Vertaa PF-selostetta

TELZIR tabletti, kalvopäällysteinen 700 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 700 mg fosamprenaviiria fosamprenaviirikalsiumina (vastaten noin 600 mg amprenaviiria)

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kalvopäällysteinen tabletti

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Telzir, yhdistelmänä pienen ritonaviiriannoksen kanssa on indikoitu HIV 1 -infektoituneiden aikuisten, nuorten ja yli 6-vuotiaiden lasten hoitoon yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa.

Aikuispotilailla, jotka ovat aikaisemmin saaneet jonkin verran antiretroviraalista lääkitystä, Telzirin yhdistelmänä pienen ritonaviiriannoksen kanssa ei ole osoitettu olevan yhtä tehokas kuin yhdistelmä lopinaviiri / ritonaviiri. Vertailevia tutkimuksia ei ole tehty lapsilla ja nuorilla.

Telziriä yhdistelmänä pienen ritonaviiriannoksen kanssa ei ole tutkittu riittävästi potilailla, jotka ovat saaneet aikaisemmin paljon lääkehoitoa.

Potilailla, jotka ovat aikaisemmin saaneet proteaasi-inhibiittoreita (PI), Telzirin valinnan tulee perustua yksilöllisiin virusresistenssitestauksen tuloksiin sekä potilaan aikaisemmin saamaan antiretroviruslääkitykseen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ehto

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus ja antotapa

Telziriä tulee antaa vain yhdessä pienen ritonaviiriannoksen kanssa, joka toimii amprenaviirin farmakokineettisenä tehosteena, sekä yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa. Sen vuoksi on tutustuttava ritonaviirin valmisteyhteenvetoon ennen kuin Telzir-hoito aloitetaan.

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Fosamprenaviiri on amprenaviirin pro-drug eikä sitä pidä antaa samanaikaisesti muiden amprenaviiria sisältävien valmisteiden kanssa.

Kaikille potilaille on korostettava, että on tärkeää noudattaa kaikkia annosteluohjeita.

On noudatettava varovaisuutta, jos alla mainittuja Telzirin ja ritonaviirin annoksia ylitetään (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Telzir-tabletit annostellaan suun kautta.

Telzir-tabletit voidaan ottaa ruuan kanssa tai ilman ruokaa.

Telziriä on saatavana myös oraalisuspensiona potilaille, jotka eivät pysty nielemään tabletteja ja lapsipotilaille, jotka painavat alle 39 kg (ks. Telzir oraalisuspension valmisteyhteenveto).

Aikuiset

Suositeltu annos on 700 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa samanaikaisesti otettuna.

Vähintään 6-vuotiaat lapset

Aikuisten Telzir-tablettiannosta 700 mg kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa voidaan antaa vähintään 39 kg painaville lapsille, jotka pystyvät nielemään tabletteja.

Alle 39 kg painaville lapsille suositellaan Telzir-oraalisupensiota mahdollisimman tarkan painoon perustuvan annostelun mahdollistamiseksi (ks. Telzir oraalisuspension valmisteyhteenveto).

Alle 6-vuotiaat lapset

Telziriä yhdessä ritonaviirin kanssa ei suositella alle 6-vuotiaille lapsille, koska farmakokinetiikasta, turvallisuudesta ja antiviraalisesta vaikutuksesta ei ole riittävästi tietoa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Vanhukset (yli 65-vuotiaat)

Fosamprenaviirin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu tässä potilasryhmässä (ks. kohta Farmakokinetiikka). Sen vuoksi tälle potilasryhmälle ei voida antaa annossuosituksia.

Munuaisten toiminnan häiriöt

Annosta ei katsota tarpeelliseksi muuttaa potilailla, joilla on munuaisten toimintahäiriö (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan toiminnan häiriöt

Aikuisille, joilla on lievä maksan toimintahäiriö (Child−Pughin asteikko 5–6), suositeltu annos on 700 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa.

Aikuisille, joilla on keskivaikea maksan toimintahäiriö (Child−Pughin asteikko 7–9), suositeltu annos on 450 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa. Muutettu annos on johdettu ekstrapoloimalla eikä sitä ole arvioitu kliinisissä tutkimuksissa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Koska tätä fosamprenaviiriannosta ei saada tableteilla, näille potilaille tulee käyttää fosamprenaviirioraalisuspensiota.

Aikuisille, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö (Child−Pughin asteikko 10−15) tulee antaa fosamprenaviiria varoen ja käyttäen alennettua fosamprenaviiriannosta 300 mg kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa. Koska tällaista fosamprenaviiriannosta ei saada tablettimuodolla, näille potilaille tulee määrätä fosamprenaviiri oraalisuspensiona.

Kaiken kaikkiaan, huolimatta näistä aikuisten annosten muutoksista maksan toimintahäiriöiden yhteydessä, joillakin potilailla voi potilaiden yksilöllisistä eroista johtuen olla odotettua korkeampia tai matalampia amprenaviiri- ja/tai ritonaviiripitoisuuksia plasmassa verrattuna potilaisiin, joiden maksan toiminta on normaali (ks. kohta Farmakokinetiikka). Sen vuoksi lääkkeen turvallisuutta ja virologista vastetta on syytä seurata huolella.

Lapsille ja nuorille, joilla on maksan toimintahäiriöitä, ei voida antaa annossuosituksia, koska näillä ikäryhmillä ei ole tehty tutkimuksia.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys fosamprenaviirille, amprenaviirille, ritonaviirille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Telziriä ei saa antaa samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, joiden terapeuttinen ikkuna on kapea ja jotka ovat sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) substraatteja, esim. alfutsosiini, amiodaroni, astemitsoli, bepridiili, sisapridi, dihydroergotamiini, ergotamiini, pimotsidi, ketiapiini, kinidiini, terfenadiini, suun kautta annettava midatsolaami (parenteraalisen midatsolaamin käyttöön liittyvä varoitus, ks. kohta Yhteisvaikutukset) suun kautta annettava triatsolaami, sildenafiili pulmonaalihypertension hoidossa (sildenafiilin käytöstä erektiohäiriöihin, ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Psykoosilääkkeenä käytetyn lurasidonin samanaikainen anto fosamprenaviirin/ritonaviirin (FPV/RTV) kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Paritapreviirin samanaikainen anto fosamprenaviirin/ritonaviirin (FPV/RTV) kanssa on vasta-aiheista, koska paritapreviirin pitoisuuden oletetaan suurenevan eikä ole kliinisiä tietoja siitä, miten paljon pitoisuus suurenee (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Telzirin käyttö samanaikaisesti simvastatiinin tai lovastatiinin kanssa on vasta-aiheista, koska tällöin simvastatiinin ja lovastatiinin pitoisuudet plasmassa nousevat, mikä voi lisätä myopatian, myös rabdomyolyysin vaaraa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Telziriä ja ritonaviiria ei saa antaa samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna ja jotka riippuvat voimakkaasti CYP2D6-metaboliasta, esim. flekainidi ja propafenoni (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Rifampisiinin käyttö yhdessä Telzirin ja pienen ritonaviiriannoksen kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältäviä rohdosvalmisteita ei saa käyttää Telzir-hoidon aikana, koska amprenaviirin pitoisuudet plasmassa voivat laskea ja kliininen teho voi heikentyä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Potilaille on syytä kertoa, että Telzir tai mikään muukaan nykyinen antiretroviraalinen lääkitys ei paranna HIV-infektiota ja että he voivat edelleen saada opportunistisia infektioita ja muita HIV:n komplikaatioita.

Fosamprenaviirissä on sulfonamidiosa. Ei tiedetä, onko sulfonamideja sisältävien lääkkeiden ja fosamprenaviirin välillä ristiallergian mahdollisuus. Keskeisissä Telzir-tutkimuksissa fosamprenaviiria ja ritonaviiria saavilla sulfonamideille allergisilla potilailla ei osoitettu olevan suurempi vaara saada ihottumia kuin potilailla, joilla ei ole sulfonamidiyliherkkyyttä. Tästä huolimatta Telziriä tulee käyttää varoen potilailla, joiden tiedetään olevan yliherkkiä sulfonamideille.

Telzir 700 mg:n kahdesti vuorokaudessa antamista yhdessä 100 mg:aa suurempien ritonaviiriannosten kanssa ei ole tutkittu kliinisissä tutkimuksissa. Suurempien ritonaviiriannosten käyttäminen voi muuttaa yhdistelmän turvallisuusprofiilia ja sen vuoksi sitä ei suositella.

Maksan toimintahäiriöt

Telziriä yhdessä ritonaviirin kanssa tulee käyttää varoen ja alennetuin annoksin aikuisilla, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea maksan toimintahäiriö (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B tai C -infektio ja jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, on lisääntynyt vaikeiden ja henkeä uhkaavien maksahaittavaikutusten riski. Jos potilaalle annetaan samanaikaisesti antiviraalista hoitoa hepatiitti B tai C -infektion hoitoon, ks. myös näiden tuotteiden valmisteyhteenvetoja.

Potilailla, joilla on entuudestaan maksan toimintahäiriö, mukaan lukien krooninen aktiivinen hepatiitti, on enemmän poikkeamia maksan toiminnassa antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aikana ja heitä tulee seurata normaalin hoitokäytännön mukaisesti. Jos tällaisilla potilailla havaitaan maksan häiriöiden pahenemista, on harkittava hoidon keskeyttämistä tai lopettamista.

Lääkevalmisteet – yhteisvaikutukset

Telzirin käyttöä samanaikaisesti halofantriinin tai lidokaiinin (systeemisen) kanssa ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

PDE5-inhibiittorit erektiohäiriöiden hoidossa: Telzirin käyttöä samanaikaisesti PDE5-inhibiittorien (esim. sildenafiili, tadalafiili, vardenafiili) kanssa ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Telzirin ja pienen ritonaviiriannoksen antamisen samanaikaisesti näiden lääkevalmisteiden kanssa oletetaan nostavan niiden pitoisuuksia merkitsevästi, mikä voi johtaa PDE5-inhibiittoreihin liittyviin haittavaikutuksiin, kuten hypotensioon, näköhäiriöihin ja priapismiin (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Huomaa, että Telzirin ja pienen ritonaviiriannoksen antaminen samanaikaisesti pulmonaalihypertension hoitoon käytettävän sildenafiilin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Suositellaan, että rifabutiinin annosta pienennetään vähintään 75 %, kun sitä annetaan yhdessä yhdistelmän Telzir + ritonaviiri kanssa. Annosta voi olla tarpeen pienentää tästäkin (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Koska fosamprenaviirin ja ritonaviirin käyttö samanaikaisesti ehkäisytablettien kanssa voi lisätä maksan transaminaasitasojen nousun riskiä ja muuttaa hormonitasoja, vaihtoehtoisia ei-hormonaalisia ehkäisymenetelmiä suositellaan hedelmällisessä iässä oleville naisille (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Fosamprenaviirin ja ritonaviirin käytöstä yhdessä hormonikorvaushoitona käytettyjen estrogeenien ja/tai progestogeenien kanssa ei ole tietoja. Näiden hoitojen tehoa ja turvallisuutta fosamprenaviirin ja ritonaviirin kanssa ei ole varmistettu.

