ANORO ELLIPTA inhalaatiojauhe, annosteltu 55/22 mikrog/annos

▼ Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi inhaloitava annos (suukappaleesta vapautuva annos) sisältää 65 mikrogrammaa umeklidiniumbromidia, mikä vastaa 55 mikrogrammaa umeklidiniumia ja 22 mikrogrammaa vilanterolia (trifenataattina). Vastaava esipakattu annos on 74,2 mikrogrammaa umeklidiniumbromidia, mikä vastaa 62,5 mikrogrammaa umeklidiniumia ja 25 mikrogrammaa vilanterolia (trifenataattina).

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi inhaloitu annos sisältää noin 24 mg laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Inhalaatiojauhe, annosteltu (inhalaatiojauhe)

ANORO ELLIPTA on tarkoitettu keuhkoputkia laajentavaan ylläpitohoitoon keuhkoahtaumatautia (COPD) sairastavien aikuisten potilaiden oireiden lievittämiseen.

Annostus

Suositeltu annos ja enimmäisannos on yksi inhalaatio kerran vuorokaudessa.

ANORO ELLIPTA-valmistetta otetaan samaan vuorokauden aikaan joka päivä bronkodilataation ylläpitämiseksi. Jos annos unohtuu, seuraava annos inhaloidaan tavanomaiseen aikaan seuraavana päivänä.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen 65-vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoiminta ei vaadi annoksen muuttamista (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta ei vaadi annoksen muuttamista. ANORO ELLIPTA-valmistetta ei ole tutkittu vaikeassa maksan vajaatoiminnassa, ja sen käytössä tulisi noudattaa varovaisuutta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

ANORO ELLIPTA-valmistetta ei ole asianmukaista käyttää lapsipotilaiden (alle 18-vuotiaiden) keuhkoahtaumataudin hoidossa.

Antotapa

Vain inhalaationa.

Alla olevat 30 annoksen inhalaattorin (30 päivän tarvetta vastaava määrä) käyttöohjeet koskevat myös 7 annoksen inhalaattoria (7 päivän tarvetta vastaava määrä).

ELLIPTA-inhalaattori sisältää valmiiksi annosteltuja annoksia, ja se on käyttövalmis.

Inhalaattori on pakkauksessa, jonka sisällä on kosteutta vähentävä kuivatusainepussi. Kuivatusainepussi on hävitettävä. Sitä ei saa avata, niellä, eikä sen sisältöä saa joutua hengitysteihin. Potilasta tulee neuvoa, että pakkausta ei saa avata, ennen kuin potilas on valmis inhaloimaan annoksen.

Laite on suljettuna, kun se otetaan ensimmäisen kerran pois pakkauksesta. ”Käytettävä ennen -päiväys” tulisi kirjoittaa sille varattuun tilaan laitteen etiketissä. ”Käytettävä ennen -päiväys” on kuusi viikkoa pakkauksen avaamisesta. Tämän päivämäärän jälkeen laitetta ei tulisi enää käyttää. Pakkaus voidaan hävittää avaamisen jälkeen.

Jos laitteen kansi avataan ja suljetaan lääkettä ottamatta, annos menetetään. Menetetty annos jää laitteen sisälle, mutta sitä ei voida enää käyttää.

Yhdellä inhalaatiokerralla ei voi ottaa vahingossa liikaa lääkevalmistetta eikä kaksinkertaista annosta.

Käyttöohjeet:

a) Annoksen valmistelu

Avaa laitteen kansi vasta, kun olet valmis inhaloimaan annoksen. Älä ravista laitetta.

Liu’uta kansi laitteen sivulle, kunnes kuulet naksahduksen (’klik’). Lääkeannos on nyt valmis otettavaksi.

Laitteen laskurin lukema pienenee yhdellä. Ellei laskurin lukema pienene naksahduksen (”klik”) jälkeen, laitteesta ei vapaudu lääkeannosta. Palauta laite apteekkiin ja kysy neuvoa.

b) Lääkkeen ottaminen

Pidä laite poissa suun edestä ja hengitä ulos niin pitkään kuin vaivatta pystyt. Älä hengitä laitteeseen.

Aseta suukappale huulien väliin ja purista huulet tiukasti sen ympärille. Älä tuki ilmanottoaukkoa sormillasi käytön aikana.

• Hengitä sisään yksi pitkä, tasainen ja syvä sisäänveto. Pidätä hengitystä niin pitkään kuin mahdollista (vähintään 3–4 sekuntia).
• Ota suukappale pois suusta.
• Hengitä ulos hitaasti ja rauhallisesti.

Lääkevalmiste ei välttämättä tunnu tai maistu miltään, vaikka laitetta käytetään oikein.

Laitteen suukappale voidaan puhdistaa kuivalla paperipyyhkeellä ennen kannen sulkemista.

c) Sulje laitteen kansi

Liu’uta kantta ylöspäin niin pitkälle kuin se menee, kunnes se peittää suukappaleen.

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Astma

Tätä lääkevalmistetta ei saa käyttää astmapotilaiden hoidossa, sillä sitä ei ole tutkittu tässä potilasryhmässä.

Paradoksaalinen bronkospasmi

Umeklidinium-vilanterolivalmisteen anto voi aiheuttaa paradoksaalista keuhkoputkien supistumista, joka voi olla hengenvaarallista. Jos paradoksaalista keuhkoputkien supistumista esiintyy, hoito on lopetettava heti ja aloitettava jokin muu hoito tarpeen mukaan.

Ei akuuttiin käyttöön

Umeklidinium-vilanterolivalmistetta ei ole tarkoitettu akuuttien keuhkoputkien supistumiskohtausten hoitoon.

Taudin vaikeutuminen

Oireiden hoitoon tarvittavien lyhytvaikutteisten bronkodilataattorien käytön lisääntyminen on merkki hoitotasapainon huononemisesta. Jos keuhkoahtaumatauti pahenee umeklidinium-vilanterolihoidon aikana, potilaan tila ja keuhkoahtaumataudin hoito-ohjelma tulisi arvioida uudelleen.

