Vertaa PF-selostetta

PAMORELIN injektiokuiva-aine ja liuotin, depotsuspensiota varten 3,75 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi injektiopullo sisältää triptoreliiniembonaattia vastaten 3,75 mg triptoreliinia.
Kun on lisätty 2 ml liuotinta, 1 ml valmista suspensiota sisältää 1,875 mg triptoreliinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Injektiokuiva-aine ja liuotin, depotsuspensiota varten.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Prostatasyöpä

Pamorelin 3,75 mg on tarkoitettu paikallisesti edenneen tai metastasoituneen hormoniriippuvaisen prostatasyövän hoitoon.

Pamorelin 3,75 mg on tarkoitettu suuren riskin paikallisen tai paikallisesti edenneen hormoniriippuvaisen prostatasyövän hoitoon yhdistelmänä sädehoidon kanssa. Ks. kohta Farmakodynamiikka.

Rintasyöpä

Hormonireseptoripositiivisen varhaisvaiheen rintasyövän liitännäishoitoon yhdessä tamoksifeenin tai aromataasinestäjän kanssa naisille, joilla sairauden uusiutumisen riski on suuri ja jotka varmistuvat premenopausaalisiksi solunsalpaajahoidon päättymisen jälkeen (ks. kohdat: Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet,Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Annostus ja antotapa

Annostus

Prostatasyöpä

Pamorelin 3,75 mg:n suositeltu annos on 3,75 mg triptoreliinia (yksi injektiopullo) kerran kuussa (4 viikon välein) yhtenä ihonalaisena tai lihaksensisäisenä injektiona.

Kliiniset tiedot käytöstä samanaikaisesti sädehoidon kanssa ja sädehoidon jälkeen suuren riskin paikallisen tai paikallisesti edenneen hormoniriippuvaisen prostatasyövän hoitoon ovat osoittaneet, että sädehoito ja pitkäaikainen androgeenideprivaatiohoito sädehoidon jälkeen on parempi vaihtoehto kuin sädehoito ja lyhytaikainen androgeenideprivaatiohoito sädehoidon jälkeen. Ks. kohta Farmakodynamiikka. Sädehoitoa saavia suuren riskin paikallista tai paikallisesti edennyttä prostatasyöpää sairastavia potilaita koskevissa hoito-ohjeistoissa androgeenideprivaatiohoidon kestoksi suositellaan 2−3 vuotta.

Jos metastasoitunutta kastraatioresistenttiä prostatasyöpää sairastavalle potilaalle ei ole tehty kirurgista kastraatiota ja hän saa hoitoa GnRH-agonistilla (kuten triptoreliinilla) ja hoito abirateroniasetaatilla (androgeenin biosynteesin estäjä) tai entsalutamidilla (androgeenireseptorin toiminnan estäjä) soveltuu potilaalle, GnRH-agonistihoitoa pitää jatkaa.

Rintasyöpä

Pamorelin 3,75 mg:n suositeltu annos on 3,75 mg triptoreliinia (yksi injektiopullo) kerran kuussa (4 viikon välein) lihaksensisäisenä injektiona yhdessä tamoksifeenin tai aromataasinestäjän kanssa.

Triptoreliinihoito aloitetaan solunsalpaajahoidon päättymisen jälkeen, kun premenopausaalinen status on varmistettu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Triptoreliinihoito on aloitettava vähintään 6–8 viikkoa ennen aromataasinestäjähoidon aloitusta. Potilaalle on annettava vähintään kaksi triptoreliini-injektiota (4 viikon välein) ennen kuin aromataasinestäjähoito aloitetaan.

Triptoreliinihoitoa ei saa keskeyttää aromataasinestäjähoidon aikana, jotta vältetään veren estrogeenipitoisuuden suureneminen uudelleen premenopausaalisilla naisilla.

Muuhun hormonihoitoon yhdistetyn liitännäishoidon suositeltu kesto on enintään 5 vuotta.

Munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavat
Annosta ei tarvitse muuttaa munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla.

Pediatriset potilaat
Pamorelin 3,75 mg:n turvallisuutta ja tehoa ei ole selvitetty vastasyntyneillä, vauvaikäisillä, lapsilla eikä nuorilla. Tämän vuoksi Pamorelin 3,75 mg ei ole tarkoitettu käytettäväksi näihin ikäryhmiin kuuluville.

Antotapa

Ennen lääkkeen käsittelyä tai antoa huomioon otettavat varotoimet
Kuten muidenkin injektiona annettujen lääkevalmisteiden kohdalla, injektiokohtaa tulee vaihdella määräajoin.

Koska Pamorelin 3,75 mg on mikrorakeinen suspensio, tahatonta suonensisäistä injektiota tulee ehdottomasti välttää.

Pamorelin 3,75 mg täytyy antaa lääkärin valvonnassa.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys GnRH:lle, sen analogeille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille (ks. myös kohta Haittavaikutukset).

Raskaus ja imetys.

Rintasyöpä premenopausaalisilla naisilla: aromataasinestäjähoidon aloitus ennen kuin triptoreliinihoidolla on saavutettu riittävä munasarjasuppressio (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

GnRH-agonistien käyttö voi pienentää luuntiheyttä. Alustavien tutkimustulosten mukaan bisfosfonaatin käyttö samanaikaisesti GnRH-agonistin kanssa voi vähentää luukatoa miehillä. Erityinen varovaisuus on tarpeen, jos potilaalla on muita osteoporoosin riskitekijöitä (esim. krooninen alkoholin väärinkäyttö, tupakointi, pitkäaikaishoito luuntiheyttä pienentävillä lääkkeillä kuten epilepsialääkkeet tai kortikosteroidit, suvussa esiintyvä osteoporoosi, aliravitsemus).

Hoito GnRH-agonistilla voi harvinaisissa tapauksissa paljastaa aiemmin havaitsemattoman gonadotrooppisten solujen aivolisäkeadenooman. Näillä potilailla voi olla aivolisäkkeen apopleksia, jonka tyypillisiä oireita ovat äkillinen päänsärky, oksentelu, näköhäiriöt ja silmälihasten halvaus.

Potilailla, joita hoidetaan GnRH-agonisteilla, kuten triptoreliinillä, on olemassa suurentunut riski sairastua masennukseen (joka voi olla vakava). Potilaille pitää kertoa riskistä ja heidän tulee saada asianmukaista hoitoa, jos oireita ilmenee. Masennusta sairastavien potilaiden tilaa on seurattava tarkasti hoidon aikana.

Prostatasyöpä

Triptoreliini, kuten muutkin GnRH-agonistit, aiheuttaa hoidon alussa ohimenevää seerumin testosteronipitoisuuksien kohoamista. Sen seurauksena voi yksittäisillä potilailla kehittyä tilapäisesti pahenevia prostatasyöpään liittyviä oireita ensimmäisten hoitoviikkojen aikana. Hoidon alussa tulisi harkita sopivan antiandrogeenilääkityksen lisäämistä hoitoon vähentämään seerumin testosteronipitoisuuden nousua ja kliinisten oireiden pahenemista. Pienellä osalla potilaista voi esiintyä tilapäistä eturauhassyövän löydösten ja oireiden pahenemista (ns. flare-ilmiö) ja tilapäistä syöpään liittyvien kipujen lisääntymistä (metastaasikivut), mitä voidaan helpottaa oireenmukaisella hoidolla.

Yksittäisissä tapauksissa on havaittu selkäytimen kompressiota ja virtsateiden obstruktiota, kuten muitakin GnRH-agonisteja käytettäessä. Jos selkäytimen kompressiota tai munuaisten vajaatoimintaa ilmenee, tulisi aloittaa näiden komplikaatioiden tavanomainen hoito, ja äärimmäisissä tapauksissa harkita välitöntä orkiektomiaa (kirurgista kastraatiota). Huolellinen seuranta on tarpeen ensimmäisten hoitoviikkojen aikana, erityisesti potilailla, joilla on nikaman etäpesäkkeitä ja vaarana saada selkäytimen kompressio ja potilailla, joilla on virtsatieobstruktiota.

