Vertaa PF-selostetta

CAELYX infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2 mg/ml

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi millilitra Caelyx pegylated liposomal -valmistetta sisältää 2 mg doksorubisiinihydrokloridia pegyloidussa liposomaalisessa muodossa.

Caelyx pegylated liposomal -valmisteessa doksorubisiinihydrokloridi on kapseloitu liposomeihin, joiden pintaan on liitetty metoksipolyetyleeniglykolia (MPEG). Tämä menetelmä tunnetaan pegylaationa ja se suojaa liposomeja niin, ettei mononukleaarinen fagosyyttijärjestelmä (MPS) havaitse niitä, jolloin niiden verenkierrossa esiintyvä aika pitenee.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan
Sisältää täysin hydrattua soijafosfatidyylikoliinia (soijapavuista), ks. kohta Vasta-aiheet.
Sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Lääkemuoto

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Caelyx pegylated liposomal on tarkoitettu:

  • Monoterapiana metastasoituneen rintasyövän hoitoon, kun tilaan liittyy lisääntynyt sydänkomplikaatioiden riski.
  • Edenneen munasarjasyövän hoitoon naisille, joilla ensisijainen kemoterapiahoito platinavalmisteella ei tehonnut.
  • Yhdessä bortetsomibin kanssa etenevän multippelin myelooman hoitoon potilaille, jotka ovat saaneet aiemmin vähintään yhtä hoitoa ja joille on jo tehty luuydinsiirto tai joille luuydinsiirto ei sovellu.
  • AIDSiin liittyvän Kaposin sarkooman (KS) hoitoon potilaille, joilla on alhaiset määrät CD4-positiivisia lymfosyyttejä (< 200 solua/mm3) sekä laaja-alainen mukokutaaninen tai viskeraalinen sairaus. Caelyx pegylated liposomal -valmistetta voidaan käyttää joko ensisijaisena tai toissijaisena systeemisenä kemoterapiana niille AIDS-KS-potilaille, joiden tauti on edennyt huolimatta systeemisestä yhdistelmähoidosta tai jotka eivät ole sitä sietäneet. Aikaisempaan systeemiseen yhdistelmähoitoon on kuulunut vähintään kaksi seuraavista lääkeaineista: vinka-alkaloidi, bleomysiini ja tavanomainen doksorubisiini (tai muu antrasykliini).

Ehto

Valmistetta tulisi antaa vain sytotoksisten aineiden käyttöön perehtyneen onkologin valvonnassa.

Annostus ja antotapa

Caelyx pegylated liposomal -valmistetta tulisi antaa vain sytotoksisten aineiden käyttöön perehtyneen kokeneen onkologin valvonnassa.

Caelyx pegylated liposomal -valmisteella on ainutlaatuiset farmakokineettiset ominaisuudet eikä sitä tule käyttää vaihdellen toisentyyppisten doksorubisiinihydrokloridivalmisteiden kanssa.

Annostus

Rintasyöpä/munasarjasyöpä

Caelyx pegylated liposomal annetaan laskimoon 50 mg/m2 annoksena joka neljäs viikko niin kauan kuin tauti ei etene ja potilas sietää hoidon.

Multippeli myelooma

Caelyx pegylated liposomal -valmistetta annetaan 30 mg/m2 3 viikon pituisen bortetsomibi-hoitojakson neljäntenä päivänä yhden tunnin kestoisena infuusiona heti bortetsomibi-infuusion jälkeen. Bortetsomibi-hoito käsittää 1,3 mg/m2 annokset päivinä 1, 4, 8 ja 11, 3 viikon välein. Hoitoa jatketaan niin kauan kuin potilas saa tyydyttävän vasteen ja sietää hoidon. Neljäntenä annospäivänä kummankin lääkkeen antoa voidaan lykätä jopa 48 tuntia lääketieteellisen tarpeen mukaan. Bortetsomibi-annosten välin tulee olla vähintään 72 tuntia.

AIDSiin liittyvä KS

Caelyx pegylated liposomal -valmistetta annetaan 20 mg/m2 laskimoon joka toinen tai kolmas viikko. Annosten välin tulee olla vähintään 10 vuorokautta, koska muutoin lääke saattaa kumuloitua ja toksisuuden mahdollisuus kasvaa. Hoitoa suositellaan annettavan kahdesta kolmeen kuukautta terapeuttisen vasteen saavuttamiseksi. Hoitoa tulee jatkaa tarpeen mukaan vasteen ylläpitämiseksi.

Kaikki potilaat

Jos potilaalle ilmaantuu varhaisia infuusioreaktion oireita tai merkkejä (ks. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset), infuusio keskeytetään välittömästi, annetaan asianmukainen esilääkitys (antihistamiini ja/tai lyhytvaikutteinen kortikosteroidi) ja infuusio käynnistetään uudelleen hitaammalla nopeudella.

Ohjeet Caelyx pegylated liposomal -annoksen muuttamisesta

Annosta voidaan pienentää tai myöhentää, jotta saadaan hallintaan sellaiset haittavaikutukset, kuten kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesia (PPE), stomatiitti tai hematologinen toksisuus. Ohjeet Caelyx pegylated liposomal -annoksen muuttamisesta haittavaikutuksen seurauksena annetaan alla olevassa taulukossa. Näissä taulukoissa toksisuuden luokittelu perustuu NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) -kriteereihin.

Taulukoissa ohjeet annoksen muuttamiseksi PPE:n (taulukko 1) ja stomatiitin (taulukko 2) vuoksi noudattavat kliinisissä tutkimuksissa rinta- tai munasarjasyövän hoidossa käytettyä annoksen muuttamista (suositellun 4 viikon hoitosyklin muuttaminen); jos näitä haittavaikutuksia todetaan AIDSiin liittyvää KS:aa sairastavilla potilailla, suositeltua 2−3 viikon hoitosykliä voidaan muuttaa vastaavalla tavalla.

Taulukossa ohjeet annoksen muuttamiseksi hematologisen toksisuuden vuoksi (taulukko 3) noudattavat kliinisissä tutkimuksissa ainoastaan rinta- tai munasarjasyöpäpotilaiden hoidossa käytettyä annoksen muuttamista. Annoksen muuttaminen AIDSiin liittyvää KS:aa sairastavilla potilailla on esitetty kohdassa Haittavaikutukset.

Taulukko 1. Kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesia
Haittavaikutuksen aste nykyisen arvion mukaanViikkoa edellisen Caelyx pegylated liposomal -annoksen jälkeen
Viikko 4 Viikko 5 Viikko 6
Luokka 1
(lievä punoitus, turvotus tai hilseily, joka ei häiritse päivittäisiä toimia)
Uusi annos, ellei potilaalla ole ollut luokkaa 3 tai 4 olevia iho-oireita. Tällöin odotettava vielä yksi viikko.Uusi annos, elleipotilaalla ole ollut luokkaa 3 tai 4 olevia iho-oireita. Tällöin odotettava vielä yksi viikko.Annosta pienennetään 25 %; palataan 4 viikon väliaikoihin.
Luokka 2
(punoitus, hilseily tai turvotus, joka häiritsee, mutta ei estä normaalien fyysisten toimintojen suorittamista; pieniä rakkuloita tai haavaumia, joiden läpimitta alle 2 cm)
Odota vielä yksi viikko.Odota vielä yksi viikko.Annosta pienennetään 25 %; palataan 4 viikon väliaikoihin.
Luokka 3
(rakkuloita, haavaumia tai turvotusta, jotka häiritsevät kävelyä tai normaaleja päivittäisiä toimintoja; tavanomaisten vaatteiden käyttäminen ei mahdollista)
Odota vielä yksi viikko.Odota vielä yksi viikko.Lopeta hoito.
Luokka 4
(leviävä tai paikallinen prosessi, joka aiheuttaa infektiokomplikaatioita, tai potilas on vuoteenomana tai sairaalahoidossa)
Odota vielä yksi viikko.Odota vielä yksi viikko.Lopeta hoito.

Taulukko 2. Stomatiitti
Haittavaikutuksen aste nykyisen arvion mukaanViikkoa edellisen Caelyx pegylated liposomal -annoksen jälkeen
Viikko 4Viikko 5Viikko 6
Luokka 1
(kivuttomia haavaumia, punoitusta tai lievää arkuutta)
Uusi annos, ellei potilaalla ole ollut luokkaa 3 tai 4 olevaa stomatiittia. Tällöin odotettava vielä yksi viikko.Uusi annos, ellei potilaalla ole ollut luokkaa 3 tai 4 olevaa stomatiittia. Tällöin odotettava vielä yksi viikko.Annosta pienennetään 25 %; palataan 4 viikon väliaikoihintai hoito lopetetaan lääkärin harkinnan mukaan.
Luokka 2
(kivuliasta punoitusta, turvotusta tai haavaumia, mutta potilas voi syödä)
Odota vielä yksi viikko.Odota vielä yksi viikko.Annosta pienennetään 25 %; palataan 4 viikon väliaikoihintai hoito lopetetaan lääkärin harkinnan mukaan.
Luokka 3
(kivuliasta punoitusta, turvotusta tai haavaumia, mutta potilas ei voi syödä)
Odota vielä yksi viikko.Odota vielä yksi viikko.Lopeta hoito.
Luokka 4
(tarvitaan parenteraalista tai enteraalista tukihoitoa)
Odota vielä yksi viikko.Odota vielä yksi viikko.Lopeta hoito.

Taulukko 3. Hematologinen toksisuus (neutrofiilit tai trombosyytit) - rinta- tai munasarjasyöpäpotilaiden hoito
LuokkaNeutrofiilit (ANC)TrombosyytitAnnoksen muuttaminen
Luokka 11500 - 190075000 - 150000Jatka hoitoa annosta pienentämättä.
Luokka 21000 - < 150050000 - < 75000Odota kunnes ANC ≥ 1500 ja trombosyytit ≥ 75000; uusi annos annosta pienentämättä.
Luokka 3500 - < 100025000 - < 50000Odota kunnes ANC ≥ 1500 ja trombosyytit ≥ 75000; uusi annos annosta pienentämättä.
Luokka 4< 500< 25000Odota kunnes ANC ≥ 1500 ja trombosyytit ≥ 75000; pienennä annosta 25 % tai jatka täydellä annoksella yhdessä kasvutekijätukihoidon kanssa.

Multippeli myelooma -potilaille, jotka saavat Caelyx pegylated liposomal -valmistetta yhdessä bortetsomibin kanssa ja joille ilmaantuu PPE tai stomatiitti, Caelyx pegylated liposomal -valmisteen annosta muutetaan yllä olevien taulukoiden 1 ja 2 mukaisesti. Taulukossa 4 (alla) on aikataulu muille kliinisessä tutkimuksessa tehdyille annosmuutoksille multippeli myelooma -potilailla, jotka saivat Caelyx pegylated liposomal -valmistetta ja bortetsomibia yhdistelmähoitona. Yksityiskohtaisempaa tietoa bortetsomibin annostuksesta ja annoksen muuttamisesta löytyy bortetsomibin valmisteyhteenvedosta.