Epilepsialääkkeitä (karbamatsepiini, fenobarbitaali) tulee käyttää varoen. Plasman alentuneiden amprenaviiripitoisuuksien vuoksi Telzirin teho voi olla pienempi potilailla, jotka saavat näitä lääkkeitä samanaikaisesti (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Jos immunosuppressoivia lääkkeitä (siklosporiini, takrolimuusi, rapamysiini) annetaan samanaikaisesti Telzirin kanssa, suositellaan, että pitoisuuksien pysymistä hoidollisella tasolla seurataan (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Suositellaan, että trisyklisten antidepressiivien (esim. desipramiini ja nortiptyliini) pitoisuuksien pysymistä hoidollisella tasolla seurataan (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Kun varfariinia tai muita hyytymistä estäviä aineita annetaan samanaikaisesti Telzirin kanssa INR:ää (International Normalized Ratio) suositellaan tarkkailtavaksi tehostetusti (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Telzirin ja ritonaviirin yhdistelmän ja flutikasonin tai muiden CYP3A4:n metaboloimien glukokortikoidien samanaikaista käyttöä ei suositella, ellei hoidosta mahdollisesti koituva hyöty ole suurempi kuin systeemisten kortikosteroidivaikutusten (mukaan lukien Cushingin oireyhtymä ja lisämunuaiskuoren vajaatoiminta) vaara (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Fosamprenaviirin ja ritonaviirin samanaikainen käyttö muiden CYP3A4:n metaboloimien antineoplastisten lääkeaineiden (esim. dasatinibi, nilotinibi, ibrutinibi, vinblastiini ja everolimuusi) kanssa saattaa lisätä näiden lääkeaineiden pitoisuuksia, mahdollisesti suurentaen yleensä näihin lääkeaineisiin liitettyjen haittavaikutusten riskiä. Ole hyvä ja tutustu tarvittaessa näiden lääkeaineiden valmisteyhteenvetoihin (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Suoravaikutteiset hepatiitti C ‑viruslääkkeet: Kun hepatiitti C ‑virusta vastaan kohdistuvia suoravaikutteisia viruslääkkeitä, jotka metaboloituvat CYP3A4:n välityksellä tai ovat CYP3A4:n indusoijia/estäjiä, annetaan samanaikaisesti fosamprenaviirin/ritonaviirin kanssa, lääkevalmisteiden pitoisuuksien oletetaan muuttuvan plasmassa CYP3A4-entsyymiaktiivisuuden eston tai induktion vuoksi (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

Ihottuma/ihoreaktiot

Useimmat potilaat, jotka saavat lievää tai keskivaikeaa ihottumaa, voivat jatkaa Telzir-hoitoa. Sopivat antihistamiinit (esim. setiritsiinidihydrokloridi) voivat vähentää kutinaa ja nopeuttaa ihottuman paranemista. Vaikeita ja henkeä uhkaavia ihoreaktioita, mukaan lukien Stevens-Johnsonin syndrooma, raportoitiin alle 1 %:lla potilaista, jotka osallistuivat kliinisiin lääketutkimuksiin. Telzirin ottaminen on lopetettava pysyvästi, jos esiintyy vaikeaa ihottumaa tai jos kohtalaiseen ihottumaan liittyy systeemisiä tai limakalvo-oireita (ks. kohta Haittavaikutukset).

Hemofiliapotilaat

Tyypin A ja B hemofiliapotilailla on raportoitu lisääntynyttä verenvuotoa, myös spontaaneja mustelmia ja verenkertymiä nivelissä, kun he ovat saaneet proteaasi-inhibiittorihoitoa. Joillekin potilaille piti antaa faktori VIII:aa. Yli puolella raportoiduista tapauksista proteaasi-inhibiittorihoitoa jatkettiin tai se aloitettiin uudestaan, jos se oli keskeytetty. Syy-yhteyden oletetaan olevan olemassa, vaikka vaikutusmekanismia ei ole selvitetty. Hemofiliapotilaille on sen vuoksi syytä kertoa lisääntyneestä verenvuotomahdollisuudesta.

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

Jos HIV-potilaalla on vaikea immuunivajaus antiretroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoa (CART) aloitettaessa, hänelle voi kehittyä oireettomien tai piilevien opportunististen patogeenien aiheuttama tulehdusreaktio, joka voi aiheuttaa vakavia kliinisiä tiloja tai oireiden pahenemista. Tällaisia reaktioita on havaittu yleensä ensimmäisten viikkojen tai kuukausien aikana yhdistelmähoidon aloittamisen jälkeen. Esimerkkejä tällaisista tiloista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistyneet ja/tai pesäkkeiset mykobakteeri-infektiot ja Pneumocystis jirovecin aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet on tutkittava ja aloitettava hoito tarvittaessa. Autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tauti ja autoimmuunihepatiitti) on myös raportoitu immuniteetin elpymisen yhteydessä. Niiden raportoitu alkamisaika vaihtelee kuitenkin enemmän, ja niitä voi ilmaantua useita kuukausia hoidon alkamisen jälkeen.

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) yhteydessä, vaikkakin syitä tapauksille on ollut useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja -kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutukset

Kun fosamprenaviiria ja ritonaviiria annetaan samanaikaisesti, ritonaviirin metabolinen yhteisvaikutusprofiili voi vallita, koska ritonaviiri on potentimpi CYP3A4-inhibiittori. Sen vuoksi on perehdyttävä ritonaviirivalmisteen koko valmisteyhteenvetoon ennen kuin aloitetaan Telzir + ritonaviirihoito. Ritonaviiri estää myös CYP2D6:tta, mutta vähemmän kuin CYP3A4:ää. Ritonaviiri indusoi CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 entsyymejä ja glukuronosyylitransferaasia.

Lisäksi, sekä amprenaviiri, fosamprenaviirin aktiivinen metaboliitti, että ritonaviiri metaboloituvat pääosin maksassa CYP3A4:n vaikutuksesta. Sen vuoksi kaikki lääkkeet, jotka myös metaboloituvat tätä kautta tai jotka muuttavat CYP3A4:n aktiivisuutta, voivat muuttaa amprenaviirin ja ritonaviirin farmakokinetiikkaa. Samoin amprenaviiri ja ritonaviiri saattavat muuttaa muiden sellaisten lääkkeiden farmakokinetiikkaa, jotka metaboloituvat tätä kautta.

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Ellei muuta sanota, alla kuvatut tutkimukset on tehty käyttäen suositeltua fosamprenaviiri/ritonaviiriannosta (ts. 700/100 mg kahdesti vuorokaudessa) ja yhteisvaikutusta arvioitiin vakaan tilan (steady state) tilanteessa, kun lääkkeitä oli käytetty 10−21 vuorokautta.

lääkkeet terapia-alueittain

yhteisvaikutus

geometrisen keskiarvon muutos (%)

(mahdollinen mekanismi)

yhteiskäyttöä koskeva suositus

ANTIRETROVIRAALISET LÄÄKEVALMISTEET

ei-nukleosidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät

  

efavirentsi

600 mg kerran vuorokaudessa

Kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia ei havaittu.

Annosten muuttaminen ei tarpeen.

nevirapiini

200 mg kahdesti vuorokaudessa

Kliinisesti merkitsevää yhteisvaikutusta ei havaittu.

Annosten muuttaminen ei tarpeen.

etraviriini

(tutkimus tehty 8 potilaalla)

amprenaviiri: AUC↑69 %

amprenaviiri: Cmin↑ 77 %

amprenaviiri: Cmax↑ 62 %

etraviriini: AUC ↔a

etraviriini: Cmina

etraviriini: Cmaxa

a vertailu historialliseen verrokkiin

Telzir-annosta voi olla tarpeen pienentää (käyttäen oraaliliuosta)

nukleosidiset/nukleotidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät

  

abakaviiri

lamivudiini

tsidovudiini

Tutkimus tehty amprenaviirilla

ei FPV/RTV yhteisvaikutus-tutkimuksia

Kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia ei odoteta olevan.

Annosten muuttaminen ei tarpeen.

didanosiini purutabletti

ei yhteisvaikutustutkimuksia

Kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia ei odoteta olevan.

Annosten erottaminen toisistaan tai annosten muuttaminen ei tarpeen (ks. antasidit)

didanosiini mahahapoille resistentti kapseli

ei yhteisvaikutustutkimuksia

Kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia ei odoteta olevan.

Annosten muuttaminen ei tarpeen.

tenofoviiridisoproksiili

245 mg kerran vuorokaudessa

Kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia ei havaittu.

Annosten muuttaminen ei tarpeen.

proteaasi-inhibiittorit

Nykyisten hoitosuositusten mukaan proteaasi-inhibiittorikaksoishoitoa ei yleensä suositella.

lopinaviiri / ritonaviiri

400 mg/100 mg

kahdesti vuorokaudessa

lopinaviiri / ritonaviiri

533 mg/133 mg kahdesti vuorokaudessa

(Telzir 1 400 mg kahdesti vuorokaudessa)

lopinaviiri: Cmax↑ 30 %

lopinaviiri: AUC ↑ 37 %

lopinaviiri: Cmin ↑ 52 %

amprenaviiri: Cmax ↓ 58 %

amprenaviiri: AUC ↓ 63 %

amprenaviiri: Cmin ↓ 65 %

lopinaviiri: Cmax ↔* lopinaviiri: AUC ↔*

lopinaviiri: Cmin ↔*

* verrattuna lopinaviiriin / ritonaviiriin 400 mg/100 mg kahdesti vuorokaudessa

amprenaviiri: Cmax ↓ 13 %*

amprenaviiri: AUC ↓ 26 %*

amprenaviiri: Cmin ↓ 42 %*

* verrattuna fosamprenaviiriin / ritonaviiriin 700 mg/100 mg kahdesti vuorokaudessa

(CYP3A4 induktio/inhibitio, Pgp induktio)

Yhteiskäyttöä ei suositella.

indinaviiri

sakinaviiri

ei yhteisvaikutustutkimuksia

 

annossuosituksia ei voida antaa

atatsanaviiri

300 mg kerran vuorokaudessa

atatsanaviiri: Cmax ↓ 24 %*

atatsanaviiri: AUC ↓ 22 %* atatsanaviiri: Cmin↔*

*verrattuna atatsanaviiriin/ ritonaviiriin 300 mg/ 100 mg kerran vuorokaudessa

amprenaviiri: Cmax

amprenaviiri: AUC ↔

amprenaviiri: Cmin

Annosten muuttaminen ei tarpeen.

integraasi-inhibiittorit

raltegraviiri

400 mg kahdesti vuorokaudessa

paastotila

amprenaviiri:

Cmax ↓ 14 % (-36 %;+15 %)

AUC ↓ 16 % (-36 %; +8 %)

Cmin ↓ 19 % (-42 %; +13 %)

raltegraviiri:

Cmax ↓ 51 % (-75 %; -3 %)

AUC ↓ 55 % (-76 %; -16 %)

Cmin ↓ 36 % (-57 %; -3 %)

ruuan jälkeen

amprenaviiri:

Cmax ↓ 25 % (-41 %; -4 %)

AUC ↓ 25 % (-42 %; -3 %)

Cmin ↓ 33 % (-50 %; -10 %)

raltegraviiri:

Cmax ↓ 56 % (-70 %; ‑34 %)

AUC ↓ 54 % (-66 %; -37 %)

Cmin ↓ 54 % (-74 %; -18 %)

Samanaikaista käyttöä ei suositella. Sekä amprenaviirin että raltegraviirin altistuksissa ja Cmin-arvoissa havaitut merkittävät pienenemiset (erityisesti ruuan jälkeen otettuna) voivat johtaa potilailla hoidon virologiseen epäonnistumiseen.

dolutegraviiri

50 mg kerran vuorokaudessa

dolutegraviiri:

Cmax ↓ 24 %

AUC ↓ 35 %

Cτ ↓ 49 %

amprenaviiri: Cmax

amprenaviiri: AUC ↔

amprenaviiri: Cmin

Fosamprenaviirin tai dolutegraviirin annoksen muuttamista ei suositella kliinisissä tutkimuksissa havainnoitujen altistus-vaste-suhteiden perusteella. Varovaisuus on aiheellista ja perusteellista valvontaa suositellaan, kun tätä yhdistelmää annetaan potilaille, jotka ovat resistenttejä integraasi-inhibiittoreille.

