TELZIR tabletti, kalvopäällysteinen 700 mg

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 700 mg fosamprenaviiria fosamprenaviirikalsiumina (vastaten noin 600 mg amprenaviiria)

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kalvopäällysteinen tabletti

Telzir, yhdistelmänä pienen ritonaviiriannoksen kanssa on indikoitu HIV 1 -infektoituneiden aikuisten, nuorten ja yli 6-vuotiaiden lasten hoitoon yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa.

Aikuispotilailla, jotka ovat aikaisemmin saaneet jonkin verran antiretroviraalista lääkitystä, Telzirin yhdistelmänä pienen ritonaviiriannoksen kanssa ei ole osoitettu olevan yhtä tehokas kuin yhdistelmä lopinaviiri / ritonaviiri. Vertailevia tutkimuksia ei ole tehty lapsilla ja nuorilla.

Telziriä yhdistelmänä pienen ritonaviiriannoksen kanssa ei ole tutkittu riittävästi potilailla, jotka ovat saaneet aikaisemmin paljon lääkehoitoa.

Potilailla, jotka ovat aikaisemmin saaneet proteaasi-inhibiittoreita (PI), Telzirin valinnan tulee perustua yksilöllisiin virusresistenssitestauksen tuloksiin sekä potilaan aikaisemmin saamaan antiretroviruslääkitykseen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Fosamprenaviiri on amprenaviirin pro-drug eikä sitä pidä antaa samanaikaisesti muiden amprenaviiria sisältävien valmisteiden kanssa.

Kaikille potilaille on korostettava, että on tärkeää noudattaa kaikkia annosteluohjeita.

On noudatettava varovaisuutta, jos alla mainittuja Telzirin ja ritonaviirin annoksia ylitetään (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Telzir-tabletit annostellaan suun kautta.

Telzir-tabletit voidaan ottaa ruuan kanssa tai ilman ruokaa.

Telziriä on saatavana myös oraalisuspensiona potilaille, jotka eivät pysty nielemään tabletteja ja lapsipotilaille, jotka painavat alle 39 kg (ks. Telzir oraalisuspension valmisteyhteenveto).

Aikuiset

Suositeltu annos on 700 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa samanaikaisesti otettuna.

Vähintään 6-vuotiaat lapset

Aikuisten Telzir-tablettiannosta 700 mg kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa voidaan antaa vähintään 39 kg painaville lapsille, jotka pystyvät nielemään tabletteja.

Alle 39 kg painaville lapsille suositellaan Telzir-oraalisupensiota mahdollisimman tarkan painoon perustuvan annostelun mahdollistamiseksi (ks. Telzir oraalisuspension valmisteyhteenveto).

Alle 6-vuotiaat lapset

Telziriä yhdessä ritonaviirin kanssa ei suositella alle 6-vuotiaille lapsille, koska farmakokinetiikasta, turvallisuudesta ja antiviraalisesta vaikutuksesta ei ole riittävästi tietoa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Vanhukset (yli 65-vuotiaat)

Fosamprenaviirin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu tässä potilasryhmässä (ks. kohta Farmakokinetiikka). Sen vuoksi tälle potilasryhmälle ei voida antaa annossuosituksia.

Munuaisten toiminnan häiriöt

Annosta ei katsota tarpeelliseksi muuttaa potilailla, joilla on munuaisten toimintahäiriö (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan toiminnan häiriöt

Aikuisille, joilla on lievä maksan toimintahäiriö (Child−Pughin asteikko 5–6), suositeltu annos on 700 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa.

Aikuisille, joilla on keskivaikea maksan toimintahäiriö (Child−Pughin asteikko 7–9), suositeltu annos on 450 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa. Muutettu annos on johdettu ekstrapoloimalla eikä sitä ole arvioitu kliinisissä tutkimuksissa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Koska tätä fosamprenaviiriannosta ei saada tableteilla, näille potilaille tulee käyttää fosamprenaviirioraalisuspensiota.

Aikuisille, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö (Child−Pughin asteikko 10−15) tulee antaa fosamprenaviiria varoen ja käyttäen alennettua fosamprenaviiriannosta 300 mg kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa. Koska tällaista fosamprenaviiriannosta ei saada tablettimuodolla, näille potilaille tulee määrätä fosamprenaviiri oraalisuspensiona.

Kaiken kaikkiaan, huolimatta näistä aikuisten annosten muutoksista maksan toimintahäiriöiden yhteydessä, joillakin potilailla voi potilaiden yksilöllisistä eroista johtuen olla odotettua korkeampia tai matalampia amprenaviiri- ja/tai ritonaviiripitoisuuksia plasmassa verrattuna potilaisiin, joiden maksan toiminta on normaali (ks. kohta Farmakokinetiikka). Sen vuoksi lääkkeen turvallisuutta ja virologista vastetta on syytä seurata huolella.

Lapsille ja nuorille, joilla on maksan toimintahäiriöitä, ei voida antaa annossuosituksia, koska näillä ikäryhmillä ei ole tehty tutkimuksia.

Yliherkkyys fosamprenaviirille, amprenaviirille, ritonaviirille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Telziriä ei saa antaa samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, joiden terapeuttinen ikkuna on kapea ja jotka ovat sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) substraatteja, esim. alfutsosiini, amiodaroni, astemitsoli, bepridiili, sisapridi, dihydroergotamiini, ergotamiini, pimotsidi, ketiapiini, kinidiini, terfenadiini, suun kautta annettava midatsolaami (parenteraalisen midatsolaamin käyttöön liittyvä varoitus, ks. kohta Yhteisvaikutukset) suun kautta annettava triatsolaami, sildenafiili pulmonaalihypertension hoidossa (sildenafiilin käytöstä erektiohäiriöihin, ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Psykoosilääkkeenä käytetyn lurasidonin samanaikainen anto fosamprenaviirin/ritonaviirin (FPV/RTV) kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Paritapreviirin samanaikainen anto fosamprenaviirin/ritonaviirin (FPV/RTV) kanssa on vasta-aiheista, koska paritapreviirin pitoisuuden oletetaan suurenevan eikä ole kliinisiä tietoja siitä, miten paljon pitoisuus suurenee (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Telzirin käyttö samanaikaisesti simvastatiinin tai lovastatiinin kanssa on vasta-aiheista, koska tällöin simvastatiinin ja lovastatiinin pitoisuudet plasmassa nousevat, mikä voi lisätä myopatian, myös rabdomyolyysin vaaraa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Telziriä ja ritonaviiria ei saa antaa samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna ja jotka riippuvat voimakkaasti CYP2D6-metaboliasta, esim. flekainidi ja propafenoni (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Rifampisiinin käyttö yhdessä Telzirin ja pienen ritonaviiriannoksen kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältäviä rohdosvalmisteita ei saa käyttää Telzir-hoidon aikana, koska amprenaviirin pitoisuudet plasmassa voivat laskea ja kliininen teho voi heikentyä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Potilaille on syytä kertoa, että Telzir tai mikään muukaan nykyinen antiretroviraalinen lääkitys ei paranna HIV-infektiota ja että he voivat edelleen saada opportunistisia infektioita ja muita HIV:n komplikaatioita.

Fosamprenaviirissä on sulfonamidiosa. Ei tiedetä, onko sulfonamideja sisältävien lääkkeiden ja fosamprenaviirin välillä ristiallergian mahdollisuus. Keskeisissä Telzir-tutkimuksissa fosamprenaviiria ja ritonaviiria saavilla sulfonamideille allergisilla potilailla ei osoitettu olevan suurempi vaara saada ihottumia kuin potilailla, joilla ei ole sulfonamidiyliherkkyyttä. Tästä huolimatta Telziriä tulee käyttää varoen potilailla, joiden tiedetään olevan yliherkkiä sulfonamideille.