Kirurgisen kastraation jälkeen triptoreliini ei enää alenna seerumin testosteronipitoisuutta. Kun testosteronin kastraatiopitoisuudet on saavutettu ensimmäisen kuukauden lopulla, seerumin testosteronipitoisuudet pysyvät vakaina niin kauan kuin potilas saa injektion kerran kuussa (4 viikon välein). Hoidon tehoa voidaan seurata mittaamalla seerumin testosteronin ja prostataspesifisen antigeenin pitoisuuksia.

Pitkäaikaisiin alhaisiin androgeenitasoihin, jotka on aikaansaatu joko molemminpuolisella orkiektomialla tai GnRH-analogien antamisella, liittyy luukadon lisääntymisen vaara ja se saattaa johtaa osteoporoosiin ja luunmurtumien lisääntymiseen.

Androgeenideprivaatiohoito voi pidentää QT-aikaa.
Potilailla, joilla on todettu QT-ajan pidentyminen tai sen riskitekijöitä, sekä potilailla, jotka saavat samanaikaisesti QT-aikaa mahdollisesti pidentäviä lääkkeitä (katso kohta Yhteisvaikutukset), lääkärien pitäisi arvioida hyöty-haitta-profiili ottaen huomioon kääntyvien kärkien takykardian mahdollisuus ennen kuin Pamorelin‑valmiste aloitetaan.

Lisäksi epidemiologisen näytön perusteella on havaittu, että androgeeneja alentavan hoidon aikana potilailla voi esiintyä metabolisia muutoksia (esim. glukoosi-intoleranssia) tai sydän- ja verisuonisairauksien vaara voi olla suurentunut. Prospektiivisissa tutkimuksissa ei kuitenkaan ole osoitettu GnRH-analogihoidon lisäävän kardiovaskulaarikuolleisuutta. Potilaita, joilla on merkittävä metabolisten tai kardiovaskulaarisairauksien vaara, pitäisi tutkia huolella ennen androgeenitasoa alentavaa hoitoa ja sen aikana. Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä lihaksensisäisiä injektioita antikoagulantteja käyttäville potilaille injektiokohdan hematoomariskin vuoksi.

Terapeuttisina annoksina triptoreliini jarruttaa aivolisäke-sukurauhasakselin toimintaa. Normaali toiminta palautuu yleensä, kun hoito lopetetaan. Aivolisäkkeen ja sukurauhasten toiminnan testaaminen GnRH-analogihoidon aikana ja sen lopettamisen jälkeen voi antaa harhaanjohtavia tuloksia.

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli se on olennaisesti natriumiton.

Käyttö naisille

Ennen Pamorelin-valmisteen määräämistä on varmistettava, ettei potilas ole raskaana.

GnRH-agonistien käyttö voi pienentää luuntiheyttä keskimäärin 1 % kuukaudessa kuusi kuukautta kestävän hoidon aikana. Aina, kun luuntiheys pienenee 10 %, murtumariski suurenee kaksin- tai kolminkertaiseksi.

Erityistä tietoa potilaista, joilla on osteoporoosi tai osteoporoosin riskitekijöitä (esim. krooninen alkoholin liikakäyttö, tupakointi, pitkäaikainen hoito luuntiheyttä pienentävillä lääkkeillä, kuten epilepsialääkkeillä tai kortikosteroideilla, sukuanamneesissa osteoporoosi, aliravitsemus, esim. anorexia nervosa), ei ole saatavilla. Luuntiheyden pieneneminen on näillä potilailla todennäköisesti haitallisempaa kuin muilla, joten triptoreliinihoitoa on harkittava tapauskohtaisesti ja se on aloitettava vain, jos huolellisen arvioinnin perusteella hoidon hyödyt ovat riskejä suuremmat. On harkittava lisätoimia, joilla luuntiheyden pienenemistä voidaan vähentää.

Rintasyöpä

Riittävän munasarjasuppression varmistamiseksi premenopausaalisilla naisilla triptoreliinihoitoa on annettava vähintään 6–8 viikon ajan ennen aromataasinestäjähoidon aloitusta, ja kuukausittaiset triptoreliini-injektiot on annettava ajallaan. Triptoreliinin antoa ei saa keskeyttää aromataasinestäjähoidon aikana.

Rintasyöpädiagnoosin saaneiden premenopausaalisten naisten, joiden kuukautiset päättyvät solunsalpaajahoidon seurauksena, munasarjat saattavat edelleen tuottaa estrogeenia. Potilaan premenopausaalinen status on mahdollisesta kuukautisvuodosta riippumatta varmistettava solunsalpaajahoidon päättymisen jälkeen ennen triptoreliinihoidon aloitusta veren estradiolin ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) pitoisuuksien perusteella, jotka premenopausaalisilla naisilla ovat viitealueella, jotta vältetään turha triptoreliinihoito naisilla, joilla solunsalpaajahoito saa aikaan ennenaikaisen menopaussin. Jos tähän alaryhmään kuuluvalle naiselle harkitaan aromataasinestäjähoitoa nykyisten hoitosuositusten mukaisesti, on tärkeää varmistaa riittävä munasarjasuppressio (gonadotropiinianalogin aiheuttama menopaussi) triptoreliinihoidon aloittamisen jälkeen toistuvien veren FSH- ja estradiolipitoisuuksien määritysten perusteella. Munasarjasuppressio pitää varmistaa veren matalien FSH- ja estradiolipitoisuuksien perusteella ennen aromataasinestäjähoidon aloittamista, ja pitoisuudet pitää mitata kolmen kuukauden välein triptoreliinin ja aromataasinestäjän samanaikaisen käytön aikana, jotta vältytään aromataasinestäjän aiheuttamalta estrogeenipitoisuuden suurenemiselta ja sen rintasyöpään liittyviltä seurannaisvaikutuksilta. On huomattava, että gonadotropiinianalogin aiheuttama munasarjasuppressio (lääkkeellisesti aiheutettu menopaussi) pienentää FSH:n pitoisuutta toisin kuin luonnollinen menopaussi, jossa FSH:n pitoisuus suurenee.

Triptoreliinin käyttöön liitännäishoitona yhdessä tamoksifeenin tai aromataasinestäjän kanssa liittyy suuri osteoporoosin riski. Osteoporoosia on raportoitu yleisemmin käytettäessä triptoreliinia yhdistelmänä aromataasinestäjän kanssa kuin käytettäessä sitä yhdistelmänä tamoksifeenin kanssa (39 % vs. 25 %).

Luuntiheys on mitattava ennen triptoreliinihoidon aloittamista, etenkin jos naisella on useita osteoporoosin riskitekijöitä. Näitä potilaita on seurattava tarkasti ja tarvittaessa aloitettava osteoporoosin hoito tai profylaksia.

Triptoreliinin käyttö yhdistelmänä tamoksifeenin tai aromataasinestäjän kanssa premenopausaalisilla naisilla, joilla on hormonireseptoripositiivinen varhaisvaiheen rintasyöpä, edellyttää huolellista hyöty–haitta-arviota.

Triptoreliinihoidon lopettaneiden potilaiden pitää lopettaa myös aromataasinestäjien käyttö yhden kuukauden kuluessa viimeisestä triptoreliiniannoksesta (kerran kuukaudessa otettava lääkemuoto).

Kun triptoreliinia käytetään yhdistelmänä joko aromataasinestäjän tai tamoksifeenin kanssa, tuki- ja liikuntaelinten häiriöiden (myös nivelkivun tai tuki- ja liikuntaelinten kivun) riski on aromataasinestäjää käytettäessä noin 89 % ja tamoksifeenia käytettäessä noin 76 %.

