CAELYX PEGYLATED LIPOSOMAL infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2 mg/ml

Yksi millilitra Caelyx pegylated liposomal -valmistetta sisältää 2 mg doksorubisiinihydrokloridia pegyloidussa liposomaalisessa muodossa.

Caelyx pegylated liposomal -valmisteessa doksorubisiinihydrokloridi on kapseloitu liposomeihin, joiden pintaan on liitetty metoksipolyetyleeniglykolia (MPEG). Tämä menetelmä tunnetaan pegylaationa ja se suojaa liposomeja niin, ettei mononukleaarinen fagosyyttijärjestelmä (MPS) havaitse niitä, jolloin niiden verenkierrossa esiintyvä aika pitenee.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan
Sisältää täysin hydrattua soijafosfatidyylikoliinia (soijapavuista), ks. kohta Vasta-aiheet.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti).

Caelyx pegylated liposomal on tarkoitettu:

• Monoterapiana metastasoituneen rintasyövän hoitoon, kun tilaan liittyy lisääntynyt sydänkomplikaatioiden riski.
• Edenneen munasarjasyövän hoitoon naisille, joilla ensisijainen kemoterapiahoito platinavalmisteella ei tehonnut.
• Yhdessä bortetsomibin kanssa etenevän multippelin myelooman hoitoon potilaille, jotka ovat saaneet aiemmin vähintään yhtä hoitoa ja joille on jo tehty luuydinsiirto tai joille luuydinsiirto ei sovellu.
• AIDSiin liittyvän Kaposin sarkooman (KS) hoitoon potilaille, joilla on alhaiset määrät CD4-positiivisia lymfosyyttejä (< 200 solua/mm³) sekä laaja-alainen mukokutaaninen tai viskeraalinen sairaus.
  Caelyx pegylated liposomal -valmistetta voidaan käyttää joko ensisijaisena tai toissijaisena systeemisenä kemoterapiana niille AIDS-KS-potilaille, joiden tauti on edennyt huolimatta systeemisestä yhdistelmähoidosta tai jotka eivät ole sitä sietäneet. Aikaisempaan systeemiseen yhdistelmähoitoon on kuulunut vähintään kaksi seuraavista lääkeaineista: vinka-alkaloidi, bleomysiini ja tavanomainen doksorubisiini (tai muu antrasykliini).

Valmistetta tulisi antaa vain sytotoksisten aineiden käyttöön perehtyneen onkologin valvonnassa.

Caelyx pegylated liposomal -valmistetta tulisi antaa vain sytotoksisten aineiden käyttöön perehtyneen kokeneen onkologin valvonnassa.

Caelyx pegylated liposomal -valmisteella on ainutlaatuiset farmakokineettiset ominaisuudet eikä sitä tule käyttää vaihdellen toisentyyppisten doksorubisiinihydrokloridivalmisteiden kanssa.

Annostus

Rintasyöpä/munasarjasyöpä

Caelyx pegylated liposomal annetaan laskimoon 50 mg/m² annoksena joka neljäs viikko niin kauan kuin tauti ei etene ja potilas sietää hoidon.

Multippeli myelooma

Caelyx pegylated liposomal -valmistetta annetaan 30 mg/m² 3 viikon pituisen bortetsomibi-hoitojakson neljäntenä päivänä yhden tunnin kestoisena infuusiona heti bortetsomibi-infuusion jälkeen. Bortetsomibi-hoito käsittää 1,3 mg/m² annokset päivinä 1, 4, 8 ja 11, 3 viikon välein. Hoitoa jatketaan niin kauan kuin potilas saa tyydyttävän vasteen ja sietää hoidon. Neljäntenä annospäivänä kummankin lääkkeen antoa voidaan lykätä jopa 48 tuntia lääketieteellisen tarpeen mukaan. Bortetsomibi-annosten välin tulee olla vähintään 72 tuntia.

AIDSiin liittyvä KS

Caelyx pegylated liposomal -valmistetta annetaan 20 mg/m² laskimoon joka toinen tai kolmas viikko. Annosten välin tulee olla vähintään 10 vuorokautta, koska muutoin lääke saattaa kumuloitua ja toksisuuden mahdollisuus kasvaa. Hoitoa suositellaan annettavan kahdesta kolmeen kuukautta terapeuttisen vasteen saavuttamiseksi. Hoitoa tulee jatkaa tarpeen mukaan vasteen ylläpitämiseksi.

Kaikki potilaat

Jos potilaalle ilmaantuu varhaisia infuusioreaktion oireita tai merkkejä (ks. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset), infuusio keskeytetään välittömästi, annetaan asianmukainen esilääkitys (antihistamiini ja/tai lyhytvaikutteinen kortikosteroidi) ja infuusio käynnistetään uudelleen hitaammalla nopeudella.

Ohjeet Caelyx pegylated liposomal -annoksen muuttamisesta

Annosta voidaan pienentää tai myöhentää, jotta saadaan hallintaan sellaiset haittavaikutukset, kuten kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesia (PPE), stomatiitti tai hematologinen toksisuus. Ohjeet Caelyx pegylated liposomal -annoksen muuttamisesta haittavaikutuksen seurauksena annetaan alla olevassa taulukossa. Näissä taulukoissa toksisuuden luokittelu perustuu NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) -kriteereihin.

Taulukoissa ohjeet annoksen muuttamiseksi PPE:n (taulukko 1) ja stomatiitin (taulukko 2) vuoksi noudattavat kliinisissä tutkimuksissa rinta- tai munasarjasyövän hoidossa käytettyä annoksen muuttamista (suositellun 4 viikon hoitosyklin muuttaminen); jos näitä haittavaikutuksia todetaan AIDSiin liittyvää KS:aa sairastavilla potilailla, suositeltua 2−3 viikon hoitosykliä voidaan muuttaa vastaavalla tavalla.

Taulukossa ohjeet annoksen muuttamiseksi hematologisen toksisuuden vuoksi (taulukko 3) noudattavat kliinisissä tutkimuksissa ainoastaan rinta- tai munasarjasyöpäpotilaiden hoidossa käytettyä annoksen muuttamista. Annoksen muuttaminen AIDSiin liittyvää KS:aa sairastavilla potilailla on esitetty taulukon 4 jälkeen.

Multippeli myelooma -potilaille, jotka saavat Caelyx pegylated liposomal -valmistetta yhdessä bortetsomibin kanssa ja joille ilmaantuu PPE tai stomatiitti, Caelyx pegylated liposomal -valmisteen annosta muutetaan yllä olevien taulukoiden 1 ja 2 mukaisesti. Taulukossa 4 (alla) on aikataulu muille kliinisessä tutkimuksessa tehdyille annosmuutoksille multippeli myelooma -potilailla, jotka saivat Caelyx pegylated liposomal -valmistetta ja bortetsomibia yhdistelmähoitona. Yksityiskohtaisempaa tietoa bortetsomibin annostuksesta ja annoksen muuttamisesta löytyy bortetsomibin valmisteyhteenvedosta.