CCR5-reseptoriantagonistit

  

maraviroki

300 mg x 2/vrk

maraviroki: AUC12 ↑ 2,49

maraviroki: Cmax ↑ 1,52

maraviroki: C12 ↑ 4,74

amprenaviiri: AUC12 ↓ 0,65

amprenaviiri: Cmax ↓ 0,66

amprenaviiri: C12 ↓ 0,64

ritonaviiri: AUC12 ↓ 0,66

ritonaviiri: Cmax ↓ 0,61

ritonaviiri: C12 ↔ 0,86

Samaikaista käyttöä ei suositella. Havaittu merkittävä pieneneminen amprenaviirin Cmin:ssa voi johtaa virologiseen epäonnistumiseen potilailla.

Hepatiitti C -viruslääkkeet

  

simepreviiri

daklatasviiri

Ei tutkittu.

Muilla HIV-proteaasinestäjillä ja simpreviirilla tai daklatasviirilla tehtyjen tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että fosamprenaviirin/ritonaviirin samanaikainen anto todennäköisesti suurentaa simepreviirin tai daklatasviirin pitoisuuksia plasmassa CYP3A4-entsyymin eston vuoksi.

Ei suositella.

paritapreviiri

(yhdistelmävalmisteessa ritonaviirin ja ombitasviirin kanssa ja annetaan samanaikaisesti dasabuviirin kanssa)

Ei tutkittu.

Muilla HIV-proteaasinestäjillä ja paritapreviirilla/ritonaviirilla/

ombitasviirilla +/‑ dasabuviirilla tehtyjen tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että fosamprenaviirin/ritonaviirin samanaikainen anto paritapreviirin/ritonaviirin/

ombitasviirin +/‑ dasabuviirin kanssa todennäköisesti suurentaa paritapreviirin pitoisuuksia plasmassa CYP3A4-entsyymin eston ja suuremman ritonaviiriannoksen vuoksi.

Vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

RYTMIHÄIRIÖLÄÄKKEET

  

amiodaroni

bepridiili

kinidiini

flekainidi

propafenoni

amiodaroni: ↑ odotettavissa

bepridiili: ↑ odotettavissa

kinidiini: ↑ odotettavissa

(FPV/RTV inhiboi CYP3A4:ää)

flekainidi: ↑ odotettavissa propafenoni: ↑ odotettavissa

(RTV inhiboi CYP2D6:ta)

vasta-aiheisia (ks. kohta Vasta-aiheet). Vakavat ja/tai henkeä uhkaavat reaktiot mahdollisia, esim. sydämen rytmihäiriöt.

ERGOTJOHDANNAISET

dihydroergotamiini

ergotamiini

ergonoviini

metyyliergonoviini

dihydroergotamiini: ↑ odotettavissa

ergonoviini: ↑ odotettavissa

ergotamiini: ↑ odotettavissa

metyyliergonoviini: ↑ odotettavissa

(FPV/RTV inhiboi CYP3A4:ää)

vasta-aiheisia (ks. kohta Vasta-aiheet). Vakavat ja/tai henkeä uhkaavat reaktiot mahdollisia, esim. akuutti ergottoksisuus, johon kuuluu periferinen vasospasmi ja raajojen ja muiden kudosten iskemia.

SUOLEN LIIKKUVUUTTA LISÄÄVÄT LÄÄKEAINEET

sisapridi

sisapridi: ↑ odotettavissa

(FPV/RTV inhiboi CYP3A4:ää)

vasta-aiheinen (ks. kohta Vasta-aiheet). Vakavat ja/tai henkeä uhkaavat reaktiot mahdollisia, esim. sydämen rytmihäiriöt.

ANTIHISTAMIINIT (HISTAMIINI H1 RESEPTORIEN ANTAGONISTIT)

astemitsoli

terfenadiini

astemitsoli: ↑ odotettavissa

terfenadiini: ↑ odotettavissa

(FPV/RTV inhiboi CYP3A4:ää)

vasta-aiheisia (ks. kohta Vasta-aiheet). Vakavat ja/tai henkeä uhkaavat reaktiot mahdollisia, esim. sydämen rytmihäiriöt.

NEUROLEPTIT

  

pimotsidi

pimotsidi: ↑ odotettavissa

(FPV/RTV inhiboi CYP3A4:ää)

vasta-aiheinen (ks. kohta Vasta-aiheet). Vakavat ja/tai henkeä uhkaavat reaktiot mahdollisia, esim. sydämen rytmihäiriöt.

ANTIPSYKOOTIT

ketiapiini

ketiapiinin pitoisuuksien odotetaan nousevan Telzirin aiheuttaman CYP3A-inhibition seurauksena

Telzirin ja ketiapiinin samanaikainen annostelu on vasta-aiheista, sillä se voi lisätä ketiapiiniin liittyvää toksisuutta. Kohonneet ketiapiinin pitoisuudet plasmassa voivat johtaa koomaan.

lurasidoni

Ei FPV/RTV yhteisvaikutustutkimuksia

lurasidoni: ↑ odotettavissa

(CYP3A-inhibitio)

Fosamprenaviirin/ritonaviirin samanaikainen annostelu lurasidonin kanssa on vasta-aiheista lurasidoniin liittyvien, mahdollisten vakavien ja/tai henkeä uhkaavien, reaktioiden takia (ks.kohta 4.3).

INFEKTIOT

  

bakteerilääkkeet:

  

klaritromysiini

Tutkimukset tehty amprenaviirilla

Ei FPV/RTV yhteisvaikutustutkimuksia

klaritromysiini: lievää ↑ odotettavissa

(CYP3A4 inhibitio)

Käytä varoen.

erytromysiini

ei yhteisvaikutustutkimuksia

erytromysiini: ↑ odotettavissa

(FPV/RTV inhiboi CYP3A4:ää)

Käytä varoen.

mykobakteerilääkkeet:

  

rifabutiini

150 mg joka toinen päivä

rifabutiini: Cmax ↓ 14 %*

rifabutiini: AUC (0-48) ↔*

25-O-desasetyylirifabutiini: Cmax ↑ 6-kertainen*

25-O- desasetyylirifabutiini: AUC (0-48) ↑ 11-kertainen*

*verrattuna rifabutiiniin 300 mg kerran vuorokaudessa.

Amprenaviirialtistus muuttumaton verrattuna kokemusperäiseen tietoon.

(CYP3A4 induktio/inhibitio)

25-O-desasetyylirifabutiinin (aktiivinen metaboliitti) pitoisuuden lisääntyminen voi johtaa rifabutiiniin liittyvien haittavaikutusten, erityisesti uveiitin, lisääntymiseen.

Tavanomaista rifabutiiniannosta suositellaan pienennettäväksi 75 % (ts. annokseen 150 mg joka toinen päivä). Annosta voi olla tarpeen pienentää tästäkin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

rifampisiini

600 mg kerran vuorokaudessa

(amprenaviiri ilman ritonaviiria)

ei FPV/RTV yhteisvaikutustutkimuksia

amprenaviiri: AUC ↓ 82 %

huomattavaa ↓ APV odotettavissa

(rifampisiini indusoi CYP3A4:ää)

vasta-aiheinen (ks. kohta Vasta-aiheet)

Amrenaviirin AUC:n pienentyminen voi johtaa hoidon virologiseen epäonnistumiseen ja resistenssin kehittymiseen. Kun pienentynyttä altistusta pyrittiin korjaamaan lisäämällä muiden proteaasi-inhibiitorien annoksia ritonaviirin avulla, maksareaktioiden esiintyvyys oli suuri.

sienilääkkeet:

  

ketokonatsoli

200 mg kerran vuorokaudessa 4 vrk:n ajan

itrakonatsoli

ei yhteisvaikutustutkimuksia

ketokonatsoli: Cmax ↑ 25 % ketokonatsoli: AUC ↑ 2.69‑kertainen.

amprenaviiri: Cmax

amprenaviiri AUC ↔

amprenaviiri: Cmin

itrakonatsoli: ↑ odotettavissa

(FPV/RTV inhiboi CYP3A4:ää)

Suuria ketokonatsoli- tai itrakonatsoliannoksia (> 200 mg/vrk) ei suositella

ANTASIDIT, HISTAMIINI H2 RESEPTORISALPAAJAT JA PROTONIPUMPUN ESTÄJÄT

Yksi 30 ml annos antasidisuspensiota (vastaten 3,6 g aluminiumhydroksidia ja 1,9 g magnesium-hydroksidia)

(Telzir yksi 1 400 mg annos)

ranitidiini

yksi 300 mg annos

(yksi Telzir 1 400 mg annos)

esomepratsoli 20 mg kerran vuorokaudessa

amprenaviiri: Cmax ↓ 35 %

amprenaviiri: AUC ↓ 18 %

amprenaviiri: Cmin (C12h) ↔

amprenaviiri: Cmax ↓ 51 %

amprenaviiri: AUC ↓ 30 %

amprenaviiri: Cmin (C12h) ↔

amprenaviiri: Cmax

amprenaviiri: AUC ↔

amprenaviiri: Cmin (C12h) ↔

(mahan pH:n nousu)

Antasidien, protonipumpun estäjien ja histamiini h2-reseptiorinsalpaajien kanssa ei tarvita annosmuutoksia.

EPILEPSIALÄÄKKEET

  

fenytoiini

300 mg kerran vuorokaudessa

fenytoiini: Cmax ↓ 20 %

fenytoiini: AUC ↓ 22 %

fenytoiini: Cmin ↓ 29 %

(FPV/RTV indusoi CYP3A4:ää jonkin verran)

amprenaviiri: Cmax

amprenaviiri: AUC ↑ 20 %

amprenaviiri: Cmin ↑ 19 %

Suositellaan, että fenytoiinin pitoisuuksia plasmassa seurataan ja fenytoiiniannosta nostetaan tarvittaessa.

fenobarbitaali

karbamatsepiini

ei yhteisvaikutustutkimuksia

amprenaviiri: ↓ odotettavissa

(lievä CYP3A4 induktio)

Käytä varoen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

lidokaiini

(systeeminen)

ei yhteisvaikutustutkimuksia

lidokaiini: ↑ odotettavissa

(FPV/RTV inhiboi CYP3A4:ää)

Yhteiskäyttöä ei suositella. Se voi aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

halofantriini

ei yhteisvaikutustutkimuksia

halofantriini: ↑ odotettavissa

(FPV/RTV inhiboi CYP3A4:ää)

Yhteiskäyttöä ei suositella. Se voi aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

PDE5- ESTÄJÄT

sildenafiili

vardenafiili

tadalafiili

ei yhteisvaikutustutkimuksia

PDE5-estäjät: ↑ odotettavissa

(FPV/RTV inhiboi CYP3A4:ää)

Yhteiskäyttöä ei suositella. Se voi johtaa PDE5-estäjiin liittyvien haittojen lisääntymiseen, mm. hypotensioon, näköhäiriöihin ja priapismiin (ks. PDE5-inhibiittorien valmiseyhteenvetoja). Potilaita tulee varoittaa näistä haittavaikutuksista, kun PDE5-inhibiittoreita käytetään Telzirin/ritonaviirin kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.) Huom: Telzirin ja pienen ritonaviiriannoksen käyttö pulmonaalihypertension hoitoon käytetyn sildenafiilin kanssa on kontraindisoitua (ks. kohta Vasta-aiheet).

HENGITETTÄVÄT/ NENÄN KAUTTA ANNOSTELTAVAT STEROIDIT

flutikasonipropionaatti

50 µg intranasaalisesti 4 kertaa vuorokaudessa) 7 vrk ajan

(ritonaviiri 100 mg kapselit kahdesti vuorokaudessa 7 vrk ajan)

flutikasonipropionaatti: ↑

luonnolliset kortisolitasot: ↓ 86 %.

