evra olisi yhtä tehokas tähän ryhmään kuuluvilla naisilla.

Suuremmilla yhdistelmäehkäisytablettiannoksilla (50 mikrogrammaa etinyyliestradiolia) kohdun limakalvon syövän ja munasarjasyövän riski pienenee. Se, päteekö tämä myös tätä pienempiin yhdistelmäehkäisyvalmisteannoksiin, jää vielä varmistettavaksi.

Imeytyminen
Evra-depotlaastarin asettamisen jälkeen seerumin norelgestromiini- ja etinyyliestradiolipitoisuudet saavuttavat tasannevaiheen noin 48 tunnissa. Vakaan tilan pitoisuudet ovat depotlaastarin yhden viikon käyttöajan aikana norelgestromiinilla noin 0,8 ng/ml ja etinyyliestradiolilla noin 50 pg/ml. Moniannostutkimuksissa norelgestromiinin ja etinyyliestradiolin pitoisuuksien seerumissa ja AUC:n havaittiin suurenevan vain hieman ajan kuluessa verrattuna kierron 1 viikkoon 1.

Norelgestromiinin ja etinyyliestradiolin imeytymistä Evra-depotlaastarin kiinnittämisen jälkeen tutkittiin kuntosaliolosuhteissa (sauna, poreallas, juoksumatto ja muu aerobinen liikunta) sekä kylmävesialtaassa. Tulokset osoittivat, että norelgestromiinin osalta olosuhteilla ei ollut merkittäviä vaikutuksia C_ss- ja AUC-arvoihin normaalikäyttöön verrattuna. Etinyyliestradioliarvojen havaittiin kohonneen hieman juoksumattoharjoituksen ja muun aerobisen liikunnan seurauksena; C_ss-arvot näiden olosuhteiden jälkeen pysyivät kuitenkin viitearvojen puitteissa. Viileällä vedellä ei ollut merkittävää vaikutusta näihin parametreihin.

Tulokset Evra-tutkimuksesta, jossa yhden ehkäisydepotlaastarin käyttöä tutkittiin 7 päivän ja pidennetyn 10 päivän jakson ajan, osoittivat, että norelgestromiinin ja etinyyliestradiolin C_ss:n tavoitearvo säilyi Evra-depotlaastareiden 3 päivällä pidennetyn käyttöjakson ajan (10 päivää). Nämä havainnot viittaavat siihen, että kliininen teho säilyisi, vaikka aikataulun mukainen vaihto myöhästyisi jopa 2 kokonaisella vuorokaudella.

Jakautuminen
Norelgestromiini ja norgestreeli (norelgestromiinin metaboliitti seerumissa) sitoutuvat tehokkaasti (> 97 %) seerumin proteiineihin. Norelgestromiini sitoutuu albumiiniin, mutta ei SHBG:hen (sukupuolihormoneja sitova globuliini), kun taas norgestreeli sitoutuu pääasiassa SHBG:hen, mikä rajoittaa sen biologista aktiivisuutta. Etinyyliestradioli sitoutuu voimakkaasti seerumin albumiiniin.

Biotransformaatio
Norelgestromiini metaboloituu maksassa, ja sen metaboliitteja ovat mm. norgestreeli, joka sitoutuu suurimmaksi osaksi SHBG:hen, sekä erilaiset hydroksyloituneet ja konjugoituneet metaboliitit. Myös etinyyliestradioli metaboloituu erilaisiksi hydroksyloituneiksi tuotteiksi ja niiden glukuronidi- ja sulfaattikonjugaateiksi.

Eliminaatio
Depotlaastarin poistamisen jälkeen keskimääräinen puoliintumisaika norelgestromiinilla on noin 28 tuntia ja etinyyliestradiolilla noin 17 tuntia. Norelgestromiinin ja etinyyliestradiolin metaboliitit poistuvat elimistöstä munuaisten kautta tai ulosteiden mukana.

Depotlaastarimuotoisten ehkäisyvalmisteiden ja ehkäisytablettien vertailu
Depotlaastarimuotoisten yhdistelmäehkäisyvalmisteiden ja yhdistelmäehkäisytablettien farmakokineettiset profiilit ovat erilaisia, ja näiden farmakokineettisten tunnuslukujen suorassa vertailussa on noudatettava varovaisuutta.
Tutkimuksessa, jossa Evra-depotlaastareita verrattiin 250 mikrogrammaa norgestimaattia (norelgestromiinin kanta-aine) ja 35 mikrogrammaa etinyyliestradiolia sisältävään yhdistelmäehkäisytablettiin, norelgestromiinin ja etinyyliestradiolin C_max-arvot olivat yhdistelmäehkäisytablettia käyttäneillä kaksinkertaiset verrattuna Evra-depotlaastareita käyttäneisiin koehenkilöihin. Kokonaisaltistus (AUC ja C_ss) oli kuitenkin ryhmissä samanlainen. Yksilöiden välinen vaihtelu (CV%) farmakokineettisissä tunnusluvuissa oli Evra-depotlaastareilla suurempi kuin yhdistelmäehkäisytabletilla.