Caelyx pegylated liposomal ‑hoitoa saavilla AIDSiin liittyvää KS:aa sairastavilla potilailla hematologinen toksisuus saattaa vaatia annoksen pienentämistä tai hoidon keskeyttämistä tai hoidon siirtämistä myöhempään ajankohtaan. Caelyx pegylated liposomal ‑hoito tulee väliaikaisesti lopettaa potilailla, joiden absoluuttinen neutrofiilimäärä on < 1 000/mm³ (< 1 x 10⁹/l) ja/tai verihiutalemäärä on < 50 000/mm³ (< 50 x 10⁹/l). G-CSF (tai GM-CSF) ‑kasvutekijää voidaan antaa seuraavissa sykleissä samanaikaisena tukihoitona verenkuvamuutoksiin, kun neutrofiilimäärä on < 1 000/mm³ (< 1 x 10⁹/l).

Maksan vajaatoiminta

Caelyx pegylated liposomal -valmisteen farmakokinetiikka oli samanlainen pienellä potilasjoukolla, joiden bilirubiiniarvot olivat koholla, kuin niillä potilailla, joilla kokonaisbilirubiini oli normaali. Kunnes saadaan lisää tietoa, on kuitenkin tarpeen alentaa Caelyx pegylated liposomal -annosta niillä potilailla, joiden maksan toiminta on heikentynyt. Tämä perustuu rinta- ja munasarjasyöpäpotilailla tehdyistä tutkimuksista saatuihin tietoihin seuraavasti: hoidon alussa, jos bilirubiiniarvo on 1,2−3,0 mg/dl, ensimmäistä annosta pienennetään 25 %. Jos bilirubiiniarvo on yli 3,0 mg/dl, ensimmäistä annosta pienennetään 50 %. Jos potilas sietää ensimmäisen annoksen ilman seerumin bilirubiiniarvon tai maksaentsyymien nousua, toisen hoitosyklin annos voidaan nostaa seuraavalle annostasolle. Toisin sanoen, jos ensimmäistä annosta pienennettiin 25 %, toisen syklin annos voidaan nostaa täyteen annokseen. Jos ensimmäistä annosta pienennettiin 50 %, toisen syklin annos voidaan nostaa 75 %:iin täydestä annoksesta. Seuraavissa sykleissä annos voidaan nostaa täyteen annokseen, jos potilas sietää sen. Caelyx pegylated liposomal -valmistetta voidaan antaa potilaille, joilla on maksametastaaseja ja samanaikaisesti bilirubiini- ja maksaentsyymiarvot kohonneet enintään 4 kertaa normaaliarvon ylärajan tasolle. Ennen Caelyx pegylated liposomal -valmisteen antoa maksan toiminta tulee arvioida tavanomaisin maksan toimintakokein, esim. ALAT/ASAT, alkalinen fosfataasi ja bilirubiini.

Munuaisten vajaatoiminta

Koska doksorubisiini metaboloituu maksassa ja erittyy sappeen, annoksen säätö ei liene tarpeen. Populaatiofarmakokineettiset tiedot (määritetty kreatiniinipuhdistuma välillä 30-156 ml/min) osoittavat, että munuaisten toiminta ei vaikuta Caelyx pegylated liposomal -valmisteen puhdistumaan. Farmakokineettistä tietoa ei ole saatavilla potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 30 ml/min.

AIDSiin liittyvää KS:aa sairastavat potilaat, joilta on poistettu perna

Koska Caelyx pegylated liposomal -valmisteen käytöstä näillä potilailla ei ole kokemusta, sen käyttöä ei suositella.

Pediatriset potilaat

Tietoja käytöstä lasten lääkkeeksi on vähän. Caelyx pegylated liposomal -valmisteen käyttöä ei suositella alle 18-vuotiaille lapsille.

Iäkkäät

Populaatioon perustuva analyysi osoittaa, että tutkitulla välillä (21−75 vuotta) ikä ei muuttanut merkitsevästi Caelyx pegylated liposomal -valmisteen farmakokinetiikkaa.

Antotapa

Caelyx pegylated liposomal annetaan infuusiona laskimoon. Ks. kohdasta Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja muut lääkkeen käsittelyssä huomioon otettavat varotoimet.

Caelyx pegylated liposomal -valmistetta ei saa antaa boluksena eikä laimentamattomana dispersiona. On suositeltavaa, että Caelyx pegylated liposomal -infuusioletku yhdistetään 50 mg/ml (5 %) glukoosi-laskimoinfuusioletkun sivuhaaraan lisälaimennuksen aikaansaamiseksi sekä tromboosi- ja ekstravasaatiovaaran minimoimiseksi. Infuusio voidaan antaa perifeeriseen laskimoon. Laskimolinjassa ei tule käyttää suodattimia. Caelyx pegylated liposomal -valmistetta ei saa antaa lihakseen eikä ihon alle (ks. kohta Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet).

Jos annos < 90 mg: laimenna Caelyx pegylated liposomal 250 ml:aan 50 mg/ml (5 %) glukoosi-infuusionestettä.

Jos annos ≥ 90 mg: laimenna Caelyx pegylated liposomal 500 ml:aan 50 mg/ml (5 %) glukoosi-infuusionestettä.

Rintasyöpä / munasarjasyöpä / multippeli myelooma

Infuusioreaktioiden vaaran vähentämiseksi ensimmäinen annos tulee antaa enintään nopeudella 1 mg/minuutti. Jos infuusioreaktioita ei havaita, seuraavat Caelyx pegylated liposomal -annokset voidaan antaa 60 minuutin infuusioina.

Niille potilaille, joille ilmaantuu infuusioreaktio, infuusion antamista tulisi muuttaa seuraavasti: 5 % kokonaisannoksesta annetaan hitaana infuusiona ensimmäisten 15 minuutin aikana. Jos potilas sietää tämän ilman reaktioita, infuusionopeus voidaan kaksinkertaistaa seuraavien 15 minuutin ajaksi. Jos potilas edelleen sietää tämän, loput infuusiosta voidaan antaa seuraavan tunnin aikana, jolloin infuusion kokonaiskesto on 90 minuuttia.

AIDSiin liittyvä KS

Caelyx pegylated liposomal -annos laimennetaan 250 ml:aan 50 mg/ml (5 %) glukoosi-infuusionestettä ja annetaan 30 minuutin infuusiona laskimoon.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, maapähkinälle tai soijalle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Caelyx pegylated liposomal -valmistetta ei saa käyttää sellaisen AIDS-KS:n hoidossa, jota pystytään tehokkaasti hoitamaan joko paikallisesti käytettävin lääkkein tai systeemisellä alfa-interferonilla.

Ottaen huomioon erot farmakokineettisissä profiileissa ja annostusaikatauluissa, Caelyx pegylated liposomal -valmistetta ei tule käyttää vaihdellen muiden doksorubisiinihydrokloridin muotojen kanssa.

Sydämeen kohdistuva toksisuus

On suositeltavaa, että kaikilta Caelyx pegylated liposomal -valmistetta saavilta potilailta otetaan EKG säännöllisin väliajoin. Tilapäiset EKG-muutokset, kuten T-aallon madaltuminen, S-T-segmentin lasku tai hyvänlaatuiset rytmihäiriöt, eivät vaadi Caelyx pegylated liposomal -hoidon keskeyttämistä. QRS-aallon madaltumista pidetään parempana merkkinä kardiotoksisuudesta. Jos tällainen muutos huomataan, tulee harkita sydänlihasbiopsiaa, jolla varmimmin voidaan todeta antrasykliinin aiheuttama sydänlihasvaurio.