Telzir 700 mg:n kahdesti vuorokaudessa antamista yhdessä 100 mg:aa suurempien ritonaviiriannosten kanssa ei ole tutkittu kliinisissä tutkimuksissa. Suurempien ritonaviiriannosten käyttäminen voi muuttaa yhdistelmän turvallisuusprofiilia ja sen vuoksi sitä ei suositella.

Maksan toimintahäiriöt

Telziriä yhdessä ritonaviirin kanssa tulee käyttää varoen ja alennetuin annoksin aikuisilla, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea maksan toimintahäiriö (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B tai C -infektio ja jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, on lisääntynyt vaikeiden ja henkeä uhkaavien maksahaittavaikutusten riski. Jos potilaalle annetaan samanaikaisesti antiviraalista hoitoa hepatiitti B tai C -infektion hoitoon, ks. myös näiden tuotteiden valmisteyhteenvetoja.

Potilailla, joilla on entuudestaan maksan toimintahäiriö, mukaan lukien krooninen aktiivinen hepatiitti, on enemmän poikkeamia maksan toiminnassa antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aikana ja heitä tulee seurata normaalin hoitokäytännön mukaisesti. Jos tällaisilla potilailla havaitaan maksan häiriöiden pahenemista, on harkittava hoidon keskeyttämistä tai lopettamista.

Lääkevalmisteet – yhteisvaikutukset

Telzirin käyttöä samanaikaisesti halofantriinin tai lidokaiinin (systeemisen) kanssa ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

PDE5-inhibiittorit erektiohäiriöiden hoidossa: Telzirin käyttöä samanaikaisesti PDE5-inhibiittorien (esim. sildenafiili, tadalafiili, vardenafiili) kanssa ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Telzirin ja pienen ritonaviiriannoksen antamisen samanaikaisesti näiden lääkevalmisteiden kanssa oletetaan nostavan niiden pitoisuuksia merkitsevästi, mikä voi johtaa PDE5-inhibiittoreihin liittyviin haittavaikutuksiin, kuten hypotensioon, näköhäiriöihin ja priapismiin (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Huomaa, että Telzirin ja pienen ritonaviiriannoksen antaminen samanaikaisesti pulmonaalihypertension hoitoon käytettävän sildenafiilin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Suositellaan, että rifabutiinin annosta pienennetään vähintään 75 %, kun sitä annetaan yhdessä yhdistelmän Telzir + ritonaviiri kanssa. Annosta voi olla tarpeen pienentää tästäkin (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Koska fosamprenaviirin ja ritonaviirin käyttö samanaikaisesti ehkäisytablettien kanssa voi lisätä maksan transaminaasitasojen nousun riskiä ja muuttaa hormonitasoja, vaihtoehtoisia ei-hormonaalisia ehkäisymenetelmiä suositellaan hedelmällisessä iässä oleville naisille (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Fosamprenaviirin ja ritonaviirin käytöstä yhdessä hormonikorvaushoitona käytettyjen estrogeenien ja/tai progestogeenien kanssa ei ole tietoja. Näiden hoitojen tehoa ja turvallisuutta fosamprenaviirin ja ritonaviirin kanssa ei ole varmistettu.

Epilepsialääkkeitä (karbamatsepiini, fenobarbitaali) tulee käyttää varoen. Plasman alentuneiden amprenaviiripitoisuuksien vuoksi Telzirin teho voi olla pienempi potilailla, jotka saavat näitä lääkkeitä samanaikaisesti (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Jos immunosuppressoivia lääkkeitä (siklosporiini, takrolimuusi, rapamysiini) annetaan samanaikaisesti Telzirin kanssa, suositellaan, että pitoisuuksien pysymistä hoidollisella tasolla seurataan (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Suositellaan, että trisyklisten antidepressiivien (esim. desipramiini ja nortiptyliini) pitoisuuksien pysymistä hoidollisella tasolla seurataan (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Kun varfariinia tai muita hyytymistä estäviä aineita annetaan samanaikaisesti Telzirin kanssa INR:ää (International Normalized Ratio) suositellaan tarkkailtavaksi tehostetusti (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Telzirin ja ritonaviirin yhdistelmän ja flutikasonin tai muiden CYP3A4:n metaboloimien glukokortikoidien samanaikaista käyttöä ei suositella, ellei hoidosta mahdollisesti koituva hyöty ole suurempi kuin systeemisten kortikosteroidivaikutusten (mukaan lukien Cushingin oireyhtymä ja lisämunuaiskuoren vajaatoiminta) vaara (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Fosamprenaviirin ja ritonaviirin samanaikainen käyttö muiden CYP3A4:n metaboloimien antineoplastisten lääkeaineiden (esim. dasatinibi, nilotinibi, ibrutinibi, vinblastiini ja everolimuusi) kanssa saattaa lisätä näiden lääkeaineiden pitoisuuksia, mahdollisesti suurentaen yleensä näihin lääkeaineisiin liitettyjen haittavaikutusten riskiä. Ole hyvä ja tutustu tarvittaessa näiden lääkeaineiden valmisteyhteenvetoihin (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Suoravaikutteiset hepatiitti C ‑viruslääkkeet: Kun hepatiitti C ‑virusta vastaan kohdistuvia suoravaikutteisia viruslääkkeitä, jotka metaboloituvat CYP3A4:n välityksellä tai ovat CYP3A4:n indusoijia/estäjiä, annetaan samanaikaisesti fosamprenaviirin/ritonaviirin kanssa, lääkevalmisteiden pitoisuuksien oletetaan muuttuvan plasmassa CYP3A4-entsyymiaktiivisuuden eston tai induktion vuoksi (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

Ihottuma/ihoreaktiot

Useimmat potilaat, jotka saavat lievää tai keskivaikeaa ihottumaa, voivat jatkaa Telzir-hoitoa. Sopivat antihistamiinit (esim. setiritsiinidihydrokloridi) voivat vähentää kutinaa ja nopeuttaa ihottuman paranemista. Vaikeita ja henkeä uhkaavia ihoreaktioita, mukaan lukien Stevens-Johnsonin syndrooma, raportoitiin alle 1 %:lla potilaista, jotka osallistuivat kliinisiin lääketutkimuksiin. Telzirin ottaminen on lopetettava pysyvästi, jos esiintyy vaikeaa ihottumaa tai jos kohtalaiseen ihottumaan liittyy systeemisiä tai limakalvo-oireita (ks. kohta Haittavaikutukset).

Hemofiliapotilaat

Tyypin A ja B hemofiliapotilailla on raportoitu lisääntynyttä verenvuotoa, myös spontaaneja mustelmia ja verenkertymiä nivelissä, kun he ovat saaneet proteaasi-inhibiittorihoitoa. Joillekin potilaille piti antaa faktori VIII:aa. Yli puolella raportoiduista tapauksista proteaasi-inhibiittorihoitoa jatkettiin tai se aloitettiin uudestaan, jos se oli keskeytetty. Syy-yhteyden oletetaan olevan olemassa, vaikka vaikutusmekanismia ei ole selvitetty. Hemofiliapotilaille on sen vuoksi syytä kertoa lisääntyneestä verenvuotomahdollisuudesta.