Kohonnutta verenpainetta raportoitiin erityisesti seurattavana haittavaikutuksena hyvin yleisesti käytettäessä triptoreliinia yhdessä eksemestaani- tai tamoksifeenihoidon kanssa (ks. kohta Haittavaikutukset). Premenopausaalisia naisia, jotka saavat triptoreliinia rintasyövän hoitoon yhdistelmänä joko eksemestaanin tai tamoksifeenin kanssa, on seurattava säännöllisesti kardiovaskulaarisairauksien riskitekijöiden varalta, ja verenpaine on mitattava säännöllisesti.

Hyperglykemiaa ja diabetesta raportoitiin erityisesti seurattavina haittavaikutuksina yleisesti käytettäessä triptoreliinia yhdessä eksemestaani- tai tamoksifeenihoidon kanssa (ks. kohta Haittavaikutukset). Premenopausaalisia naisia, jotka saavat triptoreliinia rintasyövän hoitoon yhdistelmänä joko eksemestaanin tai tamoksifeenin kanssa, on seurattava säännöllisesti diabeteksen riskitekijöiden varalta, ja verensokeri on mitattava säännöllisesti ja tarvittaessa aloitettava asianmukainen diabeteslääkitys kansallisten suositusten mukaisesti.

Masennusta ilmeni TEXT- ja SOFT-tutkimuksissa kaikissa hoitoryhmissä noin 50 %:lla potilaista, jotka saivat triptoreliinia yhdistelmänä joko tamoksifeenin tai eksemestaanin kanssa, mutta alle 5 %:lla potilaista masennus oli vaikea-asteinen (3. tai 4. aste). Potilaille pitää kertoa riskistä ja heidän tulee saada asianmukaista hoitoa, jos oireita ilmenee. Masennusta sairastavien tai sairastaneiden potilaiden tilaa on seurattava tarkasti hoidon aikana.

Annettaessa eksemestaania ja tamoksifeenia samanaikaisesti triptoreliinin kanssa on myös erityisesti otettava huomioon niiden valmisteyhteenvedoissa ilmoitetut turvallisuutta koskevat tiedot.

Solunsalpaajahoito voi aiheuttaa ohimenevää amenorreaa tai pysyvän munasarjatoiminnan päättymisen sukupuolirauhaskudoksen soluvaurioiden seurauksena. Premenopausaalisen statuksen säilyminen solunsalpaajahoidon jälkeen pitää varmistaa kliinisten suositusten mukaisesti tarkistamalla, ovatko veren estradioli- ja FSH-pitoisuudet premenopausaalisille naisille määritellyllä viitealueella.

Yhteisvaikutukset

Kun triptoreliinia annetaan samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka vaikuttavat aivolisäkkeen gonadotropiinieritykseen, varovaisuutta on noudatettava ja potilaan hormonipitoisuuksien seuraamista suositellaan.

Koska androgeenideprivaatio voi pidentää QT-aikaa, Pamorelin 3,75 mg ‑valmisteen samanaikaista käyttöä lääkkeiden kanssa, jotka pidentävät QT-aikaa tai voivat aiheuttaa kääntyvien kärkien takykardiaa, kuten luokan IA (esim. kinidiini, disopyramidi) tai luokan III (esim. amiodaroni, sotaloli, dofetilidi, ibutilidi) rytmihäiriölääkkeet, metadoni, moksifloksasiini, antipsykootit, jne., pitäisi tarkoin arvioida (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Raskaus on suljettava pois ennen Pamorelin-valmisteen määräämistä.

Triptoreliinia ei saa käyttää raskauden aikana, sillä samanaikaiseen GnRH-agonistien käyttöön liittyy teoreettinen keskenmenon tai sikiön epämuodostumien riski. Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi, on tutkittava huolellisesti ennen hoitoa raskauden poissulkemiseksi. Hoidon aikana pitää käyttää muita kuin hormonaalisia ehkäisymenetelmiä, kunnes kuukautiset alkavat uudelleen.

Imetys

Triptoreliinia ei saa käyttää imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa on ilmennyt vaikutusta lisääntymiskykyyn (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Ajokyky tai kyky käyttää koneita voi kuitenkin heikentyä, jos potilaalla esiintyy huimausta, uneliaisuutta tai näköhäiriöitä (nämä saattavat olla hoidosta aiheutuvia haittavaikutuksia tai johtua itse perustaudista).

Haittavaikutukset

Yleinen siedettävyys miehillä

Koska paikallisesti edennyttä tai metastasoitunutta, hormoniriippuvaista prostatasyöpää sairastavat potilaat ovat yleensä iäkkäitä ja heillä on muita iäkkäällä väestöllä usein tavattuja sairauksia, yli 90 % kliinisiin tutkimuksiin osallistuneista raportoi haittatapahtumista, ja usein syy- ja seuraussuhdetta on vaikea arvioida. Samoin kuin muiden GnRH-agonistihoitojen tai kirurgisen kastraation yhteydessä, tavallisimmat triptoreliinihoitoon liittyvät haittatapahtumat johtuvat sen odotetuista farmakologisista vaikutuksista. Näitä haittavaikutuksia ovat kuumat aallot ja libidon heikkeneminen.

Lukuun ottamatta immunoallergisia reaktioita (harvinaisia) ja injektiokohdan reaktioita (< 5 %), kaikkien haittatapahtumien tiedetään liittyvän testosteronipitoisuuksien muutoksiin.

Seuraavia, ainakin mahdollisesti triptoreliinihoitoon liittyviä haittavaikutuksia on raportoitu. Useimpien näistä haitoista tiedetään liittyvän biokemialliseen tai kirurgiseen kastraatioon.

Haittavaikutusten yleisyys on luokiteltu seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10000, < 1/1000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

Harvinainen

Markkinoille tulon jälkeen ilmoitetut haittavaikutukset
Yleisyys tuntematon

Infektiot

 

 

 

nenänielutulehdus

 

Veri ja imukudos

 

 

trombosytoosi

 

 

Immuunijärjestelmä

 

yliherkkyys

 

anafylaktinen reaktio

anafylaktinen sokki

Umpieritys    aivolisäkkeen apopleksia**

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

 

ruokahaluttomuus, diabetes mellitus, kihti, hyperlipidemia, lisääntynyt ruokahalu

 

 

Psyykkiset häiriöt

heikentynyt libido

libidon menetys, masennus*, mielialan vaihtelut*

unettomuus, ärtyneisyys

sekavuustila, vähentynyt aktiivisuus, euforia

ahdistuneisuus

Hermosto

alaraajojen tuntohäiriöt

huimaus, päänsärky

tuntohäiriöt

muistin heikkeneminen

 

Silmät

 

 

näön heikkeneminen

outo tunne silmässä, näköhäiriöt

 

Kuulo ja tasapainoelin

 

 

tinnitus, vertigo

 

 

Sydän

 

 

sydämentykytys

 

 

QT-ajan pidentyminen* (katso kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset)

Verisuonisto

kuumat aallot

kohonnut verenpaine

 

matala verenpaine

 

Hengityselimet rintakehä ja välikarsina

 

 

hengenahdistus, nenäverenvuoto

ortopnea

 

Ruoansulatuselimistö

 

suun kuivuus, pahoinvointi

mahakipu, ummetus, ripuli, oksentelu

vatsan turpoaminen, makuhäiriöt, ilmavaivat

 

Iho ja ihonalainen kudos

liikahikoilu

 

akne, alopesia, punoitus, kutina, ihottuma, nokkosrokko

rakkulat, purppura

angioneuroottinen edeema

Luusto, lihakset ja sidekudos

selkäkipu

tuki- ja liikuntaelinten kipu, raajakipu

nivelkipu, luukipu, lihaskouristus, lihasheikkous, lihaskipu

nivelten jäykkyys, nivelten turpoaminen, tuki- ja liikuntaelinten jäykkyys, osteoartriitti

 

Munuaiset ja virtsatiet

 

 

yöaikainen virtsaamistarve, virtsaumpi

 

virtsanpidätyskyvyttömyys

Sukupuolielimet ja rinnat

erektiohäiriöt (myös ejakulaatiokyvyttömyys, ejakulaatiohäiriö)

lantiokipu

gynekomastia, rintojen kipeytyminen, kivesten surkastuminen, kivesten kipu

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

voimattomuus

injektiokohdan reaktiot (myös punoitus, tulehdus ja kipu), turvotus

letargia, perifeerinen turvotus, kipu, jäykkyys, uneliaisuus

rintakipu, vaikeus seistä, influenssan tapaiset oireet, kuume

sairauden tunne

Tutkimukset

 

painonnousu

alaniiniaminotransferaasin nousu, aspartaattiaminotransferaasin nousu, veren kreatiniinipitoisuuden nousu, verenpaineen nousu, veren ureapitoisuuden nousu, gammaglutamyylitransferaasin nousu, painonlasku

lisääntynyt alkalisen fosfataasin määrä veressä

 

* Esiintymistiheys perustuu kaikille GnRH-agonisteille yhteisen luokkavaikutuksen esiintymistiheyteen.