EKG:tä tarkempia menetelmiä sydämen toiminnan arvioinnissa ja monitoroinnissa ovat vasemman kammion ejektiofraktion mittaaminen kaikukardiografialla tai mieluummin isotooppiventrikulografialla (MUGA). Näitä menetelmiä tulee käyttää aina ennen Caelyx pegylated liposomal -hoidon aloittamista sekä säännöllisesti hoidon aikana. Vasemman kammion toiminta on arvioitava ennen jokaista Caelyx pegylated liposomal -annosta, kun antrasykliinin elinaikainen kumulatiivinen annos on ylittänyt 450 mg/m².

Yllämainitut sydämen toiminnan seurantamenetelmät antrasykliinihoidon aikana tulee ottaa käyttöön seuraavassa järjestyksessä: EKG, vasemman kammion ejektiofraktion mittaus, sydänlihasbiopsia. Jos testien tulokset viittaavat Caelyx pegylated liposomal -valmisteen käyttöön liittyvään sydänvaurioon, hoidon jatkamisen hyödyllisyys on huolellisesti arvioitava suhteessa sydänlihasvaurion vaaraan.

Jos potilaalla on hoitoa vaativa sydänsairaus, Caelyx pegylated liposomal -valmistetta voidaan antaa vain, jos siitä saatava hyöty on suurempi kuin mahdollinen haitta.

Varovaisuutta on noudatettava, kun Caelyx pegylated liposomal -valmistetta annetaan potilaille, joiden sydämen toiminta on heikentynyt.

Kun epäillään kardiomyopatiaa eli kun vasemman kammion ejektiofraktio on huomattavasti alempi kuin hoitoa edeltänyt arvo ja/tai alempi kuin ennusteen kannalta merkittävä arvo (esim. < 45 %), sydänlihasbiopsiaa tulee harkita. On myös tarkoin arvioitava hoidon jatkamisesta saatavaa hyötyä suhteessa palautumattoman sydänvaurion vaaraan.

Kardiomyopatian aiheuttamaa kongestiivista sydämen vajaatoimintaa saattaa ilmetä äkillisesti ilman edeltäviä EKG-muutoksia ja jopa viikkoja hoidon lopettamisen jälkeen.

Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa Caelyx pegylated liposomal -valmistetta potilaille, jotka ovat aikaisemmin saaneet muita antrasykliinejä. Doksorubisiinihydrokloridin kokonaisannosta arvioitaessa tulee myös ottaa huomioon aiempi (tai samanaikainen) hoito kardiotoksisilla lääkeaineilla, kuten muilla antrasykliineillä/antrakinoneilla tai esimerkiksi 5-fluorourasiililla. Kardiotoksisuutta voi myös esiintyä kumulatiivisilla alle 450 mg/m²:n antrasykliiniannoksilla potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet mediastinaalista sädetystä tai potilailla, jotka saavat samanaikaista syklofosfamidihoitoa.

Sekä rinta- että munasarjasyövän hoidossa suositellun annoksen (50 mg/m²) kardiotoksinen turvallisuusprofiili on samanlainen kuin 20 mg/m² annoksen AIDS-KS-potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Luuydinsuppressio

Monet Caelyx pegylated liposomal -valmistetta saavat potilaat kärsivät luuydinsuppressiosta, joka johtuu aikaisemmasta HIV-taudista tai monista samanaikaisista tai aiemmista lääkityksistä, tai luuytimeen liittyvistä kasvaimista. Munasarjasyöpäpotilailla tehdyssä keskeisessä tutkimuksessa, jossa käytettiin 50 mg/m² annosta, luuydinsuppressio oli pääosin lievää tai kohtalaista ja palautuvaa eikä se liittynyt neutropeeniseen infektioon eikä sepsikseen. Lisäksi kontrolloidussa tutkimuksessa Caelyx pegylated liposomal vs. topotekaani hoitoon liittyvän sepsiksen ilmaantuvuus oli huomattavasti alhaisempi Caelyx pegylated liposomal -valmistetta saaneilla munasarjasyöpäpotilailla kuin topotekaaniryhmässä. Samanlainen luuydinsuppression alhainen ilmaantuvuus havaittiin metastasoitunutta rintasyöpää sairastavilla potilailla, jotka saivat Caelyx pegylated liposomal -valmistetta ensilinjan hoidon kliinisessä tutkimuksessa. Toisin kuin kokemukset rinta- tai munasarjasyöpäpotilailla osoittavat, luuydinsuppressio näyttää olevan AIDS-KS-potilailla annosta rajoittava haittavaikutus (ks. kohta Haittavaikutukset). Luuydinsuppressioriskin vuoksi verenkuva tulee tarkistaa useasti Caelyx pegylated liposomal -hoidon aikana ja vähintään ennen jokaista Caelyx pegylated liposomal -annosta.

Jatkuva vaikea luuydinsuppressio saattaa johtaa superinfektioon tai verenvuotoon.

Kun Caelyx pegylated liposomal -hoitoa verrattiin bleomysiini/vinkristiinihoitoon kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa AIDS-KS-potilailla, opportunistisia infektioita todettiin useammin Caelyx pegylated liposomal -valmistetta saaneilla potilailla. Tämä tulee tiedostaa ja ryhtyä tarvittaviin toimenpiteisiin.

Sekundaariset hematologiset maligniteetit

Kuten muillakin DNA:ta vahingoittavilla antineoplastisilla lääkeaineilla, sekundaarisia akuutteja myelooisia leukemioita ja myelodysplasioita on esiintynyt potilailla, jotka ovat saaneet yhdistelmähoitoa doksorubisiinin kanssa. Siksi jokaisen doksorubisiinia saavan potilaan veriarvoja on seurattava.

Sekundaariset suun kasvaimet

Sekundaarisia suun kasvaimia on raportoitu hyvin harvoin potilailla, jotka ovat altistuneet pitkäaikaisesti Caelyx pegylated liposomal -valmisteelle (hoito on kestänyt yli vuoden) tai jotka ovat saaneet yli 720 mg/m² kumulatiivisen Caelyx pegylated liposomal -annoksen. Sekundaarisia suusyöpiä on todettu sekä Caelyx pegylated liposomal -hoidon aikana että jopa kuuden vuoden kuluttua viimeisestä annoksesta. Potilaat pitää tutkia säännöllisesti sellaisten suun haavaumien tai oireiden varalta, jotka voivat viitata sekundaariseen suusyöpään.