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

Jos HIV-potilaalla on vaikea immuunivajaus antiretroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoa (CART) aloitettaessa, hänelle voi kehittyä oireettomien tai piilevien opportunististen patogeenien aiheuttama tulehdusreaktio, joka voi aiheuttaa vakavia kliinisiä tiloja tai oireiden pahenemista. Tällaisia reaktioita on havaittu yleensä ensimmäisten viikkojen tai kuukausien aikana yhdistelmähoidon aloittamisen jälkeen. Esimerkkejä tällaisista tiloista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistyneet ja/tai pesäkkeiset mykobakteeri-infektiot ja Pneumocystis jirovecin aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet on tutkittava ja aloitettava hoito tarvittaessa. Autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tauti ja autoimmuunihepatiitti) on myös raportoitu immuniteetin elpymisen yhteydessä. Niiden raportoitu alkamisaika vaihtelee kuitenkin enemmän, ja niitä voi ilmaantua useita kuukausia hoidon alkamisen jälkeen.

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) yhteydessä, vaikkakin syitä tapauksille on ollut useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja -kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Ellei muuta sanota, alla kuvatut tutkimukset on tehty käyttäen suositeltua fosamprenaviiri/ritonaviiriannosta (ts. 700/100 mg kahdesti vuorokaudessa) ja yhteisvaikutusta arvioitiin vakaan tilan (steady state) tilanteessa, kun lääkkeitä oli käytetty 10−21 vuorokautta.

Raskaus

Kun raskaana olevan naisen HIV-infektiota päätetään hoitaa antiretroviruslääkkeillä ja näin vähentää vertikaalisen tartunnan riskiä vastasyntyneelle, on otettava huomioon sekä eläinkokeista kertynyt tutkimustieto (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta), että kliininen kokemus raskaana olevien naisten hoidosta.

On vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) fosamprenaviirin käytöstä raskaana olevilla naisille. On osoitettu, että amprenaviiri läpäisee ihmisen istukan.

Eläinkokeissa, joissa systeeminen plasma-altistus (AUC) amprenaviirille oli alempi kuin terapeuttinen altistus potilailla, jotka saavat Telziriä, havaittiin kehitystoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ottaen huomioon lisääntymistoksisuuskokeiden alhainen altistus, Telzirin kehitystoksisuutta ei ole täysin selvitetty.

Telziriä tulee käyttää raskauden aikana vain jos mahdollinen hyöty oikeuttaa sikiölle mahdollisesti koituvan riskin.

Imetys

Amprenaviiriin liittyviä aineosia havaittiin rotan maidossa, mutta ei tiedetä erittyykö amprenaviiri äidinmaitoon. Rotanpoikasissa, jotka altistuivat ennen ja jälkeen syntymän amprenaviirille ja fosamprenaviirille, havaittiin kehitystoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

On suositeltavaa, että HIV-infektion saaneet naiset eivät imetä lapsiaan HIV-tartunnan välttämiseksi.

Hedelmällisyys

Tietoja fosamprenaviirin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Rotilla ei havaittu merkittäviä vaikutuksia hedelmällisyydessä tai lisääntymiskäyttäytymisessä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Tutkimuksia Telzirin + ritonaviirin vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. On huomioitava Telzirin haittavaikutusprofiili, kun arvioidaan potilaan kykyä ajaa autoa tai käyttää koneita (ks. kohta Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Haittavaikutusprofiili oli samanlainen kaikissa aikuistutkimuksissa: sekä potilailla, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä (APV30002, ESS100732) että aikaisemmin proteaasi-inhibiittorihoitoa saaneilla potilailla (kahdesti vuorokaudessa annostelu, APV30003). Turvallisuustietoa on yhteensä 864:stä näissä kolmessa tutkimuksessa fosamprenaviiri/ritonaviiriyhdistelmälle altistuneesta potilaasta.

Yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia (> 5 %:lla hoidetuista aikuispotilaista) fosamprenaviiri/ritonaviiriyhdistelmällä olivat ruoansulatuselimistön reaktiot (pahoinvointi, ripuli, mahakivut ja oksentelu) ja päänsärky. Useimmat fosamprenaviiri/ritonaviiriyhdistelmään liittyvät haittavaikutukset olivat lieviä tai kohtalaisia, ne alkoivat hoidon aikaisessa vaiheessa ja rajoittivat hoitoa vain harvoin. Vakavampia haittavaikutuksia, kuten vakavia ihottumia ja maksan aminotransferaasiarvojen kohoamista on myös raportoitu (vrt. kohtaa Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus).

Taulukoitu yhteenveto haittavaikutuksista

Haittavaikutukset luetellaan MeDRA-järjestelmän mukaisesti kohde-elimittäin ja ilmaantuvuuden mukaan. Ilmaantuvuudet määritetään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) tai hyvin harvinainen (< 1/10 000) tai ei tiedossa.

Alla esitettyjen haittojen esiintyvyydet perustuvat sekä kliinisistä tutkimuksista että kliinisestä käytöstä saatuihin tietoihin.

Suurin osa alla luetelluista haitoista on kolmesta suuresta aikuisilla tehdystä kliinisestä tutkimuksesta.

Mukaan otettiin vähintään kohtalaisen voimakkaat haitat (luokka 2 tai enemmän), joita oli vähintään 1 %:lla potilaista ja joiden tutkijat arvioivat liittyvän tutkimuksissa käytettyyn lääkeaineeseen.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Ihottuma/ihoreaktiot: eryteemaa tai makulopapulaarista ihottumaa, johon liittyy tai ei liity kutinaa, voi ilmaantua hoidon aikana. Ihottuma menee tavallisesti ohi itsestään ilman että fosamprenaviiri + ritonaviiri ‑hoito joudutaan lopettamaan.

Vaikeat tai henkeä uhkaavat iho-reaktiot, mukaan lukien Stevens-Johnsonin syndrooma, ovat harvinaisia. Fosamprenaviiri + ritonaviiri ‑hoito on ehdottomasti lopetettava, jos potilaalle ilmaantuu vaikea ihottuma tai jos lievään tai kohtalaiseen ihottumaan liittyy systeemisiä tai limakalvo-oireita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Poikkeamat laboratoriokokeissa: fosamprenaviiri + ritonaviirihoitoon mahdollisesti liittyviä laboratorioarvojen poikkeamia (luokka 3 tai 4), joita on raportoitu vähintään 1 %:lla aikuispotilaista olivat: kohonneet ALAT (yleinen), ASAT (yleinen), seerumin lipaasiarvot (yleinen) ja triglyseridit (yleinen).

Metaboliset parametrit: paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Rabdomyolyysi: kreatiinikinaasin (CK) nousua, myalgiaa, myosiittia ja joskus harvoin rabdomyolyysiä on raportoitu proteaasi-inhibiittorihoidon yhteydessä, varsinkin, kun niitä on käytetty yhdessä nukleosidianalogien kanssa.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä: jos HIV-potilaalla on vaikea immuunivajaus antiretroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoa (CART) aloitettaessa, hänelle voi kehittyä oireettomien tai piilevien opportunististen infektioiden aiheuttama tulehdusreaktio. Autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tauti ja autoimmuunihepatiitti) on myös raportoitu. Niiden raportoitu ilmaantumisaika on kuitenkin vaihtelevampi, ja näitä tapahtumia voi esiintyä useita kuukausia hoidon alkamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Osteonekroosi: osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä, edennyt HIV-infektio tai pitkäaikainen CART. Tapausten esiintymistiheyttä ei tunneta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Lapset / muut erityisryhmät

Lapset ja nuoret: lapsia ja nuoria koskeva haittavaikutusprofiili perustuu kahden kliinisen tutkimuksen (APV29005 viikon 24 tiedot ja APV20003 viikon 168 tiedot [lopulliset tiedot]) yhdistettyihin tietoihin. Näissä tutkimuksissa 158 HIV-1-infektoitunutta 2−18 -vuotiasta sai fosamprenaviiria ja ritonaviiria taustalla olevan nukleosidisen käänteiskopiojaentsyyminestäjän kanssa (ks. kohdasta Farmakodynamiikka lisätietoa eri ikäryhmien annoksista). 79 % potilaista sai lääkitystä yli 48 viikon ajan.

