TRIUMEQ tabletti, kalvopäällysteinen 50/600/300 mg

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää dolutegraviirinatriumia vastaten 50 mg dolutegraviiria, abakaviirisulfaattia vastaten 600 mg abakaviiria ja 300 mg lamivudiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti)

Triumeq on tarkoitettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttaman infektion hoitoon aikuisille ja vähintään 25 kg painaville nuorille ja lapsille (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Ennen kuin hoito abakaviirilla aloitetaan, on tehtävä HLA-B*5701-alleelitestaus kaikille HIV-potilaille riippumatta etnisestä taustasta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.). Abakaviiria ei pidä käyttää potilaille, joiden tiedetään kantavan HLA-B*5701-alleelia.

HIV-infektion hoitoon perehtyneen lääkärin tulee määrätä lääkehoito.

Hoidon saa määrätä HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Aikuiset, nuoret ja lapset (vähintään 25 kg:n painoiset)

Suositeltu Triumeq-annos aikuisille, nuorille ja lapsille on yksi tabletti kerran vuorokaudessa.

Kalvopäällysteisiä Triumeq-tabletteja ei pidä antaa aikuisille, nuorille tai lapsille, jotka painavat alle 25 kg, koska se on kiinteä yhdistelmätabletti, jolloin annoksen pienentäminen ei ole mahdollista. Dispergoituvat Triumeq‑tabletit on tarkoitettu lapsille, jotka painavat 14 – < 25 kg.

Erillisiä dolutegraviiri‑, abakaviiri- tai lamivudiinivalmisteita on saatavilla, jos jonkin vaikuttavan aineen käytön keskeyttäminen tai annoksen muuttaminen on aiheellista. Näissä tapauksissa lääkärin pitää tutustua näiden lääkevalmisteiden tuotetietoihin.

Erillistä dolutegraviiriannosta (kalvopäällysteisiä tai dispergoituvia tabletteja) voidaan käyttää, jos annoksen muuttaminen on lääkeaineiden yhteisvaikutusten takia aiheellinen [esim. rifampisiini, karbamatsepiini, okskarbatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali, mäkikuisma, etraviriini (ilman tehostettuja proteaasin estäjiä), efavirentsi, nevirapiini tai tipranaviiri/ritonaviiri (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset)].

Dispergoituvat tabletit

Dispergoituvia Triumeq‑tabletteja on saatavilla potilaille, jotka painavat 14 – < 25 kg. Kalvopäällysteisten tablettien ja dispergoituvien tablettien sisältämän dolutegraviirin biologinen hyötyosuus ei ole toisiaan vastaava, minkä takia lääkemuotoja ei saa korvata toisillaan suoraan (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Unohtunut annos

Jos potilas unohtaa ottaa Triumeq-annoksen, se on otettava mahdollisimman pian, jos seuraavaan annokseen on aikaa yli 4 tuntia. Jos seuraavan annoksen ottamiseen on aikaa alle 4 tuntia, unohtunutta annosta ei pidä ottaa, vaan on vain jatkettava normaalia annostusohjelmaa.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Dolutegraviirin, abakaviirin ja lamivudiinin käytöstä vähintään 65-vuotiaiden potilaiden hoitoon on vain vähän tietoa. Näyttöä ei ole siitä, että iäkkäiden potilaiden annostuksen pitäisi olla erilainen kuin nuorempien aikuispotilaiden (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tässä ikäryhmässä suositellaan erityistä varovaisuutta johtuen ikääntymiseen liittyvistä muutoksista kuten alentuneesta munuaisten toiminnasta ja hematologisten parametrien muutoksista.

Munuaisten vajaatoiminta

Triumeq-valmistetta ei suositella käytettäväksi potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min (ks. kohta Farmakokinetiikka). Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Lamivudiinialtistus kuitenkin suurenee merkittävästi potilailla, joilla kreatiniinipuhdistuma on < 50 ml/min (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan vajaatoiminta

Abakaviiri metaboloituu pääasiassa maksassa. Potilaista, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta, ei ole kliinistä tietoa ja sen vuoksi Triumeq-valmisteen käyttöä ei suositella, ellei sitä katsota välttämättömäksi. Potilaita, joilla on lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh pistemäärä 5‑6), on seurattava tarkoin mukaan lukien abakaviiripitoisuuksien seuranta plasmasta, jos mahdollista (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Triumeq-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 14 kg painavilla lapsilla ei ole vielä varmistettu.

Tällä hetkellä saatavilla olevat tiedot on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka. Niiden perusteella ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Antotapa

Suun kautta.

Triumeq voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Samanaikainen käyttö sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joilla on kapeat terapeuttiset alueet ja jotka ovat orgaanisten kationien kuljettaja (OCT) 2:n substraatteja, mukaan lukien mutta ei rajoittuen fampridiiniin (tunnetaan myös nimellä dalfampridiini, ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien ja painon kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Maksasairaus

Triumeq-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu potilaille, joilla on merkittäviä taustalla olevia maksasairauksia. Triumeq-valmisteen käyttöä ei suositella potilaille, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Potilailla, joilla on hoitoa aloitettaessa maksan toimintahäiriö, kuten krooninen aktiivinen hepatiitti, on enemmän häiriöitä maksan toiminnassa antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aikana ja heitä on seurattava normaalin hoitokäytännön mukaisesti. Jos tällaisilla potilailla todetaan merkkejä maksasairauden pahenemisesta, hoidon keskeyttämistä tai lopettamista on harkittava.

Potilaat, joilla on krooninen hepatiitti B tai C

Vaikeiden ja mahdollisesti kuolemaan johtavien maksaan liittyvien haittavaikutusten riski on lisääntynyt potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B tai C ja jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa. Jos potilas saa samanaikaisesti viruslääkitystä hepatiitti B:n tai C:n hoitoon, tutustu myös näiden lääkevalmisteiden valmisteyhteenvetoihin.

Triumeq sisältää lamivudiinia, joka tehoaa hepatiitti B:hen. Abakaviirilla ja dolutegraviirilla ei ole tällaista vaikutusta. Hepatiitti B:n hoitoa pelkästään lamivudiinilla ei yleensä katsota riittäväksi, koska resistentin hepatiitti B:n kehittymisen riski on suuri. Siksi yleensä tarvitaan lisäksi toinen viruslääke, jos Triumeq-valmistetta annetaan potilaalle, jolla on myös hepatiitti B ‑infektio. Hoito-ohjeisiin pitää tutustua.

Jos Triumeq-hoito lopetetaan potilaalta, jolla on myös hepatiitti B -virusinfektio, suositellaan, että sekä maksan toimintaa että hepatiitti B‑viruksen replikaatiota kuvaavia markkereita seurataan säännöllisesti, koska lamivudiinihoidon lopettaminen voi aiheuttaa hepatiitin äkillisen pahenemisen.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

Jos HIV-potilaalla on vaikea immuunivajaus retroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoa (CART) aloitettaessa, hänelle voi kehittyä oireettomien tai piilevien opportunististen patogeenien aiheuttama tulehdusreaktio, joka voi aiheuttaa vakavia kliinisiä tiloja tai oireiden pahenemista. Tällaisia reaktioita on havaittu yleensä ensimmäisten viikkojen tai kuukausien aikana yhdistelmähoidon aloittamisen jälkeen. Esimerkkejä tällaisista tiloista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistyneet ja/tai pesäkkeiset mykobakteeri-infektiot ja Pneumocystis jirovecii -sienen aiheuttama keuhkokuume (kutsutaan usein PCP:ksi). Kaikki tulehdusoireet on tutkittava ja aloitettava hoito tarvittaessa. Autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tautia ja autoimmuunihepatiittia) on myös raportoitu immuunireaktivaation yhteydessä. Niiden raportoitu alkamisaika vaihtelee kuitenkin enemmän, ja niitä voi ilmaantua useita kuukausia hoidon alkamisen jälkeen.

Elpyvän immuniteetin oireyhtymään sopivaa biokemiallisten maksa-arvojen kohoamista on havaittu dolutegraviirihoidon alussa joillakin potilailla, joilla oli samanaikaisesti myös hepatiitti B- ja/tai ‑C-infektio. Maksa-arvojen seurantaa suositellaan, jos potilaalla on samanaikainen hepatiitti B- ja/tai ‑C-infektio. (Ks. Potilaat, joilla on krooninen hepatiitti B tai C aiemmin tässä kohdassa, ks. myös kohta Haittavaikutukset).

Mitokondrioiden toimintahäiriöt in utero‑altistuksen jälkeen

Nukleosidi- ja nukleotidianalogit voivat vaikuttaa mitokondrioiden toimintaan eriasteisesti, mikä on havaittavissa selvimmin käytettäessä stavudiinia, didanosiinia ja tsidovudiinia. HIV-negatiivisilla pikkulapsilla, jotka ovat altistuneet nukleosidianalogeille in utero ja/tai synnytyksen jälkeen, on raportoitu mitokondrioiden toimintahäiriöitä; nämä raportit ovat koskeneet lähinnä tsidovudiinia sisältäviä hoito-ohjelmia. Tärkeimpiä raportoituja haittavaikutuksia ovat hematologiset häiriöt (anemia, neutropenia) ja metaboliset häiriöt (hyperlaktatemia, lipaasiarvon nousu). Nämä haitat ovat olleet usein ohimeneviä. Viiveellä ilmaantuvia neurologisia häiriöitä (lisääntynyt lihasjänteys, kouristukset, poikkeava käytös) on raportoitu harvoin. Toistaiseksi ei tiedetä, ovatko tällaiset neurologiset häiriöt pysyviä vai ohimeneviä. Nämä havainnot on huomioitava kaikkien sellaisten nukleosidi- ja nukleotidianalogeille in utero altistuneiden lasten kohdalla, joilla ilmenee vaikeita kliinisiä (erityisesti neurologisia) löydöksiä, joiden syy on tuntematon. Näillä havainnoilla ei ole vaikutusta tämänhetkisiin kansallisiin suosituksiin antiretroviraalisen lääkityksen käytöstä raskaana oleville naisille äidistä lapseen tapahtuvan HIV-infektion tarttumisen estämiseksi.

Sydän- ja verisuonitapahtumat

Vaikka abakaviiria koskevien kliinisten tutkimusten ja havainnointitutkimusten tuloksissa on epäjohdonmukaisuutta, useat tutkimukset viittaavat suurentuneeseen sydän- ja verisuonitapahtumien (erityisesti sydäninfarktin) riskiin abakaviirihoitoa saaneilla potilailla. Siksi Triumeq-valmistetta potilaalle määrättäessä on ryhdyttävä toimiin kaikkien vaikutettavissa olevien riskitekijöiden (esim. tupakointi, korkea verenpaine ja hyperlipidemia) minimoimiseksi.

Lisäksi abakaviiria sisältävien hoitojen sijaan on harkittava muita hoitovaihtoehtoja, kun hoidetaan potilaita, joilla sydän- ja verisuonitapahtumien riski on suuri.

Osteonekroosi

Osteonekroosin katsotaan johtuvan useista eri tekijöistä (joita ovat esimerkiksi kortikosteroidien käyttö, bisfosfonaatit, alkoholinkäyttö, vaikea immuunivasteen heikkeneminen, suuri painoindeksi), mutta osteonekroositapauksia on raportoitu erityisesti pitkälle edennyttä HIV-tautia sairastavilla potilailla ja/tai pitkään jatkuneen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aikana. Potilaita on kehotettava ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja ‑kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Opportunistiset infektiot

Potilaalle on kerrottava, ettei Triumeq tai mikään muu retroviruslääke paranna HIV-infektiota ja että heille saattaa edelleen kehittyä opportunistisia infektioita ja muita HIV-infektion komplikaatioita. Siksi potilaiden on oltava jatkuvasti näiden HIV-infektion liitännäistautien hoitoon perehtyneiden lääkäreiden tarkassa valvonnassa.