Iän, painon ja kehon pinta-alan vaikutus
Iän, painon ja kehon pinta-alan vaikutuksia norelgestromiinin ja etinyyliestradiolin farmakokinetiikkaan arvioitiin 230 terveellä naisella yhdeksässä farmakokineettisessä tutkimuksessa, joissa Evra-depotlaastareita käytettiin kerta-annoksena 7 vuorokauden käyttöjakson ajan. Iän, painon ja kehon pinta-alan lisääntymiseen liittyi lievä C_ss- ja AUC-arvojen pieneneminen sekä norelgestromiinin että etinyyliestradiolin osalta. Evra-depotlaastareiden käytöstä seuraavan norelgestromiinin ja etinyyliestradiolin farmakokinetiikan kokonaisvaihtelusta kuitenkin vain pieni osa (10-20 %) saattaa liittyä johonkin tai kaikkiin yllä mainituista demografisista parametreista.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Lisääntymistoksisuuden osalta norelgestromiini oli sikiötoksinen kaniineilla, mutta tämän vaikutuksen turvamarginaali oli riittävä. Tietoja norelgestromiinin ja etinyyliestradiolin yhdistelmän lisääntymistoksisuudesta ei ole saatavilla. Tiedot norgestimaatin (norelgestromiinin esiaste) ja etinyyliestradiolin yhdistelmästä osoittavat naaraspuolisilla eläimillä hedelmällisyyden ja implantaatiotehon heikkenemistä (rotilla), sikiöresorption yleistymistä (rotilla, kaniineilla) ja suurilla annoksilla naaraspuolisten jälkeläisten elinkyvyn ja hedelmällisyyden heikkenemistä (rotilla). Näiden tietojen merkitystä ihmisten altistumiselle ei tiedetä, koska näiden vaikutusten katsotaan liittyvän tunnettuihin farmakodynaamisiin tai lajikohtaisiin vaikutuksiin.

Evra-depotlaastareiden ihovaikutuksia selvittävät tutkimukset osoittavat, että valmiste ei aiheuta herkistymistä ja aiheuttaa ainoastaan lievää ärsytystä kaniinin iholle kiinnitettynä.

Taustakerros
värillinen LDPE-ulkokerros, polyesterisisäkerros.

Keskikerros
polyisobuteeni-/polybuteeniliima, krospovidoni, polyesterikuitukangas, lauryylilaktaatti.

Kolmas kerros
polyeteenitereftalaattikalvo (PET),polydimetyylisiloksaanipinnoite.

Ei oleellinen.

2 vuotta.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle ja kosteudelle.

Älä säilytä kylmässä. Ei saa jäätyä.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

EVRA depotlaastari
203/33,9 mikrog/24 h (L:ei) 3 kpl (14,10 €), 9 kpl (41,02 €)

PF-selosteen tieto

Sisäpakkaus
Suojapussi koostuu neljästä kerroksesta: LDPE-kalvo (sisin kerros), alumiinifolio, LDPE-kalvo ja uloin kerros valkaistua paperia.

Ulkopakkaus
Suojapussit on pakattu pahvikoteloihin.
Jokaisessa kotelossa on 3 tai 9 Evra-depotlaastaria pinnoitelaminoituihin suojapusseihin yksittäispakattuina. Suojapussit on liitetty kolmen nipuiksi läpinäkyvällä, rei'itetyllä muovikelmulla ja pakattu pahvikoteloon.

Valmisteen kuvaus:

Ohut matriksityyppinen depotlaastari, jossa on kolme kerrosta.

Taustakerroksen ulkopinta on beigenvärinen, ja siihen on lämpöleimattu teksti ”EVRA”.

Laastari on kiinnitettävä välittömästi suojapussista ottamisen jälkeen.

Alueella, jolle Evra-depotlaastari aiotaan kiinnittää, ei saa käyttää ihovoiteita, kosteusemulsioita eikä puutereita, jottei heikennettäisi Evra-depotlaastarin kiinnittymistä.

Depotlaastarissa on vielä käytön jälkeenkin huomattavia määriä vaikuttavia aineita. Näiden jäljellä olevien hormonimäärien joutumisella vesistöön voi olla haitallisia vaikutuksia. Siksi käytetyn depotlaastarin hävittämisessä on oltava huolellinen. Suojapussin ulkopinnalla oleva depotlaastarin hävittämiseen tarkoitettu tarraetiketti vedetään auki. Käytetty depotlaastari asetetaan avatun tarraetiketin paikalle siten, että liimapinta peittää suojapussiin tummennetulla merkityn alueen. Sen jälkeen tarraetiketti kiinnitetään takaisin niin, että käytetty depotlaastari jää sen alle. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Käytettyjä depotlaastareita ei saa huuhdella WC:n viemäriin eikä hävittää jätevesijärjestelmien kautta.

EVRA depotlaastari
203/33,9 mikrog/24 h 3 kpl, 9 kpl

• Ei korvausta.

G03AA13

09.11.2022