Kaiken kaikkiaan turvallisuusprofiili näillä 158 lapsella ja nuorella oli samanlainen kuin aikuisilla. Oksentelua esiintyi useammin pediatristen potilaiden keskuudessa. Lääkkeiden aiheuttamat haittavaikutukset olivat yleisempiä tutkimuksessa APV20003 (57 %), jossa potilaat saivat fosamprenaviiri/ritonaviiria kerran vuorokaudessa, kuin tutkimuksessa APV29005 (33 %), jossa potilaat saivat fosamprenaviiri/ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa.

Uusia turvallisuuteen liittyviä aiheita ei havaittu tutkimusten APV29005 tai APV20002 viikon 48 tietojen analyyseistä, joissa 54 potilasta iältään 4 viikosta alle kahteen vuoteen sai fosamprenaviiria ja ritonaviiria taustalla olevan nukleosidikäänteiskopioijaentsyyminestäjän kanssa kahdesti päivässä ja 5 potilasta sai vain yhden annoksen fosamprenaviiria ritonavirin kanssa tai ilman.

Hemofiliapotilaat: hemofiliaa sairastavilla potilailla, jotka saavat antiretroviraalisia proteaasi-inhibiittoreita, on raportoitu lisääntynyttä spontaania verenvuotoa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

FI-00034 Fimea

Telzirille ei tunneta vasta-ainetta. Ei tiedetä poistuuko amprenaviiri elimistöstä peritoneaalidialyysillä tai hemodialyysillä. Jos potilas saa yliannoksen fosamprenaviiria, häntä on tarkkailtava mahdollisen toksisuuden varalta (ks. kohta Haittavaikutukset) ja tarvittaessa annettava tavanomaista oireenmukaista hoitoa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: systeemisesti käytettävät antiviraalit, proteaasi-inhibiittori, ATC-koodi: J05AE07

Vaikutusmekanismi

Fosamprenaviirilla havaittava in vitro antiviraalinen vaikutus johtuu siinä olevista amprenaviirijäämistä. Amprenaviiri on HIV-1:n proteaasin kompetetiivinen inhibiittori. Amprenaviiri sitoutuu HIV-1:n proteaasin aktiiviseen kohtaan ja estää siten viruksen gag ja gag-pol polyproteiinien prekursorien muokkaamisen, minkä johdosta muodostuvat viruspartikkelit ovat kypsymättömiä ja ei-tartuttavia.

Kun 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria annostellaan kahdesti vuorokaudessa, saavutetaan amprenaviiripitoisuuksia plasmassa (tutkimuksen APV30003 tulokset potilaista, jotka olivat saaneet aikaisempaa antiretroviruslääkitystä), jotka vastaavat proteiinien suhteen mukautettuja mediaani suhdelukuja C_min/IC₅₀ 21,7 (vaihteluväli 1,19 – 240) ja C_min/IC₉₅ 3,21 (vaihteluväli 0,26–30,0).

Antiviraalinen teho in vitro

Amprenaviirin antiviraalista vaikutusta in vitro HIV-1 IIIB:tä vastaan arvioitiin käyttämällä sekä akuutisti ja kroonisesti infektoituja lymfoblastisolulinjoja (MT-4, CEM-CCRF, H9) että perifeerisiä veren lymfosyyttejä. Pitoisuus, jolla amprenaviiri esti 50 %:sti viruksen lisääntymistä (IC₅₀) oli välillä 0,012–0,08 µM akuutisti infektoiduissa soluissa ja 0,41µM kroonisesti infektoiduissa soluissa (1 µM = 0,50 µg/ml). HIV-1 virusta vastaan kohdistuvan in vitro vaikutuksen ja ihmisessä tapahtuvan HIV-1:n replikaation eston välistä yhteyttä ei ole määritetty.

Resistenssi

In vivo

a) Potilaat, jotka eivät ole aikaisemmin saaneet antiretroviraalista lääkitystä tai proteaasi-inhibiittoreita

Useita eri lääkeyhdistelmiä on tutkittu amprenaviirin/fosamprenaviirin kehitysohjelmissa sekä annosteltuna yhdessä ritonaviirin kanssa että ilman ritonaviiria. Kun näytteitä virologisista epäonnistumisista kaikista eri lääkeyhdistelmistä analysoitiin, havaittiin neljä pääasiallista resistenssinkehittymisreittiä: V32I+I47V, I50V, I54L/M ja I84V. Myös seuraavat havaitut mutaatiot voivat vaikuttaa resistenssin kehittymiseen: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V ja I93L.

Kun aikuispotilaat, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviraalista lääkitystä, saivat nykyisin hyväksyttyjä annoksia fosamprenaviiria/ritonaviiria, kuten muillakin ritonaviirilla tehostetuilla proteaasi-inhibiittorihoidoilla, kuvattuja mutaatioita havaittiin harvoin. Kuudellatoista 434:stä potilaasta, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä, ja jotka saivat 700 mg fosamprenaviiria / 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa tutkimuksessa ESS100732, hoito epäonnistui virologisesti viikkoon 48 mennessä; 14 näytettä genotyypitettiin. Kolmessa 14:stä näytteestä oli proteaasiresistenttejä mutaatioita. Kolmessa näytteessä havaittiin yksi mutaatio kussakin: K20K/R, I54I/L ja I93I/L.

81 pediatrisesta potilaasta, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet proteaasi-inhibiittoreita ja joille annettiin fosamprenaviiri/ritonaviiria, 15 potilaan hoito epäonnistui virologisesti protokollan määritelmän mukaan 48 viikon aikana tutkimuksessa APV29005 ja 108 viikkon aikana tutkimuksessa APV20003. Hoidon aikana kehittyneitä huomattavia tai APV:iin liittyviä proteaasimutaatioita havaittiin kahden potilaan virusisolaateissa. Resistenssin muodostuminen oli samanlaista kuin aikuispotilailla.

b) Potilaat, jotka ovat aikaisemmin saaneet proteaasi-inhibiittoreita

Amprenaviiri

Tutkimuksessa PRO30017 aikuispotilaat, jotka olivat saaneet aikaisempaa proteaasi-inhibiittorihoitoa, saivat 600 mg amprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa; alatutkimuksessa A oli 80 potilasta ja alatutkimuksessa B 37 potilasta. Seuraavia mutaatioita kehittyi potilailla, joilla hoito epäonnistui virologisesti: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M ja I93L/M.

Fosamprenaviiri

Tutkimuksessa APV30003 ja sen jatkotutkimuksessa APV30005 aikuispotilaat, jotka olivat saaneet aikaisempaa proteaasi-inhibiittorihoitoa, saivat 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa (n = 107). Seuraavia mutaatioita kehittyi 96 viikon aikana potilailla, joilla hoito epäonnistui virologisesti: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V, ja L90M.

Pediatrisissa tutkimuksissa APV20003 ja APV29005, 77 aikaisemmin proteaasi-inhibiittoreita saanutta potilasta sai fosamprenaviiri/ritonaviiri – pohjaista hoitoa. 43 potilasta täytti tutkimuksen kriteerit hoidon virologiselle epäonnistumiselle 48 viikon aikana tutkimuksessa APV29005 ja 108 viikon aikana tutkimuksessa APV20003. Hoidon aikana kehittyneitä huomattavia tai APV:iin liittyviä proteaasimutaatioita havaittiin yhden APV29005 tutkimukseen osallistuneen potilaan ja kuuden APV20003 tutkimukseen osallistuneen potilaan virusisolaateissa. Mutaatioiden kehittymismallit olivat samanlaisia kuin aikaisemmin proteaasi-inhibiittoreita saaneilla aikuisilla, jotka saivat fosamprenaviiri/ritonaviiria.