Vaikutukset sydämeen ja verenkiertoon

Muskariinireseptorien salpaajat ja sympatomimeetit, myös umeklidinium-vilanteroli, voivat aiheuttaa kardiovaskulaarisia vaikutuksia, kuten sydämen rytmihäiriöitä, esimerkiksi eteisvärinää ja takykardiaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla oli kliinisesti merkitsevä, kontrolloimaton sydän- tai verisuonitauti. Siksi umeklidinium-vilanterolin käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joilla on jokin vaikea sydän- tai verisuonisairaus.

Muskariinireseptoreita salpaava vaikutus

Muskariinireseptoreita salpaavan vaikutuksen vuoksi umeklidinium-vilanterolin käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joilla on virtsaumpi tai ahdaskulmaglaukooma.

Hypokalemia

Beeta₂-agonistit saattavat aiheuttaa joillekin potilaille merkittävää hypokalemiaa, mikä voi aiheuttaa kardiovaskulaarisia haittavaikutuksia. Seerumin kaliumpitoisuuden pieneneminen on yleensä ohimenevää eikä vaadi korjaamista.

Kliinisissä umeklidinium-vilanterolitutkimuksissa suositeltu terapeuttinen annos ei aiheuttanut kliinisesti merkitsevää hypokalemiaa. Varovaisuutta tulisi noudattaa, kun umeklidinium-vilanterolia käytetään yhdessä muiden lääkevalmisteiden kanssa, jotka voivat aiheuttaa hypokalemiaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Hyperglykemia

Beeta₂-agonistit saattavat aiheuttaa ohimenevää hyperglykemiaa joillekin potilaille.

Kliinisissä umeklidinium-vilanterolitutkimuksissa suositeltu terapeuttinen annos ei aiheuttanut kliinisesti merkitseviä vaikutuksia plasman glukoosipitoisuudessa. Plasman glukoosipitoisuuksia tulisi erityisesti seurata diabeetikoilta, kun umeklidinium-vilanterolihoito aloitetaan.

Muut samanaikaiset sairaudet

Umeklidinium-vilanterolivalmistetta tulisi käyttää varoen potilailla, joilla on sairauksia, joihin liittyy kouristuksia tai tyreotoksikoosi, tai jos potilas on epätavallisen herkkä beeta₂-agonisteille.

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Umeklidinium-vilanteroli ei todennäköisesti aiheuta kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia kliinisinä annoksina käytettynä, koska plasman lääkeainepitoisuudet ovat pieniä inhaloidun annoksen jälkeen.

Beetasalpaajat

Beeta₂-salpaajat saattavat heikentää tai estää beeta₂-agonistien, kuten vilanterolin vaikutusta. Sekä epäselektiivisten että selektiivisten beetasalpaajien samanaikaista käyttöä on vältettävä, ellei siihen ole pakottavia syitä.

Metaboliset ja kuljetusproteiineihin perustuvat yhteisvaikutukset

Vilanteroli on sytokromi P450 ‑entsyymin 3A4 (CYP3A4) substraatti. Voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (esim. ketokonatsolin, klaritromysiinin, itrakonatsolin, ritonaviirin, telitromysiinin) samanaikainen käyttö saattaa estää vilanterolin metaboloitumista ja lisätä vilanterolin systeemivaikutuksia. Kun terveille tutkittaville annettiin samanaikaisesti ketokonatsolia (400 mg), vilanterolin AUC_(0-t)-arvojen keskiarvo suureni 65 % ja C_max-arvojen keskiarvo 22 %. Vilanterolialtistuksen suurenemiseen ei liittynyt sydämen syketiheyteen, veren kaliumpitoisuuteen tai QT-aikaan (korjattu Friderician menetelmällä) kohdistuvien systeemisten beeta-agonistivaikutusten lisääntymistä. Varovaisuutta on syytä noudattaa, jos umeklidinium-vilanterolia annetaan yhdessä ketokonatsolin tai muiden tunnettujen voimakkaiden CYP3A4:n estäjien kanssa, sillä ne saattavat lisätä vilanterolin systeemivaikutuksia ja haittavaikutusten todennäköisyyttä. Kohtalainen CYP3A4:n estäjä, verapamiili, ei muuttanut vilanterolin farmakokinetiikkaa merkitsevästi.

Umeklidinium on sytokromi P450 ‑entsyymin 2D6 (CYP2D6) substraatti. Umeklidiniumin farmakokinetiikkaa terveissä tutkittavissa, joilta puuttui CYP2D6-entsyymi (hitaat metaboloijat), arvioitiin vakaan tilan aikana. Kahdeksan kertaa terapeuttista annosta suuremmalla annoksella ei havaittu olevan vaikutusta umeklidiniumin AUC- tai C_max-arvoihin. Kuusitoista kertaa terapeuttista annosta suuremman annoksen jälkeen umeklidiniumin AUC-arvo suureni noin 1,3-kertaiseksi, mutta umeklidiniumin C_max-arvo ei muuttunut. Näiden muutosten suuruusluokan perusteella kliinisesti merkityksellisiä lääkeaineiden yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa, jos umeklidinium-vilanterolia annetaan yhdessä CYP2D6:n estäjien kanssa tai potilaille, joilla on geneettinen CYP2D6-entsyymiaktiivisuuden puutos (hitaat metaboloijat).

Umeklidinium ja vilanteroli ovat molemmat kuljetusproteiini P-glykoproteiinin (P-gp:n) substraatteja. P-gp:n kohtalaisen estäjän, verapamiilin (240 mg kerran vuorokaudessa), vaikutusta umeklidiniumin ja vilanterolin vakaan tilan aikaiseen farmakokinetiikkaan terveissä tutkittavissa arvioitiin. Verapamiilin ei havaittu vaikuttavan umeklidiniumin eikä vilanterolin C_max-arvoon. Umeklidiniumin AUC-arvo suureni noin 1,4-kertaiseksi, mutta vilanterolin AUC-arvo ei muuttunut. Näiden muutosten suuruusluokan perusteella kliinisesti merkityksellisiä yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa, jos umeklidinium-vilanterolia annetaan yhdessä P-gp:n estäjien kanssa.

Muut muskariinireseptorien salpaajat ja sympatomimeetit

Umeklidinium-vilanterolin yhteiskäyttöä muiden pitkävaikutteisten muskariinireseptorien salpaajien, pitkävaikutteisten beeta₂-agonistien tai tällaisia lääkeaineita sisältävien valmisteiden kanssa ei ole tutkittu, eikä sitä suositella, koska se saattaa voimistaa inhaloitavien muskariiniantagonistien tai beeta₂-agonistien tunnettuja haittavaikutuksia (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yliannostus).