Taulukko 4. Annoksen muuttaminen Caelyx pegylated liposomal + bortetsomibi -yhdistelmähoidossa - multippeli myelooma -potilaat
Potilaan tilaCaelyx pegylated liposomal Bortetsomibi
Kuume ≥ 38 °C ja ANC < 1000/mm3Älä anna tätä sykliä, jos ennen päivää 4 kuume ≥ 38 °C ja ANC < 1000/mm3; jos päivän 4 jälkeen kuume ≥ 38 °C ja ANC < 1000/mm3, pienennä seuraavaa annosta 25 %.Pienennä seuraavaa annosta 25 %.

Missä tahansa syklin vaiheessa päivän 1 jälkeen:
Trombosyytit
< 25000/mm3
Hemoglobiini < 8 g/dl
ANC < 500/mm3

Älä anna tätä sykliä, jos ennen päivää 4 potilaan tila on kuten vasemmalla; jos päivän 4 jälkeen potilaan tila on kuten vasemmalla, pienennä seuraavaa annosta 25 % myöhemmissä sykleissä, jos bortetsomibin annosta pienennetään hematologisen toksisuuden vuoksi.*Älä anna annosta; jos 2 tai useampi annos syklissä jää antamatta, pienennä annosta myöhemmissä sykleissä 25 %.
Luokkaa 3 tai 4 olevaa ei-hematologista, lääkkeeseen liittyvää toksisuuttaÄlä anna annosta kunnes tila korjaantunut luokkaan < 2 ja pienennä kaikkia seuraavia annoksia 25 %.Älä anna annosta kunnes tila korjaantunut luokkaan < 2 ja pienennä kaikkia seuraavia annoksia 25 %.
Neuropatiakipua tai perifeeristä neuropatiaaEi annoksen muuttamista.Katso bortetsomibin valmisteyhteenveto.
*lisätietoja bortetsomibin annostuksesta ja annoksen muuttamisesta, katso bortetsomibin valmisteyhteenveto


Maksan vajaatoiminta

Caelyx pegylated liposomal -valmisteen farmakokinetiikka oli samanlainen pienellä potilasjoukolla, joiden bilirubiiniarvot olivat koholla, kuin niillä potilailla, joilla kokonaisbilirubiini oli normaali. Kunnes saadaan lisää tietoa, on kuitenkin tarpeen alentaa Caelyx pegylated liposomal -annosta niillä potilailla, joiden maksan toiminta on heikentynyt. Tämä perustuu rinta- ja munasarjasyöpäpotilailla tehdyistä tutkimuksista saatuihin tietoihin seuraavasti: hoidon alussa, jos bilirubiiniarvo on 1,2−3,0 mg/dl, ensimmäistä annosta pienennetään 25 %. Jos bilirubiiniarvo on yli 3,0 mg/dl, ensimmäistä annosta pienennetään 50 %. Jos potilas sietää ensimmäisen annoksen ilman seerumin bilirubiiniarvon tai maksaentsyymien nousua, toisen hoitosyklin annos voidaan nostaa seuraavalle annostasolle. Toisin sanoen, jos ensimmäistä annosta pienennettiin 25 %, toisen syklin annos voidaan nostaa täyteen annokseen. Jos ensimmäistä annosta pienennettiin 50 %, toisen syklin annos voidaan nostaa 75 %:iin täydestä annoksesta. Seuraavissa sykleissä annos voidaan nostaa täyteen annokseen, jos potilas sietää sen. Caelyx pegylated liposomal -valmistetta voidaan antaa potilaille, joilla on maksametastaaseja ja samanaikaisesti bilirubiini- ja maksaentsyymiarvot kohonneet enintään 4 kertaa normaaliarvon ylärajan tasolle. Ennen Caelyx pegylated liposomal -valmisteen antoa maksan toiminta tulee arvioida tavanomaisin maksan toimintakokein, esim. ALAT/ASAT, alkalinen fosfataasi ja bilirubiini.

Munuaisten vajaatoiminta

Koska doksorubisiini metaboloituu maksassa ja erittyy sappeen, annoksen säätö ei liene tarpeen. Populaatiofarmakokineettiset tiedot (määritetty kreatiniinipuhdistuma välillä 30-156 ml/min) osoittavat, että munuaisten toiminta ei vaikuta Caelyx pegylated liposomal -valmisteen puhdistumaan. Farmakokineettistä tietoa ei ole saatavilla potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 30 ml/min.

AIDSiin liittyvää KS:aa sairastavat potilaat, joilta on poistettu perna

Koska Caelyx pegylated liposomal -valmisteen käytöstä näillä potilailla ei ole kokemusta, sen käyttöä ei suositella.

Pediatriset potilaat

Tietoja käytöstä lasten lääkkeeksi on vähän. Caelyx pegylated liposomal -valmisteen käyttöä ei suositella alle 18-vuotiaille lapsille.

Iäkkäät

Populaatioon perustuva analyysi osoittaa, että tutkitulla välillä (21−75 vuotta) ikä ei muuttanut merkitsevästi Caelyx pegylated liposomal -valmisteen farmakokinetiikkaa.

Antotapa

Caelyx pegylated liposomal annetaan infuusiona laskimoon. Ks. kohdasta Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja muut lääkkeen käsittelyssä huomioon otettavat varotoimet.

Caelyx pegylated liposomal -valmistetta ei saa antaa boluksena eikä laimentamattomana liuoksena. On suositeltavaa, että Caelyx pegylated liposomal -infuusioletku yhdistetään 50 mg/ml (5 %) glukoosi-laskimoinfuusioletkun sivuhaaraan lisälaimennuksen aikaansaamiseksi sekä tromboosi- ja ekstravasaatiovaaran minimoimiseksi. Infuusio voidaan antaa perifeeriseen laskimoon. Laskimolinjassa ei tule käyttää suodattimia. Caelyx pegylated liposomal -valmistetta ei saa antaa lihakseen eikä ihon alle (ks. kohta Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet).

Jos annos < 90 mg: laimenna Caelyx pegylated liposomal 250 ml:aan 50 mg/ml (5 %) glukoosi-infuusionestettä.

Jos annos ≥ 90 mg: laimenna Caelyx pegylated liposomal 500 ml:aan 50 mg/ml (5 %) glukoosi-infuusionestettä.

Rintasyöpä / munasarjasyöpä / multippeli myelooma

Infuusioreaktioiden vaaran vähentämiseksi ensimmäinen annos tulee antaa enintään nopeudella 1 mg/minuutti. Jos infuusioreaktioita ei havaita, seuraavat Caelyx pegylated liposomal -annokset voidaan antaa 60 minuutin infuusioina.

Niille potilaille, joille ilmaantuu infuusioreaktio, infuusion antamista tulisi muuttaa seuraavasti: 5 % kokonaisannoksesta annetaan hitaana infuusiona ensimmäisten 15 minuutin aikana. Jos potilas sietää tämän ilman reaktioita, infuusionopeus voidaan kaksinkertaistaa seuraavien 15 minuutin ajaksi. Jos potilas edelleen sietää tämän, loput infuusiosta voidaan antaa seuraavan tunnin aikana, jolloin infuusion kokonaiskesto on 90 minuuttia.

AIDSiin liittyvä KS

Caelyx pegylated liposomal -annos laimennetaan 250 ml:aan 50 mg/ml (5 %) glukoosi-infuusionestettä ja annetaan 30 minuutin infuusiona laskimoon.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, maapähkinälle tai soijalle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Caelyx pegylated liposomal -valmistetta ei saa käyttää sellaisen AIDS-KS:n hoidossa, jota pystytään tehokkaasti hoitamaan joko paikallisesti käytettävin lääkkein tai systeemisellä alfa-interferonilla.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Ottaen huomioon erot farmakokineettisissä profiileissa ja annostusaikatauluissa, Caelyx pegylated liposomal -valmistetta ei tule käyttää vaihdellen muiden doksorubisiinihydrokloridin muotojen kanssa.

Sydämeen kohdistuva toksisuus

On suositeltavaa, että kaikilta Caelyx pegylated liposomal -valmistetta saavilta potilailta otetaan EKG säännöllisin väliajoin. Tilapäiset EKG-muutokset, kuten T-aallon madaltuminen, S-T-segmentin lasku tai hyvänlaatuiset rytmihäiriöt, eivät vaadi Caelyx pegylated liposomal -hoidon keskeyttämistä. QRS-aallon madaltumista pidetään parempana merkkinä kardiotoksisuudesta. Jos tällainen muutos huomataan, tulee harkita sydänlihasbiopsiaa, jolla varmimmin voidaan todeta antrasykliinin aiheuttama sydänlihasvaurio.

EKG:tä tarkempia menetelmiä sydämen toiminnan arvioinnissa ja monitoroinnissa ovat vasemman kammion ejektiofraktion mittaaminen kaikukardiografialla tai mieluummin isotooppiventrikulografialla (MUGA). Näitä menetelmiä tulee käyttää aina ennen Caelyx pegylated liposomal -hoidon aloittamista sekä säännöllisesti hoidon aikana. Vasemman kammion toiminta on arvioitava ennen jokaista Caelyx pegylated liposomal -annosta, kun antrasykliinin elinaikainen kumulatiivinen annos on ylittänyt 450 mg/m2.

Yllämainitut sydämen toiminnan seurantamenetelmät antrasykliinihoidon aikana tulee ottaa käyttöön seuraavassa järjestyksessä: EKG, vasemman kammion ejektiofraktion mittaus, sydänlihasbiopsia. Jos testien tulokset viittaavat Caelyx pegylated liposomal -valmisteen käyttöön liittyvään sydänvaurioon, hoidon jatkamisen hyödyllisyys on huolellisesti arvioitava suhteessa sydänlihasvaurion vaaraan.

Jos potilaalla on hoitoa vaativa sydänsairaus, Caelyx pegylated liposomal -valmistetta voidaan antaa vain, jos siitä saatava hyöty on suurempi kuin mahdollinen haitta.

Varovaisuutta on noudatettava, kun Caelyx pegylated liposomal -valmistetta annetaan potilaille, joiden sydämen toiminta on heikentynyt.

Kun epäillään kardiomyopatiaa eli kun vasemman kammion ejektiofraktio on huomattavasti alempi kuin hoitoa edeltänyt arvo ja/tai alempi kuin ennusteen kannalta merkittävä arvo (esim. < 45 %), sydänlihasbiopsiaa tulee harkita. On myös tarkoin arvioitava hoidon jatkamisesta saatavaa hyötyä suhteessa palautumattoman sydänvaurion vaaraan.

Kardiomyopatian aiheuttamaa kongestiivista sydämen vajaatoimintaa saattaa ilmetä äkillisesti ilman edeltäviä EKG-muutoksia ja jopa viikkoja hoidon lopettamisen jälkeen.

Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa Caelyx pegylated liposomal -valmistetta potilaille, jotka ovat aikaisemmin saaneet muita antrasykliinejä. Doksorubisiinihydrokloridin kokonaisannosta arvioitaessa tulee myös ottaa huomioon aiempi (tai samanaikainen) hoito kardiotoksisilla lääkeaineilla, kuten muilla antrasykliineillä/antrakinoneilla tai esimerkiksi 5-fluorourasiililla. Kardiotoksisuutta voi myös esiintyä kumulatiivisilla alle 450 mg/m2:n antrasykliiniannoksilla potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet mediastinaalista sädetystä tai potilailla, jotka saavat samanaikaista syklofosfamidihoitoa.

Sekä rinta- että munasarjasyövän hoidossa suositellun annoksen (50 mg/m2) kardiotoksinen turvallisuusprofiili on samanlainen kuin 20 mg/m2 annoksen AIDS-KS-potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Luuydinsuppressio

Monet Caelyx pegylated liposomal -valmistetta saavat potilaat kärsivät luuydinsuppressiosta, joka johtuu aikaisemmasta HIV-taudista tai monista samanaikaisista tai aiemmista lääkityksistä, tai luuytimeen liittyvistä kasvaimista. Munasarjasyöpäpotilailla tehdyssä keskeisessä tutkimuksessa, jossa käytettiin 50 mg/m2 annosta, luuydinsuppressio oli pääosin lievää tai kohtalaista ja palautuvaa eikä se liittynyt neutropeeniseen infektioon eikä sepsikseen. Lisäksi kontrolloidussa tutkimuksessa Caelyx pegylated liposomal vs. topotekaani hoitoon liittyvän sepsiksen ilmaantuvuus oli huomattavasti alhaisempi Caelyx pegylated liposomal -valmistetta saaneilla munasarjasyöpäpotilailla kuin topotekaaniryhmässä. Samanlainen luuydinsuppression alhainen ilmaantuvuus havaittiin metastasoitunutta rintasyöpää sairastavilla potilailla, jotka saivat Caelyx pegylated liposomal -valmistetta ensilinjan hoidon kliinisessä tutkimuksessa. Toisin kuin kokemukset rinta- tai munasarjasyöpäpotilailla osoittavat, luuydinsuppressio näyttää olevan AIDS-KS-potilailla annosta rajoittava haittavaikutus (ks. kohta Haittavaikutukset). Luuydinsuppressioriskin vuoksi verenkuva tulee tarkistaa useasti Caelyx pegylated liposomal -hoidon aikana ja vähintään ennen jokaista Caelyx pegylated liposomal -annosta.

Jatkuva vaikea luuydinsuppressio saattaa johtaa superinfektioon tai verenvuotoon.

Kun Caelyx pegylated liposomal -hoitoa verrattiin bleomysiini/vinkristiinihoitoon kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa AIDS-KS-potilailla, opportunistisia infektioita todettiin useammin Caelyx pegylated liposomal -valmistetta saaneilla potilailla. Tämä tulee tiedostaa ja ryhtyä tarvittaviin toimenpiteisiin.

Sekundaariset hematologiset maligniteetit

Kuten muillakin DNA:ta vahingoittavilla antineoplastisilla lääkeaineilla, sekundaarisia akuutteja myelooisia leukemioita ja myelodysplasioita on esiintynyt potilailla, jotka ovat saaneet yhdistelmähoitoa doksorubisiinin kanssa. Siksi jokaisen doksorubisiinia saavan potilaan veriarvoja on seurattava.

Sekundaariset suun kasvaimet

Sekundaarisia suun kasvaimia on raportoitu hyvin harvoin potilailla, jotka ovat altistuneet pitkäaikaisesti Caelyx pegylated liposomal -valmisteelle (hoito on kestänyt yli vuoden) tai jotka ovat saaneet yli 720 mg/m2 kumulatiivisen Caelyx pegylated liposomal -annoksen. Sekundaarisia suusyöpiä on todettu sekä Caelyx pegylated liposomal -hoidon aikana että jopa kuuden vuoden kuluttua viimeisestä annoksesta. Potilaat pitää tutkia säännöllisesti sellaisten suun haavaumien tai oireiden varalta, jotka voivat viitata sekundaariseen suusyöpään.

Infuusion aiheuttamat reaktiot

Muutamia minuutteja Caelyx pegylated liposomal -infuusion aloittamisen jälkeen saattaa ilmetä vakavia ja toisinaan hengenvaarallisia infuusioreaktioita, joille on tunnusomaista allergian tai anafylaksian kaltaiset reaktiot. Niiden oireita ovat astma, punastelu, urtikariatyyppinen ihottuma, rintakipu, kuume, hypertensio, takykardia, kutina, hikoilu, hengästyminen, kasvojen turvotus, vilunväreet, selkäkipu, kiristävä tunne rinnassa ja kurkussa ja/tai hypotensio. Erittäin harvoin on infuusioreaktioiden yhteydessä havaittu myös kouristuskohtauksia (ks. kohta Haittavaikutukset). Oireet häviävät yleensä keskeyttämällä infuusio väliaikaisesti, eikä muuta lääkitystä tarvita. Näiden oireiden hoitoon käytettäviä lääkkeitä (esim. antihistamiineja, kortikosteroideja, adrenaliinia ja antikonvulsantteja) sekä ensiapuvälineet tulee kuitenkin olla välittömästi saatavilla. Useimmilla potilailla hoitoa voidaan jatkaa, kun kaikki oireet ovat hävinneet ilman uusiutumista. Infuusioreaktiot uusiutuvat harvoin ensimmäisen hoitosyklin jälkeen. Infuusioreaktioiden vaaran vähentämiseksi ensimmäinen annos tulee antaa enintään nopeudella 1 mg/minuutti (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Diabeetikkopotilaat

Jokainen Caelyx pegylated liposomal -injektiopullo sisältää sakkaroosia ja lääke annostellaan 50 mg/ml (5 %) glukoosi-infuusionesteessä.

Yleiset haittatapahtumat, jotka vaativat annoksen muuttamista tai hoidon lopettamista, ks. kohta Haittavaikutukset.

Yhteisvaikutukset

Caelyx pegylated liposomal -valmisteella ei ole tehty varsinaisia yhteisvaikutustutkimuksia lääkevalmisteiden kanssa, vaikkakin faasi II:n yhdistelmätutkimuksia tavanomaisilla syöpälääkkeillä on tehty potilailla, joilla on gynekologisia maligniteetteja. Varovaisuutta tulee noudattaa, kun Caelyx pegylated liposomal -valmisteen kanssa samanaikaisesti käytetään lääkkeitä, joilla tiedetään olevan yhteisvaikutuksia tavanomaisen doksorubisiinihydrokloridin kanssa. Muiden doksorubisiinihydrokloridivalmisteiden tavoin Caelyx pegylated liposomal saattaa vahvistaa muiden syöpälääkkeiden toksisuutta. Kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla oli kiinteä kasvain (mukaan lukien rinta- ja munasarjasyöpä) ja jotka ovat saaneet samanaikaista syklofosfamidi- tai taksaanihoitoa, ei todettu uusia additiivisia haittavaikutuksia. Syklofosfamidin aiheuttaman hemorragisen kystiitin ja 6-merkaptopuriinin aiheuttaman maksatoksisuuden pahenemista on kuvattu AIDS-potilailla tavanomaisen doksorubisiinihydrokloridin yhteydessä. Varovaisuutta tulee noudattaa käytettäessä samanaikaisesti muita sytotoksisia, varsinkin luuydintoksisia, lääkkeitä.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Doksorubisiinihydrokloridin epäillään aiheuttavan vakavia sikiövaurioita, jos sitä annetaan raskauden aikana. Sen vuoksi Caelyx pegylated liposomal -valmistetta ei pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, tulee kehottaa välttämään raskautta, kun heitä tai heidän partneriansa hoidetaan Caelyx pegylated liposomal -valmisteella sekä 6 kuukauden ajan Caelyx pegylated liposomal -lääkityksen lopettamisen jälkeen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö Caelyx pegylated liposomal -valmiste äidinmaitoon. Koska monet lääkeaineet, mukaan lukien antrasykliinit, erittyvät äidinmaitoon ja koska Caelyx pegylated liposomal -valmiste saattaa aiheuttaa imeväiselle vakavia haittavaikutuksia, äitien on siksi lopetettava imettäminen ennen Caelyx pegylated liposomal -lääkityksen aloittamista. Terveydenhoidon asiantuntijat suosittelevat, että HIV-infektoituneet naiset eivät missään tilanteissa imettäisi lapsiaan, jotta vältettäisiin HIVin siirtyminen lapseen.

Hedelmällisyys

Doksorubisiinihydrokloridin vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tutkittu (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Caelyx pegylated liposomal -valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Huimausta ja uneliaisuutta on kuitenkin todettu tähänastisissa kliinisissä tutkimuksissa Caelyx pegylated liposomal -valmisteen annon yhteydessä harvoin (< 5 %). Potilaiden, joilla on näitä oireita, tulee välttää autolla ajamista ja koneiden käyttöä.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät rinta-/munasarjasyöpätutkimuksissa (50 mg/m2 joka neljäs viikko) raportoidut haittavaikutukset olivat kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesia (PPE). PPE:n kokonaisilmaantuvuus oli 44,0 % − 46,1 %. Nämä haittavaikutukset olivat enimmäkseen lieviä, vaikeita tapauksia (luokka 3) raportoitiin 17 % − 19,5 %. Henkeä uhkaavien tapausten (luokka 4) ilmaantuvuus oli alle 1 %. PPE johti harvoin pysyvään lääkityksen lopettamiseen (3,7 % − 7,0 %). PPE:lle on tunnusomaista kivulias punoittava laikukas ihottuma. Potilailla, joilla tämä vaikutus esiintyi, se ilmeni yleensä toisen tai kolmannen hoitosyklin jälkeen. Paraneminen tapahtui yleensä viikossa tai kahdessa, ja joissain tapauksissa vei jopa 4 viikkoa tai enemmän kunnes saavutettiin täydellinen paraneminen. PPE:n ennaltaehkäisyssä ja hoidossa on käytetty pyridoksiinia 50−150 mg:n vuorokausiannoksina sekä kortikosteroideja. Näitä hoitoja ei kuitenkaan ole arvioitu faasi III:n tutkimuksissa. Muita keinoja estää ja hoitaa PPE:tä on pitää kädet ja jalat viileinä pitämällä niitä viileässä vedessä (liottaminen, kylvyt tai uiminen), välttämällä liiallista lämpöä/kuumaa vettä ja pitämällä ne paljaina (ilman sukkia, käsineitä tai tiukkoja kenkiä). PPE näyttää olevan ensisijassa riippuvainen annosteluaikataulusta ja sitä voidaan vähentää pidentämällä annosteluväliä 1−2 viikolla (ks. kohta Annostus ja antotapa). Reaktio saattaa kuitenkin joillakin potilailla olla niin vaikea ja haittaava, että hoito on keskeytettävä. Stomatiitti/mukosiitti ja pahoinvointi olivat myös yleisiä rinta-/munasarjasyöpätutkimusten potilailla, kun taas AIDS-KS-tutkimusohjelmassa (20 mg/m2 joka toinen viikko) myelosuppressio (etupäässä leukopenia) oli yleisin haittavaikutus (ks. AIDS-KS). PPE:tä raportoitiin 16 %:lla multippeli myelooma -potilaista, jotka saivat Caelyx pegylated liposomal -valmisteen ja bortetsomibin yhdistelmähoitoa. Luokan 3 PPE:tä raportoitiin 5 %:lla potilaista. Luokan 4 PPE:tä ei raportoitu. Yleisimmät (lääkkeeseen liittyvät, hoidon seurauksena ilmaantuvat) haittatapahtumat yhdistelmähoidolla (Caelyx pegylated liposomal + bortetsomibi) olivat pahoinvointi (40 %), ripuli (35 %), neutropenia (33 %), trombosytopenia (29 %), oksentelu (28 %), väsymys (27 %) ja ummetus (22 %).