Potilaat, joilla on keskivaikea munuaisten vajaatoiminta

Jos Triumeq-valmistetta saavan potilaan kreatiniinipuhdistuma on 30–49 ml/min, lamivudiinialtistus (AUC) saattaa olla 1,6–3,3-kertainen verrattuna potilaisiin, joilla kreatiniinipuhdistuma on ≥ 50 ml/l. Turvallisuustietoja ei ole saatavilla satunnaistetuista, kontrolloiduista tutkimuksista, joissa Triumeq-valmistetta verrattiin sen yksittäisiin komponentteihin potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma oli 30–49 ml/min ja jotka saivat annossäädeltyä lamivudiinia. Alkuperäisissä lamivudiinin myyntilupatutkimuksissa, joissa lamivudiinia annettiin yhdessä tsidovudiinin kanssa, suurempaan lamivudiinialtistukseen liittyi enemmän hematologista toksisuutta (neutropenia ja anemia), vaikkakin neutropenia tai anemia johti hoidon lopettamiseen alle 1 prosentilla tutkittavista. Lamivudiinin käytön yhteydessä saattaa esiintyä muitakin haittavaikutuksia, kuten ruoansulatuselimistöön ja maksaan liittyviä häiriöitä.

Jos Triumeq-valmistetta saavan potilaan kreatiniinipuhdistuma on pitkäkestoisesti 30–49 ml/min, häntä on tarkkailtava lamivudiiniin liittyvien haittavaikutusten, erityisesti hematologisen toksisuuden, varalta. Jos potilaalle kehittyy uusi tai paheneva neutropenia tai anemia, lamivudiinin annosta tulee muuttaa lamivudiinin valmisteyhteenvedon mukaisesti, mikä ei ole mahdollista Triumeq-valmisteella. Näin ollen Triumeq-valmisteen käyttö on lopetettava ja hoito-ohjelma on rakennettava yksittäisistä komponenteista.

Lääkeaineresistenssi

Triumeq-valmisteen käyttöä ei suositella potilaille, joilla on integraasinestäjäresistenssi. Tämä johtuu siitä, että suositeltu dolutegraviiriannos on 50 mg kahdesti vuorokaudessa aikuispotilaille, joilla on integraasinestäjäresistenssi, eikä tietoa ole riittävästi dolutegraviiriannoksen suosittelemiseksi nuorille, lapsille ja imeväisille, joilla on integraasinestäjäresistenssi.

Yhteisvaikutukset lääkevalmisteiden kanssa

Dolutegraviirin suositusannos on 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa, kun sitä annetaan samanaikaisesti rifampisiinin, karbamatsepiinin, okskarbatsepiinin, fenytoiinin, fenobarbitaalin, mäkikuisman, etraviriinin (ilman tehostettuja (boosted) proteaasin estäjiä), efavirentsin, nevirapiinin, tai tipranaviirin/ritonaviirin, kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Triumeq-valmistetta ei pidä antaa samanaikaisesti moniarvoisia kationeja sisältävien antasidien kanssa. Triumeq-valmiste suositellaan annettavaksi 2 tuntia ennen näiden lääkeaineiden ottamista tai 6 tuntia sen jälkeen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Jos Triumeq otetaan ruuan yhteydessä, voidaan kalsiumia, rautaa tai magnesiumia sisältäviä lisäravinteita tai monivitamiinivalmisteita ottaa samanaikaisesti. Jos Triumeq otetaan tyhjään vatsaan kalsiumia, rautaa tai magnesiumia sisältäviä lisäravinteita tai monivitamiinivalmisteita suositellaan otettavaksi 6 tuntia ennen Triumeqin ottamista tai 2 tuntia sen jälkeen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Dolutegraviiri suurentaa metformiinipitoisuuksia. Sokeritasapainon säilyttämiseksi metformiiniannoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen, kun dolutegraviirin anto yhdessä metformiinin kanssa aloitetaan tai lopetetaan (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Metformiini eliminoituu munuaisten kautta, ja siksi on tärkeää tarkkailla munuaistoimintaa kun metformiinia annetaan dolutegraviirin kanssa. Tämä yhdistelmä voi lisätä maitohappoasidoosin riskiä potilailla, joilla on keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (3a tason kreatiniinipuhdistuma [CrCl] 45−59 ml/min), ja varovaisuutta suositellaan hoidettaessa näitä potilaita. Metformiiniannoksen pienentämistä tulisi harkita.

Lamivudiinin yhdistämistä kladribiiniin ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Triumeq-valmistetta ei pidä käyttää yhdessä minkään muun dolutegraviiria, abakaviiria, lamivudiinia tai emtrisitabiinia sisältävän lääkevalmisteen kanssa paitsi, jos dolutegraviiriannoksen muuttaminen on lääkeaineiden yhteisvaikutusten takia aiheellinen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Apuaineet

Triumeq sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Triumeq sisältää dolutegraviiria, abakaviiria ja lamivudiinia ja sen vuoksi kuhunkin erikseen liittyvät yhteisvaikutukset ovat mahdollisia myös Triumeq-valmisteella. Dolutegraviirin, abakaviirin ja lamivudiinin välillä ei odoteta olevan kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia.

Muiden lääkeaineiden vaikutus dolutegraviirin, abakaviirin ja lamivudiinin farmakokinetiikkaan

Dolutegraviiri eliminoituu pääasiassa metaboloitumalla uridiinidifosfaattiglukuronosyylitransferaasi (UGT)1A1-entsyymin välityksellä. Dolutegraviiri on myös UGT1A3:n, UGT1A9:n, CYP3A4:n, P-glykoproteiinin (P-gp) ja rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP) substraatti, joten Triumeq-valmisteen anto samanaikaisesti muiden UGT1A1:tä, UGT1A3:a, UGT1A9:ää, CYP3A4:ää ja/tai P-gp:tä estävien lääkeaineiden kanssa saattaa suurentaa dolutegraviirin pitoisuutta plasmassa. Näiden entsyymien tai kuljettajaproteiinien toimintaa indusoivat lääkeaineet saattavat pienentää dolutegraviirin pitoisuutta plasmassa ja heikentää sen terapeuttista tehoa (ks. taulukko 1).

Tietyt mahalaukun happamuutta vähentävät lääkeaineet heikentävät dolutegraviirin imeytymistä (ks. taulukko 1).

Abakaviiri metaboloituu UGT (UGT2B7) -entsyymin ja alkoholidehydrogenaasin välityksellä. Samanaikainen käyttö UGT-entsyymejä indusoivien (esim. rifampisiini, karbamatsepiini ja fenytoiini) tai estävien (esim. valproiinihappo) lääkeaineiden kanssa tai sellaisten lääkeaineiden kanssa, jotka eliminoituvat alkoholidehydrogenaasin välityksellä, voi muuttaa abakaviirialtistusta.

Lamivudiini erittyy munuaisten kautta. Lamivudiinin aktiivista erittymistä munuaisten kautta virtsaan välittävät OCT2 ja MATE1 ja MATE2-K (multidrug and toxin extrusion transporter) -kuljettajaproteiinit. Trimetopriimin (näiden kuljettajaproteiinien estäjä) on osoitettu suurentavan lamivudiinin pitoisuuksia plasmassa, mutta tämä suureneminen ei ollut kliinisesti merkittävää (ks. taulukko 1). Dolutegraviiri on OCT2:n ja MATE1:n estäjä, mutta lamivudiinin pitoisuudet olivat poikittaisessa tutkimusanalyysissä samanlaisia riippumatta siitä, käytettiinkö samanaikaisesti dolutegraviiria vai ei, mikä viittaa siihen, että dolutegraviiri ei vaikuta lamivudiinialtistukseen in vivo. Lamivudiini on myös maksan OCT1 -kuljettajaproteiinin substraatti. Koska maksan kautta tapahtuvalla eliminaatiolla on vain vähäinen merkitys lamivudiinin puhdistumassa, OCT1-kuljettajaproteiinin eston aiheuttamat yhteisvaikutukset eivät todennäköisesti ole kliinisesti merkittäviä.

Vaikka abakaviiri ja lamivudiini ovat BCRP:n ja P-gp:n substraatteja in vitro, ottaen huomioon abakaviirin ja lamivudiinin suuret absoluuttiset hyötyosuudet (ks. kohta Farmakokinetiikka), näiden kuljettajaproteiinien estäjät eivät todennäköisesti vaikuta kliinisesti merkittävästi abakaviirin tai lamivudiinin pitoisuuksiin.

Dolutegraviirin, abakaviirin ja lamivudiinin vaikutus muiden lääkeaineiden farmakokinetiikkaan

In vivo dolutegraviirilla ei ollut vaikutusta midatsolaamiin, joka on CYP3A4:n koetinsubstraatti. In vitro ja/tai in vivo tietojen perusteella dolutegraviirin ei odoteta vaikuttavan sellaisten lääkkeiden farmakokinetiikkaan, jotka ovat jonkin merkittävän entsyymin tai kuljettajaproteiinin kuten CYP 3A4, CYP 2C9 ja P-gp substraatteja (ks. lisätietoja kohdasta Farmakokinetiikka).

In vitro dolutegraviiri esti munuaisten OCT2- ja MATE1 -kuljettajaproteiinien toimintaa. Potilaiden kreatiniinipuhdistuman (erittynyt osuus on riippuvainen OCT2- ja MATE-1-proteiinivälitteisestä kuljetuksesta) havaittiin pienentyneen 10–14 % in vivo. Dolutegraviiri saattaa suurentaa in vivo sellaisten lääkkeiden pitoisuutta plasmassa, joiden erittyminen on riippuvaista OCT2- ja/tai MATE-1-proteiineista (esim. fampridiini [tunnetaan myös nimellä dalfampridiini], metformiini) (ks. taulukko 1).

In vitro dolutegraviiri esti munuaisten orgaanisten anionien kuljettajaproteiinien (OAT)1 ja OAT3 toimintaa. Koska OAT-substraatin, tenofoviirin, farmakokinetiikka ei muuttunut in vivo, OAT1:n inhiboituminen on epätodennäköistä in vivo. OAT3-kuljetinproteiinin estoa ei ole tutkittu in vivo. Dolutegraviiri saattaa lisätä sellaisten lääkkeiden pitoisuutta plasmassa, joiden erittyminen on riippuvaista OAT3-kuljettajaproteiinista.

In vitro abakaviirin on osoitettu voivan estää sytokromi CYP1A1:n toimintaa ja että sen kyky estää CYP3A4-välitteistä metaboliaa on rajallinen. Abakaviiri oli MATE1:n estäjä in vitro. Tämän vaikutuksen kliinistä merkitystä ei tiedetä.

Lamivudiini oli OCT1:n ja OCT2:n estäjä in vitro. Tämän vaikutuksen kliinistä merkitystä ei tiedetä.

Taulukossa 1 on lueteltu varmistetut ja teoreettiset yhteisvaikutukset valikoitujen retroviruslääkkeiden ja muiden kuin antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa.

Yhteisvaikutustaulukko

Dolutegraviirin, abakaviirin, lamivudiinin ja muiden samanaikaisesti annettujen lääkkeiden yhteisvaikutukset on lueteltu taulukossa 1 (suureneminen on merkitty ”↑”, pieneneminen ”↓”, ei muutosta ”↔”, pitoisuus-aikakäyrän alla oleva pinta-ala ”AUC”, suurin todettu pitoisuus ”C_max”, pitoisuus annosvälin lopussa “Cτ”). Taulukkoa ei pidä tulkita kaiken kattavaksi, mutta se kuvaa tutkittuja luokkia.

Taulukko 1: Yhteisvaikutukset lääkevalmisteiden kanssa

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on kerrottava dolutegraviiriin (yksi Triumeqin vaikuttavista aineista, ks. jäljempänä) mahdollisesti liittyvästä hermostoputken sulkeutumishäiriöiden riskistä, ja heidän kanssaan on keskusteltava tehokkaista ehkäisymenetelmistä.

Jos nainen suunnittelee raskautta, hänen kanssaan on keskusteltava Triumeq-hoidon jatkamiseen liittyvistä hyödyistä ja riskeistä.

Raskaus

Botswanassa toteutetussa ihmisen raskauksien lopputuloksia koskevassa seurantatutkimuksessa todettiin, että hermostoputken sulkeutumishäiriöiden määrä suurenee hieman. Naisilla, jotka käyttivät raskauden alkaessa dolutegraviiria sisältävää lääkitystä, todettiin 7 tapausta 3 591 synnytyksen aineistossa (0,19 %; 95 % lv 0,09 %; 0,40 %). Naisilla, jotka käyttivät raskauden alkaessa muuta kuin dolutegraviiria sisältävää lääkitystä, todettiin 21 tapausta 19 361 synnytyksen aineistossa (0,11 %: 95 % lv 0,07 %; 0,17 %).