Hypokalemia

Samanaikainen hoito hypokalemiaa aiheuttavien lääkkeiden kanssa (metyyliksantiinijohdannaiset, steroidit tai ei kaliumia säästävät diureetit) saattaa voimistaa beeta₂- adrenergisten agonistien mahdollista hypokalemiaa aiheuttavaa vaikutusta. Siksi niitä tulisi käyttää yhdessä varoen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Muut keuhkoahtaumataudin hoidossa käytettävät lääkkeet

Vaikka varsinaisia yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty in vivo, inhaloitavaa umeklidinium-vilanterolia on käytetty yhdessä muiden keuhkoahtaumataudin hoidossa käytettävien lääkkeiden, myös lyhytvaikutteisten sympatomimeettisten bronkodilataattoreiden ja inhaloitavien kortikosteroidien kanssa, eikä kliinisiä viitteitä lääkeaineiden yhteisvaikutuksista ole havaittu.

Raskaus

Umeklidinium-vilanterolin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole tietoja. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta, kun annettu vilanterolin altisteannos on ollut kliinisesti merkityksetön (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Umeklidinium-vilanterolivalmistetta tulisi käyttää raskauden aikana vain, jos hoidon odotettavissa oleva hyöty äidille oikeuttaa sikiölle mahdollisesti aiheutuvan riskin.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö umeklidinium tai vilanteroli ihmisen rintamaitoon. Muita beeta₂-agonisteja on kuitenkin havaittu ihmisen rintamaidosta. Vastasyntyneeseen tai imeväiseen kohdistuvaa riskiä ei voida sulkea pois. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko umeklidinium-vilanterolihoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Umeklidinium-vilanterolin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tutkimustietoa. Eläinkokeet osoittavat, etteivät umeklidinium ja vilanteroli vaikuta hedelmällisyyteen.

Umeklidinium-vilanterolilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn.

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Yleisimmin raportoitu haittavaikutus on nenänielun tulehdus (9 %).

Haittavaikutustaulukko

ANORO ELLIPTA-valmisteen turvallisuusprofiili perustuu umeklidiniumin ja vilanterolin yhdistelmän ja yksittäisten komponenttien turvallisuuskokemuksiin kliinisestä kehitysohjelmasta, jossa oli mukana 6 855 keuhkoahtaumatautipotilasta, sekä spontaaniin raportointiin. Kliinisessä kehitysohjelmassa oli mukana 2 354 potilasta, jotka vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa saivat umeklidinium-vilanterolia kerran vuorokaudessa 24 viikon ajan tai kauemmin. 24 viikon tutkimuksissa 1 296 potilasta sai suositellun annoksen 55/22 mikrogrammaa ja 832 potilasta sai suuremman annoksen, 113/22 mikrogrammaa. 226 potilasta sai 113/22 mikrogrammaa 12 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa.

Taulukossa mainittujen haittavaikutusten kohdalla ilmoitettavat esiintymistiheydet perustuvat kyseisten haittavaikutusten raakoihin ilmaantuvuuslukuihin, jotka on saatu yhdistämällä tiedot viidestä 24 viikon tutkimuksesta ja yhdestä 12 kuukauden turvallisuustutkimuksesta.

Haittavaikutusten esiintymistiheys on määritelty seuraavaa käytäntöä noudattaen: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Umeklidinium-vilanterolin yliannostus aiheuttaa todennäköisesti yksittäisten aineosien vaikutuksista johtuvia merkkejä ja oireita, jotka vastaavat inhaloitavien muskariinireseptorien salpaajien tunnettuja haittavaikutuksia (esim. suun kuivuminen, silmien mukautumiskyvyn häiriöt ja takykardia) tai muiden beeta₂-agonistien yliannostukseen liittyviä oireita (esim. sydämen rytmihäiriöt, vapina, päänsärky, sydämentykytys, pahoinvointi, hyperglykemia ja hypokalemia).

Yliannostapauksissa on annettava asianmukaista tukihoitoa ja potilaan tilaa on seurattava tarpeen mukaan.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Obstruktiivisten hengitystiesairauksien lääkkeet adrenergisten lääkeaineiden ja antikolinergien yhd.valm.sis.kolm.yhd. kortikosteroidien kanssa, ATC-koodi: R03AL03

Vaikutusmekanismi

Umeklidinium-vilanteroli on pitkävaikutteisen muskariinireseptorisalpaajan ja pitkävaikutteisen beeta₂-agonistin (LAMA ja LABA) inhaloitava yhdistelmävalmiste. Inhaloituina molemmat yhdisteet vaikuttavat paikallisesti hengitysteissä ja saavat aikaan keuhkoputkissa keuhkoputkien laajenemisen eri mekanismeilla.

Umeklidinium

Umeklidinium on pitkävaikutteinen muskariinireseptorisalpaaja (jota kutsutaan myös antikolinergiksi). Se on kinuklidiinijohdos, joka vaikuttaa useisiin muskariinireseptorien alatyyppeihin. Umeklidinium laajentaa keuhkoputkia estämällä kilpailevasti asetyylikoliinin sitoutumista muskariinireseptoreihin hengitysteiden sileissä lihaksissa. Sitoutuminen ihmisen muskariinireseptoreiden M3-alatyyppiin purkautuu hitaasti in vitro, ja prekliinisessä mallissa suoraan keuhkoihin annettuna sen vaikutus kestää pitkään in vivo.

Vilanteroli

Vilanteroli on selektiivinen pitkävaikutteinen beeta₂-adrenergisten reseptorien agonisti (LABA).