Rintasyövän tutkimusohjelma

509 edennyttä rintasyöpää sairastavaa potilasta, jotka eivät olleet aiemmin saaneet kemoterapiaa metastasoituneen sairauden hoitoon, saivat Caelyx pegylated liposomal -valmistetta (n = 254) annoksella 50 mg/m2 joka neljäs viikko tai doksorubisiinia (n = 255) annoksella 60 mg/m2 joka kolmas viikko faasi III:n kliinisessä tutkimuksessa (I97-328). Seuraavia yleisiä haittavaikutuksia raportoitiin enemmän doksorubisiinia saaneilla kuin Caelyx pegylated liposomal -ryhmässä: pahoinvointi (53 % vs. 37 %; luokka 3/4: 5 % vs. 3 %), oksentelu (31 % vs. 19 %; luokka 3/4: 4 % vs. alle 1 %), kaikenasteiset alopesiat (66 % vs. 20 %), voimakas alopesia (54 % vs. 7 %) ja neutropenia (10 % vs. 4 %; luokka 3/4: 8 % vs. 2 %).
Mukosiittia (23 % vs. 13 %; luokka 3/4: 4 % vs. 2 %) ja stomatiittia (22 % vs. 15 %; luokka 3/4: 5 % vs. 2 %) raportoitiin Caelyx pegylated liposomal -valmistetta saaneilla useammin kuin doksorubisiinilla. Yleisimmän vakavan (luokka 3/4) haittavaikutuksen keskimääräinen kesto oli 30 vuorokautta tai sen alle molemmissa ryhmissä. Taulukossa 5 on täydellinen luettelo haittavaikutuksista, joita raportoitiin Caelyx pegylated liposomal -valmistetta saaneilla potilailla.

Henkeä uhkaavien (luokka 4) hematologisten haittavaikutusten ilmaantuvuus oli alle 1 % ja sepsistä raportoitiin 1 %:lla potilaista. Tukihoitoa kasvutekijöillä tai verensiirtoja tarvitsi 5,1 % ja 5,5 % Caelyx pegylated liposomal -valmistetta saaneista potilaista (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kliinisesti merkitseviä laboratorioarvojen muutoksia (luokka 3 ja 4) oli tässä ryhmässä vähän. Niitä olivat kokonaisbilirubiiniarvojen sekä ASAT- ja ALAT-arvojen nousu 2,4 %:lla, 1,6 %:lla ja alle 1 %:lla potilaista. Kliinisesti merkitsevää seerumin kreatiniinin nousua ei raportoitu.

Taulukko 5. Hoidosta aiheutuneet haittavaikutukset kliinisissä tutkimuksissa rintasyövässä (50 mg/m2 joka neljäs viikko) (Caelyx pegylated liposomal -hoitoa saaneet potilaat) vaikeusasteen, MedDRA-elinjärjestelmän ja preferred term -järjestelmän mukaan
Hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100)
CIOMS III
Haittavaikutus
elinjärjestelmän
mukaan
Rintasyöpä
Kaikki vaikeusasteet
n = 254 (≥ 5 %)
Rintasyöpä
Luokat 3/4
n = 254 (≥ 5 %)
Rintasyöpä
n = 404 (1−5 %)
Ei aiemmin raportoitu kliinisissä tutkimuksissa
Infektiot
YleinenNielutulehdus Follikuliitti, sieni-infektio, yskänrokko (ei herpeksen aiheuttama), ylähengitystieinfektio
Melko harvinainen Nielutulehdus 
Veri ja imukudos
YleinenLeukopenia, anemia, neutropenia, trombosytopeniaLeukopenia, anemiaTrombosytemia
Melko harvinainen Neutropenia 
Aineenvaihdunta ja ravitsemus
Hyvin yleinenRuokahaluttomuus  
Yleinen Ruokahaluttomuus 
Hermosto
YleinenParestesiatParestesiatPerifeerinen neuropatia
Melko harvinainenUneliaisuus  
Silmät
Yleinen  Lakrimaatio, näön sumentuminen
Sydän
Yleinen  Ventrikulaarinen rytmihäiriö
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina
Yleinen  Nenäverenvuoto
Ruoansulatuselimistö
Hyvin yleinenPahoinvointi, stomatiitti, oksentelu  
YleinenVatsakipu, ummetus, ripuli, dyspepsia, suun haavaumatVatsakipu, ripuli, pahoinvointi, stomatiittiSuukipu
Melko harvinainen Suun haavaumat, ummetus, oksentelu 
Iho ja ihonalainen kudos
Hyvin yleinenPPE*, alopesia, ihottumaPPE* 
YleinenKuiva iho, ihon värimuutokset, epänormaali pigmentaatio, eryteemaIhottumaRakkuloiden puhkeaminen, ihotulehdus, punoittava ihottuma, kynsisairaus, ihon hilseily
Melko harvinainen Epänormaali pigmentaatio, eryteema 
Luusto, lihakset ja sidekudos
Yleinen  Lihaskouristus jalassa, luukipu, luu-lihaskipu
Sukupuolielimet ja rinnat
Yleinen  Kipu rinnoissa
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat
Hyvin yleinenAstenia, väsymys, mukosiitti (ei spesifioitu)  
YleinenHeikkous, kuume, kipuAstenia, mukosiitti (ei spesifioitu)Turvotus, jalkojen turvotus
Melko harvinainen Väsymys, heikkous, kipu 
* kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesia (PPE) (käsi-jalkaoireyhtymä)

Munasarjasyövän tutkimusohjelma

512 munasarjasyöpäpotilasta (osajoukko 876 potilaasta, joilla oli kiinteä kasvain) saivat kliinisissä tutkimuksissa Caelyx pegylated liposomal -valmistetta annoksella 50 mg/m2. Katso taulukosta 6 haittavaikutukset, joita raportoitiin Caelyx pegylated liposomal -hoitoa saaneilla potilailla.

Taulukko 6. Hoidosta aiheutuneet haittavaikutukset kliinisissä tutkimuksissa munasarjasyövässä (50 mg/m2 joka neljäs viikko) (Caelyx pegylated liposomal -hoitoa saaneet potilaat) vaikeusasteen, MedDRA-elinjärjestelmän ja preferred term -järjestelmän mukaan
Hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100)
CIOMS III
Haittavaikutus
elinjärjestelmän
mukaan

Munasarjasyöpä
Kaikki vaikeusasteet
n = 512 (≥ 5 %)

Munasarjasyöpä
Luokat 3/4
n = 512 (≥ 5 %)
Munasarjasyöpä
n = 512 (1−5 %)
Infektiot
YleinenNielutulehdus Infektio, suun hiivasieni-infektio, herpes zoster, virtsatietulehdus
Melko harvinainen Nielutulehdus 
Veri ja imukudos
Hyvin yleinenLeukopenia, anemia, neutropenia, trombosytopeniaNeutropenia 
Yleinen Leukopenia, anemia, trombosytopeniaHypokrominen anemia
Immuunijärjestelmä
Yleinen  Yliherkkyysreaktio
Aineenvaihdunta ja ravitsemus
Hyvin yleinenRuokahaluttomuus  
Yleinen  Dehydraatio, kakeksia
Melko harvinainen Ruokahaluttomuus 
Psyykkiset häiriöt
Yleinen  Ahdistuneisuus, masennus, unettomuus
Hermosto
YleinenParestesiat, uneliaisuus Päänsärky, huimaus, neuropatia, kohonnut verenpaine
Melko harvinainen Parestesiat, uneliaisuus 
Silmät
Yleinen  Sidekalvotulehdus
Sydän
Yleinen  Kardiovaskulaarinen häiriö
Verisuonisto
Yleinen  Vasodilataatio
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina
Yleinen  Hengenahdistus, lisääntynyt yskä
Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen

Ummetus, ripuli, pahoinvointi, stomatiitti, oksentelu  
YleinenVatsakipu, dyspepsia, suun haavaumatPahoinvointi, stomatiitti, oksentelu, vatsakipu, ripuliSuun haavaumat, ruokatorvitulehdus, pahoinvointi ja oksentelu, gastriitti, dysfagia, suun kuivuminen, ilmavaivat, ientulehdus, makuaistin muutos
Melko harvinainen Ummetus, dyspepsia, suun haavaumat 
Iho ja ihonalainen kudos
Hyvin yleinenPPE*, alopesia, ihottumaPPE* 
YleinenKuiva iho, ihon värimuutoksetAlopesia, ihottumaRakkulainen ihottuma, kutina, hilseilevä ihotulehdus, ihosairaus, makulopapulaarinen ihottuma, hikoilu, akne, ihon haavauma
Luusto, lihakset ja sidekudos
Yleinen  Selkäkipu, lihassärky
Munuaiset ja virtsatiet
Yleinen  Dysuria
Sukupuolielimet ja rinnat
Yleinen  Emätintulehdus
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat
Hyvin yleinenAstenia, limakalvon sairaus  
YleinenKuume, kipuAstenia, limakalvon sairaus, kipuVilunväreet, rintakipu, huonovointisuus, perifeerinen turvotus
Melko harvinainen Kuume 
Tutkimukset
Yleinen  Painon aleneminen
* Kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesia (PPE) (käsi-jalkaoireyhtymä).

Luuydinsuppressio oli yleensä lievää tai kohtalaista ja helposti hoidettavissa. Leukopeniaan liittyvää sepsistä todettiin harvoin (alle 1 %). Tukihoitoa kasvutekijöillä tarvittiin harvoin (< 5 %) ja verensiirtoja tarvitsi noin 15 % potilaista (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Caelyx pegylated liposomal -valmisteella tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa todettiin 410 munasarjasyöpäpotilaan alaryhmässä kliinisesti merkitseviä laboratorioarvojen muutoksia, kuten kokonaisbilirubiiniarvon nousua (yleensä potilailla, joilla oli maksametastaaseja) (5 %) ja seerumin kreatiniinitason nousua (5 %). ASAT-arvon nousua todettiin vielä harvemmin (< 1 %).