** Raportoitu ensimmäisen injektion jälkeen potilailla, joilla oli aivolisäkeadenooma.

Triptoreliini aiheuttaa viikon kuluessa ensimmäisestä depotinjektiosta ohimenevää seerumin testosteronipitoisuuksien kohoamista. Tämä alussa tapahtuva testosteronipitoisuuden kohoaminen voi aiheuttaa pienellä osalla potilaista (≤ 5 %) tilapäistä prostatasyövästä johtuvien oireiden pahenemista (ns. flare-ilmiö), joka ilmenee yleensä virtsaamiseen liittyvien oireiden lisääntymisenä (< 2 %) ja metastaasikipuna (5 %), joita voidaan hoitaa oireenmukaisesti. Nämä oireet ovat ohimeneviä ja häviävät yleensä yhdessä tai kahdessa viikossa. Yksittäisillä potilailla on esiintynyt taudin oireiden pahenemista, joko virtsateiden obstruktiota tai etäpesäkkeiden aiheuttamaa selkäytimen kompressiota. Tämän vuoksi ensimmäisten hoitoviikkojen aikana on seurattava tarkkaan potilaita, joilla on etäpesäkkeitä selkärangassa ja/tai ylempien tai alempien virtsateiden obstruktiota (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

GnRH-agonistien käyttöön prostatasyövän hoidossa voi liittyä lisääntynyt luukato, mikä voi johtaa osteoporoosiin ja lisätä luunmurtumariskiä. Tämä voi aiheuttaa myös vääriä luumetastaasidiagnooseja.

GnRH-analogihoidon yhteydessä on raportoitu lymfosyyttien määrän lisääntymistä. Tämä sekundaarinen lymfosytoosi liittyy ilmeisesti GnRH:n aiheuttamaan kastraatioon ja viittaa siihen, että sukuhormonit osallistuvat kateenkorvan involuutioon.

Ihonalaisen injektion jälkeen muilla triptoreliinivalmisteilla on melko harvoin raportoitu paineherkkiä nestekertymiä pistoskohdassa.

Potilailla, jotka saavat pitkäaikaista GnRH-analogihoitoa yhdistelmänä sädehoidon kanssa, voi ilmetä enemmän haittavaikutuksia, jotka kohdistuvat pääasiassa ruoansulatuselimistöön ja liittyvät sädehoitoon.

Yleinen siedettävyys naisilla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Triptoreliinia muuten kuin liitännäishoitona rintasyövän hoitoon (lyhytaikainen enintään 6 kuukautta kestävä hoito) saaneista naisista saatavissa olevien kliinisten tietojen perusteella estrogeenipitoisuuden pienentymisen seurauksena yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia (joita oletettavasti esiintyy vähintään 10 %:lla naisista) olivat päänsärky, heikentynyt libido, unihäiriöt, mielialan muutokset, yhdyntäkivut, kuukautiskivut, verenvuoto sukupuolielimistä, munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä, munasarjojen liikakasvu, lantiokipu, mahakipu, ulkosynnyttimien ja emättimen kuivuus, liikahikoilu ja kuumat aallot.

Seuraavia, ainakin mahdollisesti triptoreliinihoitoon liittyviä haittavaikutuksia on raportoitu. Useimpien näistä haitoista tiedetään liittyvän biokemialliseen tai kirurgiseen kastraatioon.

Haittavaikutusten yleisyydet on luokiteltu seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100). Valmisteen markkinoille tulon jälkeen raportoitujen haittavaikutusten yleisyyttä ei voida määrittää, joten niiden yleisyydeksi on ilmoitettu ”tuntematon”.

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

Yleisyys tuntematon

Immuunijärjestelmä

 

yliherkkyys

 

anafylaktinen sokki

Umpieritys   aivolisäkkeen apopleksia***

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

 

heikentynyt ruokahalu

nesteen kertyminen elimistöön

 

Psyykkiset häiriöt

unihäiriöt
(kuten unettomuus)
mielialahäiriöt
heikentynyt libido

masennus*
hermostuneisuus

mielialan ailahtelu
ahdistuneisuus
masennus**
desorientaatio

sekavuustila

Hermosto

päänsärky

huimaus

makuhäiriöt
tuntoaistin heikentyneisyys
pyörtyminen
muistin heikkeneminen
tarkkaavuuden häiriöt
tuntohäiriöt
vapina

 

Silmät

 

 

kuivat silmät
näön heikkeneminen

näköhäiriöt

Kuulo ja tasapainoelin

 

 

vertigo

 

Sydän

 

 

sydämentykytys

 

Verisuonisto

kuumat aallot

 

 

 

kohonnut verenpaine

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

 

hengenahdistus
nenäverenvuoto

 

Ruoansulatuselimistö

 

pahoinvointi
mahakipu
epämiellyttävät tuntemukset
vatsassa

vatsan turpoaminen
suun kuivuus
ilmavaivat
suun haavaumat
oksentelu

ripuli

 

Iho ja ihonalainen kudos

akne
liikahikoilu
seborrea

 

alopesia
kuiva iho
hirsutismi
kynnen irtoaminen
kutina
ihottuma

angioneuroottinen
edeema

nokkosrokko

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

nivelkipu
lihasspasmit
raajakipu

selkäkipu
lihaskipu

lihasheikkous

Sukupuolielimet ja rinnat

rintarauhasen sairaudet
yhdyntäkivut
verenvuoto sukupuolielimistä (kuten
mätinverenvuoto, tyhjennysvuoto)

munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä
munasarjojen liikakasvu
lantiokipu
ulkosynnyttimien ja emättimen kuivuus

rintojen kipeytyminen

verenvuoto yhdynnän
aikana

kystoseele
kuukautishäiriöt (kuten
dysmenorrea, metrorragia ja menorragia)

munasarjakysta
vuodot emättimestä

amenorrea

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

voimattomuus

injektiokohdan reaktiot (myös kipu,
turvotus, punoitus ja tulehdus)

perifeerinen turvotus

 

kuume
sairauden tunne

Tutkimukset

 

painonnousu

painonlasku

alkalisen fosfataasin nousu
verenpaineen nousu

Haittavaikutustaulukko perustuu kliinisiin tietoihin triptoreliinin eri valmistemuotojen käytöstä muihin käyttöaiheisiin kuin rintasyöpään (esim. naisen hedelmättömyyteen, endometrioosiin ja kohdun fibroomien hoitoon ennen leikkausta) sekä GnRH-agonistien luokkavaikutuksiin.

* Pitkäaikainen käyttö: Esiintymistiheys perustuu kaikille GnRH-agonisteille yhteisen luokkavaikutuksen esiintymistiheyteen.

** Lyhytaikainen käyttö: Esiintymistiheys perustuu kaikille GnRH-agonisteille yhteisen luokkavaikutuksen esiintymistiheyteen.