Infuusion aiheuttamat reaktiot

Muutamia minuutteja Caelyx pegylated liposomal -infuusion aloittamisen jälkeen saattaa ilmetä vakavia ja toisinaan hengenvaarallisia infuusioreaktioita, joille on tunnusomaista allergian tai anafylaksian kaltaiset reaktiot. Niiden oireita ovat astma, punastelu, urtikariatyyppinen ihottuma, rintakipu, kuume, hypertensio, takykardia, kutina, hikoilu, hengästyminen, kasvojen turvotus, vilunväreet, selkäkipu, kiristävä tunne rinnassa ja kurkussa ja/tai hypotensio. Erittäin harvoin on infuusioreaktioiden yhteydessä havaittu myös kouristuskohtauksia. Oireet häviävät yleensä keskeyttämällä infuusio väliaikaisesti, eikä muuta lääkitystä tarvita. Näiden oireiden hoitoon käytettäviä lääkkeitä (esim. antihistamiineja, kortikosteroideja, adrenaliinia ja antikonvulsantteja) sekä ensiapuvälineet tulee kuitenkin olla välittömästi saatavilla. Useimmilla potilailla hoitoa voidaan jatkaa, kun kaikki oireet ovat hävinneet ilman uusiutumista. Infuusioreaktiot uusiutuvat harvoin ensimmäisen hoitosyklin jälkeen. Infuusioreaktioiden vaaran vähentämiseksi ensimmäinen annos tulee antaa enintään nopeudella 1 mg/minuutti (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesia (PPE)

Kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesialle tyypillistä ovat kivuliaat ja punoittavat makulaariset iho-oireet. Mikäli potilaalle ilmaantuu tällaisia oireita, ilmenevät ne yleensä kahden tai kolmen hoitosyklin jälkeen. Oireet häviävät tavallisesti 1–2 viikossa, mutta joissakin tapauksissa niiden täydelliseen häviämiseen voi kulua 4 viikkoa tai pidempään. Kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesian hoitona ja estohoitona on käytetty pyridoksiinia 50–150 mg päiväannostuksella sekä kortikosteroideja. Näitä hoitoja ei kuitenkaan ole tutkittu vaiheen III tutkimuksissa. Muita tapoja estää ja hoitaa kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesiaa ovat käsien ja jalkojen pitäminen viileinä viileän veden avulla (liottaminen, kylvyt tai uiminen), liiallisen lämmön tai kuuman veden välttäminen ja jalkoihin ja käsiin kohdistuvan paineen välttäminen (ei puristavia sukkia, käsineitä tai kenkiä). Kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesia näyttää liittyvän pääasiassa hoitoaikatauluun, joten oireyhtymää voidaan vähentää pidentämällä hoidon antoväliä 1–2 viikkoa (ks. kohta Annostus ja antotapa). Reaktio voi kuitenkin olla joillakin potilailla vaikea-asteinen ja invalidisoiva ja vaatia hoidon keskeyttämisen (ks. kohta Haittavaikutukset).

Interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)

Pegyloitua liposomaalista doksorubisiinia saavilla potilailla on todettu interstitiaalista keuhkosairautta (ILD), joka voi alkaa äkillisesti. Myös kuolemaan johtaneita tapauksia on esiintynyt (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos potilailla esiintyy hengitystieoireiden kuten hengenahdistuksen tai kuivan yskän pahenemista tai kuumetta, Caelyx pegylated liposomal -hoito on keskeytettävä ja potilas on tutkittava viipymättä. Jos interstitiaalinen keuhkosairaus varmistuu, Caelyx pegylated liposomal -hoito on lopetettava ja potilaalle on annettava asianmukaista hoitoa.

Ekstravasaatio

Vaikka ekstravasaation jälkeistä paikallista nekroosia on raportoitu hyvin harvoin, Caelyx pegylated liposomal ‑valmisteen katsotaan ärsyttävän kudoksia. Eläinkokeet osoittavat, että doksorubisiinihydrokloridin liposomaalisen koostumuksen käyttö vähentää ekstravasaatiovamman todennäköisyyttä. Jos ekstravasaation oireita tai löydöksiä (esim. pistely, punoitus) ilmaantuu, lopeta infuusion anto heti ja aloita infuusio toiseen laskimoon. Ekstravasaatiokohtaan voidaan laittaa jäitä noin 30 minuutin ajaksi paikallisen reaktion lievittämiseksi. Caelyx pegylated liposomal ‑valmistetta ei saa antaa lihakseen eikä ihon alle.

Diabeetikkopotilaat

Jokainen Caelyx pegylated liposomal -injektiopullo sisältää sakkaroosia ja lääke annostellaan 50 mg/ml (5 %) glukoosi-infuusionesteessä.

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yleiset haittatapahtumat, jotka vaativat annoksen muuttamista tai hoidon lopettamista, ks. kohta Haittavaikutukset.

Caelyx pegylated liposomal -valmisteella ei ole tehty varsinaisia yhteisvaikutustutkimuksia lääkevalmisteiden kanssa, vaikkakin faasi II:n yhdistelmätutkimuksia tavanomaisilla syöpälääkkeillä on tehty potilailla, joilla on gynekologisia maligniteetteja. Varovaisuutta tulee noudattaa, kun Caelyx pegylated liposomal -valmisteen kanssa samanaikaisesti käytetään lääkkeitä, joilla tiedetään olevan yhteisvaikutuksia tavanomaisen doksorubisiinihydrokloridin kanssa. Muiden doksorubisiinihydrokloridivalmisteiden tavoin Caelyx pegylated liposomal saattaa vahvistaa muiden syöpälääkkeiden toksisuutta. Kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla oli kiinteä kasvain (mukaan lukien rinta- ja munasarjasyöpä) ja jotka ovat saaneet samanaikaista syklofosfamidi- tai taksaanihoitoa, ei todettu uusia additiivisia haittavaikutuksia. Syklofosfamidin aiheuttaman hemorragisen kystiitin ja 6-merkaptopuriinin aiheuttaman maksatoksisuuden pahenemista on kuvattu AIDS-potilailla tavanomaisen doksorubisiinihydrokloridin yhteydessä. Varovaisuutta tulee noudattaa käytettäessä samanaikaisesti muita sytotoksisia, varsinkin luuydintoksisia, lääkkeitä.

Raskaus

Doksorubisiinihydrokloridin epäillään aiheuttavan vakavia sikiövaurioita, jos sitä annetaan raskauden aikana. Sen vuoksi Caelyx pegylated liposomal -valmistetta ei pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy miehillä ja naisilla

Doksorubisiinihydrokloridin genotoksisen potentiaalin vuoksi (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta) naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä Caelyx pegylated liposomal -hoidon aikana sekä 8 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.
Miesten on suositeltavaa käyttää tehokasta ehkäisyä ja välttää lapsen siittämistä Caelyx pegylated liposomal -hoidon aikana sekä 6 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö Caelyx pegylated liposomal -valmiste ihmisen rintamaitoon. Koska monet lääkeaineet, mukaan lukien antrasykliinit, erittyvät äidinmaitoon ja koska Caelyx pegylated liposomal -valmiste saattaa aiheuttaa imeväiselle vakavia haittavaikutuksia, äitien on siksi lopetettava imettäminen ennen Caelyx pegylated liposomal -lääkityksen aloittamista. Terveydenhoidon asiantuntijat suosittelevat, että HIV-infektoituneet naiset eivät missään tilanteissa imettäisi lapsiaan, jotta vältettäisiin HIVin siirtyminen lapseen.

Hedelmällisyys

Doksorubisiinihydrokloridin vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tutkittu (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Caelyx pegylated liposomal -valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Huimausta ja uneliaisuutta on kuitenkin todettu tähänastisissa kliinisissä tutkimuksissa Caelyx pegylated liposomal -valmisteen annon yhteydessä harvoin (< 5 %). Potilaiden, joilla on näitä oireita, tulee välttää autolla ajamista ja koneiden käyttöä.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät haittavaikutukset (≥ 20 %) olivat neutropenia, pahoinvointi, leukopenia, anemia ja väsymys.