Potilaat, joilla kiinteä kasvain: isossa 929 potilaan joukossa, joiden kiinteän kasvaimen (mukaan lukien rinta- ja munasarjasyöpä) hoidossa käytettiin etupäässä annosta 50 mg/m2 joka neljäs viikko, valmisteen turvallisuusprofiili ja haittavaikutusten ilmaantuvuus olivat vastaavanlaisia kuin keskeisissä rintasyöpä- ja munasarjasyöpätutkimuksissa.

Multippeli myelooma -tutkimusohjelma

646:sta multippelia myeloomaa sairastavasta potilaasta, jotka olivat saaneet aiemmin vähintään yhtä hoitoa, 318 potilasta sai yhdistelmähoitoa Caelyx pegylated liposomal -valmisteella 30 mg/m2 tunnin infuusiona laskimoon päivänä 4 bortetsomibin jälkeen, jota annettiin 1,3 mg/m2 päivinä 1, 4, 8 ja 11, kolmen viikon välein, tai pelkkää bortetsomibia faasin III kliinisessä tutkimuksessa. Taulukossa 7 on lueteltu haittavaikutukset, joita raportoitiin ≥ 5 %:lla potilaista, jotka saivat Caelyx pegylated liposomal -valmisteen ja bortetsomibin yhdistelmähoitoa.

Neutropenia, trombosytopenia ja anemia olivat yleisimmät hematologiset vaikutukset, joita raportoitiin sekä yhdistelmähoidolla Caelyx pegylated liposomal + bortetsomibi että pelkällä bortetsomibilla. Luokan 3 ja 4 neutropenian esiintymistiheys oli suurempi yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä kuin monoterapiaryhmässä (28 % vs. 14 %). Luokan 3 ja 4 trombosytopenian esiintymistiheys oli suurempi yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä kuin monoterapiaryhmässä (22 % vs. 14 %). Anemian esiintymistiheys oli samankaltainen molemmissa ryhmissä (7 % vs. 5 %).

Stomatiittia raportoitiin useammin yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä (16 %) kuin monoterapiaryhmässä (3 %) ja useimmat tapaukset olivat vaikeusluokaltaan 2 tai vähemmän. Luokan 3 stomatiittia raportoitiin 2 %:lla yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä. Luokan 4 stomatiittia ei raportoitu.

Pahoinvointia ja oksentelua raportoitiin useammin yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä (40 % ja 28 %) kuin monoterapiaryhmässä (32 % ja 15 %) ja ne olivat useimmiten vaikeusasteeltaan luokkaa 1 ja 2.

Yhden tai molemman valmisteen käytön lopettaminen haittatapahtuman vuoksi todettiin 38 %:lla potilaista. Yleisiä haittatapahtumia, jotka johtivat bortetsomibin ja Caelyx pegylated liposomal -valmisteen keskeyttämiseen olivat PPE, neuralgia, perifeerinen neuropatia, perifeerinen sensorinen neuropatia, trombosytopenia, alentunut ejektiofraktio ja väsymys.

Taulukko 7. Hoidosta aiheutuneet haittavaikutukset kliinisessä tutkimuksessa multippelissa myeloomassa (Caelyx pegylated liposomal 30 mg/m2 yhdessä bortetsomibin kanssa 3 viikon välein) vaikeusasteen, MedDRA-elinjärjestelmän ja preferred term -järjestelmän mukaan
Hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100)
CIOMS III
Haittavaikutus elinjärjestelmän mukaanKaikki vaikeusasteet
n = 318 (≥ 5 %)
Luokat 3/4**
n = 318 (≥ 5 %)
Kaikki vaikeusasteet
n = 318 (1−5 %)
Infektiot
YleinenHerpes simplex, herpes zosterHerpes zosterKeuhkokuume, nasofaryngiitti, ylähengitystieinfektio, suun kandididaasi
Veri ja imukudos
Hyvin yleinenAnemia, neutropenia, trombosytopeniaNeutropenia, trombosytopenia 
YleinenLeukopeniaAnemia, leukopeniaKuumeinen neutropenia, lymfopenia
Aineenvaihdunta ja ravitsemus
Hyvin yleinenRuokahaluttomuus  
YleinenRuokahalun väheneminenRuokahaluttomuusDehydraatio, hypokalemia, hyperkalemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hypokalsemia
Melko harvinainen Ruokahalun väheneminen 
Psyykkiset häiriöt
YleinenUnettomuus Ahdistuneisuus
Hermosto
Hyvin yleinenPerifeerinen sensorinen neuropatia, neuralgia, päänsärky  
YleinenPerifeerinen neuropatia, neuropatia, parestesiat, polyneuropatia, huimaus, makuhäiriöNeuralgia, perifeerinen neuropatia, neuropatiaLetargia, heikentynyt tunto, pyörtyminen, tuntohäiriö
Melko harvinainen Päänsärky, perifeerinen sensorinen neuropatia, parestesiat, huimaus 
Silmät
Yleinen  Sidekalvotulehdus
Verisuonisto
Yleinen  Hypotensio, ortostaattinen hypotensio, punastuminen, kohonnut verenpaine, laskimotulehdus
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina
YleinenHengenahdistus Yskä, nenäverenvuoto, rasitukseen liittyvä hengenahdistus
Melko harvinainen Hengenahdistus 
Ruoansulatuselimistö
Hyvin yleinenPahoinvointi, ripuli, oksentelu, ummetus, stomatiitti  
YleinenVatsakipu, dyspepsiaPahoinvointi, ripuli, oksentelu, stomatiittiKipu ylävatsalla, suun haavaumat, suun kuivuminen, dysfagia, aftainen stomatiitti
Melko harvinainen Ummetus, vatsakipu, dyspepsia 
Iho ja ihonalainen kudos
Hyvin yleinenPPE*, ihottuma  
YleinenKuiva ihoPPE*Kutina, papulaarinen ihottuma, allerginen ihotulehdus, eryteema, ihon hyperpigmentaatio, petekia, alopesia, lääkeaineihottuma
Melko harvinainen Ihottuma 
Luusto, lihakset ja sidekudos
YleinenKipu raajoissa Artralgia, myalgia, lihaskouristukset, lihasheikkous, luu-lihaskipu, luu-lihaskipu rinnassa
Sukupuolielimet ja rinnat
Yleinen  Kivespussin eryteema
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat
Hyvin yleinenAstenia, väsymys, kuume  
Yleinen Astenia, väsymysPerifeerinen turvotus, vilunväreet, flunssan kaltaiset oireet, huonovointisuus, hypertermia
Melko harvinainen Kuume 
Tutkimukset
YleinenPainon aleneminen 

Aspartaattiaminotransferaasin kohoaminen, ejektiofraktion aleneminen, veren kreatiniinin kohoaminen, alaniiniaminotransferaasin kohoaminen

* Kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesia (PPE) (käsi-jalkaoireyhtymä).
** Luokkaa 3/4 olevat haittatapahtumat perustuvat kaikkien vaikeusasteiden niihin haittatapahtumiin, joiden esiintymistiheys kaiken kaikkiaan oli ≥ 5 % (ks. ensimmäisessä sarakkeessa luetellut haittatapahtumat).

AIDSiin liittyvä KS-tutkimusohjelma

Kliiniset tutkimukset Caelyx pegylated liposomal -valmisteella 20 mg/m2 annoksella hoidetuilla AIDS-KS-potilailla osoittavat, että yleisin Caelyx pegylated liposomal -valmisteeseen liittyvä haittavaikutus on luuydinsuppressio, joka on hyvin yleinen (noin puolella potilaista).

Leukopenia on yleisin Caelyx pegylated liposomal -valmisteeseen liittyvä haittavaikutus tässä potilasryhmässä. Neutropeniaa, anemiaa ja trombosytopeniaa on myös tavattu. Näitä vaikutuksia voi ilmetä jo hoidon alkuvaiheessa. Hematologinen toksisuus saattaa vaatia annoksen pienentämistä tai hoidon keskeyttämistä tai siirtämistä myöhempään ajankohtaan. Caelyx pegylated liposomal -hoito tulee väliaikaisesti lopettaa potilailla, joiden absoluuttinen neutrofiilimäärä on < 1000/mm3 (< 1 x 109/l) ja/tai verihiutalemäärä on < 50000/mm3 (< 50 x 109/l). G-CSF (tai GM-CSF) -kasvutekijää voidaan antaa seuraavissa sykleissä samanaikaisena tukihoitona verenkuvamuutoksiin, kun neutrofiilimäärä on < 1000/mm3 (< 1 x 109/l). Munasarjasyöpäpotilailla hematologiset haittavaikutukset ovat vähemmän vakavia kuin AIDS-KS-potilailla (ks. yllä oleva kohta munasarjasyöpäpotilaista).

Hengitysteiden haittavaikutuksia havaittiin yleisinä Caelyx pegylated liposomal -valmisteen kliinisissä tutkimuksissa ja ne saattoivat liittyä AIDS-potilailla esiintyviin opportunisti-infektioihin. Opportunisti-infektioita ilmenee KS-potilailla Caelyx pegylated liposomal -valmisteen annon jälkeen ja niitä havaitaan usein potilailla, joilla on HIVin aiheuttama immuunipuutos. Kliinisissä tutkimuksissa yleisimpiä opportunisti-infektioita olivat kandidiaasi, sytomegalovirusinfektio, herpes simplex, Pneumocystis carinii -pneumonia ja mycobacterium avium -kompleksi.

Taulukko 8. AIDSiin liittyvää KS:aa sairastavilla potilailla havaittuja haittavaikutuksia CIOMS III -yleisyysluokkien mukaisesti
Hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100)
Infektiot
YleinenSuun hiivasieni-infektio
Veri ja imukudos
Hyvin yleinenNeutropenia, anemia, leukopenia
YleinenTrombosytopenia
Aineenvaihdunta ja ravitsemus
YleinenRuokahaluttomuus
Psyykkiset häiriöt
Melko harvinainenSekavuus
Hermosto
YleinenHuimaus
Melko harvinainenParestesiat
Silmät
YleinenRetiniitti
Verisuonisto
YleinenVasodilataatio
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina
YleinenHengenahdistus
Ruoansulatuselimistö
Hyvin yleinenPahoinvointi
YleinenRipuli, stomatiitti, oksentelu, suun haavaumat, vatsakipu, kielitulehdus, ummetus, pahoinvointi ja oksentelu
Iho ja ihonalainen kudos
YleinenAlopesia, ihottuma
Melko harvinainenKämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesia (PPE)
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat
YleinenAstenia, kuume, akuutit infuusioreaktiot
Tutkimukset
YleinenPainon aleneminen


Muita harvemmin (< 5 %) todettuja haittavaikutuksia ovat allergiset reaktiot mukaan lukien anafylaktiset reaktiot. Valmisteen markkinoille tulon jälkeen on tässä populaatiossa raportoitu harvinaisena rakkulaista ihottumaa.