*** Raportoitu ensimmäisen injektion jälkeen potilailla, joilla oli aivolisäkeadenooma.

Endometrioosin oireiden (lantiokipu ja dysmenorrea mukaan lukien) paheneminen hoidon alussa on hyvin yleistä (≥ 10 %) plasman estradiolipitoisuuksien suurentuessa aluksi tilapäisesti. Oireet ovat ohimeneviä ja yleensä häviävät viikon tai kahden kuluessa.

Verenvuotoa sukupuolielimistä (menorragia ja metrorragia mukaan lukien) voi ilmetä ensimmäistä injektiota seuraavan kuukauden aikana.

Käytettäessä valmistetta hedelmättömyyden hoitoon käyttö yhdistelmänä gonadotropiinien kanssa voi johtaa munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymään. Munasarjojen liikakasvua, lantiokipua ja/tai mahakipua voi esiintyä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

GnRH-analogien pitkäaikainen käyttö voi johtaa luukatoon, joka on osteoporoosin riskitekijä.

Rintasyöpä

TEXT- ja SOFT-tutkimuksissa käytettäessä triptoreliinia yhdistelmänä joko tamoksifeenin tai aromataasinestäjän kanssa enintään 5 vuoden ajan yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia olivat kuumat aallot, tuki- ja liikuntaelinten häiriöt, uupumus, unettomuus, liikahikoilu, ulkosynnyttimien ja emättimen kuivuus sekä masennus.

Triptoreliinin ja tamoksifeenin (N = 2325) tai eksemestaanin (N = 2318) samanaikaisen käytön yhteydessä raportoidut haittavaikutukset esitetään seuraavassa taulukossa. Yleisyydet on luokiteltu seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1000).

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

≥ 1/10

Yleinen

≥ 1/100, < 1/10

Melko harvinainen

≥ 1/1000, < 1/100

Harvinainen

≥ 1/10 000, < 1/1000

Sydän

 

 

sydänlihaksen iskemia

QT-ajan pidentyminen

Umpieritys

 

diabetes (glukoosi-intoleranssi)
hyperglykemia

 

 

Ruoansulatuselimistö

pahoinvointi

 

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

uupumus

injektiokohdan reaktiot

 

 

 

Immuunijärjestelmä

 

yliherkkyys

 

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

tuki- ja liikuntaelinten häiriöt
osteoporoosi

murtuma

 

 

 

Hermosto

 

 

aivoiskemia
keskushermoston verenvuodot

 

Psyykkiset häiriöt

unettomuus
heikentynyt libido
masennus

 

 

 

Munuaiset ja virtsatiet

virtsanpidätyskyvyttömyys

 

 

 

Sukupuolielimet ja rinnat

yhdyntäkivut
ulkosynnyttimien ja emättimen
kuivuus

 

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

liikahikoilu

 

 

 

Verisuonisto

kuumat aallot
kohonnut verenpaine

embolia

 

 

Yhdistelmähoitona käytetyn munasarjasuppression ja joko eksemestaanin tai tamoksifeenin haittavaikutusprofiilin kuvaamiseksi kattavasti on huomioitava edellä tunnistettujen haittavaikutusten lisäksi aiemmissa taulukoissa mainitut naisilla ja miehillä tunnistetut triptoreliinin haittavaikutukset.

Osteoporoosia on raportoitu yleisemmin käytettäessä triptoreliinia yhdistelmänä eksemestaanin kanssa kuin käytettäessä sitä yhdistelmänä tamoksifeenin kanssa (39 % vs. 25 %) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Myös tuki- ja liikuntaelinten häiriöitä sekä murtumia raportoitiin useammin käytettäessä triptoreliinia yhdistelmänä eksemestaanin kanssa kuin käytettäessä sitä yhdistelmänä tamoksifeenin kanssa (tuki- ja liikuntaelinten häiriöt: 89 % vs. 76 %, murtumat: 6,8 % vs. 5,2 %).

Verenpaineen nousua ilmoitettiin erityisesti seurattavana haittavaikutuksena hyvin yleisesti käytettäessä triptoreliinia yhdistelmänä eksemestaani- tai tamoksifeenihoidon kanssa (eksemestaani: 23 %, tamoksifeeni: 22 %).

Hyperglykemiaa ja diabetesta on raportoitu erityisesti seurattavina haittavaikutuksina yhtä usein käytettäessä triptoreliinia yhdessä eksemestaani- tai tamoksifeenihoidon kanssa (hyperglykemia: eksemestaani, 2,6 % ja tamoksifeeni, 3,4 %; diabetes: eksemestaani, 2,3 % ja tamoksifeeni, 2,3 %).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Pamorelin 3,75 mg -valmisteen farmaseuttiset ominaisuudet ja sen antoreitti tekevät vahingossa tapahtuvan tai tahallisen yliannoksen epätodennäköiseksi. Ihmisellä tapahtuneesta yliannostuksesta ei ole kokemusta. Eläintutkimusten perusteella näyttää siltä, että suuret annokset Pamorelin 3,75 mg -valmistetta eivät aiheuta muita vaikutuksia kuin hoidolliset vaikutukset sukuhormonien pitoisuuteen ja sukuelimiin. Jos yliannostusta tapahtuu, hoito on oireenmukaista.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Hormonit ja vastaavat valmisteet, gonadotropiinia vapauttavan hormonin kaltaiset yhdisteet. ATC-koodi: L02AE04.

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset
GnRH-agonisti triptoreliini on voimakas gonadotropiinin erityksen estäjä, kun sitä annetaan jatkuvasti ja terapeuttisina annoksina. Miespuolisilla eläimillä ja ihmisillä tehdyt tutkimukset osoittavat, että triptoreliinin annon jälkeen tapahtuu aluksi ohimenevä luteinisoivan hormonin (LH), follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) ja testosteronin pitoisuuksien kohoaminen. Kuitenkin jatkuva triptoreliinin anto johtaa LH:n ja FSH:n erittymisen vähenemiseen ja kivesten ja munasarjojen steroidisynteesin tyrehtymiseen. Miehillä seerumin testosteronipitoisuudet alenevat samalle tasolle kuin kirurgisen kastraation jälkeen noin 2-4 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen. Tästä seuraa ulkoisten sukuelinten atrofia. Nämä vaikutukset ovat tavallisesti palautuvia, kun lääkkeen anto lopetetaan.

Eläimillä triptoreliinin anto esti joidenkin hormoniherkkien prostatakasvainten kasvua kokeellisissa malleissa.

Kliininen teho ja turvallisuus

Prostatasyöpä
Terveille vapaaehtoisille miehille annetun yhden lihaksensisäinen Pamorelin 3,75 mg injektion jälkeen seerumin testosteronipitoisuudet ensin kohosivat, ollen korkeimmillaan 4. päivänä ja sen jälkeen alenivat matalalle tasolle 4 viikon kuluessa. 8 viikkoa tämän yhden injektion jälkeen testosteronipitoisuudet eivät enää olleet matalia. Edennyttä eturauhassyöpää sairastavilla on todettu testosteroniprofiilin käyttäytyvän samoin, kun he saivat lihaksensisäisen triptoreliiniembonaatti-injektion. Sitä seuraavan injektion jälkeen testosteronipitoisuudet pysyivät kastraatiotasolla.

Androgeenideprivaatiohoidon ja sädehoidon yhdistelmän hyödyt verrattuna pelkkään sädehoitoon on osoitettu useissa paikallisesti edennyttä prostatasyöpää sairastavilla potilailla tehdyissä satunnaistetuissa pitkäaikaisissa tutkimuksissa (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D’Amico ym., JAMA, 2008).