Vaikea-asteisia haittavaikutuksia (luokan 3/4 haittavaikutuksia, joita esiintyi ≥ 2 %:lla potilaista) olivat neutropenia, kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesia, leukopenia, lymfopenia, anemia, trombosytopenia, stomatiitti, väsymys, ripuli, oksentelu, pahoinvointi, kuume, hengenahdistus ja keuhkokuume. Harvemmin raportoituja vaikea-asteisia haittavaikutuksia olivat Pneumocystis jirovecii ˗keuhkokuume, vatsakipu, sytomegalovirusinfektio, mukaan lukien sytomegaloviruksen aiheuttama korioretiniitti, astenia, sydämenpysähdys, sydämen vajaatoiminta, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, keuhkoembolia, tromboflebiitti, laskimotromboosi, anafylaktinen reaktio, anafylaktoidinen reaktio, toksinen epidermaalinen nekrolyysi ja Stevens–Johnsonin oireyhtymä.

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 5 esitetään tiivistelmä haittavaikutuksista, joita esiintyi Caelyx pegylated liposomal ˗valmistetta saaneilla 4 231 potilaalla, jotka saivat valmistetta rintasyövän, munasarjasyövän, multippelin myelooman tai AIDSiin liittyvän KS:n hoitoon. Myös valmisteen markkinoille tulon jälkeiset haittavaikutukset mainitaan, ja ne on merkitty ”^b”. Yleisyydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Oleelliset haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesia

Rintoja/munasarjoja koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa yleisimmin raportoitu haittavaikutus oli kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesia. Kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesian kokonaisilmaantuvuudeksi raportoitiin munasarjoja koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa 41,3 % ja rintoja koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa 51,1 %. Nämä haittavaikutukset olivat pääosin lieviä.Vaikea-asteisia (luokka 3) tapauksia raportoitiin 16,3 %:lla (munasarjoja koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa) ja 19,6 %:lla potilaista (rintoja koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa). Henkeä uhkaavien (luokka 4) haittavaikutusten raportoitu ilmaantuvuus oli < 1 %. Kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesia johti hoidon keskeyttämiseen harvoin (1,9 % ja 10,8 %). Kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesiaa raportoitiin 16 %:lla multippelia myeloomaa sairastavista potilaista, jotka saivat hoitona Caelyx pegylated liposomal ‑valmisteen ja bortetsomibin yhdistelmää. Luokan 3 kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesiaa raportoitiin 5 %:lla potilaista. Luokan 4 kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesiaa ei raportoitu. Kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesian esiintyvyys oli AIDSiin liittyvää KS:ää sairastavilla potilailla merkittävästi pienempi (kaikki luokat: 1,3 %, luokan 3 kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesia: 0.4 %, luokan 4 kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesiaa ei esiintynyt). Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Opportunisti-infektiot

Caelyx pegylated liposomal ‑valmisteella tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa esiintyi yleisesti hengityselimistön haittavaikutuksia, ja AIDS-potilailla ne saattoivat liittyä opportunisti-infektioihin. Opportunisti-infektioita havaitaan KS-potilailla Caelyx pegylated liposomal ‑valmisteen antamisen jälkeen, ja ne ovat yleisiä potilailla, joilla on HIV-infektiosta aiheutunut immuunikato. Kliinisissä tutkimuksissa yleisimmin havaittuja opportunisti-infektioita olivat kandidiaasi, sytomegalovirus, yskänrokko (herpes simplex), Pneumocystis jirovecii ‑keuhkokuume ja mycobacterium avium ‑kompleksi.

Sydäntoksisuus

Doksorubisiinihoidon kumulatiivisiin, yli 450 mg/m² elinaikaisiin annoksiin tai jo alhaisempiin annoksiin liittyy kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan suurentunut ilmaantuvuus potilailla, joilla on sydänsairauksien riskitekijöitä. Yhdeksässä kymmenestä yli 460 mg/m² kumulatiivisen Caelyx pegylated liposomal -annoksen saaneesta AIDS-KS-potilaasta otetussa sydänlihasbiopsiassa ei näkynyt merkkejä antrasykliinin aiheuttamasta kardiomyopatiasta. Suositeltu Caelyx pegylated liposomal -annos AIDS-KS-potilaille on 20 mg/m² kahden-kolmen viikon välein. Näille AIDS-KS-potilaille kardiotoksisuutta mahdollisesti aiheuttava kumulatiivinen annos (> 400 mg/m²) vastaa yli 20 Caelyx pegylated liposomal -hoitojaksoa 40−60 viikon aikana.

Sydänlihasbiopsiat otettiin myös kahdeksalta potilaalta, joilla oli kiinteä kasvain ja jotka saivat kumulatiivisia antrasykliiniannoksia 509 mg/m² − 1680 mg/m². Billinghamin kardiotoksisen arvoasteikon pisteet olivat välillä 0−1,5. Nämä pistemäärät sopivat sekä lievään kardiotoksisuuteen että tilanteeseen, että kardiotoksisuutta ei ole.

Keskeisessä faasi III:n tutkimuksessa vertailuvalmisteena oli doksorubisiini. 509 satunnaistetusta potilaasta 58 (11,4 %) täytti tutkimussuunnitelmassa määritellyt sydäntoksisuuden kriteerit hoidon ja/tai seurantavaiheen aikana (10 potilasta sai Caelyx pegylated liposomal -valmistetta 50 mg/m² joka neljäs viikko ja 48 potilasta sai doksorubisiinia 60 mg/m² joka kolmas viikko). Sydäntoksisuus määritettiin vähintään 20 pisteen alenemana lähtöarvosta, jos lepotilan LVEF-arvo säilyi normaalirajoissa tai vähintään 10 pisteen alenemana, jos LVEF-arvo oli poikkeava (alle normaalin alarajan). Kenellekään niistä 10:stä Caelyx pegylated liposomal -potilaasta, joilla oli sydäntoksisuutta LVEF-arvoin määriteltynä, ei kehittynyt sydämen vajaatoiminnan (CHF) merkkejä tai oireita. Sen sijaan 10:lle niistä 48:sta doksorubisiinia saaneesta potilaasta, joilla oli sydäntoksisuutta LVEF-arvoin määriteltynä, kehittyi myös CHF:n merkkejä ja oireita.

Niillä potilailla, joilla oli kiinteitä kasvaimia, mukaan lukien rinta- ja munasarjasyöpäpotilaiden alaryhmä, joita hoidettiin 50 mg/m²/sykli -annoksella ja joiden kumulatiivinen elinaikainen antrasykliiniannos oli enintään 1532 mg/m², kliinisesti merkitsevien sydämen toimintahäiriöiden määrä oli vähäinen. Niistä 418 potilaasta, jotka saivat Caelyx pegylated liposomal -valmistetta 50 mg/m²/sykli ja joilla määritettiin vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) lähtöarvo ja joilla vähintään yksi seurantamittaus arvioitiin MUGA:lla, 88 sai kumulatiivisen yli 400 mg/m² annoksen antrasykliiniä. Tämä on altistumistaso, johon liittyy lisääntynyt kardiovaskulaarisen toksisuuden riski tavanomaisella doksorubisiinilla. Vain 13:lla näistä 88 potilaasta (15 %) todettiin vähintään yksi kliinisesti merkitsevä muutos LVEF-arvoissa, joksi määriteltiin LVEF-arvo enintään 45 %:n tai vähintään 20 pisteen aleneminen lähtöarvosta. Lisäksi vain yksi potilas (944 mg/m² kumulatiivinen antrasykliiniannos) keskeytti tutkimushoidon kliinisten sydämen vajaatoiminnan oireiden vuoksi.