Yleisessä populaatiossa hermostoputken kehityshäiriöiden ilmaantuvuus on 0,5–1 tapausta 1 000 elävänä syntynyttä lasta kohti (0,05–0,1 prosenttia). Useimmat hermostoputken kehityshäiriöt tapahtuvat alkionkehityksen neljän ensimmäisen viikon aikana (noin 6 viikon kuluessa viimeisistä kuukautisista). Jos Triumeq-hoitoa saavan potilaan raskaus varmistuu ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, potilaan kanssa keskustellaan Triumeq-hoidon jatkamiseen liittyvistä hyödyistä ja riskeistä ja niitä verrataan retroviruslääkityksen vaihtoon liittyviin hyötyihin ja riskeihin. Keskustelussa on otettava huomioon raskausviikot ja hermostoputken sulkeutumishäiriöiden kehittymisen kannalta kriittinen ajanjakso.

Retroviruslääkkeiden raskausrekisteristä (Antiretroviral Pregnancy Registry) analysoidut tiedot yli 600 naisesta, jotka altistuivat dolutegraviirille raskausaikana, eivät viittaa merkittävien synnynnäisten kehityshäiriöiden riskin suurenemiseen. Tiedot eivät kuitenkaan vielä riitä hermostoputken sulkeutumishäiriöiden riskin arviointiin.

Dolutegraviirin lisääntymistoksikologisissa eläinkokeissa ei havaittu haitallisia vaikutuksia kehitykseen, ei myöskään hermostoputken kehityshäiriöitä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Tiedot yli tuhannesta lapsesta, joiden äidit altistuivat dolutegraviirille raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana, eivät viittaa siihen, että sikiöön/vastasyntyneeseen kohdistuvan toksisuuden riski olisi suurentunut. Triumeq-valmistetta voidaan käyttää raskauden toisella ja kolmannella kolmanneksella, jos mahdollinen sikiöön kohdistuva riski on perusteltu odotetun hyödyn vuoksi.

Dolutegraviiri läpäisee istukan ihmisillä. HIV-infektion saaneilla raskaana olevilla naisilla sikiön napanuoran dolutegraviiripitoisuuden mediaani oli noin 1,3-kertainen verrattuna äidin perifeeriseen plasmapitoisuuteen.

Dolutegraviirin vaikutuksista vastasyntyneisiin ei ole riittävästi tietoa.

Lamivudiinin osalta laajat tiedot (yli 5 200 raskautta, tiedot ensimmäiseltä raskauskolmannekselta) eivät viittaa epämuodostumia aiheuttavaan toksisuuteen. Abakaviirin osalta kohtalaisen laajat tiedot (yli 1 200 raskautta, tiedot ensimmäiseltä raskauskolmannekselta) eivät viittaa epämuodostumia aiheuttavaan toksisuuteen.

Abakaviiri ja lamivudiini saattavat estää solun DNA:n replikaatiota ja abakaviiri on todettu karsinogeeniseksi eläinmalleissa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Näiden havaintojen kliinistä merkitystä ei tiedetä.

Mitokondrioiden toimintahäiriöt

Nukleosidi- ja nukleotidianalogien on osoitettu aiheuttavan in vitro ja in vivo eriasteisia mitokondriovaurioita. HIV-negatiivisilla vastasyntyneillä, jotka ovat altistuneet nukleosidianalogeille in utero ja/tai synnytyksen jälkeen, on raportoitu mitokondrioiden toimintahäiriöitä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Imetys

Dolutegraviiri erittyy pieninä määrinä ihmisen rintamaitoon (dolutegraviirin rintamaidon ja äidin plasman suhteen mediaanin on osoitettu olevan 0,033). Dolutegraviirin vaikutuksista vastasyntyneisiin/imeväisiin ei ole riittävästi tietoa.

Abakaviiri ja sen metaboliitit erittyvät imettävien rottien maitoon. Abakaviiri erittyy myös ihmisen rintamaitoon.

Perustuen yli 200:aan HIV:hen hoitoa saaneeseen äiti-lapsi-pariin lamivudiinin pitoisuudet HIV-hoitoa saaneiden äitien imetettyjen lasten seerumissa ovat hyvin matalat (< 4 % pitoisuus äidin seerumiin verrattuna) ja laskevat asteittain mittaamattomiin, kun imetetyt pikkulapset saavuttavat 24 viikon iän. Abakaviirin ja lamivudiinin turvallisuudesta annosteltaessa alle 3 kuukauden ikäisille vauvoille ei ole saatavilla tietoja.

On suositeltavaa, että HIV-infektion saaneet naiset eivät imetä lapsiaan HIV-tartunnan välttämiseksi.

Hedelmällisyys

Dolutegraviirin, abakaviirin tai lamivudiinin vaikutuksista miehen tai naisen hedelmällisyyteen ei ole tietoja. Eläinkokeet viittaavat siihen, että dolutegraviirilla, abakaviirilla tai lamivudiinilla ei ole vaikutusta miesten tai naisten hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Triumeq‑valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaille on kerrottava, että dolutegraviirihoidon aikana on esiintynyt huimausta. Potilaan kliininen tila ja Triumeq-valmisteen haittavaikutusprofiili on pidettävä mielessä, kun arvioidaan potilaan ajokykyä tai kykyä käyttää koneita.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset, jotka liittyivät dolutegraviirin ja abakaviiri/lamivudiinin käyttöön, olivat pahoinvointi (12 %), unettomuus (7 %), huimaus (6 %) ja päänsärky (6 %).

Monet jäljempänä taulukossa luetelluista haittavaikutuksista ovat yleisiä (pahoinvointi, oksentelu, ripuli, kuume, letargia, ihottuma) potilailla, jotka ovat yliherkkiä abakaviirille. Potilaat, joilla on näitä oireita, on sen vuoksi tutkittava huolellisesti tämän yliherkkyyden varalta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Hyvin harvoin on raportoitu monimuotoista punavihoittumaa (erythema multiforme), Stevens–Johnsonin oireyhtymää ja toksista epidermaalista nekrolyysiä, joissa ei voitu sulkea pois abakaviiriyliherkkyyden mahdollisuutta. Tällaisissa tapauksissa abakaviiria sisältävä lääkehoito on lopetettava pysyvästi.

Vaikein haittavaikutus, joka liittyi hoitoon dolutegraviirilla ja abakaviiri/lamivudiinilla ja joka todettiin yksittäisillä potilailla, oli yliherkkyysreaktio, johon liittyi ihottumaa ja vaikeita vaikutuksia maksaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Valikoitujen haittavaikutusten kuvausta tästä osiosta).

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset, jotka liittyvät Triumeq-valmisteen aineosiin ja jotka on todettu kliinisessä tutkimuksessa ja myyntiluvan myöntämisen jälkeen, on lueteltu taulukossa 2 elinjärjestelmittäin ja absoluuttisen esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheydet määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Taulukko 2: Taulukkomuotoinen luettelo dolutegraviirin ja abakaviirin/lamivudiinin yhdistelmään liittyvistä haittavaikutuksista: vaiheen IIb–IIIb kliinisistä tutkimuksista tai myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä kokemuksista yhdistettyjen tietojen analyysissä; ja haittavaikutuksista, jotka liittyivät hoitoon dolutegraviirilla, abakaviirilla ja lamivudiinilla kliinisissä tutkimuksissa ja myyntiluvan myöntämisen jälkeen, kun niitä käytettiin yhdessä muiden retroviruslääkkeiden kanssa

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Yliherkkyysreaktiot

Sekä abakaviirin että dolutegraviirin käyttöön liittyy yliherkkyysreaktioiden riski. Yliherkkyysreaktioita todettiin enemmän abakaviirin yhteydessä. Näillä lääkevalmisteilla todetuilla yliherkkyysreaktioilla (kuvattu jäljempänä) on joitakin yhteisiä piirteitä, kuten kuume ja/tai ihottuma, sekä muita oireita, jotka viittaavat monia elimiä/elinjärjestelmiä koskeviin vaikutuksiin. Sekä abakaviiriin että dolutegraviiriin liittyvien reaktioiden tyypillinen puhkeamisaika oli 10–14 päivää, mutta reaktioita abakaviirille saattaa ilmetä milloin tahansa hoidon aikana. Triumeq-hoito täytyy keskeyttää heti, jos yliherkkyysreaktiota ei voida sulkea pois kliinisin perustein, eikä Triumeq-valmisteen tai minkään muun abakaviiria tai dolutegraviiria sisältävän lääkevalmisteen käyttöä saa koskaan aloittaa uudelleen. Katso lisätietoja kohdasta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet potilaan hoidosta, jos epäillään yliherkkyysreaktiota Triumeq-valmisteelle.

Dolutegraviiriyliherkkyys

Oireita olivat ihottuma, yleisoireet ja toisinaan sisäelinten toimintahäiriöt, kuten vaikeat maksareaktiot.

Tähän yliherkkyysreaktioon liittyvät oireet pahenevat, jos hoitoa jatketaan, ja ne voivat olla hengenvaarallisia ja harvinaisissa tapauksissa ne ovat johtaneet kuolemaan.

Jos abakaviirihoito aloitetaan uudelleen abakaviirin aiheuttaman yliherkkyysreaktion jälkeen, oireet palaavat nopeasti, muutamassa tunnissa. Yliherkkyysreaktio on uusiutuessaan yleensä vaikeampi kuin ensimmäisellä kerralla, ja siihen voi liittyä hengenvaarallinen verenpaineen lasku ja kuolema. Samankaltaisia reaktioita on myös ilmennyt harvoissa tapauksissa potilailla, jotka ovat aloittaneet abakaviirihoidon uudelleen ja joilla on ollut vain yksi keskeisistä yliherkkyysoireista (ks. edellä) ennen abakaviirihoidon lopettamista, ja hyvin harvinaisissa tapauksissa niitä on havaittu myös potilailla, jotka ovat aloittaneet hoidon uudelleen ja joilla ei ole aiemmin ollut yliherkkyysreaktion oireita (ts. potilaiden on aiemmin katsottu sietävän abakaviiria).

Metaboliset parametrit

Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on raportoitu erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnustettuja riskitekijöitä, pitkälle edennyt HIV-infektio tai jotka ovat saaneet antiretroviraalista yhdistelmähoitoa pitkään. Osteonekroosin esiintymistiheyttä ei tiedetä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

Jos HIV-potilaalla on vaikea immuunivajaus retroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoa (CART) aloitettaessa, hänelle voi kehittyä oireettomien tai piilevien opportunististen infektioiden aiheuttama tulehdusreaktio. Autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tautia ja autoimmuunihepatiittia) on myös raportoitu. Niiden raportoitu ilmaantumisaika on kuitenkin vaihtelevampi, ja näitä tapahtumia voi esiintyä useita kuukausia hoidon alkamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Muutokset laboratorioarvoissa

Seerumin kreatiniiniarvon nousua todettiin dolutegraviirihoidon ensimmäisellä viikolla, ja se pysyi vakaana koko 96 viikon jakson ajan. SINGLE-tutkimuksessa havaittiin keskimääräinen muutos, 12,6 μmol/l, lähtötasosta, kun hoitoa oli jatkettu 96 viikon ajan. Näitä muutoksia ei pidetä kliinisesti merkityksellisinä, koska ne eivät kuvaa glomerulusten suodatusnopeuden muutosta.

Dolutegraviirihoidon aikana on raportoitu myös oireetonta kreatiinikinaasiarvojen (CK) kohoamista lähinnä fyysisen rasituksen yhteydessä.

Samanaikainen hepatiitti B tai C

Vaiheen III tutkimuksiin sai ottaa mukaan samanaikaista B- ja/tai C-hepatiittia sairastavia potilaita, mikäli maksan toimintakokeiden lähtöarvot olivat enintään viisinkertaiset normaalialueen ylärajaan (ULN) verrattuina. Kaiken kaikkiaan turvallisuusprofiili oli samanaikaista B- ja/tai C-hepatiittia sairastavilla potilailla samanlainen kuin potilailla, joilla ei ollut B- tai C-hepatiittia, joskin ASAT- ja ALAT-arvojen poikkeavuuksia ilmeni enemmän B- ja/tai C-hepatiittia sairastavien alaryhmässä kaikissa hoitoryhmissä.

Pediatriset potilaat

Triumeq-valmisteen vaikutuksista lapsipotilaisiin ei ole kliinisiä tutkimustietoja. Yksittäisiä komponentteja on tutkittu imeväisillä, lapsilla ja nuorilla.

Dolutegraviirista saatujen tietojen perusteella, kun sitä käytettiin yhdessä muiden retroviruslääkkeiden kanssa imeväisten, lasten ja nuorten hoitoon, ei todettu muita turvallisuusriskejä kuin mitä aikuisilla oli havaittu.