Beeta₂-agonistien, myös vilanterolin, farmakologiset vaikutukset johtuvat ainakin osittain solunsisäisen adenylaattisyklaasin stimuloitumisesta. Adenylaattisyklaasi on entsyymi, joka katalysoi adenosiinitrifosfaatin (ATP) muuttumista sykliseksi 3’,5’-adenosiinimonofosfaatiksi (sykliseksi AMP:ksi). Syklisen AMP:n lisääntyminen johtaa keuhkoputkien sileän lihaksen relaksaatioon ja estää välittömän yliherkkyysreaktion välittäjäaineiden vapautumisen soluista, erityisesti syöttösoluista.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kuusi kuukautta kestäneet vaiheen III tutkimukset osoittivat, että kerran vuorokaudessa annettu umeklidinium-vilanteroli paransi keuhkojen toimintaa (uloshengityksen sekuntikapasiteetin [FEV₁] perusteella) kliinisesti merkitsevällä tavalla 24 tunnin ajaksi lumevalmisteeseen verrattuna. Paranema ilmeni 15 minuuttia ensimmäisen annoksen antamisen jälkeen (paranema lumelääkkeeseen verrattuna 112 ml (p < 0,001¹). Suurin FEV₁-arvon paranema (huippuarvon keskiarvo) kuuden ensimmäisen tunnin aikana annoksen jälkeen lumevalmisteeseen verrattuna oli 224 ml (p < 0,001*) viikolla 24. Näyttöä takyfylaksiasta tai ANORO ELLIPTA-valmisteen tehon heikkenemisestä ei havaittu ajan myötä.

¹Tutkimuksessa käytettiin hierarkkista tilastollista testausmenetelmää. Saadun tuloksen perusteella ei voida arvioida tilastollista merkitsevyyttä, koska hierarkkisesti edeltävässä testituloksessa ei saavutettu tilastollisesti merkitsevää tulosta.

Sydämen sähköinen toiminta

Umeklidinium-vilanterolin vaikutusta QT-aikaan arvioitiin QT-tutkimuksessa, jossa vertailuaineina olivat lumevalmiste ja vaikuttava lääkeaine (moksifloksasiini). Umeklidinium-vilanterolia annettiin 103 terveelle tutkittavalle 113/22 mikrogrammaa tai 500/100 mikrogrammaa (umeklidiniumannos oli 8 kertaa suurempi ja vilanterolin 4 kertaa suurempi kuin suositeltu annos) kerran vuorokaudessa 10 vuorokauden ajan. Suurin ero (keskiarvo) QT-ajan pitenemisessä (korjattu Friderician menetelmällä, QT_cF) lumevalmisteeseen verrattuna, korjattuna suhteessa lähtöarvoon, oli 4,3 millisekuntia (90 %:n CI = 2,2–6,4) 10 minuutin kuluttua 113/22 mikrogramman umeklidinium-vilanteroliannoksen ottamisesta ja 8,2 millisekuntia (90 %:n CI = 6,2–10,2) 30 minuutin kuluttua 500/100 mikrogramman umeklidinium-vilanteroliannoksen ottamisesta. Umeklidinium-vilanterolin annoksella 113/22 mikrogrammaa ei havaittu olevan kliinisesti merkitsevää rytmihäiriöille altistavaa QT-ajan pitenemiseen liittyvää vaikutusta.

Myös annoksesta riippuvaa sydämen sykkeen nopeutumista havaittiin. Suurin sydämen syketiheyksien ero (keskiarvo) lumevalmisteeseen verrattuna, lähtöarvon suhteen korjattuna, oli 10 minuutin kuluttua annetun 113/22 mikrogramman umeklidinium-vilanteroliannoksen jälkeen 8,4 lyöntiä/min (90 %:n CI = 7,0–9,8) ja 20,3 lyöntiä/min (90 %:n CI = 18,9–21,7) vastaavasti 10 minuutin kuluttua annetun 500/100 mikrogramman umeklidinium-vilanteroliannoksen jälkeen.

Lisäksi ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä vaikutuksia sydämen rytmiin 24 tunnin Holter-rekisteröinnissä 53 keuhkoahtaumatautipotilaalla, jotka saivat umeklidinium-vilanterolihoitoa 6 kuukauden tutkimuksessa 55/22 mikrogrammaa kerran vuorokaudessa, eikä myöskään 55 potilaalla, jotka saivat 113/22 mikrogrammaa umeklidinium-vilanterolia kerran vuorokaudessa toisessa 6 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa, eikä 226 potilaalla, jotka saivat 113/22 mikrogrammaa kerran vuorokaudessa 12 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kerran vuorokaudessa annetun umeklidinium-vilanterolin kliinistä tehoa arvioitiin kahdeksassa kolmannen vaiheen kliinisessä tutkimuksessa, joihin osallistui 6 835 kliinisesti diagnosoitua keuhkoahtaumatautia sairastavaa aikuista potilasta; 5 618 potilasta viidestä kuusi kuukautta kestäneestä tutkimuksesta (kaksi lumevertailututkimusta ja kolme vaikuttavalla vertailuaineella [tiotropium] tehtyä tutkimusta), 655 potilasta kahdesta kolme kuukautta kestäneestä tutkimuksesta, joissa mitattiin rasituksensietoa/keuhkotoimintoja, ja 562 potilasta 12 kuukauden tukitutkimuksesta.

Vaikutukset keuhkojen toimintaan

ANORO ELLIPTA paransi keuhkojen toimintaa (kun kriteerinä oli jäännös (trough) FEV_1-arvon muutos lähtötilanteeseen verrattuna) useissa tutkimuksissa. Yhdessä kuusi kuukautta kestäneessä vaiheen III tutkimuksessa ANORO ELLIPTA paransi tilastollisesti merkitsevästi jäännös FEV₁-arvoa (ensisijainen päätetapahtuma) verrattuna lumevalmisteeseen, ja kumpaankin yksinään annettuun aineosaan viikolla 24. Tämän lisäksi kahdessa kolmesta vaikuttavalla vertailuaineella tehdystä tutkimuksesta, joiden kesto oli kuusi kuukautta, ANORO ELLIPTA paransi jäännös FEV₁-arvoa kliinisesti merkityksellisesti ja tilastollisesti merkitsevästi verrattuna tiotropiumiin. Kolmannessa vaikuttavalla vertailuaineella tehdyssä tutkimuksessa jäännös FEV₁-arvon muutos oli numeerisesti suurempi verrattuna tiotropiumiin (ks. taulukko 1). Keuhkoputkia laajentavan tehon ei havaittu heikkenevän ajan myötä.