Sädehoidon aiheuttama ihoreaktion uusiutuminen

Aikaisempi sädehoidon aiheuttama ihoreaktio on melko harvoissa tapauksissa uusiutunut Caelyx pegylated liposomal -hoidon yhteydessä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Akuutti doksorubisiinihydrokloridin yliannostus pahentaa toksisia vaikutuksia, kuten mukosiittia, leukopeniaa ja trombosytopeniaa. Akuutista yliannoksesta kärsivän vaikeasti luuydinsuppressoidun potilaan hoito tapahtuu sairaalassa. Hoitoon kuuluu antibioottien käyttö, verihiutale- ja granulosyyttitransfuusiot ja mukosiitin oireenmukainen hoito.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat (antrasykliinit ja vastaavat aineet), ATC-koodi: L01DB01.

Vaikutusmekanismi

Caelyx pegylated liposomal -valmisteen vaikuttava aine on doksorubisiinihydrokloridi. Se on sytotoksinen antrasykliiniantibiootti, jota tuottaa Streptomyces peucetius var. caesius. Doksorubisiinin tarkkaa antituumorivaikutuksen mekanismia ei tunneta. Yleisesti oletetaan, että DNA-, RNA- ja proteiinisynteesin esto aiheuttaa suurimman osan sytotoksisista vaikutuksista. Tämä johtuu todennäköisesti antrasykliinin asettumisesta vierekkäisten emäsparien väliin DNA:n kaksoiskierteessä ja siitä johtuvasta kaksoiskierteen avautumisen estymisestä replikaation yhteydessä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Faasi III:n satunnaistettu tutkimus Caelyx pegylated liposomal vs. doksorubisiini tehtiin 509:llä metastasoitunutta rintasyöpää sairastavalla potilaalla. Tutkimussuunnitelmassa määritetty tavoite osoittaa Caelyx pegylated liposomal -valmisteen ja doksorubisiinin yhdenvertaisuus (non-inferiority) saavutettiin. Taudin etenemisen pysähtymistä kuvaavan suureen PFS:n (progression-free survival) riskisuhde HR (hazard ratio) oli 1,00 (95 % CI = 0,82−1,22). Hoidon riskisuhteen PFS, kun se mukautettiin ennustaviin muuttujiin, oli yhtäpitävä ITT-perusjoukon PFS:n kanssa.

Sydäntoksisuutta arvioiva perusanalyysi osoitti sydäntapahtuman kehittymisen vaaran kumulatiivisen antrasykliiniannoksen funktiona olevan Caelyx pegylated liposomal -valmisteella merkitsevästi alhaisempi kuin doksorubisiinilla (HR = 3,16, p < 0,001). Kun kumulatiiviset annokset olivat suurempia kuin 450 mg/m², Caelyx pegylated liposomal -valmisteella ei havaittu sydänvaikutuksia.

Faasi III:n vertaileva tutkimus Caelyx pegylated liposomal -valmisteella ja topotekaanilla tehtiin 474 potilaalla, joilla oli epiteliaalinen munasarjasyöpä ja joilla ensisijainen platinayhdisteeseen perustunut kemoterapiahoito oli epäonnistunut. Caelyx pegylated liposomal -potilailla kokonaiselossaoloajassa saavutettu hyöty (overall survival, OS) oli suurempi kuin topotekaania saaneilla potilailla; tätä kuvasi riskisuhde (HR) 1,216 (95 % CI: 1,000; 1,478), p = 0,050. Yhden, kahden ja kolmen vuoden eloonjäämisluvut olivat Caelyx pegylated liposomal -valmisteella 56,3 %, 34,7 % ja 20,2 % sekä topotekaanilla vastaavasti 54,0 %, 23,6 % ja 13,2 %.

Platinasensitiivisten potilaiden alaryhmässä ero oli suurempi: riskisuhde HR oli 1,432 (95 % CI: 1,066; 1,923), p = 0,017. Yhden, kahden ja kolmen vuoden eloonjäämisluvut olivat Caelyx pegylated liposomal -valmisteella 74,1 %, 51,2 % ja 28,4 % sekä topotekaanilla vastaavasti 66,2 %, 31,0 % ja 17,5 %.

Hoidot platinarefraktoristen potilaiden alaryhmässä olivat samanlaiset: riskisuhde HR oli 1,069 (95 % CI: 0,823; 1,387), p = 0,618. Yhden, kahden ja kolmen vuoden eloonjäämisluvut olivat Caelyx pegylated liposomal -valmisteella 41,5 %, 21,1 % ja 13,8 % sekä topotekaanilla vastaavasti 43,2 %, 17,2 % ja 9,5 %.

646 potilaalla tehdyssä faasi III:n satunnaistetussa, avoimessa, rinnakkaisryhmä- ja monikeskustutkimuksessa verrattiin Caelyx pegylated liposomal -valmisteen ja bortetsomibin yhdistelmähoidon turvallisuutta ja tehoa pelkkään bortetsomibiin multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet vähintään yhtä hoitoa ja joilla tauti ei edennyt antrasykliinihoidon aikana. Ensisijaisena päätepisteenä olleessa muuttujassa, ajassa taudin etenemiseen (TTP, time to progression), todettiin merkitsevä paraneminen potilailla, jotka saivat Caelyx pegylated liposomal -valmisteen ja bortetsomibin yhdistelmähoitoa verrattuna pelkkää bortetsomibia saaneisiin. Tämän osoitti riskin aleneminen (RR, risk reduction) 35 % (95 % CI: 21−47 %), p < 0,0001 (perustui 407 TTP-tapahtumaan). Mediaani TTP oli 6,9 kuukautta pelkkää bortetsomibia saaneilla potilailla ja 8,9 kuukautta Caelyx pegylated liposomal -valmisteen ja bortetsomibin yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla. Tutkimussuunnitelman mukainen välianalyysi (perustui 249 TTP-tapahtumaan) aiheutti tutkimuksen keskeyttämisen ennenaikaisesti tehon vuoksi. Tämä välianalyysi osoitti TTP:n riskin alenemaksi 45 % (95 % CI: 29−57 %), p < 0,0001. TTP:n mediaani oli 6,5 kuukautta pelkkää bortetsomibia saaneilla potilailla ja 9,3 kuukautta Caelyx pegylated liposomal -valmistetta ja bortetsomibia yhdistelmähoitona saaneilla potilailla. Nämä tulokset, vaikka eivät olleetkaan täysiaikaisia, muodostivat tutkimussuunnitelmassa määritellyn loppuanalyysin. Seuranta-ajan (8,6 vuotta, mediaani) jälkeen tehty kokonaiselossaoloajan (OS) loppuanalyysi ei osoittanut kokonaiselossaoloajassa merkittäviä eroja näiden kahden hoitoryhmän välillä. Bortetsomibimonoterapiaa saaneiden potilaiden kokonaiselossaoloajan mediaani oli 30,8 kuukautta (95 % CI: 25,2–36,5 kuukautta), ja Caelyx pegylated liposomal -valmistetta ja bortetsomibia yhdistelmähoitona saaneiden potilaiden kokonaiselossaoloajan mediaani oli 33,0 kuukautta (95 % CI: 28,9–37,1 kuukautta).