Abakaviirin ja lamivudiinin erillisvalmisteita on tutkittu erikseen ja antiretroviraalisen yhdistelmähoidon kaksiosaisena nukleosidiperustana pediatristen HIV-potilaiden hoidossa sekä potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet retroviruslääkkeitä, että potilailla, jotka olivat saaneet retroviruslääkkeitä (abakaviirin ja lamivudiinin käytöstä alle kolmen kuukauden ikäisille pikkulapsille on saatavilla vähän tietoja). Ei todettu muun tyyppisiä haittavaikutuksia kuin aikuisilla on todettu.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Dolutegraviirin, abakaviirin tai lamivudiinin akuuttiin yliannostukseen ei ole havaittu liittyvän mitään erityisiä oireita tai löydöksiä haittavaikutuksissa lueteltujen oireiden ja löydösten lisäksi.

Muuta hoitoa on annettava kliinisen tarpeen mukaan tai noudatettava mahdollisia Myrkytystietokeskuksen ohjeita. Triumeq-valmisteen yliannostukseen ei ole spesifistä hoitoa. Yliannostustapauksessa potilaalle on annettava asianmukaista tukihoitoa ja hänen tilaansa on seurattava tarpeen mukaan. Koska lamivudiini on dialysoitavissa, jatkuvaa hemodialyysia voidaan käyttää yliannostuksen hoidossa. Tätä ei kuitenkaan ole tutkittu. Ei tiedetä, voidaanko abakaviiri poistaa peritoneaali- tai hemodialyysillä. Koska dolutegraviiri sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin, se ei todennäköisesti poistu merkittävässä määrin dialyysissä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, HIV-infektion hoitoon tarkoitetut viruslääkkeiden yhdistelmävalmisteet. ATC-koodi: J05AR13

Vaikutusmekanismi

Dolutegraviiri estää HIV-integraasin toimintaa sitoutumalla integraasin aktiiviseen kohtaan. Tämä estää retroviraalisen deoksiribonukleiinihapon (DNA) integroitumisen isäntäsolun DNA:han (strand transfer), mikä on välttämätöntä HI-viruksen monistumisessa.

Abakaviiri ja lamivudiini ovat voimakkaita selektiivisiä HIV-1:n ja HIV-2:n estäjiä. Sekä abakaviiri että lamivudiini metaboloituvat portaittain solunsisäisten kinaasien avulla vaikuttaviksi muodoikseen 5’-trifosfaateiksi (TP), joilla on pidemmät solunsisäiset puoliintumisajat, mahdollistaen annostelun kerran vuorokaudessa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Lamivudiini-TP (sytidiinin analogi) ja karboviiri-TP (abakaviirin aktiivinen trifosfaattimuoto, guanosiinin analogi) ovat HIV:n käänteiskopioijaentsyymin (RT) substraatteja ja kilpailevia estäjiä. Niiden tärkeimmän antiviraalisen vaikutuksen saa kuitenkin aikaan monofosfaattimuodon asettuminen viruksen DNA-ketjuun, mistä on seurauksena ketjun muodostumisen pysähtyminen. Abakaviiri- ja lamivudiinitrifosfaattien affiniteetti isäntäsolun DNA-polymeraaseja kohtaan on huomattavasti vähäisempi.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Antiviraalinen teho in vitro

Dolutegraviirin, abakaviirin ja lamivudiinin on osoitettu estävän replikaatiota sekä HIV:n laboratoriokannoissa että kliinisissä isolaateissa useissa eri solutyypeissä, mukaan lukien transformoiduissa T-solulinjoissa, monosyyteistä tai makrofageista peräisin olevissa linjoissa ja aktivoitujen perifeerisen veren mononukleaarisolujen (peripheral blood mononuclear cells, PMBC) primaariviljelmissä sekä monosyyteissä/makrofageissa. Vaikuttavan aineen pitoisuus, joka tarvittiin vaikuttamaan virusreplikaation 50 %:lla (IC₅₀ – puolet maksimaalisen virusreplikaation estävästä pitoisuudesta) vaihteli virus- ja isäntäsolutyypeittäin.

Dolutegraviirin IC₅₀ erilaisissa laboratoriokannoissa oli PBMC-soluja käytettäessä 0,5 nM ja MT-4-soluja käytettäessä se oli 0,7–2 nM. Vastaavia IC₅₀-arvoja saatiin kliinisillä isolaateilla, eikä alatyyppien välillä ollut huomattavia eroja. Paneelissa, joka koostui alatyyppeihin A, B, C, D, E, F ja G ja ryhmään O kuuluneista 24 HIV-1-isolaatista, IC₅₀-arvojen keskiarvo oli 0,2 nM (vaihteluväli 0,02–2,14). Kolmessa HIV-2-isolaatissa IC₅₀-arvojen keskiarvo oli 0,18 nM (vaihteluväli 0,09−0,61).

Abakaviirin keskimääräinen IC₅₀ HIV-1-IIIB- ja HIV-1-HXB2-laboratoriokantoja vastaan oli välillä 1,4–5,8 µM. Lamivudiinin IC₅₀-arvojen mediaani tai keskiarvo HIV-1-laboratoriokantoja vastaan olivat välillä 0,007–2,3 µM. Abakaviirin IC₅₀-arvojen keskiarvo HIV-2- (LAV2- ja EHO-) laboratoriokantoja vastaan olivat välillä 1,57–7,5 µM ja lamivudiinin välillä 0,16–0,51 µM.

Abakaviirin IC₅₀-arvot HIV-1-ryhmän M alatyyppejä (A–G) vastaan olivat välillä 0,002–1,179 µM, ryhmän O alatyyppejä vastaan 0,022–1,21 µM ja HIV-2-isolaatteja vastaan 0,024–0,49 µM. Lamivudiinin IC₅₀-arvot HIV-1:n alatyyppejä (A–G) vastaan olivat välillä 0,001–0,170 µM, ryhmän O alatyyppejä vastaan 0,030–0,160 µM ja HIV-2-isolaatteja vastaan 0,002–0,120 µM perifeerisissä veren mononukleaarisoluissa.

HIV-1-isolaatit (CRF01_AE, n = 2; CRF02_AG, n = 12; ja alatyyppi C tai CRF_AC, n = 13), jotka oli saatu 37 afrikkalaiselta ja aasialaiselta aiemmin hoitamattomalta potilaalta, olivat herkkiä abakaviirille (IC₅₀:n kerrannaismuutokset < 2,5) ja lamivudiinille (IC₅₀:n kerrannaismuutokset < 3,0), lukuun ottamatta kahta CRF02_AG-isolaattia, joille abakaviirin IC₅₀-arvot olivat 2,9- ja 3,4-kertaiset. Tutkitut ryhmän O isolaatit potilailta, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiviraalista hoitoa, olivat erittäin herkkiä lamivudiinille.

Abakaviirin ja lamivudiinin yhdistelmän on osoitettu soluviljelmissä olevan muita kuin alatyypin B isolaatteja ja HIV-2-isolaatteja vastaan antiviraalisesti yhtä tehokas kuin alatyypin B isolaatteja vastaan.

Antiviraalinen teho yhdistettynä muihin viruslääkkeisiin

Antagonistisia vaikutuksia ei havaittu in vitro dolutegraviirin ja muiden retroviruslääkkeiden välillä (tutkitut lääkeaineet: stavudiini, abakaviiri, efavirentsi, nevirapiini, lopinaviiri, amprenaviiri, enfuvirtidi, maraviroki, adefoviiri ja raltegraviiri) eikä ribaviriinilla ollut havaittavaa vaikutusta dolutegraviirin tehoon.

Abakaviirin antiviraalinen teho soluviljelmässä ei estynyt, kun sitä käytettiin yhdessä nukleosidirakenteisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien (NRTI), didanosiinin, emtrisitabiinin, lamivudiinin, stavudiinin, tenofoviirin, tsalsitabiinin tai tsidovudiinin, ei-nukleosidirakenteisten käänteiskopioijaentsyymin estäjän (NNRTI), nevirapiinin, tai proteaasin estäjän (PI), amprenaviirin, kanssa.

Lamivudiinin ja muiden retroviruslääkkeiden välillä (tutkitut lääkeaineet: abakaviiri, didanosiini, nevirapiini, tsalsitabiini ja tsidovudiini) ei havaittu antagonistisia vaikutuksia in vitro.

Ihmisen seerumin vaikutus

Sataprosenttisessa ihmisen seerumissa dolutegraviirin tehon kerrannaissiirtymä (fold shift) oli keskimäärin 75-kertainen, minkä seurauksena proteiinin suhteen korjattu IC₉₀ oli 0,064 mikrog/ml. Plasman proteiineihin sitoutumista selvittävät in vitro -tutkimukset osoittavat, että terapeuttisina pitoisuuksina abakaviiri sitoutuu vain heikosti tai kohtalaisesti (noin 49-prosenttisesti) ihmisen plasman proteiineihin. Lamivudiinin farmakokinetiikka on lineaarista terapeuttisilla annoksilla ja sen sitoutuminen plasman proteiineihin on vähäistä (alle 36 %).

Resistenssi

Resistenssi in vitro: (dolutegraviiri)

Resistenssin kehittymistä tutkittiin in vitro peräkkäisten siirrostusten (serial passage) avulla. Kun käytettiin HIVIII-laboratoriokantaa 112 vuorokautta kestäneen siirrostuksen aikana, valikoituneet mutaatiot ilmaantuivat hitaasti. Substituutiot todettiin kohdissa S153Y ja F. Nämä mutaatiot eivät valikoituneet potilailla, jotka olivat saaneet dolutegraviirihoitoa kliinisissä tutkimuksissa. NL432-kantaa käytettäessä mutaatiot E92Q (kerrannaismuutos 3) ja G193E (kerrannaismuutos 3) valikoituivat. Nämä mutaatiot valikoituivat potilailla, joilla oli jo raltegraviiriresistenssi ja jotka olivat sen jälkeen saaneet dolutegraviiria (luokiteltu sekundaarimutaatioksi dolutegraviirin suhteen).

Myöhemmissä selektiotutkimuksissa, joissa käytettiin alatyypin B kliinisiä isolaatteja, mutaatio R263K havaittiin kaikissa viidessä isolaatissa (20 viikon kuluttua ja sen jälkeen). Alatyyppien C (n = 2) ja A/G (n = 2) isolaateissa integraasin substituutio R263K valikoitui yhdessä isolaatissa ja G118R kahdessa isolaatissa. R263K raportoitiin kahdella potilaalla, joilla oli B- ja C-alatyyppi, kliinisessä tutkimusohjelmassa aikaisemmin retroviruslääkkeitä saaneille potilaille, jotka eivät olleet käyttäneet integraasin estäjiä, mutta sillä ei ollut vaikutusta dolutegraviiriherkkyyteen in vitro. G118R heikentää herkkyyttä dolutegraviirille kohdennetuissa mutanteissa (kerrannaismuutos 10), mutta sitä ei havaittu potilailla, jotka saivat dolutegraviiria vaiheen III tutkimusohjelmassa.

Raltegraviiriin/elvitegraviiriin liittyvät primaarimutaatiot (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q ja T66I) eivät yksittäisinä mutaatioina vaikuta dolutegraviiriherkkyyteen in vitro. Kun mutaatiot, jotka on luokiteltu integraasin estäjiin (raltegraviiriin/elvitegraviiriin) liittyviksi sekundaarimutaatioiksi, lisätään primaarimutaatioihin (poislukien Q148) kokeissa, jotka tehdään kohdennetuilla mutanteilla, herkkyys dolutegraviirille on edelleen muuttumaton tai lähellä villin tyypin tasoa. Q148-mutaatiota kantavien virusten ollessa kyseessä havaitaan, että dolutegraviirin kerrannaismuutos suurenee sekundaarimutaatioiden määrän kasvaessa. Q148:aan perustuvien mutaatioiden (H/R/K) vaikutus vahvistettiin myös kohdennetuilla mutanteilla tehdyissä in vitro ‑siirrostuskokeissa. NL432-kannalla tehdyissä peräkkäisissä siirrostuksissa (serial passage), jotka aloitettiin kohdennetuilla mutanteilla kohdissa, N155H tai E92Q, ei havaittu enempää resistenssin valikoitumista (kerrannaismuutos muuttumaton, noin 1). Sen sijaan kun siirrostukset aloitettiin mutanteilla, joissa oli Q148H-mutaatio (kerrannaismuutos 1), havaittiin useita erilaisia raltegraviiriin liittyviä sekundaarimutaatioita, joiden seurauksena kerrannaismuutos suureni arvoihin, jotka olivat > 10.