Oireenmukaiset hoitotulokset

Hengenahdistus:

ANORO ELLIPTA vähensi hengenahdistusta tilastollisesti merkitsevästi ja kliinisesti merkityksellisesti, mikä perustui viikolla 24 mitattuun TDI-pistearvon (transition dyspnoea index (TDI) focal score) muutokseen lumevalmisteeseen verrattuna (olennaisin toissijainen päätetapahtuma) (ks. taulukko 1). TDI-pistearvon paranema kumpaankin yksinään annettuun aineosaan ja tiotropiumiin verrattuna ei ollut tilastollisesti merkitsevä (ks. taulukko 1).

Niiden potilaiden osuus, joilla todettiin vähintään pienin kliinisesti merkittäväksi arvioitu muutos (MCID), eli vähintään yhden yksikön ero TDI-pistearvoissa viikolla 24, oli suurempi ANORO ELLIPTA-valmistetta saaneiden ryhmässä (58 %), kuin lumeryhmässä (41 %) tai kummassakaan yksittäisiä aineosia saaneiden ryhmässä (53 % umeklidiniumia ja 51 % vilanterolia).

Terveyteen liittyvä elämänlaatu:

ANORO ELLIPTA paransi myös terveyteen liittyvää elämänlaatua mitattuna SGRQ-kyselylomakkeella (St. George’s Respiratory Questionnaire). Tästä on osoituksena viikolla 24 mitattu SGRQ-kokonaispistemäärän pieneneminen verrattuna lumevalmisteeseen ja kumpaankin yksinään annettuun aineosaan (ks. taulukko 1). ANORO ELLIPTA pienensi SGRQ-kokonaispistemäärää tilastollisesti merkitsevästi verrattuna tiotropiumiin yhdessä kolmesta vaikuttavalla vertailuaineella tehdystä tutkimuksesta (ks. taulukko 1).

Niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat vähintään pienimmän kliinisesti merkitseväksi arvioidun muutoksen (MCID) SGRQ-pistearvossa (4 yksikön lasku lähtöarvosta) viikolla 24, oli suurempi ANORO ELLIPTA-ryhmässä (49 %), kuin lumeryhmässä (34 %) ja kummassakin yksittäisiä aineosia saaneiden ryhmässä (44 % umeklidinium- ja 48 % vilanteroliryhmässä). Yhdessä vaikuttavalla vertailuaineella tehdyssä tutkimuksessa suurempi osa ANORO ELLIPTA-valmistetta saaneista potilaista (53 %) verrattuna tiotropiumryhmään (46 %) saavutti kliinisesti merkitsevän paraneman SGRQ-kokonaispistemäärässä viikolla 24. Kahdessa muussa vaikuttavalla vertailuaineella tehdyssä tutkimuksessa yhtä suuri osa ANORO ELLIPTA- ja tiotropiumryhmien potilaista saavutti vähintään kliinisesti merkitseväksi arvioidun muutoksen: ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogrammaa saaneiden ryhmässä 49 % ja 54 % ja tiotropiumryhmässä 52 % ja 55 %.

Kohtauslääkkeiden käyttö

ANORO ELLIPTA vähensi kohtauslääkkeenä käytetyn salbutamolin käyttöä viikkojen 1-24 aikana lumevalmisteeseen ja umeklidiniumiin verrattuna (ks. taulukko 1), ja kohtauslääkkeettömien päivien osuus lisääntyi lähtötasosta ANORO ELLIPTA-ryhmässä (keskimäärin 11,1 %) kuin lumelääkeryhmässä, jossa kohtauslääkkeettömien päivien osuus pieneni lähtötasosta (keskimäärin 0,9 %).

Kolmessa vaikuttavalla vertailuaineella tehdyssä tutkimuksessa ANORO ELLIPTA vähensi kohtauslääkkeenä käytetyn salbutamolin käyttöä verrattuna tiotropiumiin. Tutkimusten kesto oli kuusi kuukautta. Tilastollisesti merkitsevä vähenemä havaittiin näistä kahdessa tutkimuksista (ks. taulukko 1). ANORO ELLIPTAa saaneilla kohtauslääkkeettömien päivien osuus lisääntyi lähtötasosta enemmän (keskiarvon vaihteluväli 17,6 % ‒ 21,5 %) verrattuna tiotropiumiin (keskiarvon vaihteluväli 11,7 % ‒ 13,4 %) kaikissa kolmessa tutkimuksessa.

Taulukko 1. Keuhkofunktio-, oire- ja elämänlaatutulokset viikolla 24

n = Hoitoryhmään (intent-to-treat) kuuluvien lukumäärä

mikrog = mikrogrammaa

n/e = ei arvioitu

1. Pienimmän neliösumman keskiarvo (least squares mean)

2. Tutkimusten DB2113360 ja DB2113374 yhdistetyt tiedot

3. Ero vuorokauden suihkemäärien keskiarvossa viikkojen 1‒24 aikana

Umeklidinium-vilanterolia tutkittiin myös suuremmalla annoksella (113/22 mikrogrammaa) 24 viikon lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa ja kahdessa kolmesta 24 viikon aktiivi-kontrolloidusta tutkimuksesta. Tulokset olivat samanlaiset kuin ANORO ELLIPTA-annoksella saadut ja täydensivät jo aikaisemmin saatua näyttöä ANORO ELLIPTA-valmisteen tehosta.

Keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheet

ANORO ELLIPTA pienensi keuhkoahtaumataudin keskivaikean/vaikean pahenemisvaiheen riskiä 50 % lumevalmisteeseen verrattuna 24 viikon lumekontrolloidussa tutkimuksessa potilailla, joilla on oireinen keuhkoahtaumatauti (analyysi ajasta ensimmäiseen pahenemisvaiheeseen, vaarasuhde (Hazard Ratio, HR) oli 0,5; 95 % CI = 0,3–0,8, p = 0,004^*); 20 % umeklidiniumiin verrattuna (HR 0,8; 95 % CI = 0,5–1,3, p = 0,391) ja 30 % vilanteroliin verrattuna (HR 0,7; 95 % CI = 0,4–1,1 p = 0,121).