Caelyx pegylated liposomal on doksorubisiinihydrokloridin pitkävaikutteinen pegyloitu liposomaalinen muoto. Pegyloidun liposomin pinnalle on istutettu hydrofiilisiä metoksipolyetyleeniglykolipolymeerijaksoja (MPEG). Nämä liposomipinnan lineaariset MPEG-ryhmät muodostavat suojaavan kerroksen, joka vähentää interaktioita lipidikaksoiskerroksen ja plasman komponenttien välillä. Tästä syystä Caelyx pegylated liposomal -valmisteen liposomit pysyvät kauemmin verenkierrossa. Pegyloidut liposomit ovat niin pieniä (keskimääräinen halkaisija noin 100 nm), että ne kulkeutuvat kokonaisina tuumorin vaurioituneen verisuonen seinämän läpi. Pegyloitujen liposomien on osoitettu penetroituvan verisuonista kudokseen ja kertyvän tuumoreihin hiirten C-26 paksusuolisyövässä sekä transgeenisissä hiirissä, joilla on KS:n kaltaisia leesioita. Pegyloiduilla liposomeilla on myös heikosti läpäisevä lipidimatriksi sekä sisäinen vesiliukoinen puskurisysteemi, jotka yhdessä pitävät doksorubisiinihydrokloridin kapseloituna liposomiin niin kauan kuin ne ovat verenkierrossa.

Caelyx pegylated liposomal -valmisteen farmakokinetiikka plasmassa poikkeaa merkittävästi kirjallisuudessa esitetystä tavanomaisen doksorubisiinihydrokloridin kinetiikasta. Pienimmillä annoksilla (10−20 mg/m²) Caelyx pegylated liposomal -valmisteen farmakokinetiikka on lineaarista. 10−60 mg/m² annosalueella Caelyx pegylated liposomal -valmisteen farmakokinetiikka ei ole lineaarista. Tavanomainen doksorubisiinihydrokloridi jakautuu laajasti kudoksiin (jakaantumistilavuus 700−1100 l/m²) ja sillä on nopea puhdistuma (24−73 l/h/m²). Caelyx pegylated liposomal -valmisteen farmakokineettinen profiili sen sijaan osoittaa, että Caelyx pegylated liposomal pysyy etupäässä verenkierrossa ja doksorubisiinin puhdistuma verestä riippuu kantajaliposomista. Doksorubisiini pääsee vaikuttamaan vasta, kun liposomit pääsevät kudokseen.

Caelyx pegylated liposomal -valmisteen plasmapitoisuus ja AUC-arvot, jotka edustavat pääasiassa pegyloitua liposomaalista doksorubisiinihydrokloridia (sisältää 90−95 % mitatusta doksorubisiinista), ovat vastaavilla annoksilla merkittävästi korkeampia kuin tavanomaisilla doksorubisiinihydrokloridivalmisteilla.

Caelyx pegylated liposomal -valmistetta ei tule käyttää vaihdellen toisentyyppisten doksorubisiinihydrokloridivalmisteiden muotojen kanssa.

Populaatiofarmakokinetiikka

Caelyx pegylated liposomal -valmisteen farmakokinetiikkaa tutkittiin 120 potilaalla 10:stä eri kliinisestä tutkimuksesta käyttäen populaatiofarmakokineettistä lähestymistapaa. Caelyx pegylated liposomal -valmisteen farmakokinetiikkaa 10−60 mg/m² annosalueella kuvasi parhaiten kaksiosainen ei-lineaarinen malli, jossa 0-kertaluokan vaihetta seuraa Michaelis-Mentenin eliminaatio. Caelyx pegylated liposomal -valmisteen sisäisen puhdistuman keskiarvo oli 0,030 l/h/m² (vaihteluväli 0,008−0,152 l/h/m²) ja keskeisen jakautumistilavuuden keskiarvo oli 1,93 l/m² (vaihteluväli 0,96−3,85 l/m²) vastaten plasman tilavuutta. Näennäinen puoliintumisaika vaihteli välillä 24−231 tuntia, keskiarvo 73,9 tuntia.

Rintasyöpäpotilaat

Caelyx pegylated liposomal -valmisteen farmakokinetiikka määritettiin 18 rintasyöpäpotilaalla ja se oli samanlainen kuin suuressa 120:n eri syöpiä sairastavien potilaiden populaatiossa määritetty. Sisäisen puhdistuman keskiarvo oli 0,016 l/h/m² (vaihteluväli 0,008−0,027 l/h/m²) ja keskeisen jakautumistilavuuden keskiarvo oli 1,46 l/m² (vaihteluväli 1,10−1,64 l/m²). Näennäisen puoliintumisajan keskiarvo oli 71,5 tuntia (vaihteluväli 45,2−98,5 tuntia).

Munasarjasyöpäpotilaat

Caelyx pegylated liposomal -valmisteen farmakokinetiikka määritettiin 11 munasarjasyöpäpotilaalla ja se oli samanlainen kuin suuressa 120:n eri syöpiä sairastavien potilaiden populaatiossa määritetty. Sisäisen puhdistuman keskiarvo oli 0,021 l/h/m² (vaihteluväli 0,009−0,041 l/h/m²) ja keskeisen jakautumistilavuuden keskiarvo 1,95 l/m² (vaihteluväli 1,67−2,40 l/m²). Näennäisen puoliintumisajan keskiarvo oli 75,0 tuntia (vaihteluväli 36,1−125 tuntia).

AIDSiin liittyvää KS:aa sairastavat potilaat

Caelyx pegylated liposomal -valmisteen farmakokinetiikkaa plasmassa tutkittiin 23 KS-potilaalla, jotka saivat 20 mg/m² -kerta-annoksia 30 minuutin infuusioina. Caelyx pegylated liposomal -valmisteen farmakokineettiset muuttujat (pääasiassa pegyloitu liposomaalinen doksorubisiinihydrokloridi ja vapaa doksorubisiinihydrokloridi matalina pitoisuuksina) 20 mg/m² annosten jälkeen on esitetty taulukossa 6.

Eläinkokeissa Caelyx pegylated liposomal -valmisteen toksisuusprofiili toistetuilla annoksilla on hyvin samankaltainen kuin ihmisillä, jotka saavat pitkäaikaista tavanomaista doksorubisiinihydrokloridihoitoa infuusioina. Caelyx pegylated liposomal -valmisteessa pegyloituihin liposomeihin kapseloitu doksorubisiinihydrokloridi muuttaa vaikutusten voimakkuutta seuraavasti.

Kardiotoksisuus

Tutkimukset kaniineilla ovat osoittaneet, että kardiotoksisuus on Caelyx pegylated liposomal -valmisteella vähäisempää kuin tavanomaisilla doksorubisiinihydrokloridivalmisteilla.