Vaiheen III satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa (EORTC 22961) oli mukana 970 paikallisesti edennyttä prostatasyöpää (pääasiassa T2c–T4; joillakin potilailla oli T1C-T2B ja patologisia alueellisia imusolmuke-etäpesäkkeitä) sairastavaa potilasta, joista 483 satunnaistettiin saamaan lyhytkestoista (6 kuukautta) androgeenisuppressiohoitoa yhdistelmänä sädehoidon kanssa ja 487 satunnaistettiin pitkäkestoiseen (3 vuotta) hoitoon. Hoitojen vertailukelpoisuuden (non-inferiority) osoittavassa analyysissä lyhytkestoista hoitoa verrattiin pitkäkestoiseen hoitoon LHRH-agonistihoidon aikana ja jälkeen. LHRH-agonistihoito oli pääasiassa triptoreliinia (62,2 %) tai gosereliinia (30,1 %).

Viiden vuoden hoidon jälkeen kokonaiskuolleisuus oli lyhytkestoista hormonihoitoa saaneessa ryhmässä kaikkiaan 19,0 % ja pitkäkestoista hormonihoitoa saaneessa ryhmässä 15,2 %, jolloin suhteellinen riski oli 1,42 (ylempi yksitahoinen 95,71 %:n luottamusväli = 1,79 ja kaksitahoinen 95,71 %:n luottamusväli = [1,09, 1,85], vertailukelpoisuuden (non-inferiority) p-arvo = 0,65 ja hoitoryhmien välisen eron post-hoc-testin p-arvo = 0,0082. Viiden vuoden erityisesti prostatasyöpään liittyvä kuolleisuus oli lyhytkestoista hoitoa saaneessa ryhmässä 4,78 % ja pitkäkestoista hoitoa saaneessa ryhmässä 3,2 %, jolloin suhteellinen riski on 1,71 [95 %:n luottamusväli = [1,14–2,57], p-arvo = 0,002).

Yleisessä elämänlaadussa QLQ-C30-mittarilla mitattuna ei ollut merkitsevää eroa ryhmien välillä (P = 0,37).

Suuren riskin paikallista prostatasyöpää koskeva näyttö perustuu julkaistuihin tutkimuksiin, joissa sädehoitoa annettiin yhdistelmänä GnRH-analogien kanssa. Kliiniset tiedot on analysoitu viidestä julkaistusta tutkimuksesta (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 ja D’Amico ym., JAMA, 2008), jotka kaikki osoittivat GnRH-analogien ja sädehoidon yhdistelmän hyödyn. Julkaistujen tutkimusten perusteella ei ollut mahdollista jakaa tutkimuspopulaatioita selkeästi paikallisesti levinnyttä prostatasyöpää ja suuren riskin paikallista prostatasyöpää sairastaviin.

Kliinisissä tutkimuksissa on osoitettu, että metastasoitunutta kastraatioresistenttiä prostatasyöpää sairastavat potilaat hyötyvät abirateroniasetaatin (androgeenin biosynteesin estäjä) tai entsalutamidin (androgeenireseptorin estäjä) lisäämisestä GnRH-analogihoitoon (kuten triptoreliiniin).

Rintasyöpä

Triptoreliinin käyttöä munasarjojen estradiolierityksen (estrogeenin pääasiallisen lähteen) suppressioon on tutkittu kliinisissä tutkimuksissa premenopausaalisilla naisilla, joilla on hormonireseptoripositiivinen varhaisvaiheen rintasyöpä. Terveillä ja endometrioosia sairastavilla naisilla tehtyjen tutkimusten perusteella triptoreliinin vaikutus saavutetaan 3–4 viikkoa lääkkeen annon jälkeen.

Kahdessa vaiheen III tutkimuksessa (SOFT ja TEXT) selvitettiin tamoksifeeniin tai aromataasinestäjään (eksemestaaniin) yhdistetyn munasarjasuppression 5 vuotta kestäneen hoidon hyötyjä premenopausaalisilla naisilla, joilla oli hormonireseptoripositiivinen varhaisvaiheen rintasyöpä.

Triptoreliini oli pääasiallinen munasarjasuppression saavuttamiseksi käytetty hoito (91,0 %:lla satunnaistetuista tutkittavista SOFT-tutkimuksessa ja 100 %:lla TEXT-tutkimuksessa). SOFT-tutkimuksessa muilla 9 %:lla naisista hoitona oli molempien munasarjojen poisto tai molemminpuolinen munasarjojen sädehoito.

SOFT-tutkimukseen osallistui tutkittavia, joille oli tehty rintarauhasleikkaus ja jotka olivat edelleen premenopausaalisia liitännäishoitona tai esiliitännäishoitona annetun solunsalpaajahoidon jälkeen, sekä premenopausaalisia naisia, jotka eivät olleet saaneet solunsalpaajahoitoa ja joille liitännäishoitona annettua tamoksifeenimonoterapiaa pidettiin sopivana hoitona. Tutkittavat satunnaistettiin saamaan eksemestaania yhdistettynä munasarjasuppressioon (E+OFS), tamoksifeenia yhdistettynä munasarjasuppressioon (T+OFS) tai tamoksifeenimonoterapiaa (T). TEXT-tutkimukseen osallistui naisia, joille oli tehty rintarauhasleikkaus, ja heidät satunnaistettiin saamaan T+OFS‑hoitoa tai E+OFS-hoitoa; solunsalpaajahoitoa saavat potilaat aloittivat sen samanaikaisesti GnRH-analogin kanssa satunnaistamisen jälkeen. Molemmissa tutkimuksissa tehon ensisijainen päätetapahtuma oli 5 vuoden tautivapaa elinaika (disease-free survival, DFS) ja toissijaisia päätetapahtumia olivat rintasyövästä vapaa aika (breast cancer-free interval, BCFI), Kaukoetäpesäkkeisestä uusiutumisesta vapaa aika (distant recurrence-free interval, DRFI) ja kokonaiselinaika (overall survival, OS).

SOFT-tutkimuksen tulokset

SOFT-tutkimuksessa oli tarkoitus selvittää, onko munasarjasuppressiosta lisähyötyä, kun sitä käytetään liitännäishoitona yhdessä tamoksifeenin kanssa premenopausaalisilla naisilla, joilla on hormonireseptoripositiivinen varhaisvaiheen rintasyöpä.

Munasarjasuppressiota koskevan tutkimuskysymyksen analyysissa verrattiin tautivapaata elinaikaa (DFS) T+OFS-ryhmään satunnaistetuilla tutkittavilla ja tamoksifeenimonoterapiaa saaneilla tutkittavilla. Seuranta-ajan mediaani oli 67 kuukautta (5,6 vuotta), jonka aikana DFS-tapahtumia ilmoitettiin 299/2033 tutkittavalla (14,7 %:lla) hoitoaikeen mukaisessa (intention-to-treat, ITT) potilasjoukossa.

Kaikkiaan 53,3 % tutkittavista sai aiempaa solunsalpaajahoitoa (tutkittavat, joilla rintasyövän uusiutumisen vaara oli yleensä suurempi). Absoluuttinen ero 5 vuoden kohdalla oli selvempi niiden potilaiden joukossa, jotka saivat aiempaa solunsalpaajahoitoa: tautivapaa elinaika 80,7 % (T+OFS) vs. 77,1 % (T) (taulukko 1).

Taulukko 1. OFS-tutkimuskysymys: Tehoa koskevat tulokset 67 kuukauden jälkeen tutkittavilla, jotka saivat aiempaa solunsalpaajahoitoa (ITT-potilasjoukko)

Tehon päätetapahtumat

Tamoksifeenimonoterapia
N = 542

T+OFS
N = 542

Tamoksifeenimonoterapia
vs.
T+OFS

Riskisuhde
(95 %:n luottamusväli)

Tapahtumat

Ei tapahtumia (%)

Tapahtumat

Ei tapahtumia (%)

DFS[a]

122

77,1

107

80,7

0,82 (0,64–1,07)

BCFI

116

78,0

97

82,5

0,78 (0,60–1,02)

DRFI

90

83,6

82

84,8

0,87 (0,64–1,17)

Kokonaiselinaika[b]

57

90,9

39

94,5

0,64 (0,42–0,96)

BCFI = rintasyövästä vapaa aika (breast cancer-free interval), DFS = tautivapaa elinaika, DRFI = kaukoetäpesäkkeisestä uusiutumisesta vapaa aika (distant recurrence-free interval), ITT = hoitoaikeen mukainen (intention-to-treat), OFS = munasarjasuppressio (ovarian function suppression), T = tamoksifeeni

a Tautivapaa elinaika = syövän uusiutuminen ensimmäistä kertaa paikallisesti tai etäpesäkkeisenä, kontralateraalisen rinnan syöpä tai mistä tahansa syystä aiheutunut kuolema
b Kokonaiselinaikaa koskevat tiedot 67 kuukauden kohdalla eivät ole lopulliset.