Yhdessä kolmesta vaikuttavalla vertailuaineella tehdystä tutkimuksesta potilailla, joilla on oireinen keuhkoahtaumatauti, keuhkoahtaumataudin keskivaikean/vaikean pahenemisvaiheen riski tiotropiumiin verrattuna pieneni 50 % (HR oli 0,5; 95 % CI = 0,3–1,0, p = 0,044). Kahdessa muussa tutkimuksessa keskivaikean/vaikean pahenemisvaiheen riski suureni 20 % ja 90 % (HR 1,2; 95 % CI = 0,5–2,6, p = 0,709 ja HR oli 1,9; 95 % CI = 1,0–3,6, p = 0,062). Kyseisiä tutkimuksia ei oltu erityisesti suunniteltu arvioimaan hoidon vaikutusta keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheisiin. Potilaat, joilla ilmeni pahenemisvaiheita, suljettiin pois tutkimuksesta.

Tehon määritystä tukevat tutkimukset

Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa 52 viikon tutkimuksessa (CTT116855, IMPACT), johon osallistuneilla 10 355 oireisen keuhkoahtaumataudin aikuispotilaalla oli anamneesissaan vähintään 1 keskivaikea tai vaikea pahenemisvaihe edeltäneiden 12 kk aikana, satunnaistettiin (1:2:2) saamaan kerran vuorokaudessa yhdestä inhalaattorista otettavaa umeklidinium/vilanterolihoitoa (UMEC/VI 55/22 mikrogrammaa), flutikasofuroaatti/umeklidinium/vilanterolihoitoa (FF/UMEC/VI 92/55/22 mikrogrammaa) tai flutikasonifuroaatti/vilanterolihoitoa (FF/VI 92/22 mikrogrammaa). Ensisijainen päätetapahtuma oli hoidonaikaisten keskivaikeiden ja vaikeiden pahenemisvaiheiden vuotuinen määrä FF/UMEC/VI-valmisteella hoidetuilla potilailla verrattuna FF/VI-valmisteeseen ja UMEC/VI-valmisteeseen. Keskimääräinen vuotuinen pahenemisvaiheiden määrä oli FF/UMEC/VI-hoidolla 0,91 ja FF/VI-hoidolla 1,07 ja UMEC/VI-hoidolla 1,21.

FF/UMEC/VI pienensi keskivaikean/vaikean pahenemisvaiheen riskiä FF/VI-hoitoon verrattuna tilastollisesti merkitsevästi 14,8 % (perustuen analyysiin ajasta ensimmäiseen pahenemisvaiheeseen) (HR 0,85; 95 % CI = 0,80–0,91; p <0,001), ja vastaavasti UMEC/VI-hoitoon verrattuna 16,0 % (perustuen analyysiin ajasta ensimmäiseen pahenemisvaiheeseen) (HR 0,84; 95 % CI = 0,78–0,91; p <0,001).

Rasituksensieto ja keuhkotilavuudet

ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogrammaa paransi suorituskykyä lumevalmisteeseen verrattuna toisessa tehdyistä kahdesta tutkimuksesta, jossa mitattiin suoritusaika (exercise endurance time, EET) ESWT-kävelytestissä (endurance shuttle walk test, ESWT). Aikuisilla keuhkoahtaumatautipotilailla, joilla oli hyperinflaatiota (toiminnallinen jäännöskapasiteetti [FRC] > 120 %), keuhkofunktioarvot paranivat verrattuna lumeryhmään molemmissa tutkimuksissa. Ensimmäisessä tutkimuksessa ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogrammaa paransi suoritusaikaa (EET) tilastollisesti ja kliinisesti merkitsevästi (perusteena pienin kliinisesti merkitseväksi arvioitu muutos (MCID) 45–85 sekuntia) lumevalmisteeseen verrattuna 3 tunnin kuluttua annoksesta viikolla 12 (69,4 sekuntia [p = 0,003]). Suoritusajan paranema lumevalmisteeseen verrattuna todettiin päivänä 2 ja se oli yhä havaittavissa viikoilla 6 ja 12. Toisessa tutkimuksessa ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramman ja lumevalmisteen hoitojen välinen ero suoritusajassa oli 21,9 sekuntia (p = 0,234) viikolla 12.

Ensimmäisessä tutkimuksessa viikolla 12 ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogrammaa paransi tilastollisesti merkitsevästi lumevalmisteeseen verrattuna myös keuhkotilavuuksien muutosta lähtötasosta mitattuna juuri ennen seuraavaa lääkeannosta (trough) ja mitattuna kolme tuntia lääkkeen ottamisen jälkeen (muutokset vastaavasti, säänhengityskapasiteetti: 237 ml ja 316 ml; jäännöstilavuus: -446 ml ja -643 ml ja toiminnallinen jäännöskapasiteetti: -351 ml ja -522 ml, kaikissa p < 0,001). Toisessa tutkimuksessa viikolla 12 ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogrammaa paransi lumevalmisteeseen verrattuna keuhkotilavuuksien muutosta lähtötasosta mitattuna juuri ennen seuraavaa lääkeannosta (trough) ja mitattuna kolme tuntia lääkkeen ottamisen jälkeen (muutokset vastaavasti, sisäänhengityskapasiteetti: 198 ml ja 238 ml, jäännöstilavuus: -295 ml ja -351 ml ja toiminnallinen jäännöskapasiteetti: -238 ml ja -302 ml, kaikissa p < 0,001^*).

^*Tutkimuksessa käytettiin hierarkkista tilastollista testausmenetelmää. Saadun tuloksen perusteella ei voida arvioida tilastollista merkitsevyyttä, koska hierarkkisesti edeltävässä testituloksessa ei saavutettu tilastollisesti merkitsevää tulosta.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset ANORO ELLIPTA-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien keuhkoahtaumataudin hoidossa (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Inhaloitavan umeklidiniumin ja vilanterolin yhdistelmävalmisteen yksittäisten komponenttien farmakokinetiikka oli samanlainen kuin erikseen annettujen vaikuttavien aineiden. Farmakokineettisesti kumpaakin aineosaa voidaan siis tarkastella erikseen.

Imeytyminen

Umeklidinium

Kun umeklidiniumia annettiin inhalaationa terveille tutkittaville, maksimipitoisuus (C_max) saavutettiin 5–15 minuutin kuluttua. Inhaloidun umeklidiniumin absoluuttinen hyötyosuus oli keskimäärin 13 % annoksesta, ja suusta imeytyneen lääkeaineen osuus oli merkityksetön. Toistuvien inhaloitujen umeklidiniumannosten jälkeen vakaa tila saavutettiin 7–10 vuorokauden kuluessa, jolloin kumuloituminen oli 1,5–1,8-kertainen.