Ihotoksisuus

Eläinkokeissa Caelyx pegylated liposomal -valmisteen toistetut annokset kliinistä käyttöä vastaavilla annoksilla aiheuttivat rotille ja koirille vaikeita ihotulehduksia ja haavaumia. Koirilla tehdyissä tutkimuksissa näiden leesioiden esiintyvyys ja vaikeusaste pienenivät, kun annosta vähennettiin ja annosvälejä pidennettiin. Samantapaisia kämmenten ja jalkapohjien punoittavia, laikukkaita iholeesioita on kuvattu potilailla, jotka saivat Caelyx pegylated liposomal -valmistetta pitkäaikaisesti laskimonsisäisinä infuusioina (ks. kohta Haittavaikutukset).

Anafylaktinen vaikutus

Annettaessa lumelääkkeenä pegyloituja liposomeja toistettuina annoksina koirille, ne aiheuttivat akuuttia hypotensiota, limakalvojen kalpeutta, syljen eritystä, oksentamista sekä ajoittaista yliaktiivisuutta ja sitä seuraavaa aktiivisuuden vähenemistä ja letargiaa. Caelyx pegylated liposomal -valmisteella ja tavanomaisella doksorubisiinilla hoidetuissa koirissa huomattiin vastaava, mutta vähäisempi vaikutus.

Edeltävä antihistamiinihoito vähensi hypotensiota. Vaikutukset eivät kuitenkaan olleet hengenvaarallisia, ja koirat toipuivat nopeasti hoidon lopettamisen jälkeen.

Paikallinen toksisuus

Ihonalaiset siedettävyyskokeet osoittavat, että Caelyx pegylated liposomal -valmiste aiheuttaa mahdollisen ekstravasaation jälkeen vähemmän paikallista ärsytystä tai kudosvaurioita kuin tavanomainen doksorubisiinihydrokloridi.

Mutageenisuus ja karsinogeenisuus

Tutkimuksia Caelyx pegylated liposomal -valmisteella ei ole tehty. Doksorubisiinihydrokloridi, Caelyx pegylated liposomal -valmisteen vaikuttava aine, on mutageeninen ja karsinogeeninen. Pegyloidut liposomit eivät ole mutageenisia eivätkä genotoksisia.

Vaikutukset lisääntymiskykyyn

Caelyx pegylated liposomal -valmiste aiheutti 36 mg/kg kerta-annoksella hiirille munasarjojen ja kivesten atrofiaa, jonka vaikeusaste vaihteli lievästä kohtalaiseen. Toistetut ≥ 0,25 mg/kg/vrk -annokset aiheuttivat kivesten painon alenemista ja hypospermiaa rotilla. Siementiehyiden diffuusia degeneraatiota ja merkittävää siittiötuotannon vähenemistä havaittiin koirissa, joille annettiin 1 mg/kg/vrk toistettuina annoksina (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Munuaistoksisuus

Tutkimus on osoittanut, että yksittäinen laskimoon annettu Caelyx pegylated liposomal -annos, joka on yli kaksinkertainen hoitoannokseen verrattuna, aiheuttaa munuaistoksisuutta apinoissa. Munuaistoksisuutta on havaittu jopa pienemmilläkin doksorubisiinihydrokloridin kerta-annoksilla rotissa ja kaniineissa. Koska Caelyx pegylated liposomal -valmisteen markkinoillaolon aikaiset turvallisuustiedot ihmisellä eivät viittaa merkittävään munuaistoksisuuden vaaraan, näillä apinoilla tehdyillä löydöksillä ei mahdollisesti ole merkitystä arvioitaessa riskiä ihmiselle.

α-(2-[1,2-distearoyyli-sn-glysero(3)fosfo-oksi]etyylikarbamoyyli)-ω-metoksipoly(oksietyleeni)-40 natriumsuola (MPEG-DSPE)
täysin hydrattu soijafosfatidyylikoliini (HSPC)
kolesteroli
ammoniumsulfaatti
sakkaroosi
histidiini
injektionesteisiin käytettävä vesi
kloorivetyhappo (pH:n säätöön)
natriumhydroksidi (pH:n säätöön)

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet.

20 kuukautta.

Laimentamisen jälkeen:

• Kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen säilyvyyden on osoitettu olevan 24 tuntia 2 °C - 8 °C:ssa.
• Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulee käyttää välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, säilytysaika ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eivätkä saisi ylittää 24 tuntia 2 °C - 8 °C:ssa.
• Käyttämättä jäänyt liuos on hävitettävä.

Säilytä jääkaapissa (2 °C - 8 °C). Ei saa jäätyä.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

CAELYX PEGYLATED LIPOSOMAL infuusiokonsentraatti, liuosta varten
2 mg/ml 10 ml (552,19 €), 25 ml (1324,51 €)

PF-selosteen tieto

Injektiopullo, tyyppi I lasia, jossa silikonoitu harmaa bromobutyylitulppa ja alumiinisuljin. Pullosta saatava määrä on 10 ml (20 mg) tai 25 ml (50 mg).

Caelyx pegylated liposomal -valmistetta on saatavilla yksittäispakkauksena.

Valmisteen kuvaus:

Steriili, läpikuultava, punainen dispersio.

Älä käytä liuosta, jossa on merkkejä saostumisesta tai vastaavasta.

Caelyx pegylated liposomal -dispersion käsittelyssä on noudatettava varovaisuutta. Käsineiden käyttö on tarpeen. Jos Caelyx pegylated liposomal -valmistetta joutuu iholle tai limakalvolle, pese alueet välittömästi ja perusteellisesti saippualla ja vedellä. Caelyx pegylated liposomal -valmistetta tulee käsitellä ja se tulee hävittää vastaavalla tavalla kuin muut syöpälääkkeet paikallisten vaatimusten mukaan.

Caelyx pegylated liposomal -valmisteen määrä riippuu suositellusta annoksesta ja potilaan kehon pinta-alasta. Ota tarvittava määrä Caelyx pegylated liposomal -valmistetta steriiliin ruiskuun. Työskentele aseptisesti, sillä Caelyx pegylated liposomal -valmiste ei sisällä säilytysaineita eikä bakteriostaattisia aineita. Sopiva määrä Caelyx pegylated liposomal -infuusiokonsentraattia on laimennettava 50 mg/ml (5 %) glukoosi-infuusionesteeseen ennen infuusiota. Jos annos on alle 90 mg, laimenna Caelyx pegylated liposomal -valmiste 250 ml:aan, ja jos annos on vähintään 90 mg, laimenna Caelyx pegylated liposomal -valmiste 500 ml:aan. Liuos voidaan antaa 60 tai 90 minuutin infuusiona, kuten kohdassa Annostus ja antotapa esitetään.

Muiden laimennusliuosten kuin 50 mg/ml (5 %) glukoosi-infuusionesteen käyttö, tai bakteriostaattiset aineet, kuten bentsyylialkoholi, voivat aiheuttaa valmisteessa saostumista.

On suositeltavaa, että Caelyx pegylated liposomal -infuusioletku yhdistetään 50 mg/ml (5 %) glukoosi-laskimoinfuusioletkun sivuhaaraan. Infuusio voidaan antaa perifeeriseen laskimoon. Älä käytä laskimolinjassa suodatinta.

CAELYX PEGYLATED LIPOSOMAL infuusiokonsentraatti, liuosta varten
2 mg/ml 10 ml, 25 ml

• Ei korvausta.

L01DB01

25.08.2023