Suurten systeemisten flutikasonialtistusten vaikutuksia ritonaviirin pitoisuuksiin plasmassa ei tunneta.

Vaikutukset voivat olla suurempia silloin, kun flutikasoni annostellaan hengittämällä.

(FPV/RTV inhiboi CYP3A4:ää)

Yhteiskäyttöä ei suositella elleivät hoidon mahdolliset hyödyt ole suurempia kuin systeemisten kortikosteroidivaikutusten vaara (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). On harkittava glukokortikoidi-annoksen pienentämistä ja paikallisten ja systeemisten vaikutusten tarkkaa seurantaa tai lääkkeen vaihtamista sellaiseen glukokortikoidiin, joka ei ole CYP3A4:n substraatti (esim. beklometasoni). Jos glukokortikoidihoito lopetetaan, annosta on ehkä pienennettävä vähitellen pitemmän ajan kuluessa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

ADRENERGISET ALFA 1-RESEPTORIANTAGONISTIT

alfutsosiini

Alfutsosiinipitoisuudet voivat nousta, mikä voi aiheuttaa hypotensiota. Yhteisvaikutuksen mekanismi on fosamprenaviirin/

ritonaviirin aiheuttama CYP3A4:n esto.

Telzirin/ritonaviirin käyttö samanaikaisesti alfutsosiinin kanssa on kontraindisoitua (ks. kohta Vasta-aiheet).

ROHDOSVALMISTEET

  

mäkikuisma (Hypericum perforatum)

amprenaviiri: ↓ odotettavissa

(Mäkikuisma indusoi CYP3A4:ää)

Mäkikuismaa sisältäviä rohdosvalmisteita ei pidä käyttää Telzirin kanssa (ks. kohta Vasta-aiheet). Jos potilas käyttää jo mäkikuismaa, tarkista amprenaviiri-, ritonaviiri- ja HIV RNA-tasot ja lopeta mäkikuisma. Amprenaviiri- ja ritonaviiripitoisuudet voivat nousta, kun mäkikuisma lopetetaan. Pitoisuuksien nousu voi jatkua vähintään 2 viikkoa mäkikuisman lopettamisesta.

HMG‑CoA-REDUKTAASIN ESTÄJÄT

lovastatiini

simvastatiini

ei yhteisvaikutustutkimuksia

lovastatiini: ↑ odotettavissa

simvastatiini: ↑ odotettavissa

(FPV/RTV inhiboi CYP3A4:ää)

Vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet)

HMG‑CoA-reduktaasin estäjien pitoisuuksien nousu voi aiheuttaa myopatiaa, myös rabdomyolyysiä. Pravastatiinia tai fluvastatiinia suositellaan, koska niiden metabolia ei ole riippuvaista CYP 3A4:stä ja niillä ei oleteta olevan yhteisvaikutuksia proteaasi-inhibiittoreiden kanssa.

atorvastatiini

10 mg kerran vuorokaudessa 4 vrk ajan

atorvastatiini: Cmax ↑ 184 %

atorvastatiini: AUC ↑ 153 %

atorvastatiini: Cmin ↑ 73 %

amprenaviiri: Cmax

amprenaviiri: AUC ↔

amprenaviiri: Cmin

(FPV/RTV inhiboi CYP3A4:ää)

On käytettävä korkeintaan 20 mg/vrk atorvastatiiniannoksia ja seurattava atorvastatiinitoksisuutta tarkoin.

IMMUNOSUPPRESSIIVIT

  

siklosporiini

rapamysiini

takrolimuusi

ei yhteisvaikutustutkimuksia

siklosporiini: ↑ odotettavissa

rapamysiini: ↑ odotettavissa

takrolimuusi: ↑ odotettavissa

(FPV/RTV inhiboi CYP3A4:ää)

Suositellaan, että immunosupressiivien pitoisuuksia seurataan usein, kunnes tasot ovat vakiintuneet (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

BENTSODIATSEPIINIT

  

midatsolaami

ei yhteisvaikutustutkimuksia

midatsolaami: ↑ odotettavissa (parenteraalisella midatsolaamilla 3‑4‑kertainen)

Muista proteaasi-inhibiittoreista olevan tiedon perusteella midatsolaamin pitoisuuksien plasmassa odotetaan olevan merkittävästi korkeampia, kun midatsolaami annostellaan suun kautta.

(FPV/RTV inhiboi CYP3A4:ää)

Telziriä/ritonaviiriä ei pidä antaa samanaikaisesti suun kautta annosteltavan midatsolaamin kanssa (ks. kohta Vasta-aiheet). On noudatettava varovaisuutta, kun annetaan parenteraalista midatsolaamia samanaikaisesti Telzirin/ritonaviirin kanssa.

Jos Telziriä/ritonaviiriä annetaan samanaikaisesti parenteraalisen midatsolaamin kanssa, tämä tulisi tehdä tehostetun valvonnan yksikössä tai vastaavissa olosuhteissa, jotka varmistavat tarkan kliinisen seurannan ja lääketieteellisen hoidon hengityssalpauksen ja/tai pidentyneen sedaation varalle. Midtsolaamiannoksen tarkistamista on harkittava, varsinkin, jos annetaan useampia kuin yksi annos.

TRISYKLISET ANTIDEPRESSIIVIT

  

desipramiini

nortriptyliini

ei yhteisvaikutustutkimuksia

trisykliset antidepressiivit: ↑ odotettavissa

(RTV inhiboi CYP2D6:ta jossain määrin)

Trisyklisten antidepressiivien terapeuttisten ja haitallisten vaikutusten tarkkaa seurantaa suositellaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

OPIOIDIT

  

metadoni

≤ 200 mg kerran vuorokaudessa

(R-) metadoni: Cmax

21 %

(R-) metadoni: AUC ↓ 18 %

(FPV/RTV indusoi CYP:tä)

(R-)metadonin (aktiivinen enantiomeeri) pitoisuuden laskulla ei oleteta olevan kliinistä merkitystä. Varotoimenpiteenä potilaita on seurattava mahdollisten vieroitusoireiden varalta.

ORAALISET ANTIKOAGULANTIT

  

varfariini

muut oraaliset antikoagulantit

ei yhteisvaikutustutkimuksia

antitromboottinen vaikutus mahdollisesti ↓ tai ↑

(RTV indusoi ja/tai inhiboi CYP2C9:ää)

INR-arvon (International Normalized Ratio) tehostettua seurantaa suositellaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

ORAALISET EHKÄISYVALMISTEET

  

etinyyliestradioli 0,035 mg/ noretisteroni 0,5 mg kerran vuorokaudessa

etinyyliestradioli: Cmax ↓ 28 %

etinyyliestradioli: AUC ↓ 37 %

noretisteroni: Cmax ↓ 38 %

noretisteroni: AUC ↓ 34 %

noretisteroni: Cmin ↓ 26 %

(FPV/RTV indusoi CYP3A4:ää)

amprenaviiri: Cmax ↔*

amprenaviiri: AUC ↔*

amprenaviiri: Cmin ↔*

* verrattuna aiempaantietoon

ritonaviiri: Cmax ↑ 63 %*

ritonaviiri: AUC ↑ 45 %*

* verrattuna aiempaantietoon

Joillakin potilailla maksan transaminaasiarvot nousivat kliinisesti merkitsevästi.

Vaihtoehtoisia ei-hormonaalisia ehkäisykeinoja suositellaan hedelmällisessä iässä oleville naisille (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

SELEKTIIVISET SEROTONIININ TAKAISNOTON ESTÄJÄT (SSRI:t)

paroksetiini

20 mg kerran vuorokaudessa

paroksetiini: Cmax ↓ 51 %

paroksetiini: AUC ↓ 55 %

amprenaviiri: Cmax ↔*

amprenaviiri: AUC ↔*

amprenaviiri: Cmin ↔*

* verrattuna aiempaantietoon

Mekanismia ei tunneta.

Paroksetiiniannoksen titraamista antidepressiivivaikutuksen kliinisen arvion perusteella suositellaan. Potilaita, joilla on vakaa hoitoannos paroksetiinia ja jotka aloittavat Telzirin ja ritonaviirin, on seurattava antidepressiivivasteen suhteen.

CYP3A4:n METABOLOIMAT ANTINEOPLASTISET LÄÄKEAINEET

esimerkkejä antineoplastisista lääkeaineista:

dasatinibi

nilotinibi

ibrutinibi

vinblastiini

everolimuusi

ei FPV/RTV yhteisvaikutustutkimuksia

dasatinibi: ↑ odotettavissa

nilotinibi: ↑ odotettavissa

ibrutinibi: ↑ odotettavissa

vinblastiini: ↑ odotettavissa

everolimuusi: ↑ odotettavissa

(CYP3A4 inhibitio)

CYP3A4:n metaboloimien antineoplastisten lääkeaineiden pitoisuudet plasmassa saattavat suurentua, kun ne annostellaan samanaikaisesti fosamprenaviirin/ritonaviirin kanssa. Tämä voi lisätä näihin antineoplastisiin lääkeaineisiin useimmiten liittettyjen haittavaikutusten

riskiä. Mikäli CYP3A4:n metaboloimia antineoplastisia lääkeaineita annostellaan samanaikaisesti, ole hyvä ja tutustu näiden lääkeaineiden valmisteyhteenvetoihin.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Kun raskaana olevan naisen HIV-infektiota päätetään hoitaa antiretroviruslääkkeillä ja näin vähentää vertikaalisen tartunnan riskiä vastasyntyneelle, on otettava huomioon sekä eläinkokeista kertynyt tutkimustieto (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta), että kliininen kokemus raskaana olevien naisten hoidosta.

On vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) fosamprenaviirin käytöstä raskaana olevilla naisille. On osoitettu, että amprenaviiri läpäisee ihmisen istukan.

Eläinkokeissa, joissa systeeminen plasma-altistus (AUC) amprenaviirille oli alempi kuin terapeuttinen altistus potilailla, jotka saavat Telziriä, havaittiin kehitystoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ottaen huomioon lisääntymistoksisuuskokeiden alhainen altistus, Telzirin kehitystoksisuutta ei ole täysin selvitetty.

Telziriä tulee käyttää raskauden aikana vain jos mahdollinen hyöty oikeuttaa sikiölle mahdollisesti koituvan riskin.

Imetys

Amprenaviiriin liittyviä aineosia havaittiin rotan maidossa, mutta ei tiedetä erittyykö amprenaviiri äidinmaitoon. Rotanpoikasissa, jotka altistuivat ennen ja jälkeen syntymän amprenaviirille ja fosamprenaviirille, havaittiin kehitystoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

On suositeltavaa, että HIV-infektion saaneet naiset eivät imetä lapsiaan HIV-tartunnan välttämiseksi.

Hedelmällisyys

Tietoja fosamprenaviirin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Rotilla ei havaittu merkittäviä vaikutuksia hedelmällisyydessä tai lisääntymiskäyttäytymisessä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia Telzirin + ritonaviirin vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. On huomioitava Telzirin haittavaikutusprofiili, kun arvioidaan potilaan kykyä ajaa autoa tai käyttää koneita (ks. kohta Haittavaikutukset).

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Haittavaikutusprofiili oli samanlainen kaikissa aikuistutkimuksissa: sekä potilailla, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä (APV30002, ESS100732) että aikaisemmin proteaasi-inhibiittorihoitoa saaneilla potilailla (kahdesti vuorokaudessa annostelu, APV30003). Turvallisuustietoa on yhteensä 864:stä näissä kolmessa tutkimuksessa fosamprenaviiri/ritonaviiriyhdistelmälle altistuneesta potilaasta.

Yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia (> 5 %:lla hoidetuista aikuispotilaista) fosamprenaviiri/ritonaviiriyhdistelmällä olivat ruoansulatuselimistön reaktiot (pahoinvointi, ripuli, mahakivut ja oksentelu) ja päänsärky. Useimmat fosamprenaviiri/ritonaviiriyhdistelmään liittyvät haittavaikutukset olivat lieviä tai kohtalaisia, ne alkoivat hoidon aikaisessa vaiheessa ja rajoittivat hoitoa vain harvoin. Vakavampia haittavaikutuksia, kuten vakavia ihottumia ja maksan aminotransferaasiarvojen kohoamista on myös raportoitu (vrt. kohtaa Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus).

Taulukoitu yhteenveto haittavaikutuksista

Haittavaikutukset luetellaan MeDRA-järjestelmän mukaisesti kohde-elimittäin ja ilmaantuvuuden mukaan. Ilmaantuvuudet määritetään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) tai hyvin harvinainen (< 1/10 000) tai ei tiedossa.

Alla esitettyjen haittojen esiintyvyydet perustuvat sekä kliinisistä tutkimuksista että kliinisestä käytöstä saatuihin tietoihin.

Suurin osa alla luetelluista haitoista on kolmesta suuresta aikuisilla tehdystä kliinisestä tutkimuksesta.

Mukaan otettiin vähintään kohtalaisen voimakkaat haitat (luokka 2 tai enemmän), joita oli vähintään 1 %:lla potilaista ja joiden tutkijat arvioivat liittyvän tutkimuksissa käytettyyn lääkeaineeseen.

kohde-elinhaittavaikutusilmaantuvuus
hermostopäänsärky, huimaus, suun parestesiayleinen
ruoansulatuselimistöripulihyvin yleinen
löysä uloste, pahoinvointi, oksentelu, mahakivutyleinen
iho ja ihonalainen kudosStevens-Johnsonin oireyhtymäharvinainen
angioödeemamelko harvinainen
ihottuma (ks. alla kohta "Ihottuma/ihoreaktiot"yleinen
yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitatväsymysyleinen
tutkimuksetkohonneet veren kolesteroliarvothyvin yleinen
kohonneet veren triglyseridiarvotyleinen
kohonneet aminotranseraasiarvotyleinen
kohonneet aspartaattiaminotransferaasiarvotyleinen
kohonneet lipaasiarvotyleinen

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Ihottuma/ihoreaktiot: eryteemaa tai makulopapulaarista ihottumaa, johon liittyy tai ei liity kutinaa, voi ilmaantua hoidon aikana. Ihottuma menee tavallisesti ohi itsestään ilman että fosamprenaviiri + ritonaviiri ‑hoito joudutaan lopettamaan.

Vaikeat tai henkeä uhkaavat iho-reaktiot, mukaan lukien Stevens-Johnsonin syndrooma, ovat harvinaisia. Fosamprenaviiri + ritonaviiri ‑hoito on ehdottomasti lopetettava, jos potilaalle ilmaantuu vaikea ihottuma tai jos lievään tai kohtalaiseen ihottumaan liittyy systeemisiä tai limakalvo-oireita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Poikkeamat laboratoriokokeissa: fosamprenaviiri + ritonaviirihoitoon mahdollisesti liittyviä laboratorioarvojen poikkeamia (luokka 3 tai 4), joita on raportoitu vähintään 1 %:lla aikuispotilaista olivat: kohonneet ALAT (yleinen), ASAT (yleinen), seerumin lipaasiarvot (yleinen) ja triglyseridit (yleinen).

Metaboliset parametrit: paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Rabdomyolyysi: kreatiinikinaasin (CK) nousua, myalgiaa, myosiittia ja joskus harvoin rabdomyolyysiä on raportoitu proteaasi-inhibiittorihoidon yhteydessä, varsinkin, kun niitä on käytetty yhdessä nukleosidianalogien kanssa.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä: jos HIV-potilaalla on vaikea immuunivajaus antiretroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoa (CART) aloitettaessa, hänelle voi kehittyä oireettomien tai piilevien opportunististen infektioiden aiheuttama tulehdusreaktio. Autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tauti ja autoimmuunihepatiitti) on myös raportoitu. Niiden raportoitu ilmaantumisaika on kuitenkin vaihtelevampi, ja näitä tapahtumia voi esiintyä useita kuukausia hoidon alkamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Osteonekroosi: osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä, edennyt HIV-infektio tai pitkäaikainen CART. Tapausten esiintymistiheyttä ei tunneta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Lapset / muut erityisryhmät

Lapset ja nuoret: lapsia ja nuoria koskeva haittavaikutusprofiili perustuu kahden kliinisen tutkimuksen (APV29005 viikon 24 tiedot ja APV20003 viikon 168 tiedot [lopulliset tiedot]) yhdistettyihin tietoihin. Näissä tutkimuksissa 158 HIV-1-infektoitunutta 2−18 -vuotiasta sai fosamprenaviiria ja ritonaviiria taustalla olevan nukleosidisen käänteiskopiojaentsyyminestäjän kanssa (ks. kohdasta Farmakodynamiikka lisätietoa eri ikäryhmien annoksista). 79 % potilaista sai lääkitystä yli 48 viikon ajan.

Kaiken kaikkiaan turvallisuusprofiili näillä 158 lapsella ja nuorella oli samanlainen kuin aikuisilla. Oksentelua esiintyi useammin pediatristen potilaiden keskuudessa. Lääkkeiden aiheuttamat haittavaikutukset olivat yleisempiä tutkimuksessa APV20003 (57 %), jossa potilaat saivat fosamprenaviiri/ritonaviiria kerran vuorokaudessa, kuin tutkimuksessa APV29005 (33 %), jossa potilaat saivat fosamprenaviiri/ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa.

Uusia turvallisuuteen liittyviä aiheita ei havaittu tutkimusten APV29005 tai APV20002 viikon 48 tietojen analyyseistä, joissa 54 potilasta iältään 4 viikosta alle kahteen vuoteen sai fosamprenaviiria ja ritonaviiria taustalla olevan nukleosidikäänteiskopioijaentsyyminestäjän kanssa kahdesti päivässä ja 5 potilasta sai vain yhden annoksen fosamprenaviiria ritonavirin kanssa tai ilman.

Hemofiliapotilaat: hemofiliaa sairastavilla potilailla, jotka saavat antiretroviraalisia proteaasi-inhibiittoreita, on raportoitu lisääntynyttä spontaania verenvuotoa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

FI-00034 Fimea

Yliannostus

Telzirille ei tunneta vasta-ainetta. Ei tiedetä poistuuko amprenaviiri elimistöstä peritoneaalidialyysillä tai hemodialyysillä. Jos potilas saa yliannoksen fosamprenaviiria, häntä on tarkkailtava mahdollisen toksisuuden varalta (ks. kohta Haittavaikutukset) ja tarvittaessa annettava tavanomaista oireenmukaista hoitoa.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: systeemisesti käytettävät antiviraalit, proteaasi-inhibiittori, ATC-koodi: J05AE07

Vaikutusmekanismi

Fosamprenaviirilla havaittava in vitro antiviraalinen vaikutus johtuu siinä olevista amprenaviirijäämistä. Amprenaviiri on HIV-1:n proteaasin kompetetiivinen inhibiittori. Amprenaviiri sitoutuu HIV-1:n proteaasin aktiiviseen kohtaan ja estää siten viruksen gag ja gag-pol polyproteiinien prekursorien muokkaamisen, minkä johdosta muodostuvat viruspartikkelit ovat kypsymättömiä ja ei-tartuttavia.

Kun 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria annostellaan kahdesti vuorokaudessa, saavutetaan amprenaviiripitoisuuksia plasmassa (tutkimuksen APV30003 tulokset potilaista, jotka olivat saaneet aikaisempaa antiretroviruslääkitystä), jotka vastaavat proteiinien suhteen mukautettuja mediaani suhdelukuja Cmin/IC50 21,7 (vaihteluväli 1,19 – 240) ja Cmin/IC95 3,21 (vaihteluväli 0,26–30,0).

Antiviraalinen teho in vitro

Amprenaviirin antiviraalista vaikutusta in vitro HIV-1 IIIB:tä vastaan arvioitiin käyttämällä sekä akuutisti ja kroonisesti infektoituja lymfoblastisolulinjoja (MT-4, CEM-CCRF, H9) että perifeerisiä veren lymfosyyttejä. Pitoisuus, jolla amprenaviiri esti 50 %:sti viruksen lisääntymistä (IC50) oli välillä 0,012–0,08 µM akuutisti infektoiduissa soluissa ja 0,41µM kroonisesti infektoiduissa soluissa (1 µM = 0,50 µg/ml). HIV-1 virusta vastaan kohdistuvan in vitro vaikutuksen ja ihmisessä tapahtuvan HIV-1:n replikaation eston välistä yhteyttä ei ole määritetty.

Resistenssi

In vivo

a) Potilaat, jotka eivät ole aikaisemmin saaneet antiretroviraalista lääkitystä tai proteaasi-inhibiittoreita

Useita eri lääkeyhdistelmiä on tutkittu amprenaviirin/fosamprenaviirin kehitysohjelmissa sekä annosteltuna yhdessä ritonaviirin kanssa että ilman ritonaviiria. Kun näytteitä virologisista epäonnistumisista kaikista eri lääkeyhdistelmistä analysoitiin, havaittiin neljä pääasiallista resistenssinkehittymisreittiä: V32I+I47V, I50V, I54L/M ja I84V. Myös seuraavat havaitut mutaatiot voivat vaikuttaa resistenssin kehittymiseen: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V ja I93L.

Kun aikuispotilaat, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviraalista lääkitystä, saivat nykyisin hyväksyttyjä annoksia fosamprenaviiria/ritonaviiria, kuten muillakin ritonaviirilla tehostetuilla proteaasi-inhibiittorihoidoilla, kuvattuja mutaatioita havaittiin harvoin. Kuudellatoista 434:stä potilaasta, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä, ja jotka saivat 700 mg fosamprenaviiria / 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa tutkimuksessa ESS100732, hoito epäonnistui virologisesti viikkoon 48 mennessä; 14 näytettä genotyypitettiin. Kolmessa 14:stä näytteestä oli proteaasiresistenttejä mutaatioita. Kolmessa näytteessä havaittiin yksi mutaatio kussakin: K20K/R, I54I/L ja I93I/L.

81 pediatrisesta potilaasta, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet proteaasi-inhibiittoreita ja joille annettiin fosamprenaviiri/ritonaviiria, 15 potilaan hoito epäonnistui virologisesti protokollan määritelmän mukaan 48 viikon aikana tutkimuksessa APV29005 ja 108 viikkon aikana tutkimuksessa APV20003. Hoidon aikana kehittyneitä huomattavia tai APV:iin liittyviä proteaasimutaatioita havaittiin kahden potilaan virusisolaateissa. Resistenssin muodostuminen oli samanlaista kuin aikuispotilailla.

b) Potilaat, jotka ovat aikaisemmin saaneet proteaasi-inhibiittoreita

Amprenaviiri

Tutkimuksessa PRO30017 aikuispotilaat, jotka olivat saaneet aikaisempaa proteaasi-inhibiittorihoitoa, saivat 600 mg amprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa; alatutkimuksessa A oli 80 potilasta ja alatutkimuksessa B 37 potilasta. Seuraavia mutaatioita kehittyi potilailla, joilla hoito epäonnistui virologisesti: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M ja I93L/M.