Kliinisesti käyttökelpoista fenotyyppistä raja-arvoa (kerrannaismuutos villin tyypin virukseen verrattuna) ei ole määritetty. Genotyyppinen resistenssi ennusti hoitotulosta paremmin.

Raltegraviirihoitoa saaneilta potilailta peräisin olevien 705:n raltegraviirille resistentin isolaatin herkkyys dolutegraviirille analysoitiin. Näistä 705 kliinisestä isolaatista 94 %:ssa dolutegraviirin kerrannaismuutos on < 10.

Resistenssi in vivo: (dolutegraviiri)

Aiemmin hoitamattomilla potilailla, jotka saivat dolutegraviiria + kahta NRTI-valmistetta vaiheen IIb ja vaiheen III tutkimuksissa, ei havaittu resistenssin kehittymistä integraasiryhmän eikä NRTI-ryhmän lääkkeille (n = 876, seuranta-aika 48–96 viikkoa).

Potilailla, joiden aiemmat hoidot olivat osoittautuneet tehottomiksi, mutta jotka eivät olleet saaneet integraasiryhmän lääkkeitä (SAILING-tutkimus), integraasin estäjiin liittyviä substituutioita havaittiin neljällä 354:stä dolutegraviiria saaneesta potilaasta (seuranta-aika 48 viikkoa). Dolutegraviiria annettiin yhdessä tutkijan valitseman perushoito-ohjelman (background regimen, BR) kanssa. Näistä neljästä potilaasta kahdella oli ainutlaatuinen integraasiin liittyvä substituutio R263K, jonka aiheuttama suurin kerrannaismuutos oli 1,93, yhdellä potilaalla oli polymorfinen integraasiin liittyvä substituutio V151V/I, jonka aiheuttama suurin kerrannaismuutos oli 0,92, ja yhdellä potilaalla oli ennestään integraasiin liittyviä mutaatioita, ja hänen epäiltiin saaneen aiemmin integraasin estäjiä tai tartuntana integraasille resistentin viruksen. R263K-mutaatio valikoitui myös in vitro (ks. edellä).

Resistenssi in vitro ja in vivo: (abakaviiri ja lamivudiini)

Abakaviirille resistenttejä HIV-1-isolaatteja on valikoitunut in vitro ja in vivo ja niihin liittyy tiettyjä genotyyppimuutoksia RT-kodonialueella (kodonit M184V, K65R, L74V ja Y115F). In vitro ‑abakaviirin aikana M184V-mutaation valikoituminen tapahtui ensin ja se sai aikaan IC₅₀-arvon suurenemisen noin kaksinkertaiseksi, alle abakaviirin kliinisen raja-arvon, jossa kerrannaismuutos on 4,5. Jatketut siirrostukset nousevissa lääkepitoisuuksissa saivat aikaan kaksois-RT-mutanttien 65R/184V ja 74V/184V tai kolmois-RT-mutanttien 74V/115Y/184V valikoitumisen. Kaksi mutaatiota sai aikaan 7–8-kertaisen muutoksen abakaviiriherkkyydessä. Yli 8-kertaiseen herkkyysmuutokseen tarvittiin kolmen mutaation yhdistelmä.

HIV-1:n lamivudiiniresistenssissä M184I- tai M184V-aminohappo muuttuu lähellä viruksen RT:n aktiivista kohtaa. Tätä varianttia syntyy sekä in vitro että HIV-1-infektoituneissa potilaissa, jotka saavat lamivudiinia sisältävää antiretroviraalista hoitoa. M184V-mutanteilla on huomattavasti alentunut herkkyys lamivudiinille ja vähentynyt virusreplikaatiokyky in vitro. M184V:n yhteydessä on todettu abakaviiriresistenssin suurenemista suunnilleen kaksinkertaiseksi, mutta se ei saa aikaan kliinistä resistenssiä abakaviirille.

Abakaviirille resistenttien isolaattien herkkyys lamivudiinille saattaa myös olla vähentynyt. Abakaviirin ja lamivudiinin yhdistelmän on osoitettu olevan vähemmän herkkä viruksille, joissa on substituutioita K65R M184V/1-substituution kanssa tai ilman sitä, ja viruksille, joissa on L74V ja M184V/I-substituutio.

Ristiresistenssi dolutegraviirin tai abakaviirin tai lamivudiinin ja muiden ryhmien retroviruslääkkeiden, esim. proteaasin estäjien tai ei-nukleosidisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien, välillä on epätodennäköistä.

Vaikutukset sydänsähkökäyrään

Merkittäviä QTc-aikaan kohdistuvia vaikutuksia ei todettu, kun dolutegraviirin annokset ylittivät kliinisen annoksen noin kolminkertaisesti. Samankaltaisia tutkimuksia ei ole tehty abakaviirilla eikä lamivudiinilla.

Kliininen teho ja turvallisuus

Triumeq-valmisteen teho aiemmin hoitamattomilla HIV-potilailla perustuu usean tutkimuksen tulosten analyyseihin. Näihin analyyseihin kuului kahden satunnaistetun kansainvälisen vaikuttavalla vertailuvalmisteella tehdyn kaksoissokkotutkimuksen, SINGLE (ING114467) ja SPRING-2 (ING113086), avoimen, kansainvälisen, vertailuvalmisteella tehdyn tutkimuksen, FLAMINGO (ING114915) sekä satunnaistetun, avoimen, aktiivisesti kontrolloidun, non-inferioriteettiin tähtäävän monikeskustutkimuksen ARIA (ING117172) tulokset.

STRIIVING-tutkimus (201147) oli satunnaistettu, avoin, aktiivisesti kontrolloitu monikeskustutkimus, joka tähtäsi non-inferioriteettiin lääkehoitoa vaihtavilla virologisesti vaimennetuilla potilailla, joilla ei oltu dokumentoitu aiempaa resistenssiä missään luokassa,

SINGLE-tutkimuksessa 833 potilasta sai dolutegraviiria kalvopäällysteisinä tabletteina (50 mg kerran vuorokaudessa) yhdessä joko yhdistelmätablettina annetun abakaviiri-lamivudiiniyhdistelmän kanssa (DTG + ABC/3TC) tai yhdistelmätablettina annetun efavirentsi-tenofoviiri-emtrisitabiiniyhdistelmän kanssa (EFV/TDF/FTC). Lähtötilanteessa potilaiden mediaani-ikä oli 35 vuotta, 16 % oli naisia, 32 % muita kuin valkoihoisia, 7 %:lla oli samanaikainen hepatiitti C ja 4 %:lla oli CDC-luokan C tauti. Nämä ominaisuudet olivat samanlaiset eri hoitoryhmissä. Viikon 48 tulokset (mukaan lukien tulokset lähtötilanteen tärkeimpien ominaisuuksien mukaan) on esitetty taulukossa 3.

Taulukko 3: Satunnaistetun hoidon virologiset tulokset SINGLE-tutkimuksessa viikolla 48 (Snapshot-algoritmi)

Primaarisessa 48 viikon analyysissä dolutegraviiria ja ABC/3TC:tä saaneiden potilaiden hoitohaarassa virologisen vasteen saavuttaneiden potilaiden osuus oli suurempi kuin EFV/TDF/FTC-hoitohaarassa, p = 0,003 ja sama hoitojen välinen ero havaittiin potilaissa, jotka määriteltiin lähtötilanteen HIV-RNA-tason mukaan (< tai > 100 000 kopiota/ml). Mediaaniaika virologisen vasteen saavuttamiselle oli lyhyempi ABC/3TC + DTG -yhdistelmällä hoidetuilla potilailla (28 päivää verrattuna 84 päivään, p<0,0001). CD4-positiivisten T-solujen määrän muutoksen korjattu keskiarvo lähtötilanteeseen nähden oli 267 solua vs. 208 solua/mm³, vastaavasti (p < 0,001). Sekä virussuppression saavuttamiseen kuluva aika että muutos lähtötilanteen analyyseihin nähden olivat ennalta määriteltyjä ja kerrannaisuuden suhteen korjattuja. 96 viikon kohdalla vaste oli 80 % vs. 72 %. Ero päätemuuttujassa pysyi tilastollisesti merkitsevänä (p = 0,006). Tilastollisesti korkeampi vaste DTG+ABC/3TC-hoitohaarassa johtui haittavaikutuksista johtuneiden keskeyttämisten suuremmasta määrästä EFV/TDF/FTC-hoitohaarassa virusmäärästä riippumatta. Hoitojen väliset kokonaiserot viikolla 96 koskivat potilaita lähtötilanteen suuresta tai pienestä virusmäärästä riippumatta. Virologinen vaste säilyi viikon 144 kohdalla SINGLE-tutkimuksen avoimessa vaiheessa, DTG+ABC/3TC-hoitohaara (71 %) oli parempi kuin EFV/TDF/FTC-hoitohaara (63 %). Hoidollinen ero oli 8,3 % (2,0; 14,6).

SPRING-2-tutkimuksessa 822 potilasta sai sokkoutettuna joko dolutegraviiria kalvopäällysteisinä tabletteina (50 mg kerran vuorokaudessa) tai raltegraviiria (RAL) (400 mg kahdesti vuorokaudessa). Molempia annettiin joko ABC/3TC -yhdistelmätabletin (noin 40 %) tai TDF/FTC-yhdistelmätabletin (noin 60 %) kanssa, jotka annettiin avoimesti. Lähtötilanteen väestötiedot ja tulokset on esitetty tiivistetysti taulukossa 4. Dolutegraviirin teho ei ollut huonompi (non-inferiority) kuin raltegraviirin myöskään abakaviiri/lamivudiinia perushoito-ohjelmana (BR) saaneiden hoitohaarassa.

Taulukko 4: Satunnaistetun hoidon väestötiedot ja virologiset tulokset SPRING-2-tutkimuksessa (Snapshot-algoritmi)

FLAMINGO-tutkimuksessa, 485 potilasta sai kerran päivässä joko 50 mg dolutegraviiria kalvopäällysteisinä tabletteina tai 800 mg/100 mg darunaviiri/ritonaviiria (DRV/r) yhdistettynä ABC/3TC:hen (noin 33 %) tai TDF/FTC:hen (noin 67 %). Kaikki hoitohaarat olivat avoimia. Tärkeimmät väestötiedot ja tulokset on esitetty tiivistetysti taulukossa 5.

Taulukko 5: Satunnaistetun hoidon väestötiedot ja viikon 48 virologiset tulokset FLAMINGO-tutkimuksessa (Snapshot-algoritmi)

Virologinen vaste dolutegraviiri-ryhmässä (80 %) oli parempi kuin DRV/r-ryhmässä (68 %) viikon 96 kohdalla, (korjattu hoitojen välinen ero [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4 %; 95 %:n luottamusväli: [4,7; 20,2]). Vastetaso oli 82 % DTG+ABC/3TC-ryhmässä ja 75 % DRV/r+ABC/3TC-ryhmässä viikon 96 kohdalla.

ARIA -tutkimuksessa (ING117172. Randomisoitu, avoin, aktiivisesti kontrolloitu, non-inferioriteettiin tähtäävä monikeskustutkimus), 499 HIV-1 tartunnan saanutta antiretrovirushoitonaiivia aikuista naista satunnaistettiin 1:1 hoitona joko DTG/ABC/3TC FDC 50 mg/600 mg/300 mg kalvopäällysteisinä tabletteina tai atatsanaviiria 300 mg plus ritonaviiria 100 mg plus tenofoviiridisoproksiilia / emtrisitabiinia 245 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC FDC), kaikki annosteltuna kerran vuorokaudessa.

Taulukko 6: Satunnaistetun hoidon väestötiedot ja viikon 48 virologiset tulokset ARIA -tutkimuksessa (Snapshot-algoritmi)

STRIIVING-tutkimus (201147) oli 48 viikon satunnaistettu, avoin, aktiivisesti kontrolloitu monikeskustutkimus, joka tähtäsi non-inferioriteettiin potilailla, joilla ei ollut aiempaa hoidon epäonnistumista ja joilla ei oltu dokumentoitu aiempaa resistenssiä missään luokassa. Virologisesti vaimennetut (HIV-1 RNA <50 c/mL) potilaat jaettiin satunnaisesti (1:1) jatkamaan nykyistä antiretrovirushoitoaan (2 NRTI plus joko PI, NNRTI, tai INI) tai vaihtamaan hoitoon ABC/DTG/3TC FDC kalvopäällysteisinä tabletteina kerran vuorokaudessa (varhainen lääkevaihto). Samanaikainen hepatiitti B –infektio oli yksi tutkimuksesta poissulkemisen pääkriteereistä.