Kliinisesti merkitseviä muutoksia laboratoriotesteissä todettiin usein (≥ 5 %). Näitä olivat kohonnut alkalinen fosfataasi sekä kohonneet ASAT-arvot ja bilirubiinipitoisuudet, joiden kuitenkin oletettiin johtuvan perussairaudesta eikä Caelyx pegylated liposomal -valmisteesta. Hemoglobiinipitoisuuden ja verihiutalemäärien laskua havaittiin harvemmin (< 5 %). Leukopeniaan liittyvää sepsistä ilmeni harvoin (< 1 %). Jotkut näistä muutoksista saattavat kuitenkin liittyä potilaiden HIV-infektioon eikä Caelyx pegylated liposomal -hoitoon.

Kaikki potilaat

100 potilaalla niistä 929 potilaasta (10,8 %), joilla oli kiinteitä kasvaimia, raportoitiin infuusioreaktioita Caelyx pegylated liposomal -hoidon aikana määritettynä seuraavilla Costart-termeillä: yliherkkyysreaktio, anafylaktoidinen reaktio, astma, kasvojen turvotus, hypotensio, vasodilataatio, urtikaria, selkäkipu, rintakipu, vilunväreet, kuume, kohonnut verenpaine, takykardia, dyspepsia, pahoinvointi, huimaus, dyspnea, nielutulehdus, ihottuma, kutina, hikoilu, pistokohdan reaktio ja lääkeaineiden yhteisvaikutus. Pysyviä hoidon keskeytyksiä raportoitiin harvoin (2 %).

Rintasyöpätutkimusohjelmassa raportoitiin saman verran infuusioreaktioita (12,4 %) ja hoidon keskeytyksiä (1,5 %). Multippeli myelooma -potilailla, jotka saivat Caelyx pegylated liposomal -valmistetta ja bortetsomibia, infuusioreaktioita raportoitiin 3 %:lla. AIDS-KS-potilailla infuusioreaktioille oli tunnusomaista punastelu, hengästyminen, kasvojen turvotus, päänsärky, vilunväreet, selkäkipu, puristava tunne rinnassa ja kurkussa ja/tai hypotensio ja niitä voidaan odottaa esiintyvän 5−10 %:lla. Erittäin harvoin on infuusioreaktioiden yhteydessä havaittu kouristuskohtauksia. Kaikilla potilailla infuusioon liittyviä reaktioita todettiin erityisesti ensimmäisen infuusion aikana. Infuusion tilapäinen keskeyttäminen parantaa yleensä nämä oireet ilman muuta hoitoa. Lähes kaikilla potilailla Caelyx pegylated liposomal -hoitoa voidaan jatkaa, kun kaikki oireet ovat parantuneet uusiutumatta. Infuusioreaktiot toistuvat harvoin ensimmäisen Caelyx pegylated liposomal -hoitosyklin jälkeen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Caelyx pegylated liposomal -hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu anemiaan, trombosytopeniaan, leukopeniaan ja harvinaisena kuumeiseen neutropeniaan liittyvää luuydinsuppressiota.

Stomatiittia on raportoitu potilailla, jotka saavat tavanomaista doksorubisiinihydrokloridia jatkuvana infuusiona, sekä usein myös Caelyx pegylated liposomal -valmistetta saaneilla potilailla. Stomatiitti ei ole estänyt hoidon antamista. Se ei yleensä vaadi annosmuutoksia, ellei se vaikeuta potilaan syömistä. Tällöin annosväliä voidaan pidentää 1−2 viikolla tai pienentää annosta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Doksorubisiinihoidon kumulatiivisiin, yli 450 mg/m2 elinaikaisiin annoksiin tai jo alhaisempiin annoksiin liittyy kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan suurentunut ilmaantuvuus potilailla, joilla on sydänsairauksien riskitekijöitä. Yhdeksässä kymmenestä yli 460 mg/m2 kumulatiivisen Caelyx pegylated liposomal -annoksen saaneesta AIDS-KS-potilaasta otetussa sydänlihasbiopsiassa ei näkynyt merkkejä antrasykliinin aiheuttamasta kardiomyopatiasta. Suositeltu Caelyx pegylated liposomal -annos AIDS-KS-potilaille on 20 mg/m2 kahden-kolmen viikon välein. Näille AIDS-KS-potilaille kardiotoksisuutta mahdollisesti aiheuttava kumulatiivinen annos (> 400 mg/m2) vastaa yli 20 Caelyx pegylated liposomal -hoitojaksoa 40−60 viikon aikana.

Sydänlihasbiopsiat otettiin myös kahdeksalta potilaalta, joilla oli kiinteä kasvain ja jotka saivat kumulatiivisia antrasykliiniannoksia 509 mg/m2 − 1680 mg/m2. Billinghamin kardiotoksisen arvoasteikon pisteet olivat välillä 0−1,5. Nämä pistemäärät sopivat sekä lievään kardiotoksisuuteen että tilanteeseen, että kardiotoksisuutta ei ole.

Keskeisessä faasi III:n tutkimuksessa vertailuvalmisteena oli doksorubisiini. 509 satunnaistetusta potilaasta 58 (11,4 %) täytti tutkimussuunnitelmassa määritellyt sydäntoksisuuden kriteerit hoidon ja/tai seurantavaiheen aikana (10 potilasta sai Caelyx pegylated liposomal -valmistetta 50 mg/m2 joka neljäs viikko ja 48 potilasta sai doksorubisiinia 60 mg/m2 joka kolmas viikko). Sydäntoksisuus määritettiin vähintään 20 pisteen alenemana lähtöarvosta, jos lepotilan LVEF-arvo säilyi normaalirajoissa tai vähintään 10 pisteen alenemana, jos LVEF-arvo oli poikkeava (alle normaalin alarajan). Kenellekään niistä 10:stä Caelyx pegylated liposomal -potilaasta, joilla oli sydäntoksisuutta LVEF-arvoin määriteltynä, ei kehittynyt sydämen vajaatoiminnan (CHF) merkkejä tai oireita. Sen sijaan 10:lle niistä 48:sta doksorubisiinia saaneesta potilaasta, joilla oli sydäntoksisuutta LVEF-arvoin määriteltynä, kehittyi myös CHF:n merkkejä ja oireita.

Niillä potilailla, joilla oli kiinteitä kasvaimia, mukaan lukien rinta- ja munasarjasyöpäpotilaiden alaryhmä, joita hoidettiin 50 mg/m2/sykli -annoksella ja joiden kumulatiivinen elinaikainen antrasykliiniannos oli enintään 1532 mg/m2, kliinisesti merkitsevien sydämen toimintahäiriöiden määrä oli vähäinen. Niistä 418 potilaasta, jotka saivat Caelyx pegylated liposomal -valmistetta 50 mg/m2/sykli ja joilla määritettiin vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) lähtöarvo ja joilla vähintään yksi seurantamittaus arvioitiin MUGA:lla, 88 sai kumulatiivisen yli 400 mg/m2 annoksen antrasykliiniä. Tämä on altistumistaso, johon liittyy lisääntynyt kardiovaskulaarisen toksisuuden riski tavanomaisella doksorubisiinilla. Vain 13:lla näistä 88 potilaasta (15 %) todettiin vähintään yksi kliinisesti merkitsevä muutos LVEF-arvoissa, joksi määriteltiin LVEF-arvo enintään 45 %:n tai vähintään 20 pisteen aleneminen lähtöarvosta. Lisäksi vain yksi potilas (944 mg/m2 kumulatiivinen antrasykliiniannos) keskeytti tutkimushoidon kliinisten sydämen vajaatoiminnan oireiden vuoksi.

Yhdistetyssä analyysissa, jossa oli mukana 4 231 potilasta, jotka olivat saaneet Caelyx pegylated liposomal -valmistetta rintasyövän, munasarjasyövän, multippelin myelooman tai AIDSiin liittyvän Kaposin sarkooman hoitoon. Kammioperäisiä rytmihäiriöitä, sydämentykytystä, sydämen vajaatoimintaa, sydämenpysähdyksiä, oikean puolen haarakatkoksia ja pienentynyttä ejektiofraktiota raportoitiin melko harvoin, ja eteis-kammiokatkoksia, syanoosia ja johtumishäiriöitä raportoitiin harvoin.

Kuten muillakin DNA:ta vahingoittavilla antineoplastisilla aineilla, sekundaarisia akuutteja myelooisia leukemioita ja myelodysplasioita on esiintynyt potilailla, jotka ovat saaneet yhdistelmähoitoa doksorubisiinin kanssa. Siksi jokaisen doksorubisiinia saavan potilaan veriarvoja on seurattava.

Vaikkakin ekstravasaation aiheuttamaa paikallista nekroosia on raportoitu erittäin harvoin, Caelyx pegylated liposomal -valmistetta on pidettävä ärsyttävänä aineena. Eläinkokeet osoittavat, että doksorubisiinihydrokloridin annostelu liposomimuodossa vähentää ekstravasaatioon liittyvän vaurion mahdollisuutta. Jos merkkejä tai oireita ekstravasaatiosta ilmenee (esim. pistelyä, eryteemaa), infuusio tulee välittömästi keskeyttää ja aloittaa se uudelleen toiseen laskimoon. Ekstravasaatiokohdan hoito jääpussilla noin 30 minuutin ajan saattaa lievittää paikallisreaktiota. Caelyx pegylated liposomal -valmistetta ei saa antaa lihakseen eikä ihon alle.

Aikaisempi sädehoidon aiheuttama ihoreaktio on harvoissa tapauksissa uusiutunut Caelyx pegylated liposomal -hoidon yhteydessä.

Valmisteen markkinoille tulon jälkeiset tiedot

Caelyx pegylated liposomal -valmisteen markkinoille tulon jälkeen todetut haittavaikutukset on kuvattu taulukossa 9. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti:

hyvin yleinen≥ 1/10
yleinen≥ 1/100, < 1/10
melko harvinainen≥ 1/1 000, < 1/100
harvinainen≥ 1/10 000, < 1/1 000
hyvin harvinainen< 1/10 000, mukaan lukien yksittäiset ilmoitukset

Taulukko 9. Caelyx pegylated liposomal -valmisteen markkinoille tulon jälkeen todetut haittavaikutukset
Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)
Hyvin harvinainenSekundaariset suun kasvaimet1
Verisuonisto
Melko harvinainenLaskimotromboembolia, mukaan lukien tromboflebiitti, laskimotromboosi ja keuhkoembolia
Iho ja ihonalainen kudos
HarvinainenLikenoidi keratoosi
Hyvin harvinainenErythema multiforme, Stevens-Johnsonin oireyhtymä ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi
1 Sekundaarisia suun kasvaimia on raportoitu potilailla, jotka ovat altistuneet pitkäaikaisesti Caelyx pegylated liposomal -valmisteelle (hoito on kestänyt yli vuoden) tai jotka ovat saaneet yli 720 mg/m2 kumulatiivisen annoksen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).


Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta: www.fimea.fi.

Yliannostus

Akuutti doksorubisiinihydrokloridin yliannostus pahentaa toksisia vaikutuksia, kuten mukosiittia, leukopeniaa ja trombosytopeniaa. Akuutista yliannoksesta kärsivän vaikeasti luuydinsuppressoidun potilaan hoito tapahtuu sairaalassa. Hoitoon kuuluu antibioottien käyttö, verihiutale- ja granulosyyttitransfuusiot ja mukosiitin oireenmukainen hoito.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat (antrasykliinit ja vastaavat aineet), ATC-koodi: L01DB01.

Vaikutusmekanismi

Caelyx pegylated liposomal -valmisteen vaikuttava aine on doksorubisiinihydrokloridi. Se on sytotoksinen antrasykliiniantibiootti, jota tuottaa Streptomyces peucetius var. caesius. Doksorubisiinin tarkkaa antituumorivaikutuksen mekanismia ei tunneta. Yleisesti oletetaan, että DNA-, RNA- ja proteiinisynteesin esto aiheuttaa suurimman osan sytotoksisista vaikutuksista. Tämä johtuu todennäköisesti antrasykliinin asettumisesta vierekkäisten emäsparien väliin DNA:n kaksoiskierteessä ja siitä johtuvasta kaksoiskierteen avautumisen estymisestä replikaation yhteydessä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Faasi III:n satunnaistettu tutkimus Caelyx pegylated liposomal vs. doksorubisiini tehtiin 509:llä metastasoitunutta rintasyöpää sairastavalla potilaalla. Tutkimussuunnitelmassa määritetty tavoite osoittaa Caelyx pegylated liposomal -valmisteen ja doksorubisiinin yhdenvertaisuus (non-inferiority) saavutettiin. Taudin etenemisen pysähtymistä kuvaavan suureen PFS:n (progression-free survival) riskisuhde HR (hazard ratio) oli 1,00 (95 % CI = 0,82−1,22). Hoidon riskisuhteen PFS, kun se mukautettiin ennustaviin muuttujiin, oli yhtäpitävä ITT-perusjoukon PFS:n kanssa.

Sydäntoksisuutta arvioiva perusanalyysi osoitti sydäntapahtuman kehittymisen vaaran kumulatiivisen antrasykliiniannoksen funktiona olevan Caelyx pegylated liposomal -valmisteella merkitsevästi alhaisempi kuin doksorubisiinilla (HR = 3,16, p < 0,001). Kun kumulatiiviset annokset olivat suurempia kuin 450 mg/m2, Caelyx pegylated liposomal -valmisteella ei havaittu sydänvaikutuksia.

Faasi III:n vertaileva tutkimus Caelyx pegylated liposomal -valmisteella ja topotekaanilla tehtiin 474 potilaalla, joilla oli epiteliaalinen munasarjasyöpä ja joilla ensisijainen platinayhdisteeseen perustunut kemoterapiahoito oli epäonnistunut. Caelyx pegylated liposomal -potilailla kokonaiselossaoloajassa saavutettu hyöty (overall survival, OS) oli suurempi kuin topotekaania saaneilla potilailla; tätä kuvasi riskisuhde (HR) 1,216 (95 % CI: 1,000; 1,478), p = 0,050. Yhden, kahden ja kolmen vuoden eloonjäämisluvut olivat Caelyx pegylated liposomal -valmisteella 56,3 %, 34,7 % ja 20,2 % sekä topotekaanilla vastaavasti 54,0 %, 23,6 % ja 13,2 %.

Platinasensitiivisten potilaiden alaryhmässä ero oli suurempi: riskisuhde HR oli 1,432 (95 % CI: 1,066; 1,923), p = 0,017. Yhden, kahden ja kolmen vuoden eloonjäämisluvut olivat Caelyx pegylated liposomal -valmisteella 74,1 %, 51,2 % ja 28,4 % sekä topotekaanilla vastaavasti 66,2 %, 31,0 % ja 17,5 %.

Hoidot platinarefraktoristen potilaiden alaryhmässä olivat samanlaiset: riskisuhde HR oli 1,069 (95 % CI: 0,823; 1,387), p = 0,618. Yhden, kahden ja kolmen vuoden eloonjäämisluvut olivat Caelyx pegylated liposomal -valmisteella 41,5 %, 21,1 % ja 13,8 % sekä topotekaanilla vastaavasti 43,2 %, 17,2 % ja 9,5 %.

646 potilaalla tehdyssä faasi III:n satunnaistetussa, avoimessa, rinnakkaisryhmä- ja monikeskustutkimuksessa verrattiin Caelyx pegylated liposomal -valmisteen ja bortetsomibin yhdistelmähoidon turvallisuutta ja tehoa pelkkään bortetsomibiin multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet vähintään yhtä hoitoa ja joilla tauti ei edennyt antrasykliinihoidon aikana. Ensisijaisena päätepisteenä olleessa muuttujassa, ajassa taudin etenemiseen (TTP, time to progression), todettiin merkitsevä paraneminen potilailla, jotka saivat Caelyx pegylated liposomal -valmisteen ja bortetsomibin yhdistelmähoitoa verrattuna pelkkää bortetsomibia saaneisiin. Tämän osoitti riskin aleneminen (RR, risk reduction) 35 % (95 % CI: 21−47 %), p < 0,0001 (perustui 407 TTP-tapahtumaan). Mediaani TTP oli 6,9 kuukautta pelkkää bortetsomibia saaneilla potilailla ja 8,9 kuukautta Caelyx pegylated liposomal -valmisteen ja bortetsomibin yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla. Tutkimussuunnitelman mukainen välianalyysi (perustui 249 TTP-tapahtumaan) aiheutti tutkimuksen keskeyttämisen ennenaikaisesti tehon vuoksi. Tämä välianalyysi osoitti TTP:n riskin alenemaksi 45 % (95 % CI: 29−57 %), p < 0,0001. TTP:n mediaani oli 6,5 kuukautta pelkkää bortetsomibia saaneilla potilailla ja 9,3 kuukautta Caelyx pegylated liposomal -valmistetta ja bortetsomibia yhdistelmähoitona saaneilla potilailla. Nämä tulokset, vaikka eivät olleetkaan täysiaikaisia, muodostivat tutkimussuunnitelmassa määritellyn loppuanalyysin. Seuranta-ajan (8,6 vuotta, mediaani) jälkeen tehty kokonaiselossaoloajan (OS) loppuanalyysi ei osoittanut kokonaiselossaoloajassa merkittäviä eroja näiden kahden hoitoryhmän välillä. Bortetsomibimonoterapiaa saaneiden potilaiden kokonaiselossaoloajan mediaani oli 30,8 kuukautta (95 % CI: 25,2–36,5 kuukautta), ja Caelyx pegylated liposomal -valmistetta ja bortetsomibia yhdistelmähoitona saaneiden potilaiden kokonaiselossaoloajan mediaani oli 33,0 kuukautta (95 % CI: 28,9–37,1 kuukautta).

Farmakokinetiikka

Caelyx pegylated liposomal on doksorubisiinihydrokloridin pitkävaikutteinen pegyloitu liposomaalinen muoto. Pegyloidun liposomin pinnalle on istutettu hydrofiilisiä metoksipolyetyleeniglykolipolymeerijaksoja (MPEG). Nämä liposomipinnan lineaariset MPEG-ryhmät muodostavat suojaavan kerroksen, joka vähentää interaktioita lipidikaksoiskerroksen ja plasman komponenttien välillä. Tästä syystä Caelyx pegylated liposomal -valmisteen liposomit pysyvät kauemmin verenkierrossa. Pegyloidut liposomit ovat niin pieniä (keskimääräinen halkaisija noin 100 nm), että ne kulkeutuvat kokonaisina tuumorin vaurioituneen verisuonen seinämän läpi. Pegyloitujen liposomien on osoitettu penetroituvan verisuonista kudokseen ja kertyvän tuumoreihin hiirten C-26 paksusuolisyövässä sekä transgeenisissä hiirissä, joilla on KS:n kaltaisia leesioita. Pegyloiduilla liposomeilla on myös heikosti läpäisevä lipidimatriksi sekä sisäinen vesiliukoinen puskurisysteemi, jotka yhdessä pitävät doksorubisiinihydrokloridin kapseloituna liposomiin niin kauan kuin ne ovat verenkierrossa.

Caelyx pegylated liposomal -valmisteen farmakokinetiikka plasmassa poikkeaa merkittävästi kirjallisuudessa esitetystä tavanomaisen doksorubisiinihydrokloridin kinetiikasta. Pienimmillä annoksilla (10−20 mg/m2) Caelyx pegylated liposomal -valmisteen farmakokinetiikka on lineaarista. 10−60 mg/m2 annosalueella Caelyx pegylated liposomal -valmisteen farmakokinetiikka ei ole lineaarista. Tavanomainen doksorubisiinihydrokloridi jakautuu laajasti kudoksiin (jakaantumistilavuus 700−1100 l/m2) ja sillä on nopea puhdistuma (24−73 l/h/m2). Caelyx pegylated liposomal -valmisteen farmakokineettinen profiili sen sijaan osoittaa, että Caelyx pegylated liposomal pysyy etupäässä verenkierrossa ja doksorubisiinin puhdistuma verestä riippuu kantajaliposomista. Doksorubisiini pääsee vaikuttamaan vasta, kun liposomit pääsevät kudokseen.

Caelyx pegylated liposomal -valmisteen plasmapitoisuus ja AUC-arvot, jotka edustavat pääasiassa pegyloitua liposomaalista doksorubisiinihydrokloridia (sisältää 90−95 % mitatusta doksorubisiinista), ovat vastaavilla annoksilla merkittävästi korkeampia kuin tavanomaisilla doksorubisiinihydrokloridivalmisteilla.

Caelyx pegylated liposomal -valmistetta ei tule käyttää vaihdellen toisentyyppisten doksorubisiinihydrokloridivalmisteiden muotojen kanssa.

Populaatiofarmakokinetiikka

Caelyx pegylated liposomal -valmisteen farmakokinetiikkaa tutkittiin 120 potilaalla 10:stä eri kliinisestä tutkimuksesta käyttäen populaatiofarmakokineettistä lähestymistapaa. Caelyx pegylated liposomal -valmisteen farmakokinetiikkaa 10−60 mg/m2 annosalueella kuvasi parhaiten kaksiosainen ei-lineaarinen malli, jossa 0-kertaluokan vaihetta seuraa Michaelis-Mentenin eliminaatio. Caelyx pegylated liposomal -valmisteen sisäisen puhdistuman keskiarvo oli 0,030 l/h/m2 (vaihteluväli 0,008−0,152 l/h/m2) ja keskeisen jakautumistilavuuden keskiarvo oli 1,93 l/m2 (vaihteluväli 0,96−3,85 l/m2) vastaten plasman tilavuutta. Näennäinen puoliintumisaika vaihteli välillä 24−231 tuntia, keskiarvo 73,9 tuntia.