Fosamprenaviiri

Tutkimuksessa APV30003 ja sen jatkotutkimuksessa APV30005 aikuispotilaat, jotka olivat saaneet aikaisempaa proteaasi-inhibiittorihoitoa, saivat 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa (n = 107). Seuraavia mutaatioita kehittyi 96 viikon aikana potilailla, joilla hoito epäonnistui virologisesti: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V, ja L90M.

Pediatrisissa tutkimuksissa APV20003 ja APV29005, 77 aikaisemmin proteaasi-inhibiittoreita saanutta potilasta sai fosamprenaviiri/ritonaviiri – pohjaista hoitoa. 43 potilasta täytti tutkimuksen kriteerit hoidon virologiselle epäonnistumiselle 48 viikon aikana tutkimuksessa APV29005 ja 108 viikon aikana tutkimuksessa APV20003. Hoidon aikana kehittyneitä huomattavia tai APV:iin liittyviä proteaasimutaatioita havaittiin yhden APV29005 tutkimukseen osallistuneen potilaan ja kuuden APV20003 tutkimukseen osallistuneen potilaan virusisolaateissa. Mutaatioiden kehittymismallit olivat samanlaisia kuin aikaisemmin proteaasi-inhibiittoreita saaneilla aikuisilla, jotka saivat fosamprenaviiri/ritonaviiria.

Antiviraalinen aktiivisuus geno/fenotyyppiresistenssin mukaan

Genotyyppiresistenssitutkimukset

Amprenaviirin ja ritonaviirin tai fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmien aktiivisuutta potilailla, joilla on proteaasi-inhibiittoreille resistenttejä kantoja voidaan arvioida käyttämällä genotyyppitulkintamenetelmiä. Viimeisin (heinäkuu 2006) ANRS AC-11 algoritmi fosamprenaviirille ja ritonaviirille määrittää kannan olevan resistentti, jos siinä on mutaatiot V32I+I47A/V tai I50V tai ainakin neljä seuraavista mutaatioista: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V ja L90M. Näihin kantoihin liittyy lisääntynyt fenotyyppinen resistenssi fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmälle ja virologisen vasteen todennäköisyyden aleneminen (resistenssi). Johtopäätökset eri yksittäisten mutaatioiden tai niiden yhdistelmien merkityksestä muuttuvat, kun kertyy lisää tietoa ja sen vuoksi suositellaan, että resistenssitutkimusten tuloksia analysoitaessa perehdytään aina sen hetkisiin tulkintamalleihin.

Fenotyyppiresistenssitutkimukset

Amprenaviirin ja ritonaviirin tai fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmien aktiivisuutta potilailla, joilla on proteaasi-inhibiittoreille resistenttejä kantoja voidaan arvioida käyttämällä kliinisesti validoituja fenotyyppitulkintamenetelmiä yhdessä genotyyppitietojen kanssa. Resistenssitutkimuksia tekevät diagnostiikkayritykset ovat kehittäneet kliinisiä fenotyyppi raja-arvoja FPV/RTV:lle, joita voidaan käyttää resistenssitutkimusten tulosten tulkintaan.

Kliininen kokemus

Kliininen kokemus ritonaviirilla tehostetun fosamprenaviirin käytöstä perustuu pääosin kahteen avoimeen tutkimukseen. Toisessa tutkimuksessa oli potilaita, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretrovirushoitoa. (tutkimus ESS100732) ja toisessa potilaita, jotka olivat aikaisemmin saaneet antiretrovirushoitoa (APV30003). Kummassakin tutkimuksessa verrattiin fosamprenaviiri/ritonaviiri-yhdistelmää lopinaviiri/ritonaviiri-yhdistelmään.

Aikuispotilaat, jotka eivät ole aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä

Satunnaistetussa avoimessa tutkimuksessa (ESS100732 − KLEAN), potilailla, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä, fosamprenaviiri (700 mg) yhdessä pienen ritonaviiriannoksen (100 mg) kanssa kahdesti vuorokaudessa lääkeyhdistelmässä, jossa oli muuna lääkityksenä abakaviiri / lamivudiini (600 mg / 300 mg) yhdistelmätabletti kerran vuorokaudessa, oli yhtä tehokas 48 viikon hoidon aikana kuin lopinaviiri / ritonaviiri (400 mg / 100 mg) kahdesti vuorokaudessa yhdistelmässä abakaviirin / lamivudiinin (600 mg / 300 mg) kanssa.

Fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän samanvertaisuus lopinaviirin ja ritonaviirin kanssa osoitettiin niiden potilaiden osuutena, joilla plasman HIV-1-RNA laski alle 400 kopion/ml viikkoon 48 mennessä (tutkimuksen ensisijainen päätepiste). ITT (E)-populaatiossa tehdyn TLOVR (time to loss of virological response) -analyysin mukaan niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat tason < 400 kopiota/ml, oli 73 % (315 / 434) fosamprenaviiri- ja ritonaviiriryhmässä verrattuna 71 %:iin (317 / 444) potilaista, jotka saivat lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää, 95 % luottamusväli [‑4,84 %; 7,05 %].

Teho eri alaryhmissä kuvataan alla olevassa taulukossa.

Taulukko 1. Teho viikon 48 kohdalla tutkimuksessa ESS100732 (potilaat eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg x 2/vrk (n = 434)

LPV/RTV 400 mg/100 mg x 2/vrk (n = 444)

ITT-E-ryhmä TLOVR-analyysi

niiden potilaiden osuus, joilla HIV-1-RNA < 400 kopiota/ml

kaikki potilaat

72,5 %

71,4 %

lähtötilanteen HIV-1 RNA < 100 000 kopiota/ml

69,5 % (n = 197)

69,4 % (n = 209)

lähtötilanteen HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopiota/ml

75,1 % (n = 237)

73,2 % (n = 235)

 

niiden potilaiden osuus, joilla HIV-1-RNA < 50 kopiota/ml

kaikki potilaat

66 %

65 %

lähtötilanteen HIV-1 RNA < 100 000 kopiota/ml

67 % (n = 197)

64 % (n = 209)

lähtötilanteen HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopiota/ml

65 % (n = 237)

66 % (n = 235)

 

CD4-solujen määrän mediaani muutos lähtötilanteesta (solua/µl)

ITT-E-havaintoanalyysi

176 (n = 323)

191 (n = 336)

48 viikon hoitojakson jälkeen eurooppalaisten ja kanadalaisten tutkimuskeskusten potilaille annettiin mahdollisuus osallistua jatkotutkimukseen viikkoon 144 saakka jatkaen samaa hoitomallia kuin alkuperäisessä satunnaistamisessa. Vain 22 % alkuperäiseen KLEAN-tutkimukseen osallistuneista osallistui jatkotutkimukseen.

Teho kuvataan alla olevassa taulukossa.

Taulukko 2. Teho viikkojen 96 ja 144 kohdalla tutkimuksen ESS100732 jatkotutkimuksessa (potilaat eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg x 2/vrk (n = 105)

LPV/RTV 400 mg/100 mg x 2/vrk (n = 91)

ITT (Ext) ‑ryhmä

TLOVR-analyysi

niiden potilaiden osuus, joilla HIV-1 RNA < 400 kopiota/ml

viikko 96

93 %

87 %

viikko 144

83 %

70 %

 

niiden potilaiden osuus, joilla HIV-1-RNA < 50 kopiota/ml

viikko 96

85 %

75 %

viikko 144

73 %

60 %

ITT (Ext) havaintoanalyysi

CD4-solujen määrän mediaani muutos lähtötilanteesta (solua/µl)

viikko 96

292 (n = 100)

286 (n = 84)

viikko 144

300 (n = 87)

335 (n = 66)

Aikuispotilaat, jotka ovat saaneet aikaisemmin antiretroviruslääkitystä

Satunnaistetussa avoimessa tutkimuksessa (APV30003) potilailla, jotka olivat saaneet aikaisemmin proteaasi-inhibiittorihoitoa ja joilla hoito oli virologisesti epäonnistunut (vähemmän tai yhteensä kahdella proteaasi-inhibiittorilla) fosamprenaviiri + ritonaviiriyhdistelmä (700 mg / 100 mg kahdesti vuorokaudessa tai 1 400 mg/200 mg kerran vuorokaudessa) ei osoittautunut yhdenveroiseksi (non-inferiority) kuin lopinaviiri / ritonaviiri virustuotannon vähentämisessä, kun mittana käytettiin AAUCMB:tä (keskimääräisestä AUC:stä (Area Under the Curve) vähennetään plasman HIV-1 RNA ennen hoitoa) 48 viikon aikana (ensisijainen päätetapahtuma). Tulokset olivat paremmat lopinaviiri / ritonaviiriryhmässä, kuten alla on kuvattu.

Kaikilla tämän tutkimuksen potilailla aikaisempi proteaasi-inhibiittorihoitoyhdistelmä oli epäonnistunut (hoidon epäonnistumiseksi katsottiin se, ettei plasman HIV-1 RNA ‑arvo missään vaiheessa laskenut alle tason 1 000 kopiota/ml vähintään 12 viikon yhtäjaksoisen hoidon jälkeen tai se, että hoidon alussa suppressoitu HIV-1 RNA lisääntyi ≥ 1 000 kopioon/ml). Kuitenkin vain 65 % potilaista sai jotain proteaasi-inhibiittoriin pohjautuvaa hoitoa tutkimuksen alussa.

Tutkimukseen otetut potilaat olivat pääosin saaneet jonkin verran, mutta ei paljon, antiretroviruslääkitystä. Mediaani altistuminen nukleosidisille käänteiskopioijaentsyyminestäjille oli kestänyt 257 viikkoa fosamprenaviiria ja ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa saaneilla potilailla (79 %:lla oli ≥ 3 aikaisempaa nukleosidista käänteiskopioijaentsyyminestäjää = NRTI) ja 210 viikkoa potilailla, jotka saivat lopinaviiri/ritonaviiria (64 %:lla oli ≥ 3 aikaisempaa nukleosidista käänteiskopioijaentsyyminestäjää =NRTI). Mediaani altistuminen proteaasi-inhibiittoreille oli kestänyt 149 viikkoa potilailla, jotka saivat fosamprenaviiria ja ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa (49 % sai aiemmin ≥ 2 proteaasi-inhibiittoria) ja 130 viikkoa potilailla, jotka saivat lopinaviiria/ritonaviiria (40 % sai aiemmin ≥ 2 proteaasi-inhibiittoria).