Potilaat olivat pääasiassa valkoisia (66%) tai mustia (28%) miehiä (87%), Pääasialliset tartuntareitit olivat homoseksuaalinen (73%) tai heteroseksuaalinen (29%) kontakti. HCV –seropositiivisia potilaita oli 7%. Mediaaniaika ensimmäisestä antiretrovirushoidosta oli noin 4,5 vuotta.

Taulukko 7: Tulokset satunnaistetusta hoidosta STRIIVING-tutkimuksessa (Snapshot-algoritmi)

Virologinen vaste (HIV-1 RNA <50 kopiota/mL) ryhmässä ABC/DTG/3TC FDC (85%) oli tilastollisesti vähintään samanveroinen (non-inferior) 24 viikon kohdalla verrattuna ryhmiin, joilla oli tämänhetkinen ART-hoito (88%). Korjattu ero suhteellisena ja 95% lv:llä [ABC / DTG / 3TC vs tämänhetkinen ART] oli 3,4%; 95% lv: [-9,1 ja 2,4]. 24 viikon jälkeen kaikki jäljellä olevat potilaat vaihtoivat ABC / DTG / 3TC FDC -hoitoon (myöhäinen lääkevaihto). Samantasoinen virologinen vaste säilyi sekä varhaisen että myöhäisen lääkevaihdon ryhmissä 48 viikon kohdalla.

De novo resistenssi potilailla, joiden hoito epäonnistui SINGLE‑, SPRING-2‑ ja FLAMINGO-tutkimuksissa

De novo ‑resistenssiä ei todettu integraasiryhmän eikä NRTI-ryhmän lääkkeille yhdelläkään potilaalla, joka oli saanut dolutegraviiria + abakaviiria/lamivudiinia mainituissa kolmessa tutkimuksessa.

Vertailuvalmisteiden osalta tyypillinen resistenssi todettiin TDF/FTC/EFV-yhdistelmälle (SINGLE; kuusi tapausta, joissa havaittiin NNRTI-lääkeaineeseen liittyvä resistenssi, ja yksi tapaus, jossa havaittiin merkittävä NRTI-resistenssi) kahden NRTI-lääkeaineen + raltegraviirin yhdistelmälle (SPRING-2; neljä tapausta, joissa havaittiin merkittävä NRTI-resistenssi, ja yksi tapaus, jossa havaittiin raltegraviiriresistenssi), mutta yhtään de novo ‑resistenssitapausta ei todettu potilailla, jotka saivat kahta NRTI-lääkeaineen + DRV/RTV:n yhdistelmää (FLAMINGO).

Pediatriset potilaat

Meneillään olevassa vaiheen I/II avoimessa 48 viikon monikeskustutkimuksessa (IMPAACT P1093/ING112578) arvioitiin dolutegraviirin farmakokineettisiä parametrejä, turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa yhdistelmähoito-ohjelmien osana HIV-1-infektiota sairastavien ≥ 4 viikon – < 18 vuoden ikäisten imeväisten, lasten ja nuorten hoidossa. Valtaosaa tutkittavista oli hoidettu aiemmin.

Meneillään olevassa, avoimessa, kliinisessä annoshaku‑ ja monikeskustutkimuksessa IMPAACT P1093 arvioitiin dolutegraviiria yhdessä muiden retroviruslääkevalmisteiden kanssa aiemmin hoitamattomilla tai aiemmin hoidetuilla, aiemmin integraasin säikeen siirron estäjää (INSTI) saamattomilla HIV‑1‑infektiota sairastavilla tutkittavilla (ikä 4 viikkoa – 18 vuotta). Tutkittavat stratifioitiin ikäkohortin mukaan: 12 – < 18 vuoden ikäiset tutkittavat otettiin mukaan kohorttiin I ja 6 – < 12 vuoden ikäiset tutkittavat kohorttiin IIA. Suositeltua (painon ja iän mukaan määritettyä) annosta saaneista tutkittavista 67 % (16/24) saavutti kummassakin kohortissa HIV‑1‑RNA‑määrän < 50 kopiota/ml viikolla 48 (Snapshot‑algoritmi).

Satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa (ARROW) arvioitiin abakaviiria ja lamivudiinia kerran vuorokaudessa annettuna yhdessä kolmannen retroviruslääkevalmisteen kanssa HIV‑1‑infektiota sairastavilla aiemmin hoitamattomilla tutkittavilla. Tutkittavat, jotka satunnaistettiin saamaan annos kerran vuorokaudessa (n = 331) ja jotka painoivat vähintään 25 kg, saivat 600 mg abakaviiria ja 300 mg lamivudiinia joko erillisinä valmisteina tai kiinteänä yhdistelmävalmisteena. Viikolla 96 HIV‑1‑RNA‑määrä oli < 80 kopiota/ml 69 %:lla tutkittavista, jotka saivat abakaviiria ja lamivudiinia kerran vuorokaudessa yhdessä kolmannen retroviruslääkevalmisteen kanssa.

Kalvopäällysteinen Triumeq-tabletti on osoitettu biologisesti samanarvoiseksi erillisenä kalvopäällysteisenä tablettina otetun dolutegraviirin ja abakaviiri/lamivudiini‑yhdistelmätabletin (Fixed dose combination, FDC) (ABC/3TC FDC) kanssa, jotka annetaan erikseen. Tämä osoitettiin terveillä (paastonneilla) tutkittavilla (n=66) tehdyssä kaksisuuntaisessa vaihtovuoroisessa kerta-annosbioekvivalenssitutkimuksessa, jossa verrattiin Triumeq-valmistetta 1x50 mg dolutegraviiritablettiin yhdistettynä 1x600 mg abakaviiria ja 1x300 mg lamivudiinia sisältävään yhdistelmätablettiin.

Dispergoituvien tablettien sisältämän abakaviirin ja lamivudiinin suhteellinen biologinen hyötyosuus on vastaava kuin kalvopäällysteisillä tableteilla. Dispergoituvien tablettien sisältämän dolutegraviirin suhteellinen biologinen hyötyosuus on noin 1,7‑kertainen verrattuna kalvopäällysteisiin tabletteihin. Dispergoituvia ja kalvopäällysteisiä Triumeq‑tabletteja ei siis voida vaihtaa suoraan toisiinsa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Seuraavassa kuvataan dolutegraviirin, lamivudiinin ja abakaviirin farmakokineettisiä ominaisuuksia.

Imeytyminen

Dolutegraviiri, abakaviiri ja lamivudiini imeytyvät nopeasti suun kautta annettuna. Dolutegraviirin absoluuttista hyötyosuutta ei ole varmistettu. Suun kautta otetun abakaviirin absoluuttinen hyötyosuus on aikuisilla noin 83 % ja lamivudiinin noin 80–85 %. Keskimääräinen aika huippupitoisuuden saavuttamiseen seerumissa (t_max) oli dolutegraviirilla noin 2–3 tuntia (tablettina annetun annoksen jälkeen), abakaviirilla 1,5 tuntia ja lamivudiinilla 1,0 tuntia.

Dolutegraviirialtistus oli yleensä samanlainen terveillä tutkittavilla ja tutkittavilla, joilla oli HIV1-infektio. Aikuispotilailla, joilla oli HIV‑1-infektio ja jotka käyttivät 50 mg dolutegraviiria kalvopäällysteisinä tabletteina kerran vuorokaudessa, populaatiofarmakokineettisiin analyyseihin perustuvat vakaan tilaan farmakokineettiset parametrit (geometrinen keskiarvo [variaatiokerroin, CV, %]) olivat: AUC_(0-24) = 53,6 (27) μg.h/ml, C_max = 3,67 (20) μg/ml ja C_min = 1,11 (46) μg/ml. 600 mg abakaviirikerta-annoksen jälkeen keskimääräinen (CV) C_max on 4,26 µg/ml (28 %) ja keskimääräinen (CV) AUC_∞ on 11,95 µg.h/ml (21 %). Toistuvasti seitsemän vuorokauden ajan suun kautta kerran vuorokaudessa annostellun lamivudiinin 300 mg annoksen jälkeen keskimääräinen (CV) vakaan tilan C_max on 2,04 µg/ml (26 %) ja keskimääräinen (CV) AUC₂₄ on 8,87 µg.h/ml (21 %).

Runsasrasvaisen aterian vaikutusta kalvopäällysteiseen Triumeq‑tablettiin arvioitiin tutkittavien alaryhmässä (n = 12) kaksisuuntaisessa vaihtovuoroisessa kerta‑annoksen bioekvivalenssitutkimuksessa. Kun kalvopäällysteisiä Triumeq-tabletteja annettiin rasvaisen aterian yhteydessä, dolutegraviirin huippupitoisuus plasmassa (C_max) oli 37 % suurempi ja AUC 48 % suurempi kuin paastonneina kalvopäällysteisiä Triumeq-tabletteja saaneilla tutkittavilla. Abakaviirin C_max pieneni 23 % ja AUC pysyi muuttumattomana. Lamivudiinialtistus oli samanlainen ruuan kanssa ja ilman ruokaa. Nämä tulokset osoittavat, että kalvopäällysteiset Triumeq‑tabletit voidaan ottaa joko ruuan kanssa tai tyhjään mahaan.

Jakautuminen

Dolutegraviirin näennäiseksi jakautumistilavuudeksi (suun kautta annostellun suspensiolääkemuodon jälkeen, Vd/F) arvioidaan 12,5 l. Tutkimuksissa, joissa abakaviiria ja lamivudiinia annettiin laskimonsisäisesti, niiden keskimääräiset näennäiset jakautumistilavuudet olivat 0,8 ja 1,3 l/kg.

Dolutegraviiri sitoutuu voimakkaasti (> 99 %) ihmisen plasman proteiineihin in vitro ‑tulosten perusteella. Dolutegraviirin sitoutuminen plasman proteiineihin ei ole riippuvainen dolutegraviirin pitoisuudesta. Lääkeaineeseen liittyvän radioaktiivisuuden suhde kokoverestä ja plasmasta mitattuna oli keskimäärin 0,441–0,535, mikä osoitti, että radioaktiivisuuden kiinnittyminen verisolukomponentteihin oli hyvin vähäistä. Dolutegraviirin sitoutumaton fraktio plasmassa suurenee, kun seerumin albumiinipitoisuus on pieni (< 35 g/l), kuten havaitaan potilailla, joilla on keskivaikea maksan vajaatoiminta. Plasman proteiineihin sitoutumista selvittävät in vitro -tutkimukset osoittavat, että terapeuttisina pitoisuuksina abakaviiri sitoutuu vain heikosti tai kohtalaisesti (noin 49-prosenttisesti) ihmisen plasman proteiineihin. Lamivudiinin farmakokinetiikka on lineaarista terapeuttisilla annoksilla ja sen sitoutuminen plasman proteiineihin in vitro on vähäistä (< 36 %).

Dolutegraviiria, abakaviiria ja lamivudiinia todetaan aivo-selkäydinnesteessä (likvorissa).

Kun 13:lle aikaisemmin hoitamattomalle tutkittavalle annettiin dolutegraviiria + abakaviiri-lamivudiinia stabiilina hoito-ohjelmana, dolutegraviirin pitoisuus likvorissa oli keskimäärin 18 ng/ml (verrattavissa sitoutumattoman lääkeaineen pitoisuuteen plasmassa ja suurempi kuin IC₅₀). Tutkimusten mukaan abakaviirin AUC likvorissa/AUC plasmassa -suhde on 30–44 %. Kun abakaviiria annetaan 600 mg kaksi kertaa vuorokaudessa, mitatut huippupitoisuudet ovat 9-kertaisia verrattuna abakaviirin IC₅₀:een, joka on 0,08 µg/ml tai 0,26 µM. Lamivudiinin keskimääräinen likvorin/seerumin pitoisuussuhde 2–4 tuntia oraalisen annostuksen jälkeen oli noin 12 %. Keskushermostoon pääsevästä lamivudiinimäärästä tai pääsyn kliinisestä merkityksestä tehoon ei ole täsmällistä tietoa.