SOFT- ja TEXT-tutkimusten yhdistetyt tulokset

TEXT-tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida aromataasinestäjiä (eksemestaania) liitännäishoitona premenopausaalisilla naisilla, joilla oli hormonaaliseen hoitoon vastaava varhaisvaiheen rintasyöpä ja jotka saivat OFS-hoitoa.

Aromataasinestäjää koskevan tutkimuskysymyksen analyysissä tarkasteltiin sekä TEXT- että SOFT-tutkimusta, ja siinä verrattiin tautivapaata elinaikaa E+OFS-ryhmään ja T+OFS-ryhmään satunnaistettujen tutkittavien välillä.

Seuranta-ajan mediaani oli 68 kuukautta (5,7 vuotta), jona aikana DFS-tapahtumia ilmoitettiin 514/4690 tutkittavasta (11,0 %:lla) hoitoaikeen mukaisessa (ITT) potilasjoukossa. Kaikkiaan arvioitu 5 vuoden tautivapaa elinaika piteni 91,1 %:lla (95 %:n luottamusväli 89,7 %, 92,3 %) E+OFS-ryhmän tutkittavista verrattuna 87,3 %:iin (95 %:n luottamusväli 85,7 %, 88,7 %) T+OFS-ryhmän tutkittavista (riskitiheyssuhde (HR) = 0,717; 95 %:n luottamusväli 0,602, 0,855; p = 0,0002). Aromataasinestäjää koskevan analyysin tehoa koskevat tulokset aiempaa solunsalpaajahoitoa saaneiden tutkittavien osalta esitetään taulukossa 2.

Taulukko 2. Aromataasinestäjää koskeva tutkimuskysymys: Tehoa koskevat tulokset 68 kuukauden jälkeen aiempaa solunsalpaajahoitoa saaneilla tutkittavilla (ITT-potilasjoukko)

Tehon päätetapahtumat

E+OFS
N = 544

T+OFS
N = 543

Riskitiheyssuhde
E+OFS vs. T+OFS
(95 %:n luottamusväli)

Tapahtumat

Ei tapahtumia

Tapahtumat

Ei
tapahtumia

DFS[a]

81

84,3

98

80,6

0,838 (0,625–1,125)

BCFI

72

86,1

90

82,2

0,818 (0,600–1,116)

DRFI

61

88,0

77

84,6

0,808 (0,577–1,131)

Kokonaiselinaika[b]

46

91,8

35

94,1

1,387 (0,894–2,154)

BCFI = rintasyövästä vapaa aika (breast cancer-free interval), DFS = tautivapaa elinaika (disease-free survival), E = eksemestaani, DRFI = kaukoetäpesäkkeisestä uusiutumisesta vapaa aika (distant recurrence-free interval), ITT = hoitoaikeen mukainen (intention-to-treat), OFS = munasarjasuppressio (ovarian function suppression), T = tamoksifeeni

a Tautivapaa elinaika = syövän uusiutuminen ensimmäistä kertaa paikallisesti tai etäpesäkkeisenä, kontralateraalisen rinnan syöpä tai mistä tahansa syystä aiheutunut kuolema
b Kokonaiselinaikaa koskevat tiedot 68 kuukauden kohdalla eivät ole lopulliset.

Päivitetty analyysi, joka tehtiin 8 vuotta (mediaani) kestäneen seurannan jälkeen, vahvisti 5 vuotta kestävän triptoreliinihoidon suotuisan hyöty–riski-profiilin.

Farmakokinetiikka

Miehillä

Imeytyminen
Terveille vapaaehtoisille miehille annetun yhden lihaksensisäisen Pamorelin 3,75 mg -injektion jälkeen seerumin triptoreliinin huippupitoisuuden keskiarvo oli 28,4 ng/ml 1-3 tunnin kuluttua ja 0,084 ng/ml 4 viikon kuluttua injektiosta. Lihakseen annetun triptoreliinin absoluuttinen hyötyosuus oli noin 83 % suonensisäisesti annettuun triptoreliiniin verrattuna. Merkitsevää kumulaatiota ei ole todettu, kun Pamorelin 3,75 mg -valmistetta on annettu lihaksensisäisesti toistuvasti kuukausittain.

Jakautuminen
Terveillä miehillä tehtyjen farmakokineettisten tutkimusten tulokset osoittavat, että suoneen annetun bolusannoksen jälkeen triptoreliini jakaantuu ja eliminoituu 3-tilamallin mukaisesti, ja vastaavat puoliintumisajat ovat noin 6 minuuttia, 45 minuuttia ja 3 tuntia.

Triptoreliinin vakaan tilan jakaantumistilavuus suoneen annetun 0,5 mg:n triptoreliini-injektion jälkeen on noin 30 l terveillä miespuolisilla vapaaehtoisilla. Koska ei ole näyttöä siitä, että triptoreliini kliinisesti merkityksellisinä pitoisuuksina sitoutuu plasman proteiineihin, sitoutumispaikasta syrjäytymisestä johtuvat yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa ovat epätodennäköisiä.

Metabolia
Triptoreliinin metaboliitteja ei ole määritetty ihmisillä. Ihmisillä tehdyt farmakokineettiset tutkimukset viittaavat kuitenkin siihen, että C-terminaaliset fragmentit, joita syntyy kudoksissa tapahtuvan metabolian tuloksena, joko hajoavat kudoksessa täysin tai nopeasti edelleen plasmassa tai ne poistuvat munuaisten kautta.

Eliminaatio
Triptoreliini eliminoituu sekä maksan että munuaisten kautta. Kun terveille miespuolisille vapaaehtoisille annettiin 0,5 mg triptoreliinia suoneen, 42 % annoksesta erittyi virtsaan muuttumattomana triptoreliinina. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla määrä lisääntyi 62 %:iin. Koska kreatiniinipuhdistuma (Clcreat) oli terveillä vapaaehtoisilla 150 ml/min ja vain 90 ml/min maksan vajaatoimintaa sairastavilla, maksa on ilmeisesti tärkein triptoreliinin eliminaatiopaikka. Näillä terveillä vapaaehtoisilla triptoreliinin todellinen terminaalinen puoliintumisaika oli 2,8 tuntia, ja maksan ja munuaisten kautta tapahtuvasta triptoreliinin eliminaatiosta muodostuva kokonaispuhdistuma oli 212 ml/min.

Naisilla
Yhden lihaksensisäisen Pamorelin 3,75 mg ‑injektion jälkeen triptoreliinin huippupitoisuus terveillä premenopausaalisilla naisilla todettiin noin 2 tuntia annoksen annon jälkeen, ja huippupitoisuuden (Cmax) geometrinen keskiarvo oli 18,5 ng/ml.

Muut erityisryhmät
Kun lievää munuaisten vajaatoimintaa (Clcreat 40 ml/min) sairastaville annettiin 0,5 mg triptoreliinia suoneen, sen puoliintumisaika oli 6,7 tuntia. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla (Clcreat 8,9 ml/min) puoliintumisaika oli 7,81 tuntia ja maksan vajaatoimintaa sairastavilla (Clcreat 89,9 ml/min) 7,65 tuntia.