Keskimääräiset AAUCMB:t (log10 kopiota/ml) ITT (E) ryhmässä (havaintoanalyysi) viikon 48 kohdalla (ensisijainen päätetapahtuma) ja muu teho alaryhmittäin esitetään alla olevassa taulukossa:

Taulukko 3. Teho viikon 48 kohdalla tutkimuksessa APV30003 ITT(E)-ryhmä (potilaat ovat saaneet aikaisemmin antiretroviruslääkitystä)

 

FPV/RTV x 2/vrk

(n=107)

LPV/RTV x 2/vrk

(n=103)

AAUCMB -havaintoanalyysi

keskiarvo (n)

keskiarvo (n)

kaikki potilaat

-1,53 (105)

-1,76 (103)

1 000–10 000 kopiota/ml

-1,53 (41)

-1,43 (43)

> 10 000–100 000 kopiota/ml

-1,59 (45)

-1,81 (46)

> 100 000 kopiota/ml

-1,38 (19)

-2,61 (14)

FPV/RTV x 2/vrk vs LPV/RTV x 2/vrk

AAUCMB keskim. muutos (97,5 % CI)

kaikki potilaat

0,244 (-0,047, 0,536)

1 000–10 000 kopiota/ml

-0,104 (-0,550, 0,342)

> 10 000–100 000 kopiota/ml

0,216 (-0,213, 0,664)

> 100 000 kopiota/ml

1,232 (0,512, 1,952)

AAUCMB-havaintoanalyysi

keskiarvo (n)

keskiarvo (n)

kaikki potilaat

-1,53 (105)

-1,76 (103)

CD4-solujen määrä < 50

-1,28 (7)

-2,45 (8)

≥ 50

-1,55 (98)

-1,70 (95)

< 200

-1,68 (32)

-2,07 (38)

≥ 200

-1,46 (73)

-1,58 (65)

GSS OBT:lle1 0

-1,42 (8)

-1,91 (4)

1

-1,30 (35)

-1,59 (23)

≥ 2

-1,68 (62)

-1,80 (76)

kaikki potilaat, RD=F-analyysi2

n (%)

n (%)

potilaat (%), joilla plasman HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml

49 (46 %)

52 (50 %)

potilaat (%), joilla plasman HIV-1 RNA < 400 kopiota/ml

62 (58 %)

63 (61 %)

potilaat, joilla plasman HIV-1 RNA muutos lähtötasosta > 1 log10

62 (58 %)

71 (69 %)

CD4 ‑solujen muutos (solua/μl) lähtötilanteesta

mediaani (n)

mediaani (n)

kaikki potilaat

81 (79)

91 (85)

Selitys: 1GSS OBT:lle: Genotypic Sensitivity Score optimoidulle muulle HIV-lääkitykselle (OBT, Optimized Background). GSS laskettiin käyttäen ANRS 2007 ohjeistusta. 2RD=F: Rebound or discontinuation equal failure -analyysi (rebound- tai hoidon keskeyttäminen vastaavat hoidon epäonnistumista) vastaa TLOVR-analyysiä (time to loss of virological response) käytetylle hoidolle: FPV/RTV x 2/vrk – fosamprenaviiri ja ritonaviiri kahdesti vuorokaudessa, LPV/RTV x 2/vrk – lopinaviiri / ritonaviiri kahdesti vuorokaudessa.

Taulukko 4. AAUCMB viikon 48 kohdalla genotyypin herkkyysasteikon mukaan (OBT) ja resistenssi FPV/RTV:le lähtötilanteessa

 

viikko 48 AAUCMB

(n)

genotyypin herkkyys asteikko (GSS) optimoidussa peruslääkehoidossa (OBT)

kaikki potilaat

herkkä FPV/RTV:lle

< 4 mutaatiota asteikolta

resistentti FPV/RTV:lle

≥ 4 mutaatiota asteikolta

0

-1,42 (8)

-1,83 (4)

-1,01 (4)

1

-1,30 (35)

-1,42 (29)

-0,69 (6)

≥ 2

-1,68 (62)

-1,76 (56)

-0,89 (6)

kaikki potilaat

-1,53 (105)

-1,65 (89)

-0,85 (16)

Kuten yllä esitetään, vain 16 potilaalla oli lähtötilanteessa virusta, joka oli resistentti FPV/RTV:lle ANRS-pisteytysasteikon mukaan. Tästä pienestä potilasryhmästä GSS-alaryhmittäin tehtyjä analyysejä on tulkittava varoen.

Ei ole olemassa tarpeeksi tietoa, että voitaisiin suositella fosamprenaviirin + ritonaviirin käyttöä potilailla, jotka ovat saaneet aikaisemmin paljon antiretroviraalista hoitoa.

Yli 6-vuotiaat lapset ja nuoret

Fosamprenaviiritabletteja ja -oraalisuspensiota yhdessä ritonaviirin kanssa yhdistelmänä NRTI-lääkkeiden kanssa on arvioitu lapsilla ja nuorilla, jotka eivät ole saaneet aikaisemmin proteaasi-inhibiittoreita sekä lapsilla ja nuorilla, jotka ovat saaneet niitä aikaisemmin. Saatu hyöty tässä ikäryhmässä on osoitettu pääasiassa tutkimuksessa APV29005. Tämä on avoin 48 viikon tutkimus, jossa arvioitiin kahdesti vuorokaudessa annostellun fosamprenaviirin ja ritonaviirin farmakokineettistä profiilia, turvallisuutta ja antiviraalista aktiivisuutta 2–18-vuotiailla potilailla, jotka joko ovat saaneet tai eivät ole saaneet aikaisemmin HIV 1 proteaasi-inhibiittorihoitoa. Alla esitetään viikkoon 48 mennessä saadut tulokset.

APV29005:een osallistuu 30 potilasta, jotka ovat iältään 6–11-vuotiaita (joista suurin osa sai fosamprenaviiria/ritonaviiria 18/3 mg/kg kahdesti vuorokaudessa tai aikuisten tablettiannostusta) ja 40 potilasta, jotka ovat iältään 12−18-vuotiaita (joista suurin osa sai aikuisten tablettiannostusta).

Taulukko 5. Lähtötilanne ja viikon 48 teho tutkimuksen APV29005 ITT(E) populaatiossa

 

6–11-vuotiaat potilaat

N=30

12–18-vuotiaat potilaat

N=40

Lähtötilanne

  

Antiretroviraalisen lääkityksen/proteaasi-inhibiittorien status, n (%)

  

Ei aiempaa antiretroviraalista lääkitystä

2 (7)

14 (35)

Antiretroviraalista lääkitystä saanut, mutta ei aiemmin proteaasi-inhibiittoreita

8 (27)

12 (30)

Proteaasi-inhibiittoireita saanut

20 (67)

14 (35)

Mediaani aiemman antiretroviraalisen lääkityksen pituus, viikot

  

NRTI

386

409

PI

253

209

Mediaani plasman HIV-1 RNA log10 kopiota/ml

4,6 (n=29)

4,7

>100 000 kopiota/ml, n (%)

9 (31)

13 (33)

Mediaani CD4 solua/mikrol

470

250

< 350 CD4 solua/mikrol, n (%)

10 (33)

27 (68)

Tehotulokset

  

Potilaat, joilla plasman HIV-1 RNA < 400 kopiota/ml, Snapshot-analyysi

16 (53 %)

25 (63 %)

Mediaani CD4 solumäärän (soluja/mikrol) muutos lähtötasosta, havaintoanalyysi

210 (n=21)

140 (n=35)

Tutkimuksen APV20003 tulokset tukevat näitä tuloksia, joskin tässä tutkimuksessa käytettiin eri annostusta kuin tutkimuksessa APV29005.

Farmakokinetiikka

Oraalisesti annosteltuna fosamprenaviiri hydrolysoituu nopeasti ja melkein kokonaan amprenaviiriksi ja epäorgaaniseksi fosfaatiksi ennen kuin se menee systeemiseen verenkiertoon. Fosamprenaviirin muuttuminen amprenaviiriksi näyttää tapahtuvat pääosin suolen epiteelissä.

Telzirin ja ritonaviirin samanaikaisen annon jälkeen amprenaviirin farmakokineettisiä ominaisuuksia on arvioitu sekä terveillä henkilöillä että HIV-infektoituneilla potilailla. Ryhmien välillä ei havaittu merkittäviä eroja.

Kun Telzir tabletteja ja oraalisuspensiota annettiin paastonneille henkilöille, niillä saatiin aikaan samanlaiset amprenaviirin AUC-arvot. Telzir oraalisuspensio sai aikaan 14 % korkeamman amprenaviiripitoisuuden Cmax plasmassa kuin tablettimuoto.

Imeytyminen

Fosamprenaviirikerta-annoksen jälkeen amprenaviirin huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan noin 2 tuntia lääkkeen ottamisesta. Fosamprenaviirin AUC-arvot ovat yleisesti ottaen alle 1 % havaituista amprenaviiriarvoista. Fosamprenaviirin absoluuttista hyötyosuutta ihmisellä ei ole selvitetty.

Kun fosamprenaviiria ja amprenaviiria annettiin useita samansuuruisia annoksia, saatiin suunnilleen samanlaiset AUC-arvot; fosamprenaviirin Cmax-arvot olivat kuitenkin noin 30 % alemmat ja Cmin-arvot 28 % korkeammat.

Ritonaviirin antaminen samanaikaisesti fosamprenaviirin kanssa kasvattaa amprenaviirin AUC:n noin kaksinkertaiseksi ja nostaa plasman Cτ,ss-arvon 4–6-kertaiseksi verrattuna arvoihin, joita saadaan, kun fosamprenaviiria annetaan yksinään.

Kun 700 mg fosamprenaviiria yhdessä 100 mg ritonaviirin kanssa kahdesti vuorokaudessa annettiin toistuvia oraalisia annoksia, amprenaviiri imeytyi nopeasti, keskimääräinen geometrinen (95 % luottamusväli) vakaan tilan amprenaviirihuippupitoisuus plasmassa (Cmax) oli 6,08 (5,38–6,86) µg/ml ja se saavutettiin noin 1,5 (0,75–5,0) tuntia lääkkeen ottamisesta (tmax). Keskimääräinen vakaan tilan amprenaviiriminimipitoisuus plasmassa (Cmin) oli 2,12 (1,77 – 2,54) µg/ml ja AUC0-tau oli 39,6 (34,5−45,3) h*µg/ml

Fosamprenaviiritablettien antaminen ruoan kanssa (vakioitu korkearasvapitoinen ateria: 967 kcal, 67 g rasvaa, 33 g proteiinia, 58 g hiilihydraatteja), ei muuttanut plasmassa olevan amprenaviirin farmakokinetiikkaa (Cmax, Tmax tai AUC0-) siitä, mitä se oli, kun tabletit annettiin paastonneille henkilöille. Telzir tabletit voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

Amprenaviirin antamiseen yhdessä greippimehun kanssa ei liittynyt kliinisesti merkittäviä muutoksia plasman amprenaviirin farmakokinetiikassa.

Jakautuminen

Amprenaviirin ilmeinen jakautumistilavuus Telzirin annostelun jälkeen on noin 430 l (6 l/kg olettaen henkilön painoksi 70 kg), mikä antaa ymmärtää, että jakautumistilavuus on suuri ja amprenaviiria imeytyy vapaasti systeemisen verenkierron ulkopuolisiin kudoksiin. Tämä arvo vähenee noin 40 %:lla, kun Telzir annetaan yhdessä ritonaviirin kanssa, todennäköisesti amprenaviirin lisääntyneen hyötyosuuden kautta.

In vitro tutkimuksissa amprenaviirin sitoutuminen proteiineihin on noin 90 %. Se sitoutuu happamaan alfa-1-glykoproteiiniin (AAG) ja albumiiniin, mutta sen affiniteetti on suurempi AAG:tä kohtaan. AAG-pitoisuuksien on osoitettu laskevan antiretroviraalisen hoidon aikana. Tämä muutos vähentää vaikuttavan aineen kokonaispitoisuutta plasmassa, mutta sitoutumattoman amprenaviirin, joka on aktiivinen osa, määrä on todennäköisesti muuttumaton.

Amprenaviiria pääsee selkäydinnesteeseen ihmisillä olemattoman vähän. Amprenaviiri näyttää penetroituvan siemennesteeseen, mutta pitoisuudet siemennesteessä ovat alhaisempia kuin plasmassa.