Vilanteroli

Kun vilanterolia annettiin inhalaationa terveille tutkittaville, maksimipitoisuus (C_max) saavutettiin 5–15 minuutin kuluttua. Inhaloidun vilanterolin absoluuttinen hyötyosuus oli 27 %, ja suusta imeytyneen lääkeaineen osuus oli merkityksetön. Toistuvien inhaloitujen vilanteroliannosten jälkeen vakaa tila saavutettiin 6 vuorokauden kuluessa, ja kumuloituminen oli enintään 2,4-kertainen.

Jakautuminen

Umeklidinium

Laskimoon annetun umeklidiumin jakautumistilavuuden keskiarvo oli terveissä tutkittavissa 86 litraa. Plasman proteiineihin sitoutunut osuus oli ihmisen plasmassa keskimäärin 89 % in vitro.

Vilanteroli

Laskimoon annetun vilanterolin vakaan tilan aikainen jakautumistilavuuden keskiarvo oli terveissä tutkittavissa keskimäärin 165 litraa. Vilanterolin sitoutuminen punasoluihin on vähäistä. Plasman proteiineihin sitoutunut osuus oli ihmisen plasmassa keskimäärin 94 % in vitro.

Biotransformaatio

Umeklidinium

In vitro ‑tutkimukset osoittivat, että umeklidinium metaboloituu pääasiassa sytokromi P450 -entsyymin 2D6 (CYP2D6) välityksellä ja se on kuljetusproteiini P-glykoproteiinin (P-gp:n) substraatti. Umeklidinium metaboloituu ensisijaisesti oksidatiivisen metabolian kautta (hydroksylaatio, O-dealkylaatio) ja sen jälkeen konjugoitumalla (glukuronidaatio jne.), minkä seurauksena syntyy lukuisia metaboliitteja, joiden farmakologinen vaikutus on joko heikentynyt tai joiden farmakologista vaikutusta ei ole määritetty. Metaboliittien aikaansaama systeeminen altistus on vähäinen.

Vilanteroli

In vitro ‑tutkimukset osoittivat, että vilanteroli metaboloituu pääasiassa sytokromi P450 ‑entsyymin 3A4 (CYP3A4) välityksellä ja se on kuljetusproteiini P-gp:n substraatti. Se metaboloituu pääasiassa O-dealkylaation välityksellä useiksi metaboliiteiksi, joilla beeta₁- ja beeta₂-agonistivaikutus on huomattavasti pienempi kuin vilanterolilla. Tutkimuksessa, jossa radioaktiivisesti merkittyä vilanterolia annettiin ihmisille suun kautta, metabolinen profiili plasmassa sopi voimakkaaseen ensikierron metaboliaan. Metaboliittien aikaansaama systeeminen altistus on vähäinen.

Eliminaatio

Umeklidinium

Laskimoon annetun umeklidiniumin plasmapuhdistuma oli 151 litraa tunnissa. Laskimoon annetusta radioaktiivisesti merkitystä annoksesta noin 58 % (tai 73 % todetusta radioaktiivisuudesta) erittyi ulosteeseen 192 tunnin kuluessa annosta. Virtsaan erittyi 22 % annetusta radioaktiivisesta annoksesta 168 tunnin kuluessa (27 % todetusta radioaktiivisuudesta). Lääkkeestä peräisin olevan materiaalin erittyminen ulosteeseen laskimoon annetun annoksen jälkeen osoittaa erittymistä sappeen. Terveille miehille suun kautta annetun annoksen jälkeen radioaktiivisuus erittyi kokonaisuudessaan ensisijaisesti ulosteeseen (92 % annetusta radioaktiivisesta annoksesta tai 99 % todetusta radioaktiivisuudesta) 168 tunnin kuluessa. Alle 1 % oraalisesta annoksesta (1 % todetusta radioaktiivisuudesta) erittyi virtsaan, mikä viittaa merkityksettömän vähäiseen imeytymiseen oraalisen annoksen jälkeen. Inhaloituina annoksina 10 vuorokauden ajan terveille tutkittaville annetun umeklidiniumin eliminoitumisen puoliintumisaika plasmassa oli keskimäärin 19 tuntia, ja 3–4 % lääkeaineesta erittyi muuttumattomana virtsaan vakaan tilan aikana.

Vilanteroli

Laskimoon annetun vilanterolin plasmapuhdistuma oli 108 litraa tunnissa. Radioaktiivisesti merkityn oraalisen vilanteroliannoksen jälkeen massatasapainotutkimus osoitti, että 70 % radioaktiivisuudesta erittyi virtsaan ja 30 % ulosteeseen. Vilanteroli eliminoitui ensisijaisesti metaboloitumalla, minkä jälkeen metaboliitit erittyivät virtsaan ja ulosteeseen. Inhaloituina annoksina 10 vuorokauden ajan annetun vilanterolin eliminoitumisen puoliintumisaika plasmassa oli keskimäärin 11 tuntia.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että umeklidiniumbromidin farmakokinetiikka oli samanlainen yli 65-vuotiaiden ja alle 65-vuotiaiden keuhkoahtaumatautipotilaiden elimistössä.

Munuaisten vajaatoiminta

Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei todettu viitteitä systeemisen umeklidinium- tai vilanterolialtistuksen (C_max ja AUC) suurenemisesta umeklidinium-vilanterolin antamisen jälkeen (umeklidiniumin annos kaksinkertainen suositeltuun annokseen verrattuna ja vilanterolin annos suositellun annoksen mukainen), eikä proteiiniin sitoutumisessa havaittu eroja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien ja terveiden tutkittavien välillä.

Maksan vajaatoiminta

Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla (Child‒Pugh luokka B) ei todettu viitteitä umeklidiniumin eikä vilanterolin lisääntyneestä systeemivaikutuksesta (C_max ja AUC) umeklidinium-vilanterolin antamisen jälkeen, kun umeklidiniumin annos oli kaksinkertainen suositeltuun annokseen verrattuna ja vilanterolin annos oli suositellun annoksen mukainen. Proteiiniin sitoutumisessa ei havaittu eroja kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien ja terveiden tutkittavien välillä. Umeklidinium-vilanterolia ei ole arvioitu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla.