Antiviraalinen aktiivisuus geno/fenotyyppiresistenssin mukaan

Genotyyppiresistenssitutkimukset

Amprenaviirin ja ritonaviirin tai fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmien aktiivisuutta potilailla, joilla on proteaasi-inhibiittoreille resistenttejä kantoja voidaan arvioida käyttämällä genotyyppitulkintamenetelmiä. Viimeisin (heinäkuu 2006) ANRS AC-11 algoritmi fosamprenaviirille ja ritonaviirille määrittää kannan olevan resistentti, jos siinä on mutaatiot V32I+I47A/V tai I50V tai ainakin neljä seuraavista mutaatioista: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V ja L90M. Näihin kantoihin liittyy lisääntynyt fenotyyppinen resistenssi fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmälle ja virologisen vasteen todennäköisyyden aleneminen (resistenssi). Johtopäätökset eri yksittäisten mutaatioiden tai niiden yhdistelmien merkityksestä muuttuvat, kun kertyy lisää tietoa ja sen vuoksi suositellaan, että resistenssitutkimusten tuloksia analysoitaessa perehdytään aina sen hetkisiin tulkintamalleihin.

Fenotyyppiresistenssitutkimukset

Amprenaviirin ja ritonaviirin tai fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmien aktiivisuutta potilailla, joilla on proteaasi-inhibiittoreille resistenttejä kantoja voidaan arvioida käyttämällä kliinisesti validoituja fenotyyppitulkintamenetelmiä yhdessä genotyyppitietojen kanssa. Resistenssitutkimuksia tekevät diagnostiikkayritykset ovat kehittäneet kliinisiä fenotyyppi raja-arvoja FPV/RTV:lle, joita voidaan käyttää resistenssitutkimusten tulosten tulkintaan.

Kliininen kokemus

Kliininen kokemus ritonaviirilla tehostetun fosamprenaviirin käytöstä perustuu pääosin kahteen avoimeen tutkimukseen. Toisessa tutkimuksessa oli potilaita, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretrovirushoitoa. (tutkimus ESS100732) ja toisessa potilaita, jotka olivat aikaisemmin saaneet antiretrovirushoitoa (APV30003). Kummassakin tutkimuksessa verrattiin fosamprenaviiri/ritonaviiri-yhdistelmää lopinaviiri/ritonaviiri-yhdistelmään.

Aikuispotilaat, jotka eivät ole aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä

Satunnaistetussa avoimessa tutkimuksessa (ESS100732 − KLEAN), potilailla, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä, fosamprenaviiri (700 mg) yhdessä pienen ritonaviiriannoksen (100 mg) kanssa kahdesti vuorokaudessa lääkeyhdistelmässä, jossa oli muuna lääkityksenä abakaviiri / lamivudiini (600 mg / 300 mg) yhdistelmätabletti kerran vuorokaudessa, oli yhtä tehokas 48 viikon hoidon aikana kuin lopinaviiri / ritonaviiri (400 mg / 100 mg) kahdesti vuorokaudessa yhdistelmässä abakaviirin / lamivudiinin (600 mg / 300 mg) kanssa.

Fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän samanvertaisuus lopinaviirin ja ritonaviirin kanssa osoitettiin niiden potilaiden osuutena, joilla plasman HIV-1-RNA laski alle 400 kopion/ml viikkoon 48 mennessä (tutkimuksen ensisijainen päätepiste). ITT (E)-populaatiossa tehdyn TLOVR (time to loss of virological response) -analyysin mukaan niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat tason < 400 kopiota/ml, oli 73 % (315 / 434) fosamprenaviiri- ja ritonaviiriryhmässä verrattuna 71 %:iin (317 / 444) potilaista, jotka saivat lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää, 95 % luottamusväli [‑4,84 %; 7,05 %].

Teho eri alaryhmissä kuvataan alla olevassa taulukossa.

Taulukko 1. Teho viikon 48 kohdalla tutkimuksessa ESS100732 (potilaat eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä)

48 viikon hoitojakson jälkeen eurooppalaisten ja kanadalaisten tutkimuskeskusten potilaille annettiin mahdollisuus osallistua jatkotutkimukseen viikkoon 144 saakka jatkaen samaa hoitomallia kuin alkuperäisessä satunnaistamisessa. Vain 22 % alkuperäiseen KLEAN-tutkimukseen osallistuneista osallistui jatkotutkimukseen.

Teho kuvataan alla olevassa taulukossa.

Taulukko 2. Teho viikkojen 96 ja 144 kohdalla tutkimuksen ESS100732 jatkotutkimuksessa (potilaat eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä)

Aikuispotilaat, jotka ovat saaneet aikaisemmin antiretroviruslääkitystä

Satunnaistetussa avoimessa tutkimuksessa (APV30003) potilailla, jotka olivat saaneet aikaisemmin proteaasi-inhibiittorihoitoa ja joilla hoito oli virologisesti epäonnistunut (vähemmän tai yhteensä kahdella proteaasi-inhibiittorilla) fosamprenaviiri + ritonaviiriyhdistelmä (700 mg / 100 mg kahdesti vuorokaudessa tai 1 400 mg/200 mg kerran vuorokaudessa) ei osoittautunut yhdenveroiseksi (non-inferiority) kuin lopinaviiri / ritonaviiri virustuotannon vähentämisessä, kun mittana käytettiin AAUCMB:tä (keskimääräisestä AUC:stä (Area Under the Curve) vähennetään plasman HIV-1 RNA ennen hoitoa) 48 viikon aikana (ensisijainen päätetapahtuma). Tulokset olivat paremmat lopinaviiri / ritonaviiriryhmässä, kuten alla on kuvattu.

Kaikilla tämän tutkimuksen potilailla aikaisempi proteaasi-inhibiittorihoitoyhdistelmä oli epäonnistunut (hoidon epäonnistumiseksi katsottiin se, ettei plasman HIV-1 RNA ‑arvo missään vaiheessa laskenut alle tason 1 000 kopiota/ml vähintään 12 viikon yhtäjaksoisen hoidon jälkeen tai se, että hoidon alussa suppressoitu HIV-1 RNA lisääntyi ≥ 1 000 kopioon/ml). Kuitenkin vain 65 % potilaista sai jotain proteaasi-inhibiittoriin pohjautuvaa hoitoa tutkimuksen alussa.

Tutkimukseen otetut potilaat olivat pääosin saaneet jonkin verran, mutta ei paljon, antiretroviruslääkitystä. Mediaani altistuminen nukleosidisille käänteiskopioijaentsyyminestäjille oli kestänyt 257 viikkoa fosamprenaviiria ja ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa saaneilla potilailla (79 %:lla oli ≥ 3 aikaisempaa nukleosidista käänteiskopioijaentsyyminestäjää = NRTI) ja 210 viikkoa potilailla, jotka saivat lopinaviiri/ritonaviiria (64 %:lla oli ≥ 3 aikaisempaa nukleosidista käänteiskopioijaentsyyminestäjää =NRTI). Mediaani altistuminen proteaasi-inhibiittoreille oli kestänyt 149 viikkoa potilailla, jotka saivat fosamprenaviiria ja ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa (49 % sai aiemmin ≥ 2 proteaasi-inhibiittoria) ja 130 viikkoa potilailla, jotka saivat lopinaviiria/ritonaviiria (40 % sai aiemmin ≥ 2 proteaasi-inhibiittoria).