Rintasyöpäpotilaat

Caelyx pegylated liposomal -valmisteen farmakokinetiikka määritettiin 18 rintasyöpäpotilaalla ja se oli samanlainen kuin suuressa 120:n eri syöpiä sairastavien potilaiden populaatiossa määritetty. Sisäisen puhdistuman keskiarvo oli 0,016 l/h/m2 (vaihteluväli 0,008−0,027 l/h/m2) ja keskeisen jakautumistilavuuden keskiarvo oli 1,46 l/m2 (vaihteluväli 1,10−1,64 l/m2). Näennäisen puoliintumisajan keskiarvo oli 71,5 tuntia (vaihteluväli 45,2−98,5 tuntia).

Munasarjasyöpäpotilaat

Caelyx pegylated liposomal -valmisteen farmakokinetiikka määritettiin 11 munasarjasyöpäpotilaalla ja se oli samanlainen kuin suuressa 120:n eri syöpiä sairastavien potilaiden populaatiossa määritetty. Sisäisen puhdistuman keskiarvo oli 0,021 l/h/m2 (vaihteluväli 0,009−0,041 l/h/m2) ja keskeisen jakautumistilavuuden keskiarvo 1,95 l/m2 (vaihteluväli 1,67−2,40 l/m2). Näennäisen puoliintumisajan keskiarvo oli 75,0 tuntia (vaihteluväli 36,1−125 tuntia).

AIDSiin liittyvää KS:aa sairastavat potilaat

Caelyx pegylated liposomal -valmisteen farmakokinetiikkaa plasmassa tutkittiin 23 KS-potilaalla, jotka saivat 20 mg/m2 -kerta-annoksia 30 minuutin infuusioina. Caelyx pegylated liposomal -valmisteen farmakokineettiset muuttujat (pääasiassa pegyloitu liposomaalinen doksorubisiinihydrokloridi ja vapaa doksorubisiinihydrokloridi matalina pitoisuuksina) 20 mg/m2 annosten jälkeen on esitetty taulukossa 10.

Taulukko 10. Farmakokineettiset muuttujat Caelyx pegylated liposomal -hoitoa saaneilla AIDSiin liittyvää KS:aa sairastavilla potilailla
 

Keskiarvo ± SE

Muuttuja

20 mg/m2
(n = 23)

Plasman huippupitoisuus* (µg/ml)8,34 ± 0,49
Plasmapuhdistuma (l/h/m2)0,041 ± 0,004
Jakaantumistilavuus (l/m2)2,72 ± 0,120
AUC (µg/ml · h)590 ± 58,7
λ1 puoliintumisajat (h)5,2 ± 1,4
λ2 puoliintumisajat (h)55,0 ± 4,8

*Mitattu 30 minuutin infuusion lopussa.

 

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Eläinkokeissa Caelyx pegylated liposomal -valmisteen toksisuusprofiili toistetuilla annoksilla on hyvin samankaltainen kuin ihmisillä, jotka saavat pitkäaikaista tavanomaista doksorubisiinihydrokloridihoitoa infuusioina. Caelyx pegylated liposomal -valmisteessa pegyloituihin liposomeihin kapseloitu doksorubisiinihydrokloridi muuttaa vaikutusten voimakkuutta seuraavasti.

Kardiotoksisuus

Tutkimukset kaniineilla ovat osoittaneet, että kardiotoksisuus on Caelyx pegylated liposomal -valmisteella vähäisempää kuin tavanomaisilla doksorubisiinihydrokloridivalmisteilla.

Ihotoksisuus

Eläinkokeissa Caelyx pegylated liposomal -valmisteen toistetut annokset kliinistä käyttöä vastaavilla annoksilla aiheuttivat rotille ja koirille vaikeita ihotulehduksia ja haavaumia. Koirilla tehdyissä tutkimuksissa näiden leesioiden esiintyvyys ja vaikeusaste pienenivät, kun annosta vähennettiin ja annosvälejä pidennettiin. Samantapaisia kämmenten ja jalkapohjien punoittavia, laikukkaita iholeesioita on kuvattu potilailla, jotka saivat Caelyx pegylated liposomal -valmistetta pitkäaikaisesti laskimonsisäisinä infuusioina (ks. kohta Haittavaikutukset).

Anafylaktinen vaikutus

Annettaessa lumelääkkeenä pegyloituja liposomeja toistettuina annoksina koirille, ne aiheuttivat akuuttia hypotensiota, limakalvojen kalpeutta, syljen eritystä, oksentamista sekä ajoittaista yliaktiivisuutta ja sitä seuraavaa aktiivisuuden vähenemistä ja letargiaa. Caelyx pegylated liposomal -valmisteella ja tavanomaisella doksorubisiinilla hoidetuissa koirissa huomattiin vastaava, mutta vähäisempi vaikutus.

Edeltävä antihistamiinihoito vähensi hypotensiota. Vaikutukset eivät kuitenkaan olleet hengenvaarallisia, ja koirat toipuivat nopeasti hoidon lopettamisen jälkeen.

Paikallinen toksisuus

Ihonalaiset siedettävyyskokeet osoittavat, että Caelyx pegylated liposomal -valmiste aiheuttaa mahdollisen ekstravasaation jälkeen vähemmän paikallista ärsytystä tai kudosvaurioita kuin tavanomainen doksorubisiinihydrokloridi.

Mutageenisuus ja karsinogeenisuus

Tutkimuksia Caelyx pegylated liposomal -valmisteella ei ole tehty. Doksorubisiinihydrokloridi, Caelyx pegylated liposomal -valmisteen vaikuttava aine, on mutageeninen ja karsinogeeninen. Pegyloidut liposomit eivät ole mutageenisia eivätkä genotoksisia.

Vaikutukset lisääntymiskykyyn

Caelyx pegylated liposomal -valmiste aiheutti 36 mg/kg kerta-annoksella hiirille munasarjojen ja kivesten atrofiaa, jonka vaikeusaste vaihteli lievästä kohtalaiseen. Toistetut ≥ 0,25 mg/kg/vrk -annokset aiheuttivat kivesten painon alenemista ja hypospermiaa rotilla. Siementiehyiden diffuusia degeneraatiota ja merkittävää siittiötuotannon vähenemistä havaittiin koirissa, joille annettiin 1 mg/kg/vrk toistettuina annoksina (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Munuaistoksisuus

Tutkimus on osoittanut, että yksittäinen laskimoon annettu Caelyx pegylated liposomal -annos, joka on yli kaksinkertainen hoitoannokseen verrattuna, aiheuttaa munuaistoksisuutta apinoissa. Munuaistoksisuutta on havaittu jopa pienemmilläkin doksorubisiinihydrokloridin kerta-annoksilla rotissa ja kaniineissa. Koska Caelyx pegylated liposomal -valmisteen markkinoillaolon aikaiset turvallisuustiedot ihmisellä eivät viittaa merkittävään munuaistoksisuuden vaaraan, näillä apinoilla tehdyillä löydöksillä ei mahdollisesti ole merkitystä arvioitaessa riskiä ihmiselle.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

α-(2-[1,2-distearoyyli-sn-glysero(3)fosfo-oksi]etyylikarbamoyyli)-ω-metoksipoly(oksietyleeni)-40 natriumsuola (MPEG-DSPE)
täysin hydrattu soijafosfatidyylikoliini (HSPC)
kolesteroli
ammoniumsulfaatti
sakkaroosi
histidiini
injektionesteisiin käytettävä vesi
kloorivetyhappo (pH:n säätöön)
natriumhydroksidi (pH:n säätöön)

Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet.

Kestoaika

20 kuukautta.

Laimentamisen jälkeen:

  • Kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen säilyvyyden on osoitettu olevan 24 tuntia 2 °C - 8 °C:ssa.
  • Mikrobiologiselta kannalta tuote tulee käyttää välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, säilytysaika ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eivätkä saisi ylittää 24 tuntia 2 °C - 8 °C:ssa.
  • Käyttämättä jäänyt liuos on hävitettävä.

Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C - 8 °C). Ei saa jäätyä.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

CAELYX infuusiokonsentraatti, liuosta varten
2 mg/ml 10 ml (555,19 €)

PF-selosteen tieto

Injektiopullo, tyyppi I lasia, jossa silikonoitu harmaa bromobutyylitulppa ja alumiinisuljin. Pullosta saatava määrä on 10 ml (20 mg).

Caelyx pegylated liposomal -valmistetta on saatavilla yksittäispakkauksena.

Valmisteen kuvaus:

Steriili, läpikuultava, punainen suspensio.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Älä käytä liuosta, jossa on merkkejä saostumisesta tai vastaavasta.

Caelyx pegylated liposomal -liuoksen käsittelyssä on noudatettava varovaisuutta. Käsineiden käyttö on tarpeen. Jos Caelyx pegylated liposomal -valmistetta joutuu iholle tai limakalvolle, pese alueet välittömästi ja perusteellisesti saippualla ja vedellä. Caelyx pegylated liposomal -valmistetta tulee käsitellä ja se tulee hävittää vastaavalla tavalla kuin muut syöpälääkkeet paikallisten vaatimusten mukaan.

Caelyx pegylated liposomal -valmisteen määrä riippuu suositellusta annoksesta ja potilaan kehon pinta-alasta. Ota tarvittava määrä Caelyx pegylated liposomal -valmistetta steriiliin ruiskuun. Työskentele aseptisesti, sillä Caelyx pegylated liposomal -valmiste ei sisällä säilytysaineita eikä bakteriostaattisia aineita. Sopiva määrä Caelyx pegylated liposomal -infuusiokonsentraattia on laimennettava 50 mg/ml (5 %) glukoosi-infuusionesteeseen ennen infuusiota. Jos annos on alle 90 mg, laimenna Caelyx pegylated liposomal -valmiste 250 ml:aan ja jos annos on vähintään 90 mg, laimenna Caelyx pegylated liposomal -valmiste 500 ml:aan. Liuos voidaan antaa 60 tai 90 minuutin infuusiona, kuten kohdassa Annostus ja antotapa esitetään.

Muiden laimennusliuosten kuin 50 mg/ml (5 %) glukoosi-infuusionesteen käyttö, tai bakteriostaattiset aineet, kuten bentsyylialkoholi, voivat aiheuttaa valmisteessa saostumista.

On suositeltavaa, että Caelyx pegylated liposomal -infuusioletku yhdistetään 50 mg/ml (5 %) glukoosi-laskimoinfuusioletkun sivuhaaraan. Infuusio voidaan antaa perifeeriseen laskimoon. Älä käytä laskimolinjassa suodatinta.

Korvattavuus

CAELYX infuusiokonsentraatti, liuosta varten
2 mg/ml 10 ml

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

L01DB01

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

30.10.2019

Yhteystiedot

JANSSEN-CILAG OY
Vaisalantie 2
02130 Espoo


020 753 1300
www.janssen.com/finland
jacfi@its.jnj.com
Vain tekstiviestit: 04573 950 730