Dolutegraviiria tavataan naisten ja miesten genitaalialueella. AUC-arvot kohdunkaulan ja emättimen eritteessä ja kohdunkaulan ja emättimen kudoksissa olivat 6–10 % vastaavista plasman AUC-arvoista vakaan tilan aikana. AUC-arvo oli siemennesteessä 7 % ja peräsuolen kudoksessa 17 % vastaavista plasman AUC-arvoista vakaan tilan aikana.

Biotransformaatio

Dolutegraviiri metaboloituu ensisijaisesti UGT1A1:n välityksellä ja vähäisessä määrin CYP3A:n kautta (9,7 % kokonaisannoksesta ihmisellä tehdyssä massatasapainotutkimuksessa). Dolutegraviiri on vallitseva yhdiste plasmassa. Muuttumaton vaikuttava lääkeaine eliminoituu vain vähäisessä määrin munuaisten kautta (< 1 % annoksesta). Suun kautta annetusta koko annoksesta 53 % erittyy muuttumattomana ulosteeseen. Ei tiedetä, johtuuko tämä kokonaan tai osittain imeytymättömästä vaikuttavasta aineesta vai sappeen erittyneestä glukuronidikonjugaatista, joka voi pilkkoutua edelleen suolen luumenissa takaisin lähtöaineeksi. Suun kautta annetusta koko annoksesta 32 % erittyy virtsaan dolutegraviirin eetteriglukuronidina (18,9 % koko annoksesta), N-dealkylaatiometaboliittina (3,6 % koko annoksesta) ja metaboliittina, jota muodostuu, kun bentseenirenkaaseen liittynyt hiili hapettuu (3,0 % koko annoksesta).

Abakaviiri metaboloituu ensi sijassa maksassa. Vain noin 2 % otetusta annoksesta erittyy munuaisten kautta muuttumattomana yhdisteenä. Tärkeimmät metaboliareitit ihmisellä ovat alkoholidehydrogenaasi ja glukuronidaatio 5’-karboksyylihapoksi ja 5’-glukuronidiksi, joita on noin 66 % otetusta annoksesta. Nämä metaboliitit erittyvät virtsaan.

Metaboloitumisen merkitys lamivudiinin eliminaatiossa on pieni. Lamivudiini erittyy pääosin munuaisten kautta muuttumattomana. Metaboliset yhteisvaikutukset lamivudiinin kanssa ovat epätodennäköisiä vähäisen maksametabolian (5–10 %) vuoksi.

Yhteisvaikutukset

In vitro dolutegraviirilla ei ollut suoraa vaikutusta tai sillä oli heikko estovaikutus (IC₅₀ > 50 μM) sytokromi P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 tai UGT2B7 ‑entsyymeihin tai kuljettajaproteiineihin P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1 (orgaanisten anionien kuljettajaproteiini 1B1), OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 (monilääkeresistenssiproteiini 2) tai MRP4. In vitro dolutegraviiri ei indusoinut CYP1A2-, CYP2B6- eikä CYP3A4-entsyymin toimintaa. Näihin tietoihin perustuen dolutegraviirin ei odoteta vaikuttavan sellaisten lääkeaineiden farmakokinetiikkaan, jotka ovat merkittävien entsyymien tai kuljettajaproteiinien substraatteja (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

In vitro dolutegraviiri ei ollut ihmisen OATP1B1 -, OATP1B3 - eikä OCT1-kuljettajaproteiinin substraatti.

In vitro, abakaviiri ei estänyt tai indusoinut CYP-entsyymejä (muita kuin CYP1A1 ja CYP3A4 [rajallinen kyky], ks. kohta Yhteisvaikutukset) ja osoitti heikkoa tai olematonta kykyä estää kuljettajaproteiineja OATP1B1, OAT1B3, OCT1, OCT2, BCRP ja P-gp tai MATE2-K. Abakaviirin ei siksi odoteta vaikuttavan sellaisten lääkevalmisteiden plasmapitoisuuksiin, jotka ovat näiden entsyymien tai kuljettajaproteiinien substraatteja.

Abakaviiri ei metaboloitunut merkittävästi CYP-entsyymien välityksellä. In vitro, abakaviiri ei ollut OATP1B1:n, OATP1B3:n, OCT1:n, OCT2:n, OAT1:n, MATE1:n, MATE2-K:n, MRP2:n tai MRP4:n substraatti ja siksi lääkevalmisteiden, jotka moduloivat näitä kuljettajaproteiineja, ei odoteta vaikuttavan abakaviirin plasmapitoisuuksiin.

In vitro, lamivudiini ei estänyt tai indusoinut CYP-entsyymejä (kuten CYP3A4, CYP2C9 tai CYP2D6) ja osoitti heikkoa tai olematonta kykyä estää kuljettajaproteiineja OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 tai MATE2-K. Lamivudiinin ei siksi odoteta vaikuttavan sellaisten lääkevalmisteiden plasmapitoisuuksiin, jotka ovat näiden entsyymien tai kuljettajaproteiinien substraatteja.

Lamivudiini ei metaboloitunut merkittävästi CYP-entsyymien välityksellä.

Eliminaatio

Dolutegraviirin terminaalinen puoliintumisaika on noin 14 tuntia. Suun kautta annetun annoksen jälkeen näennäinen puhdistuma (CL/F) on HIV-potilailla noin 1 litra/tunti populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella.

Abakaviirin keskimääräinen puoliintumisaika on noin 1,5 tuntia. Solunsisäisen aktiivisen muodon, karboviiritrifosfaatin (TP), terminaalinen puoliintumisajan geometrinen keskiarvo vakaassa tilassa on 20,6 tuntia. Toistuvasti annetut 300 mg:n annokset kahdesti vuorokaudessa suun kautta eivät aiheuta merkittävää abakaviirin kumuloitumista. Abakaviiri metaboloituu ensin maksassa ja metaboliitit erittyvät pääosin virtsaan. Noin 83 % otetusta abakaviiriannoksesta on virtsassa joko metaboliitteina tai muuttumattomana abakaviirina, loppuosa eliminoituu ulosteeseen.

Lamivudiinin eliminaation puoliintumisaika on 18⎼19 tuntia. Potilailla, jotka saavat lamivudiinia 300 mg kerran vuorokaudessa, lamivudiini-TP:n terminaalinen solunsisäinen puoliintumisaika oli 16–19 tuntia. Lamivudiinin keskimääräinen systeeminen puhdistuma on noin 0,32 L/h/kg. Pääasiallinen eliminaatioreitti on erittyminen virtsaan orgaanisten kationien kuljetusjärjestelmien kautta (> 70 %). Tutkimukset munuaistoiminnan häiriöistä kärsivillä potilailla osoittavat, että niillä on vaikutusta lamivudiinin eliminaatioon. Annoksen pienentäminen on tarpeen potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet

Satunnaistetussa annoksenmääritystutkimuksessa, jossa HIV-1-infektiota sairastaville potilaille annettiin pelkkää dolutegraviiria (ING111521), antiviraalinen vaikutus alkoi nopeasti ja oli annoksesta riippuvainen. HIV-1-RNA-määrän lasku oli 11. päivänä keskimäärin 2,5 log₁₀ (keskiarvo), kun annos oli 50 mg. Tämä antiviraalinen vaste säilyi 3–4 vuorokautta viimeisen annoksen jälkeen 50 mg:n annoksia saaneessa ryhmässä.

Solunsisäinen farmakokinetiikka

Karboviiri-TP:n vakaan tilan solunsisäinen terminaalisen puoliintumisajan geometrinen keskiarvo oli 20,6 tuntia, kun abakaviirin puoliintumisajan plasmassa geometrinen keskiarvo oli 2,6 tuntia. Lamivudiini-TP:n terminaalinen solunsisäinen puoliintumisaika piteni 16–19 tuntiin, mikä tukee ABC:n ja 3TC:n annostelua kerran vuorokaudessa.

Erityisryhmät

Maksan vajaatoiminta

Farmakokineettiset tiedot on saatu erikseen dolutegraviirista, abakaviirista ja lamivudiinista.

Dolutegraviiri metaboloituu ja eliminoituu ensisijaisesti maksassa. Dolutegraviiria annettiin 50 mg:n kerta-annoksena kahdeksalle tutkittavalle, joilla oli keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka B), ja kahdeksalle vastaavalle terveelle aikuiselle. Vaikka dolutegraviirin kokonaispitoisuus plasmassa oli molemmissa ryhmissä samanlainen, sitoutumattoman dolutegraviirin pitoisuus oli keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaneilla potilailla 1,5–2 kertaa suurempi kuin terveillä verrokeilla. Annoksen muuttamista ei katsota tarpeelliseksi lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoiminta sairastavien potilaiden hoidossa. Vaikean maksan vajaatoiminnan vaikutusta dolutegraviirin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu.

Abakaviiri metaboloituu pääosin maksassa. Abakaviirin farmakokinetiikkaa on tutkittu potilailla, joiden maksan toiminta on lievästi heikentynyt (Child–Pugh pistemäärä 5-6) ja jotka saivat 600 mg kerta-annoksen. Tulosten mukaan abakaviirin AUC oli 1,89-kertainen [1,32; 2,70] (keskiarvo) ja puoliintumisaika oli 1,58-kertainen [1,22; 2,04] (keskiarvo). Koska abakaviirialtistus vaihtelee huomattavasti potilailla, joilla on lievä maksan vajaatoiminta, ei voida antaa suosituksia siitä, miten annosta olisi pienennettävä näille potilaille.

Tiedot potilaista, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta, osoittavat, että maksan toiminnan heikkenemisellä ei ole merkittävää vaikutusta lamivudiinin farmakokinetiikkaan.

Abakaviirille saadun tiedon perusteella Triumeq-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta.

Munuaisten vajaatoiminta

Farmakokineettiset tiedot on saatu erikseen dolutegraviirista, lamivudiinista ja abakaviirista.

Muuttumattoman lääkeaineen poistumisella munuaisten kautta on vain vähäinen merkitys dolutegraviirin eliminoitumisessa. Dolutegraviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) sairastavilla potilailla. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) sairastavien potilaiden ja vastaavien terveiden tutkittavien välillä ei todettu kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä eroja. Dolutegraviiria ei ole tutkittu dialyysipotilailla, mutta altistuksessa ei odoteta olevan eroavaisuuksia.

Abakaviiri metaboloituu pääosin maksassa. Noin 2 % abakaviirista erittyy muuttumattomana virtsaan. Abakaviirin farmakokinetiikka potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus, on samankaltainen kuin potilailla, joiden munuaisten toiminta on normaali.

Lamivudiinilla tehdyt tutkimukset osoittavat, että heikentyneestä puhdistumasta johtuen pitoisuudet plasmassa (AUC) ovat suurempia potilailla, joilla on munuaisten toimintahäiriö.

Lamivudiinille saadun tiedon perusteella Triumeq-valmistetta ei suositella potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min.

Iäkkäät potilaat

Dolutegraviirista tehty populaatiofarmakokineettinen analyysi, joka perustui HIV-1-infektiota sairastavien aikuisten potilaiden tietoihin, osoitti, ettei iällä ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta dolutegraviirialtistukseen.

Dolutegraviirista, abakaviirista ja lamivudiinista on vain vähän farmakokineettisiä tietoja yli 65-vuotiaista tutkittavista.

Pediatriset potilaat

Kahdessa meneillään olevassa tutkimuksessa (IMPAACT P1093/ING112578 ja ODYSSEY/201296) arvioitiin kalvopäällysteisten ja dispergoituvien dolutegraviiritablettien farmakokinetiikkaa ≥ 4 viikon – < 18 vuoden ikäisillä imeväisillä, lapsilla ja nuorilla, joilla oli HIV‑1‑infektio. Dolutegraviirin AUC_0‑24h‑ ja C_24h‑keskiarvot HIV‑1‑positiivisilla pediatrisilla tutkittavilla, jotka painoivat vähintään 14 kg, olivat verrattavissa aikuisten arvoihin, kun annostus oli 50 mg kerran tai kahdesti vuorokaudessa. C_max‑keskiarvo oli suurempi pediatrisilla tutkittavilla, mutta suurenemaa ei pidetä kliinisesti merkittävänä, sillä pediatristen ja aikuisten tutkittavien turvallisuusprofiilit olivat samankaltaiset.