Keskimääräiset AAUCMB:t (log₁₀ kopiota/ml) ITT (E) ryhmässä (havaintoanalyysi) viikon 48 kohdalla (ensisijainen päätetapahtuma) ja muu teho alaryhmittäin esitetään alla olevassa taulukossa:

Taulukko 3. Teho viikon 48 kohdalla tutkimuksessa APV30003 ITT(E)-ryhmä (potilaat ovat saaneet aikaisemmin antiretroviruslääkitystä)

Selitys: ¹GSS OBT:lle: Genotypic Sensitivity Score optimoidulle muulle HIV-lääkitykselle (OBT, Optimized Background). GSS laskettiin käyttäen ANRS 2007 ohjeistusta. ²RD=F: Rebound or discontinuation equal failure -analyysi (rebound- tai hoidon keskeyttäminen vastaavat hoidon epäonnistumista) vastaa TLOVR-analyysiä (time to loss of virological response) käytetylle hoidolle: FPV/RTV x 2/vrk – fosamprenaviiri ja ritonaviiri kahdesti vuorokaudessa, LPV/RTV x 2/vrk – lopinaviiri / ritonaviiri kahdesti vuorokaudessa.

Taulukko 4. AAUCMB viikon 48 kohdalla genotyypin herkkyysasteikon mukaan (OBT) ja resistenssi FPV/RTV:le lähtötilanteessa

Kuten yllä esitetään, vain 16 potilaalla oli lähtötilanteessa virusta, joka oli resistentti FPV/RTV:lle ANRS-pisteytysasteikon mukaan. Tästä pienestä potilasryhmästä GSS-alaryhmittäin tehtyjä analyysejä on tulkittava varoen.

Ei ole olemassa tarpeeksi tietoa, että voitaisiin suositella fosamprenaviirin + ritonaviirin käyttöä potilailla, jotka ovat saaneet aikaisemmin paljon antiretroviraalista hoitoa.

Yli 6-vuotiaat lapset ja nuoret

Fosamprenaviiritabletteja ja -oraalisuspensiota yhdessä ritonaviirin kanssa yhdistelmänä NRTI-lääkkeiden kanssa on arvioitu lapsilla ja nuorilla, jotka eivät ole saaneet aikaisemmin proteaasi-inhibiittoreita sekä lapsilla ja nuorilla, jotka ovat saaneet niitä aikaisemmin. Saatu hyöty tässä ikäryhmässä on osoitettu pääasiassa tutkimuksessa APV29005. Tämä on avoin 48 viikon tutkimus, jossa arvioitiin kahdesti vuorokaudessa annostellun fosamprenaviirin ja ritonaviirin farmakokineettistä profiilia, turvallisuutta ja antiviraalista aktiivisuutta 2–18-vuotiailla potilailla, jotka joko ovat saaneet tai eivät ole saaneet aikaisemmin HIV 1 proteaasi-inhibiittorihoitoa. Alla esitetään viikkoon 48 mennessä saadut tulokset.

APV29005:een osallistuu 30 potilasta, jotka ovat iältään 6–11-vuotiaita (joista suurin osa sai fosamprenaviiria/ritonaviiria 18/3 mg/kg kahdesti vuorokaudessa tai aikuisten tablettiannostusta) ja 40 potilasta, jotka ovat iältään 12−18-vuotiaita (joista suurin osa sai aikuisten tablettiannostusta).

Taulukko 5. Lähtötilanne ja viikon 48 teho tutkimuksen APV29005 ITT(E) populaatiossa

Tutkimuksen APV20003 tulokset tukevat näitä tuloksia, joskin tässä tutkimuksessa käytettiin eri annostusta kuin tutkimuksessa APV29005.

Oraalisesti annosteltuna fosamprenaviiri hydrolysoituu nopeasti ja melkein kokonaan amprenaviiriksi ja epäorgaaniseksi fosfaatiksi ennen kuin se menee systeemiseen verenkiertoon. Fosamprenaviirin muuttuminen amprenaviiriksi näyttää tapahtuvat pääosin suolen epiteelissä.

Telzirin ja ritonaviirin samanaikaisen annon jälkeen amprenaviirin farmakokineettisiä ominaisuuksia on arvioitu sekä terveillä henkilöillä että HIV-infektoituneilla potilailla. Ryhmien välillä ei havaittu merkittäviä eroja.

Kun Telzir tabletteja ja oraalisuspensiota annettiin paastonneille henkilöille, niillä saatiin aikaan samanlaiset amprenaviirin AUC_∞-arvot. Telzir oraalisuspensio sai aikaan 14 % korkeamman amprenaviiripitoisuuden C_max plasmassa kuin tablettimuoto.

Imeytyminen

Fosamprenaviirikerta-annoksen jälkeen amprenaviirin huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan noin 2 tuntia lääkkeen ottamisesta. Fosamprenaviirin AUC-arvot ovat yleisesti ottaen alle 1 % havaituista amprenaviiriarvoista. Fosamprenaviirin absoluuttista hyötyosuutta ihmisellä ei ole selvitetty.

Kun fosamprenaviiria ja amprenaviiria annettiin useita samansuuruisia annoksia, saatiin suunnilleen samanlaiset AUC-arvot; fosamprenaviirin C_max-arvot olivat kuitenkin noin 30 % alemmat ja C_min-arvot 28 % korkeammat.

Ritonaviirin antaminen samanaikaisesti fosamprenaviirin kanssa kasvattaa amprenaviirin AUC:n noin kaksinkertaiseksi ja nostaa plasman C_τ,ss-arvon 4–6-kertaiseksi verrattuna arvoihin, joita saadaan, kun fosamprenaviiria annetaan yksinään.

Kun 700 mg fosamprenaviiria yhdessä 100 mg ritonaviirin kanssa kahdesti vuorokaudessa annettiin toistuvia oraalisia annoksia, amprenaviiri imeytyi nopeasti, keskimääräinen geometrinen (95 % luottamusväli) vakaan tilan amprenaviirihuippupitoisuus plasmassa (C_max) oli 6,08 (5,38–6,86) µg/ml ja se saavutettiin noin 1,5 (0,75–5,0) tuntia lääkkeen ottamisesta (t_max). Keskimääräinen vakaan tilan amprenaviiriminimipitoisuus plasmassa (C_min) oli 2,12 (1,77 – 2,54) µg/ml ja AUC_0-tau oli 39,6 (34,5−45,3) h*µg/ml

Fosamprenaviiritablettien antaminen ruoan kanssa (vakioitu korkearasvapitoinen ateria: 967 kcal, 67 g rasvaa, 33 g proteiinia, 58 g hiilihydraatteja), ei muuttanut plasmassa olevan amprenaviirin farmakokinetiikkaa (C_max, T_max tai AUC_0-∞) siitä, mitä se oli, kun tabletit annettiin paastonneille henkilöille. Telzir tabletit voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

Amprenaviirin antamiseen yhdessä greippimehun kanssa ei liittynyt kliinisesti merkittäviä muutoksia plasman amprenaviirin farmakokinetiikassa.

Jakautuminen

Amprenaviirin ilmeinen jakautumistilavuus Telzirin annostelun jälkeen on noin 430 l (6 l/kg olettaen henkilön painoksi 70 kg), mikä antaa ymmärtää, että jakautumistilavuus on suuri ja amprenaviiria imeytyy vapaasti systeemisen verenkierron ulkopuolisiin kudoksiin. Tämä arvo vähenee noin 40 %:lla, kun Telzir annetaan yhdessä ritonaviirin kanssa, todennäköisesti amprenaviirin lisääntyneen hyötyosuuden kautta.