Iän ja rodun vaikutusta triptoreliinin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu järjestelmällisesti. Tutkimuksessa, joka tehtiin nuorilla (20-22-vuotiaita) terveillä miespuolisilla vapaaehtoisilla, joilla oli korkea kreatiniinipuhdistuma (noin 150 ml/min), farmakokineettiset tulokset osoittivat, että triptoreliini eliminoitui nuorilla kaksi kertaa nopeammin. Tämä liittyy siihen, että triptoreliinipuhdistuma on suhteessa kreatiniinin kokonaispuhdistumaan, jonka tiedetään vähenevän iän myötä.

Koska triptoreliinin turvallisuusmarginaali on laaja ja koska Pamorelin 3,75 mg on hitaasti lääkeainetta vapauttava lääkemuoto, annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta.

Farmakokinetiikan ja farmakodynamiikan suhde
Triptoreliinin farmakokinetiikan ja farmakodynamiikan suhdetta ei voi arvioida suoraviivaisesti, koska se on epälineaarinen ja ajasta riippuvainen. Kun triptoreliinia annetaan akuutisti henkilöille, jotka eivät ole saaneet sitä aikaisemmin, se aiheuttaa annoksesta riippuvan LH:n ja FSH:n vasteen suurenemisen.

Kun triptoreliinia annetaan depotmuodossa, se stimuloi LH:n ja FSH:n eritystä ensimmäisinä päivinä annon jälkeen, minkä seurauksena testosteronin eritys stimuloituu. Kuten eri hyötyosuustutkimusten tulokset osoittavat, testosteronin maksimaalinen eritys saavutetaan noin 4 päivän kuluttua (ekvivalentti Cmax) riippumatta triptoreliinin vapautumisnopeudesta. Tämä alun vaste ei ole pysyvä jatkuvasta triptoreliinille altistumisesta huolimatta, vaan testosteronitasot alenevat progressiivisesti. Tässäkin tapauksessa triptoreliinin määrä voi vaihdella huomattavasti ilman, että sillä on vaikutusta testosteronin pitoisuuksiin.

Yhden lihaksensisäisen Pamorelin 3,75 mg ‑injektion jälkeen aika estradiolisuppressioon terveillä premenopausaalisilla naisilla oli noin 4,2 vuorokautta (geometrinen keskiarvo) ja estradiolisuppression kesto noin 26,7 vuorokautta (geometrinen keskiarvo). Vaikka yksilölliset erot olivat hyvin suuria, yleisesti estradiolisuppressio todettiin 5 vuorokautta Pamorelin 3,75 mg:n annon jälkeen, ja se jatkui noin 30 vuorokauden ajan.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Triptoreliinin toksisuus ekstragenitaalisissa elimissä on vähäinen.
Todetut vaikutukset olivat pääasiassa seurausta triptoreliinin farmakologisten vaikutusten aiheuttamasta taudin pahenemisesta.

Kliinisesti relevanteilla annoksilla tehdyissä kroonisen toksisuuden tutkimuksissa triptoreliini aiheutti makroskooppisia ja mikroskooppisia muutoksia miespuolisten rottien, koirien ja apinoiden sukuelimissä. Niiden katsottiin johtuvan lääkeaineen farmakologisesta vaikutuksesta johtuvasta sukuelinten toiminnan vähenemisestä. Muutokset palautuivat osittain toipumisen aikana. Kun rotille annettiin ihon alle 10 mikrog/kg tiineyden 6-15 päivinä, triptoreliinilla ei ollut sikiötoksisia, teratogeenisia tai muita vaikutuksia jälkeläisten kehitykseen (F1-sukupolvi) tai niiden lisääntymiskykyyn. Annettaessa 100 mikrog/kg nähtiin emojen painon alenemista ja sikiömäärän vähenemistä.

Triptoreliini ei ole mutageeninen in vitro tai in vivo. Hiirillä ei ole todettu syöpää aiheuttavaa vaikutusta triptoreliinin annoksilla ad 6000 mikrog/kg 18 kuukauden hoidon jälkeen. Rotilla tehdyssä 23 kuukauden karsinogeenisuustutkimuksessa lähes 100 %:lla eläimistä ilmeni kaikilla annoksilla hyvänlaatuisia aivolisäketuumoreita, jotka johtivat ennenaikaiseen kuolemaan. Aivolisäkekasvainten ilmenemisen lisääntyminen rotilla on yleinen GnRH-agonistihoitoon liittyvä vaikutus. Tämän kliinistä merkitystä ei tiedetä.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Injektiokuiva-aine:
poly (d,l-laktidi-koglykolidi), mannitoli, karmelloosinatrium, polysorbaatti 80.

Liuotin:
injektionesteisiin käytettävä vesi.

Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Kestoaika

3 vuotta.

Valmis suspensio on käytettävä heti.

Mikrobiologiselta kannalta käyttövalmiiksi saatettu suspensio tulisi käyttää välittömästi. Jos tuotetta ei käytetä heti, ovat säilytysaika ja olosuhteet ennen käyttöä käyttäjän vastuulla, eikä säilytyksen tulisi normaalisti ylittää 24 tuntia 2-8 °C:ssa.

Säilytys

Säilytä alle 25 °C.
Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

PAMORELIN injektiokuiva-aine ja liuotin, depotsuspensiota varten
3,75 mg 1 pakkaus (injektioruisku ja 2 neulaa) (135,54 €)

PF-selosteen tieto

Injektiokuiva-aineen sisältävä injektiopullo: läpinäkyvä vaaleanruskea 6 ml:n (tyypin I lasia) injektiopullo, jossa on bromobutyylitulppa ja alumiininen korkki ja siinä purppuranpunainen repäisysuojus.

Liuottimen sisältävä ampulli: läpinäkyvä, väritön ampulli (tyypin I lasia), jossa on 2 ml steriiliä liuotinta suspensiota varten.

Pakkaus, jossa on:

  • 1 injektiopullo, 1 ampulli ja 1 läpipainopakkaus, jossa on 1 injektioruisku ja 2 injektioneulaa.

Valmisteen kuvaus:

Kuiva-aine: valkoinen tai lähes valkoinen jauhe.

Liuotin: kirkas neste.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Suspensio injektiota varten on saatettava käyttövalmiiksi käyttäen aseptista tekniikkaa ja vain ampullissa olevaa liuotinta.

Tässä ja pakkausselosteessa olevia valmistusohjeita pitää seurata tarkasti.

Liuotin vedetään ruiskuun käyttäen pakkauksessa olevaa injektiosuspension valmistamiseen tarkoitettua neulaa (20 gaugen neula, jossa ei ole suojalaitetta) ja siirretään injektiokuiva-aineen sisältävään injektiopulloon. Suspensio valmistetaan heiluttamalla injektiopulloa varovasti puolelta toiselle, kunnes saadaan tasainen, maitomainen suspensio. Älä käännä injektiopulloa ylösalaisin.

On tärkeää tarkistaa, ettei injektiopullo sisällä sekoittumatonta kuiva-ainetta. Valmistettu suspensio vedetään sitten takaisin ruiskuun kääntämättä injektiopulloa ylösalaisin. Suspension käyttövalmiiksi saattamiseen käytetty neula vaihdetaan injektioneulaan (20 gaugen neula, jossa on suojalaite) ja annetaan injektio.

Koska valmiste on suspensio, injektio on annettava välittömästi käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen saostumisen välttämiseksi.

Vain kertakäyttöön.

Käytetyt neulat, mahdollisesti käyttämättä jäänyt suspensio tai muu jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

PAMORELIN injektiokuiva-aine ja liuotin, depotsuspensiota varten
3,75 mg 1 pakkaus

  • Ylempi erityiskorvaus (100 %). Eturauhassyöpä (116).
  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

L02AE04

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

25.11.2021

Yhteystiedot

INSTITUT PRODUITS SYNTHÈSE (IPSEN) AB
Kista Science Tower, Färögatan 33
SE-164 51 Kista
Sweden

+46 8 451 60 00
www.ipsen.com
info.se@ipsen.com