Abakaviirin ja lamivudiinin farmakokinetiikasta on saatavilla tietoja lapsilta ja nuorilta, jotka ovat käyttäneet oraaliliuosta ja tabletteja suositeltuna annostuksena. Farmakokineettiset parametrit ovat verrattavissa aikuisten parametreihin. Populaatiofarmakokineettisen mallinnuksen ja simulaation perusteella abakaviirin ja lamivudiinin ennustettu altistus (AUC_0‑24h) on yksittäisten lääkeaineiden ennustetulla altistusalueella, kun dispergoituvia Triumeq‑tabletteja käytetään suositusannoksina 14 – < 25 kg painavilla lapsilla ja nuorilla.

Lääkeaineita metaboloivien entsyymien polymorfismit

Ei ole viitteitä siitä, että lääkeaineita metaboloivien entsyymien yleiset polymorfismit muuttaisivat dolutegraviirin farmakokinetiikkaa kliinisesti merkittävästi. Kliinisiin tutkimuksiin osallistuneilta terveiltä tutkittavilta kerätyistä farmakogenomisista näytteistä tehty meta-analyysi osoitti, että kun tutkittavilla oli UGT1A1-genotyyppi, johon liittyi hidas dolutegraviirimetabolia (n = 7), dolutegraviirin puhdistuma pieneni 32 % ja AUC-arvo suureni 46 % verrattuna tutkittaviin, joilla oli UGT1A1-genotyyppi, johon liittyi normaali UGT1A1-entsyymin kautta välittyvä metabolia (n = 41).

Sukupuoli

Populaatiofarmakokineettiset analyysit aikuisten tutkittavien vaiheen IIb ja vaiheen III tutkimusten yhdistetyistä farmakokineettisistä tiedoista osoittivat, että sukupuoli ei vaikuta kliinisesti merkittävästi dolutegraviirialtistukseen. Ei ole näyttöä siitä, että dolutegraviirin, abakaviirin tai lamivudiinin annoksen muuttaminen olisi tarpeen sen perusteella, miten sukupuoli vaikuttaa farmakokineettisiin parametreihin.

Etninen tausta

Populaatiofarmakokineettiset analyysit aikuisten tutkittavien vaiheen IIb ja vaiheen III tutkimusten yhdistetyistä farmakokineettisistä tiedoista osoittivat, että etninen tausta ei vaikuta kliinisesti merkittävästi dolutegraviirialtistukseen. Japanilaisille tutkittaville kerta-annoksena suun kautta annetun dolutegraviirin farmakokinetiikka näytti vastaavan länsimaisilla (yhdysvaltalaisilla) tutkittavilla todettuja farmakokineettisiä parametrejä. Ei ole näyttöä siitä, että dolutegraviirin, abakaviirin tai lamivudiinin annoksen muuttaminen olisi tarpeen sen perusteella, miten etninen tausta vaikuttaa farmakokineettisiin parametreihin.

Samanaikainen hepatiitti B tai C

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei samanaikainen hepatiitti C ‑infektio vaikuttanut kliinisesti merkittävästi dolutegraviirialtistukseen. Samanaikaista hepatiitti B:tä sairastavista tutkittavista on vain vähän farmakokineettisiä tietoja (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Dolutegraviirin, abakaviirin ja lamivudiinin yhdistelmän vaikutuksista eläimillä ei ole tietoa lukuun ottamatta negatiivista rotan mikrotumatestiä in vivo, jossa tutkittiin abakaviirin ja lamivudiinin yhdistelmän vaikutuksia.

Mutageenisuus ja karsinogeenisuus

Dolutegraviiri ei ollut mutageeninen eikä klastogeeninen in vitro ‑testeissä, joissa käytettiin bakteereita ja viljeltyjä nisäkässoluja, eikä jyrsijän mikrotumatestissä in vivo.

Abakaviiri ja lamivudiini eivät olleet mutageenisia bakteeritesteissä, mutta kuten muutkin nukleosidianalogit, ne estävät solujen DNA-replikaatiota in vitro nisäkästutkimuksissa, kuten hiiren lymfoomakokeessa. Abakaviirin ja lamivudiinin yhdistelmällä tehdyn in vivo rotan mikrotumatestin tulokset olivat negatiiviset.

Lamivudiini ei ole ollut genotoksinen in vivo ‑tutkimuksissa. Abakaviiri saattaa vähäisessä määrin aiheuttaa kromosomivaurioita sekä in vitro että in vivo, kun käytetään suuria koepitoisuuksia.

Dolutegraviirin, abakaviirin ja lamivudiinin mahdollista karsinogeenisuutta ei ole tutkittu. Rotilla ja hiirillä tehdyissä pitkäaikaisissa tutkimuksissa dolutegraviiri ei ollut karsinogeeninen. Hiirillä ja rotilla tehdyissä karsinogeenisuustutkimuksissa, joissa käytettiin suun kautta annosteltua lamivudiinia, ei todettu karsinogeenisuuteen viittaavia vaikutuksia. Hiirillä ja rotilla tehdyissä, suun kautta annosteltua abakaviiria koskeneissa karsinogeenisuustutkimuksissa todettiin malignien ja ei-malignien kasvainten ilmaantuvuuden lisääntymistä. Maligneja kasvaimia oli molempien eläinlajien urosten esinahkarauhasessa ja naaraiden häpykielirauhasessa sekä urosrottien kilpirauhasessa ja naarasrottien maksassa, virtsarakossa, imusolmukkeissa ja ihonalaiskudoksessa.

Suurin osa näistä kasvaimista todettiin suurinta abakaviiriannosta saaneilla hiirillä (330 mg/kg/vrk) ja rotilla (600 mg/kg/vrk). Poikkeuksena oli esinahkarauhasen kasvain, jota ilmeni hiirillä annoksella 110 mg/kg. Systeeminen altistus, jolla hiirissä ja rotissa ei todettu vaikutusta, oli 3- ja 7-kertainen verrattuna ihmisten systeemiseen altistukseen hoidon aikana. Vaikka näiden löydösten kliinistä merkitystä ei tiedetä, nämä tiedot viittaavat siihen, että ihmiseen kohdistuva karsinogeenisuusriski on pienempi kuin kliininen hyöty.

Toistuvan altistuksen aiheuttama toksisuus

Suurten päivittäisten dolutegraviiriannosten pitkäaikaisen käytön vaikutuksia on tutkittu toistuvilla suun kautta annetuilla annoksilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa rotilla (kesto enintään 26 viikkoa) ja apinoilla (kesto enintään 38 viikkoa). Dolutegraviirin ensisijainen vaikutus oli gastrointestinaalinen intoleranssi tai ärsytys, jota todettiin sekä rotilla että apinoilla annostasoilla, joiden aiheuttama systeeminen altistus oli rotilla noin 38-kertainen ja apinoilla 1,5-kertainen verrattuna ihmisen kliiniseen altistukseen annostasolla 50 mg AUC-arvon perusteella. Koska gastrointestinaalisen intoleranssin katsotaan johtuvan vaikuttavan aineen paikallisesta annostelusta, yksiköt mg/kg tai mg/m² ovat sopivia turvallisuuden määrittäjiä tämän toksisuuden osalta. Gastrointestinaalista intoleranssia esiintyi apinoilla, kun annos oli 30-kertainen verrattuna ihmisen vastaavaan mg/kg-annokseen (verrattu 50-kiloiseen ihmiseen) ja 11-kertainen verrattuna ihmisen mg/m²-annokseen kliinisellä 50 mg:n kokonaisannoksella vuorokaudessa.

Toksikologisissa tutkimuksissa abakaviirin havaittiin lisäävän rottien ja apinoiden maksan painoa. Tämän havainnon kliinistä merkitystä ei tiedetä. Kliinisistä tutkimuksista saatu tieto ei osoita, että abakaviiri olisi maksatoksinen. Ihmisellä ei myöskään ole havaittu abakaviirin indusoivan omaa metaboliaansa eikä muiden maksan kautta metaboloituvien lääkkeiden metaboliaa.

Hiiren ja rotan sydämissä havaittiin lievää lihasrappeumaa kahden vuoden abakaviiriannostuksen jälkeen. Systeemiset altistukset olivat 7-21-kertaisia verrattuna ihmisten odotettuihin altistuksiin. Näiden havaintojen kliinistä merkitystä ei ole selvitetty.

Lisääntymistoksisuus

Eläimillä tehdyt lisääntymistoksisuutta selvittävät tutkimukset osoittavat, että dolutegraviiri, lamivudiini ja abakaviiri läpäisevät istukan.

Kun dolutegraviiria annettiin tiineille rotille suun kautta enintään 1 000 mg/kg/vrk tiineyden 6.−17. päivänä, sillä ei ollut emoon eikä yksilönkehitykseen kohdistuvia toksisia vaikutuksia eikä se ollut teratogeeninen (50-kertainen altistus verrattuna ihmisen kliiniseen altistukseen annostasolla 50 mg yhdistelmänä abakaviirin ja lamivudiinin kanssa AUC-arvon perusteella).

Kun dolutegraviiria annettiin tiineille kaneille suun kautta enintään 1 000 mg/kg/vrk tiineyden 6.−18. päivänä, sillä ei ollut yksilönkehitykseen kohdistuvia toksisia vaikutuksia eikä se ollut teratogeeninen (0,74-kertainen altistus verrattuna ihmisen kliiniseen altistukseen annostasolla 50 mg yhdistelmänä abakaviirin ja lamivudiinin kanssa AUC-arvon perusteella). Kaneilla havaittiin emoon kohdistuvia toksisia vaikutuksia (heikentynyt ravinnonkulutus, ulosteen-/virtsanerityksen niukkuus/puuttuminen, hidastunut painonnousu) annostasolla 1 000 mg/kg (0,74-kertainen altistus verrattuna ihmisen kliiniseen altistukseen annostasolla 50 mg yhdistelmänä abakaviirin ja lamivudiinin kanssa AUC-arvon perusteella).

Lamivudiini ei ollut teratogeeninen eläinkokeissa, mutta oli viitteitä siitä, että se lisäisi varhaisia alkiokuolemia kaneilla suhteellisen pienillä systeemisillä altistuksilla, jotka ovat verrattavissa ihmisen altistuksiin. Vastaavaa vaikutusta ei havaittu rotilla edes hyvin suurilla systeemisillä altistuksilla.

Abakaviiri aiheutti kehittyville alkioille ja sikiöille toksisia vaikutuksia rotilla, mutta ei kaneilla. Havaittuja vaikutuksia olivat sikiön alentunut paino, sikiön turvotus, luustomuutosten ja -epämuodostumien lisääntyminen, varhaisten kohtuun kuolleiden ja kuolleena syntyneiden poikasten määrän lisääntyminen. Tämän alkio- ja sikiötoksisuuden vuoksi abakaviirin teratogeenisista ominaisuuksista ei voida tehdä johtopäätöksiä.

Rotilla tehdyt hedelmällisyystutkimukset osoittivat, että dolutegraviirilla, abakaviirilla ja lamivudiinilla ei ole vaikutusta uroksen tai naaraan hedelmällisyyteen.

Tabletin ydin

Mannitoli (E421)

Mikrokiteinen selluloosa

Povidoni K29/32

Natriumtärkkelysglykolaatti

Magnesiumstearaatti.

Tabletin päällyste

Polyvinyylialkoholi - osittain hydrolysoitu

Titaanidioksidi

Makrogoli

Talkki

Musta rautaoksidi

Punainen rautaoksidi.

Ei oleellinen.

3 vuotta

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle. Pidä purkki tiiviisti suljettuna. Älä poista kuivausainetta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TRIUMEQ tabletti, kalvopäällysteinen
50/600/300 mg 30 kpl (1432,00 €)

PF-selosteen tieto

Valkoinen HDPE (high density polyethylene) -purkki, jossa on lapsiturvallinen polypropyleenikorkki ja polyetyleenillä päällystetty induktiokuumennuksella saumattu tiiviste.

Yksi purkki sisältää 30 kalvopäällysteistä tablettia ja kuivausaineen.

Kerrannaispakkaus, jossa 90 (3 x 30) kalvopäällysteistä tablettia. Yksi pakkaus sisältää 30 kalvopäällysteistä tablettia ja kuivausaineen.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Purppuranpunainen, kaksoiskupera, kalvopäällysteinen soikea tabletti, joka on kooltaan noin 22 x 11 mm ja jonka toiselle puolelle on kaiverrettu "572 Tri".

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

TRIUMEQ tabletti, kalvopäällysteinen
50/600/300 mg 30 kpl

• Ei korvausta.

J05AR13

15.11.2023