In vitro tutkimuksissa amprenaviirin sitoutuminen proteiineihin on noin 90 %. Se sitoutuu happamaan alfa-1-glykoproteiiniin (AAG) ja albumiiniin, mutta sen affiniteetti on suurempi AAG:tä kohtaan. AAG-pitoisuuksien on osoitettu laskevan antiretroviraalisen hoidon aikana. Tämä muutos vähentää vaikuttavan aineen kokonaispitoisuutta plasmassa, mutta sitoutumattoman amprenaviirin, joka on aktiivinen osa, määrä on todennäköisesti muuttumaton.

Amprenaviiria pääsee selkäydinnesteeseen ihmisillä olemattoman vähän. Amprenaviiri näyttää penetroituvan siemennesteeseen, mutta pitoisuudet siemennesteessä ovat alhaisempia kuin plasmassa.

Biotransformaatio

Oraalisesti annosteltuna fosamprenaviiri hydrolysoituu nopeasti ja melkein täysin amprenaviiriksi ja epäorgaaniseksi fosfaatiksi, kun se imeytyy suolen epiteelin läpi. Amprenaviiri metaboloituu ensisijassa maksassa ja vähemmän kuin 1 % erittyy muuttumattomana virtsaan. Ensisijainen metabolia tapahtuu sytokromi P450 3A4-entsyymin välityksellä. Ritonaviiri estää amprenaviirin metaboliaa, estämällä CYP3A4:ää, minkä seurauksena amprenaviiripitoisuudet plasmassa kohoavat. Amprenaviiri on myös CYP3A4-entsyymin estäjä, joskin heikompi kuin ritonaviiri. Sen vuoksi lääkkeitä, jotka ovat CYP3A4:n indusoijia, estäjiä tai substraatteja, on käytettävä varoen, kun niitä annostellaan samanaikaisesti Telzir + ritonaviirin kanssa (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

Eliminaatio

Telzirin ottamisen jälkeen amprenaviirin puoliintumisaika on 7,7 tuntia. Kun Telziriä otetaan yhdessä ritonaviirin kanssa, amprenaviirin puoliintumisaika pitenee 15–23 tuntiin. Amprenaviirin ensisijainen eliminaatioreitti on metaboloituminen maksassa, alle 1 % erittyy muuttumattomana virtsaan. Ulosteeseen ei erity mitattavia määriä amprenaviiria. Noin 14 % amprenaviiriannoksesta on metaboliitteina virtsassa ja noin 75 % metaboliitteina ulosteessa.

Erityisryhmät

Lapset

Fosamprenaviirin farmakokinetiikkaa lapsilla selvittäneessä tutkimuksessa kahdeksan 12–18-vuotiasta potilasta sai aikuisten tavanomaista tablettiannosta 700 mg kahdesti vuorokaudessa (yhdessä 100 mg ritonaviirin kanssa). Verrattuna aiempaan aikuisväestöön, joka sai 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa, 12–18-vuotiailla potilailla plasman APV AUC(0-24) oli 20 % pienempi, C_max oli 23 % alempi ja C_min 20 % alempi. 6–11-vuotiailla potilailla (n = 9), jotka saivat fosamprenaviiria/ritonaviiria 18/3 mg/kg kahdesti vuorokaudessa, AUC(0-24) oli 26 % suurempi ja C_max ja C_min olivat vastaavat kuin aiemmalla aikuispopulaatiolla, jotka saivat fosamprenaviiria/ritonaviiria 700 mg/100 mg kahdesti vuorokaudessa.

APV20002 on 48 viikkoa kestävä faasin II avoin tutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida fosamprenaviirin farmakokinetiikkaa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja antiviraalista tehoa ritonaviirin kanssa ja ilman lapsipotilailla, jotka ovat 4 viikkoa - < 2 vuotta vanhoja. Verrattuna aiempaan aikuisväestöön, joka saa fosamprenaviiria ja ritonaviiria 700 mg/100 mg kahdesti vuorokaudessa, viiden lapsipotilaan alaryhmä, iältään 6 viikkoa - < 24 kuukautta, joka sai fosamprenaviiria/ritonaviiria 45/7 mg/kg kahdesti vuorokaudessa, osoitti, että huolimatta noin 5-kertaisista fosamprenaviiri/ritonaviiriannoksista mg/kg, plasman amprenaviiri AUC(0-τ) oli noin 48 % pienempi, C_max 26 % alempi ja Cτ 29 % alempi lapsipotilailla. Annossuosituksia hyvin nuorille lapsille (alle 2‑vuotiaille) ei voida antaa eikä Telziriä yhdessä ritonaviirin kanssa suositella tälle potilasryhmälle (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Vanhukset

Fosamprenaviiri + ritonaviiri ‑yhdistelmän farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu yli 65-vuotiailla potilailla.

Munuaisten toimintahäiriö

Potilaita, joilla on munuaisten toimintahäiriö, ei ole tutkittu erikseen. Alle 1 % terapeuttisesta amprenaviiriannoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan. Myös ritonaviirin munuaispuhdistuma on olematonta; sen vuoksi munuaisten toimintahäiriöllä pitäisi olla vähäinen merkitys amprenaviirin + ritonaviirin eliminaatioon.

Maksan toimintahäiriö

Fosamprenaviiri muuttuu ihmisessä amprenaviiriksi. Amprenaviirin ja ritonaviirin pääasiallinen eliminaatioreitti on metaboloituminen maksassa.

Amprenaviirin farmakokinetiikkaa plasmassa arvioitiin 14 vuorokautta kestäneessä toistuvien annosten tutkimuksessa, jossa HIV-1-infektoituneita aikuispotilaita, joilla oli lievä, keskivaikea tai vaikea maksan toimintahäiriö ja jotka saivat fosamprenaviiria ritonaviirin kanssa, verrattiin vastaaviin verrokkeihin, joiden maksan toiminta oli normaali.

Potilailla, joilla oli lievä maksan toimintahäiriö (Child-Pugh asteikko 5–6), annostus 700 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa yhdessä harvemmin annetun ritonaviirin kanssa, 100 mg kerran vuorokaudessa, sai aikaan hieman korkeamman amprenaviiripitoisuuden plasmassa C_max (17 %), hieman suuremman amprenaviirin AUC(0–12):n plasmassa (22 %), samanlaiset plasman kokonaisamprenaviiriarvot C12 ja noin 117 % korkeammat sitoutumattoman amprenaviirin C12-arvot kuin potilailla, joilla maksan toiminta on normaali ja jotka saavat tavanomaista fosamprenaviiri- ja ritonaviiriannostusta 700 mg / 100 mg kahdesti vuorokaudessa.

Potilailla, joilla on keskivaikea maksan toimintahäiriö (Child-Pugh asteikko 7–9), pienemmän annoksen 450 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja harvemmin annostellun 100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa arvioidaan saavan aikaan samanlaiset plasman amprenaviiri C_max- ja AUC(0-12) arvot, mutta noin 35 % alemmat amprenaviirin kokonais- C12-arvot plasmassa ja noin 88 % korkeammat sitoutumattoman amprenaviirin C12-arvot kuin vastaavat arvot potilailla, joilla on normaali maksan toiminta ja jotka saavat tavanomaista annosta 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa. Arvioidut altistukset on johdettu ekstrapoloimalla tiedoista, jotka on saatu annettaessa 300 mg fosampenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa potilalle, joilla on kohtalainen maksan toimintahäiriö.