Muut erityisryhmät

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei umeklidiniumin tai vilanterolin annosta tarvitse muuttaa iän, etnisen taustan, sukupuolen, inhaloitavan kortikosteroidin käytön eikä painon perusteella. Hitailla CYP2D6-metaboloijilla tehdyssä tutkimuksessa geneettisen CYP2D6-polymorfian ei todettu vaikuttavan kliinisesti merkitsevästi systeemiseen umeklidiniumaltistukseen.

Prekliinisissä tutkimuksissa, joissa umeklidiniumia ja vilanterolia annettiin sekä yksinään että yhdistelmänä, havainnot vastasivat joko muskariinireseptoriantagonistien tai beeta₂-agonistien primaariseen farmakologiaan ja/tai paikalliseen ärsyttävyyteen liittyviä tyypillisiä löydöksiä. Seuraavat tiedot perustuvat yksittäisillä aineosilla tehtyihin tutkimuksiin.

Genotoksisuus ja karsinogeenisuus

Umeklidinium ei ollut genotoksinen standardoiduissa sarjatesteissä, eikä karsinogeeninen hiirien ja rottien koko eliniän kestäneissä inhalaatiotutkimuksissa, kun altistus oli ≥ 26 tai ≥ 22 -kertainen verrattuna 55 mikrogramman umeklidiniumannoksen ihmiselle aiheuttamaan kliiniseen altistukseen AUC-arvon perusteella.

Vilanteroli (alfa-fenyylisinnamaattina) ja trifenyylietikkahappo eivät olleet genotoksisia geneettisissä toksisuustutkimuksissa, mikä osoittaa, ettei vilanteroli (trifenataattina) aiheuta genotoksisuuden vaaraa ihmisille. Elinikäisissä inhalaatiotutkimuksissa vilanterolitrifenataatti, kuten aikaisempien löydösten perusteella muutkin beeta₂-agonistit, aiheutti proliferatiivisia vaikutuksia naarasrottien ja ‑hiirien lisääntymiselimissä ja rotan aivolisäkkeessä. Kasvainten ilmaantuvuus ei lisääntynyt rotissa eikä hiirissä, kun altistus oli 0,5 tai 13-kertainen verrattuna 22 mikrogramman vilanteroliannoksen ihmiselle aiheuttamaan kliiniseen altistukseen AUC-arvon perusteella.

Lisääntymistoksisuus

Umeklidinium ei aiheuttanut epämuodostumia rotille tai kaniineille. Pre- ja postnataalisessa tutkimuksessa rotille ihon alle annettu umeklidinium johti emon painonnousun hidastumiseen ja ravinnonkulutuksen pienenemiseen ja vieroittamattomien poikasten vähäiseen painon laskuun, kun emoille annettu annos oli 180 mikrogrammaa/kg/vrk (noin 80-kertainen verrattuna 55 mikrogramman umeklidiniumannoksen ihmiselle aiheuttamaan kliiniseen altistukseen AUC-arvon perusteella).

Vilanteroli ei aiheuttanut epämuodostumia rotille. Kaniineille tehdyissä inhalaatiotutkimuksissa vilanteroli aiheutti samanlaisia vaikutuksia kuin muidenkin beeta₂-agonisten on havaittu aiheuttavan (suulakihalkio, avoimet silmäluomet, rintalastan segmenttien yhteen kasvaminen ja raajan taipuminen/kiertyminen virheasentoon), kun altistus oli 6-kertainen verrattuna ihmisen kliiniseen altistukseen AUC-arvon perusteella. Vaikutuksia ei havaittu, kun ihon alle annetun annoksen aikaansaama altistus oli 36-kertainen verrattuna 22 mikrogramman vilanteroliannoksen ihmiselle aiheuttamaan kliiniseen altistukseen AUC-arvon perusteella.

Laktoosimonohydraatti

Magnesiumstearaatti

Ei oleellinen.

2 vuotta

Käytönaikainen kestoaika pakkauksen avaamisen jälkeen: 6 viikkoa

Säilytä alle 30 °C. Jos inhalaattoria säilytetään jääkaapissa, sen on annettava lämmetä huoneenlämmössä vähintään tunnin ajan ennen käyttöä.

Säilytä inhalaattoria suljetussa pakkauksessaan sen suojelemiseksi kosteudelta, ja ota se pois kotelosta vasta juuri ennen ensimmäistä käyttökertaa.

Kirjoita laitteen etiketissä varattuun tilaan päivämäärä, johon mennessä lääke on käytettävä. Päivämäärä tulisi lisätä heti, kun laite on poistettu pakkauksesta.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ANORO ELLIPTA inhalaatiojauhe, annosteltu
55/22 mikrog/annos 30 annosta (59,51 €), 3 x 30 annosta (165,96 €)

PF-selosteen tieto

ELLIPTA-inhalaattorissa on vaaleanharmaa runko-osa, punainen suukappaleen suojus ja annoslaskuri. Laite on pakattu foliolaminaattilaatikkoon, jossa on mukana silikageeli-kuivatusainepussi. Foliolaminaattilaatikko on suljettu repäistävällä foliokannella.

Inhalaattori on moniosainen laite, jonka valmistusaineet ovat polypropyleeni, polyetyleeni (HDPE), polyoksimetyleeni, polybutyleenitereftalaatti, akryylinitriilibutadieenistyreeni, polykarbonaatti ja ruostumaton teräs.

Laitteessa on kaksi alumiinifolioliuskaa, joissa on 7 tai 30 annosta.

Pakkauskoot: 1 inhalaattori, jossa 7 tai 30 annosta.

Kerrannaispakkaukset, joissa 90 annosta (3 inhalaattoria, kussakin 30 annosta).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole markkinoilla.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen jauhe vaaleanharmaassa inhalaattorissa (ELLIPTA), jossa on punainen suukappaleen suojus ja annoslaskuri.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

ANORO ELLIPTA inhalaatiojauhe, annosteltu
55/22 mikrog/annos 30 annosta, 3 x 30 annosta

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen keuhkoastma ja sitä läheisesti muistuttavat krooniset obstruktiiviset keuhkosairaudet (203).
• Peruskorvaus (40 %).

R03AL03

09.11.2023