Potilaille, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö (Child-Pugh asteikko 10−13), alennettu annos 300 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja harvemmin annosteltu ritonaviiri, 100 mg kerran vuorokaudessa sai aikaan 19 % alemman plasman C_max-arvon, 23 % pienemmän AUC:n (0-12) ja 38 % alemmat C12-arvot, mutta sitoutumattoman plasman amprenaviirin C12-arvot olivat samanlaiset kuin potilailla, joilla on normaali maksan toiminta ja jotka saivat tavanomaisen fosamprenaviiri/ritonaviiri-annoksen 700 mg/100 mg kahdesti vuorokaudessa. Vaikka ritonaviiri annosteltiin harvemmin, potilaille, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö, ritonaviirin C_max-arvot olivat 64 % korkeammat, ritonaviirin AUC (0−24) oli 40 % suurempi ja ritonaviirin C12 oli 38 % korkeampi kuin potilailla, joilla on normaali maksan toiminta ja jotka saivat tavanomaisen fosamprenaviiri- ja ritonaviiriannoksen.

Potilaat, joilla oli lievä, keskivaikea tai vaikea maksan toimintahäiriö, sietivät yleensä fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää hyvin ja näillä annostuksilla haittavaikutusprofiilit ja kliiniset laboratorioarvot olivat samanlaiset kuin aikaisemmissa tutkimuksissa HIV-1-infektoituneilla potilailla, joilla on normaali maksan toiminta.

Raskaus

Amprenaviirin (APV) farmakokinetiikkaa tutkittiin raskaana olevilla naisilla, jotka saivat fosamprenaviiria/ritonaviiria 700 mg/100 mg kahdesti vuorokaudessa toisella (n=6) tai kolmannella (n=9) raskauskolmanneksella ja synnytyksen jälkeen. Amprenaviirialtistus oli 25–35 % pienempi raskauden aikana. Amprenaviirin Ctau-arvon geometrinen keskiarvo (95 % luottamusväli) oli toisella raskauskolmanneksella 1,31 (0,97; 1,77) µg/ml, kolmannella raskauskolmanneksella 1,34 (0,95; 1,89) µg/ml ja synnytyksen jälkeen 2,03 (1,46; 2,83) µg/ml. Nämä arvot olivat samaa luokkaa, kuin ei raskaana olevilla potilailla, jotka saivat samaa FPV/RTV-hoitoa.

Toksisuus oli samanlaista kuin amprenaviirilla ja sitä ilmaantui plasman amprenaviirialtistuksilla, jotka olivat alempia kuin ihmisen altistus fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä käytettäessä suositeltuja annoksia.

Toistuvien annosten toksisuustutkimuksissa täysikasvuisilla rotilla ja koirilla fosamprenaviiri sai aikaan ruoansulatuskanavan häiriöitä (syljeneritystä, oksentelua ja löysiä tai nestemäisiä ulosteita) sekä maksamuutoksia (maksan painon nousua, seerumin maksaentsyymien aktiivisuuden lisääntymistä ja mikroskooppisia muutoksia, myös maksasolujen nekroosia). Toksisuus ei ollut voimakkaampaa hoidettaessa nuoria eläimiä verrattuna aikuisikäisiin, mutta annosvastekäyrä oli jyrkempi.

Fosamprenaviirilla ei ollut vaikutusta urosten hedelmällisyyteen rotilla tehdyissä lisääntymistoksisuuskokeissa. Naarasrotilla kantavien eläinten kohdun paino aleni 0–16 % suuria annoksia käytettäessä. Tämä johtuu todennäköisesti siitä, että keltarauhasten määrä ja implantaatioiden määrä kohdussa alenivat. Kantavilla rotilla ja kaneilla ei havaittu merkittäviä vaikutuksia alkion/sikiön kehityksessä. Abortteja oli kuitenkin enemmän. Kaneilla suurilla annoksilla aikaansaatu systeeminen altistus oli vain 0,3-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen korkeimmilla hoidollisilla annoksilla ja siten fosamprenaviirin kehitystoksisuutta ei ole täysin määritetty. Rotilla, jotka altistettiin ennen syntymää ja sen jälkeen fosamprenaviirille, poikasilla havaittiin fyysisen ja toiminnallisen kehityksen huononemista ja kasvun heikentymistä. Poikasten eloonjääminen oli vähäisempää. Lisäksi, kun pennut saavuttivat sukukypsyyden ja ne paritettiin, niillä havaittiin vähemmän implantaatioita kohdussa pentuetta kohden ja ne kantoivat pitempään.

Fosamprenaviiri ei ollut mutageeninen tai genotoksinen tavanomaisessa in vitro ja in vivo tutkimussarjassa. Hiirillä ja rotilla tehdyissä pitkäkestoisissa fosamprenaviiria koskevissa karsinogeenisuustutkimuksissa havaittiin maksasoluadenoomien ja maksasolukarsinoomien lisääntymistä hiirillä altistuksilla, jotka vastasivat 0,1–0,3-kertaisesti ihmisen altistuksia annoksella 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa. Rotilla havaittiin maksasoluadenoomien ja kilpirauhasen rakkulasoluadenoomien määrän lisääntymistä altistuksilla, jotka vastasivat 0,3–0,6 ‑kertaisesti ihmisen altistusta annoksella 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa. Jyrsijöillä havaittujen maksasolulöydösten merkitys ihmisille on epäselvä; kliinisissä tutkimuksissa tai kliinisessä käytössä ei ole saatu merkkejä siitä, että näillä löydöksillä olisi kliinistä merkitystä. Fosamprenaviirilla tehdyissä toistuvien annosten tutkimuksissa rotilla nähtiin vaikutuksia, jotka osoittivat maksaentsyymien induktiota, joka altistaa rotan kilpirauhasen kasvaimille. Kilpirauhaskasvainpotentiaalia pidetään lajispesifisenä. Näiden löydösten kliinistä merkitystä ei tiedetä. Vain rotilla havaittiin välisoluhyperplasiaa uroksilla altistuksilla, jotka vastasivat 0,5-kertaisesti ihmisen altistuksia ja naarailla kohdun limakalvon adenokarsinoomien määrän lisääntymistä altistuksilla, jotka vastasivat 1,1-kertaisesti ihmisen altistuksia. Limakalvolöydösten määrä oli hieman suurempi kuin verrokeilla, mutta normaalin naarasrottien esiintyvyyden puitteissa. Kohdun limakalvojen adenokarsinoomien merkitystä ihmisen kannalta ei tiedetä; kliinisissä tutkimuksissa tai kliinisessä käytössä ei ole saatu merkkejä siitä, että näillä löydöksillä olisi kliinistä merkitystä.

Tabletin ydin:

mikrokiteinen selluloosa

kroskarmelloosinatrium

povidoni K30

magnesiumstearaatti

vedetön kolloidinen piidioksidi

Tabletin kalvopäällys:

hypromelloosi

titaanidioksidi (E171)

glyserolitriasetaatti

punainen rautaoksidi (E172)

Ei oleellinen.

3 vuotta

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TELZIR tabletti, kalvopäällysteinen
700 mg 60 kpl (617,09 €)

PF-selosteen tieto

HDPE-pullo, jossa on lapsiturvallinen polypropyleenikorkki. Purkissa on 60 tablettia.

Valmisteen kuvaus:

Kapselinmallinen kaksoiskupera kalvopäällysteinen tabletti on vaaleanpunainen ja siinä on merkintä GXLL7 toisella puolella.

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

TELZIR tabletti, kalvopäällysteinen
700 mg 60 kpl

• Ei korvausta.

J05AE07

19.08.2022