Biotransformaatio

Oraalisesti annosteltuna fosamprenaviiri hydrolysoituu nopeasti ja melkein täysin amprenaviiriksi ja epäorgaaniseksi fosfaatiksi, kun se imeytyy suolen epiteelin läpi. Amprenaviiri metaboloituu ensisijassa maksassa ja vähemmän kuin 1 % erittyy muuttumattomana virtsaan. Ensisijainen metabolia tapahtuu sytokromi P450 3A4-entsyymin välityksellä. Ritonaviiri estää amprenaviirin metaboliaa, estämällä CYP3A4:ää, minkä seurauksena amprenaviiripitoisuudet plasmassa kohoavat. Amprenaviiri on myös CYP3A4-entsyymin estäjä, joskin heikompi kuin ritonaviiri. Sen vuoksi lääkkeitä, jotka ovat CYP3A4:n indusoijia, estäjiä tai substraatteja, on käytettävä varoen, kun niitä annostellaan samanaikaisesti Telzir + ritonaviirin kanssa (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

Eliminaatio

Telzirin ottamisen jälkeen amprenaviirin puoliintumisaika on 7,7 tuntia. Kun Telziriä otetaan yhdessä ritonaviirin kanssa, amprenaviirin puoliintumisaika pitenee 15–23 tuntiin. Amprenaviirin ensisijainen eliminaatioreitti on metaboloituminen maksassa, alle 1 % erittyy muuttumattomana virtsaan. Ulosteeseen ei erity mitattavia määriä amprenaviiria. Noin 14 % amprenaviiriannoksesta on metaboliitteina virtsassa ja noin 75 % metaboliitteina ulosteessa.

Erityisryhmät

Lapset

Fosamprenaviirin farmakokinetiikkaa lapsilla selvittäneessä tutkimuksessa kahdeksan 12–18-vuotiasta potilasta sai aikuisten tavanomaista tablettiannosta 700 mg kahdesti vuorokaudessa (yhdessä 100 mg ritonaviirin kanssa). Verrattuna aiempaan aikuisväestöön, joka sai 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa, 12–18-vuotiailla potilailla plasman APV AUC(0-24) oli 20 % pienempi, Cmax oli 23 % alempi ja Cmin 20 % alempi. 6–11-vuotiailla potilailla (n = 9), jotka saivat fosamprenaviiria/ritonaviiria 18/3 mg/kg kahdesti vuorokaudessa, AUC(0-24) oli 26 % suurempi ja Cmax ja Cmin olivat vastaavat kuin aiemmalla aikuispopulaatiolla, jotka saivat fosamprenaviiria/ritonaviiria 700 mg/100 mg kahdesti vuorokaudessa.

APV20002 on 48 viikkoa kestävä faasin II avoin tutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida fosamprenaviirin farmakokinetiikkaa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja antiviraalista tehoa ritonaviirin kanssa ja ilman lapsipotilailla, jotka ovat 4 viikkoa - < 2 vuotta vanhoja. Verrattuna aiempaan aikuisväestöön, joka saa fosamprenaviiria ja ritonaviiria 700 mg/100 mg kahdesti vuorokaudessa, viiden lapsipotilaan alaryhmä, iältään 6 viikkoa - < 24 kuukautta, joka sai fosamprenaviiria/ritonaviiria 45/7 mg/kg kahdesti vuorokaudessa, osoitti, että huolimatta noin 5-kertaisista fosamprenaviiri/ritonaviiriannoksista mg/kg, plasman amprenaviiri AUC(0-τ) oli noin 48 % pienempi, Cmax 26 % alempi ja Cτ 29 % alempi lapsipotilailla. Annossuosituksia hyvin nuorille lapsille (alle 2‑vuotiaille) ei voida antaa eikä Telziriä yhdessä ritonaviirin kanssa suositella tälle potilasryhmälle (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Vanhukset

Fosamprenaviiri + ritonaviiri ‑yhdistelmän farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu yli 65-vuotiailla potilailla.

Munuaisten toimintahäiriö

Potilaita, joilla on munuaisten toimintahäiriö, ei ole tutkittu erikseen. Alle 1 % terapeuttisesta amprenaviiriannoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan. Myös ritonaviirin munuaispuhdistuma on olematonta; sen vuoksi munuaisten toimintahäiriöllä pitäisi olla vähäinen merkitys amprenaviirin + ritonaviirin eliminaatioon.

Maksan toimintahäiriö

Fosamprenaviiri muuttuu ihmisessä amprenaviiriksi. Amprenaviirin ja ritonaviirin pääasiallinen eliminaatioreitti on metaboloituminen maksassa.

Amprenaviirin farmakokinetiikkaa plasmassa arvioitiin 14 vuorokautta kestäneessä toistuvien annosten tutkimuksessa, jossa HIV-1-infektoituneita aikuispotilaita, joilla oli lievä, keskivaikea tai vaikea maksan toimintahäiriö ja jotka saivat fosamprenaviiria ritonaviirin kanssa, verrattiin vastaaviin verrokkeihin, joiden maksan toiminta oli normaali.

Potilailla, joilla oli lievä maksan toimintahäiriö (Child-Pugh asteikko 5–6), annostus 700 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa yhdessä harvemmin annetun ritonaviirin kanssa, 100 mg kerran vuorokaudessa, sai aikaan hieman korkeamman amprenaviiripitoisuuden plasmassa Cmax (17 %), hieman suuremman amprenaviirin AUC(0–12):n plasmassa (22 %), samanlaiset plasman kokonaisamprenaviiriarvot C12 ja noin 117 % korkeammat sitoutumattoman amprenaviirin C12-arvot kuin potilailla, joilla maksan toiminta on normaali ja jotka saavat tavanomaista fosamprenaviiri- ja ritonaviiriannostusta 700 mg / 100 mg kahdesti vuorokaudessa.

Potilailla, joilla on keskivaikea maksan toimintahäiriö (Child-Pugh asteikko 7–9), pienemmän annoksen 450 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja harvemmin annostellun 100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa arvioidaan saavan aikaan samanlaiset plasman amprenaviiri Cmax- ja AUC(0-12) arvot, mutta noin 35 % alemmat amprenaviirin kokonais- C12-arvot plasmassa ja noin 88 % korkeammat sitoutumattoman amprenaviirin C12-arvot kuin vastaavat arvot potilailla, joilla on normaali maksan toiminta ja jotka saavat tavanomaista annosta 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa. Arvioidut altistukset on johdettu ekstrapoloimalla tiedoista, jotka on saatu annettaessa 300 mg fosampenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa potilalle, joilla on kohtalainen maksan toimintahäiriö.

Potilaille, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö (Child-Pugh asteikko 10−13), alennettu annos 300 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja harvemmin annosteltu ritonaviiri, 100 mg kerran vuorokaudessa sai aikaan 19 % alemman plasman Cmax-arvon, 23 % pienemmän AUC:n (0-12) ja 38 % alemmat C12-arvot, mutta sitoutumattoman plasman amprenaviirin C12-arvot olivat samanlaiset kuin potilailla, joilla on normaali maksan toiminta ja jotka saivat tavanomaisen fosamprenaviiri/ritonaviiri-annoksen 700 mg/100 mg kahdesti vuorokaudessa. Vaikka ritonaviiri annosteltiin harvemmin, potilaille, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö, ritonaviirin Cmax-arvot olivat 64 % korkeammat, ritonaviirin AUC (0−24) oli 40 % suurempi ja ritonaviirin C12 oli 38 % korkeampi kuin potilailla, joilla on normaali maksan toiminta ja jotka saivat tavanomaisen fosamprenaviiri- ja ritonaviiriannoksen.

Potilaat, joilla oli lievä, keskivaikea tai vaikea maksan toimintahäiriö, sietivät yleensä fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää hyvin ja näillä annostuksilla haittavaikutusprofiilit ja kliiniset laboratorioarvot olivat samanlaiset kuin aikaisemmissa tutkimuksissa HIV-1-infektoituneilla potilailla, joilla on normaali maksan toiminta.

Raskaus

Amprenaviirin (APV) farmakokinetiikkaa tutkittiin raskaana olevilla naisilla, jotka saivat fosamprenaviiria/ritonaviiria 700 mg/100 mg kahdesti vuorokaudessa toisella (n=6) tai kolmannella (n=9) raskauskolmanneksella ja synnytyksen jälkeen. Amprenaviirialtistus oli 25–35 % pienempi raskauden aikana. Amprenaviirin Ctau-arvon geometrinen keskiarvo (95 % luottamusväli) oli toisella raskauskolmanneksella 1,31 (0,97; 1,77) µg/ml, kolmannella raskauskolmanneksella 1,34 (0,95; 1,89) µg/ml ja synnytyksen jälkeen 2,03 (1,46; 2,83) µg/ml. Nämä arvot olivat samaa luokkaa, kuin ei raskaana olevilla potilailla, jotka saivat samaa FPV/RTV-hoitoa.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toksisuus oli samanlaista kuin amprenaviirilla ja sitä ilmaantui plasman amprenaviirialtistuksilla, jotka olivat alempia kuin ihmisen altistus fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä käytettäessä suositeltuja annoksia.

Toistuvien annosten toksisuustutkimuksissa täysikasvuisilla rotilla ja koirilla fosamprenaviiri sai aikaan ruoansulatuskanavan häiriöitä (syljeneritystä, oksentelua ja löysiä tai nestemäisiä ulosteita) sekä maksamuutoksia (maksan painon nousua, seerumin maksaentsyymien aktiivisuuden lisääntymistä ja mikroskooppisia muutoksia, myös maksasolujen nekroosia). Toksisuus ei ollut voimakkaampaa hoidettaessa nuoria eläimiä verrattuna aikuisikäisiin, mutta annosvastekäyrä oli jyrkempi.

Fosamprenaviirilla ei ollut vaikutusta urosten hedelmällisyyteen rotilla tehdyissä lisääntymistoksisuuskokeissa. Naarasrotilla kantavien eläinten kohdun paino aleni 0–16 % suuria annoksia käytettäessä. Tämä johtuu todennäköisesti siitä, että keltarauhasten määrä ja implantaatioiden määrä kohdussa alenivat. Kantavilla rotilla ja kaneilla ei havaittu merkittäviä vaikutuksia alkion/sikiön kehityksessä. Abortteja oli kuitenkin enemmän. Kaneilla suurilla annoksilla aikaansaatu systeeminen altistus oli vain 0,3-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen korkeimmilla hoidollisilla annoksilla ja siten fosamprenaviirin kehitystoksisuutta ei ole täysin määritetty. Rotilla, jotka altistettiin ennen syntymää ja sen jälkeen fosamprenaviirille, poikasilla havaittiin fyysisen ja toiminnallisen kehityksen huononemista ja kasvun heikentymistä. Poikasten eloonjääminen oli vähäisempää. Lisäksi, kun pennut saavuttivat sukukypsyyden ja ne paritettiin, niillä havaittiin vähemmän implantaatioita kohdussa pentuetta kohden ja ne kantoivat pitempään.

Fosamprenaviiri ei ollut mutageeninen tai genotoksinen tavanomaisessa in vitro ja in vivo tutkimussarjassa. Hiirillä ja rotilla tehdyissä pitkäkestoisissa fosamprenaviiria koskevissa karsinogeenisuustutkimuksissa havaittiin maksasoluadenoomien ja maksasolukarsinoomien lisääntymistä hiirillä altistuksilla, jotka vastasivat 0,1–0,3-kertaisesti ihmisen altistuksia annoksella 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa. Rotilla havaittiin maksasoluadenoomien ja kilpirauhasen rakkulasoluadenoomien määrän lisääntymistä altistuksilla, jotka vastasivat 0,3–0,6 ‑kertaisesti ihmisen altistusta annoksella 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa. Jyrsijöillä havaittujen maksasolulöydösten merkitys ihmisille on epäselvä; kliinisissä tutkimuksissa tai kliinisessä käytössä ei ole saatu merkkejä siitä, että näillä löydöksillä olisi kliinistä merkitystä. Fosamprenaviirilla tehdyissä toistuvien annosten tutkimuksissa rotilla nähtiin vaikutuksia, jotka osoittivat maksaentsyymien induktiota, joka altistaa rotan kilpirauhasen kasvaimille. Kilpirauhaskasvainpotentiaalia pidetään lajispesifisenä. Näiden löydösten kliinistä merkitystä ei tiedetä. Vain rotilla havaittiin välisoluhyperplasiaa uroksilla altistuksilla, jotka vastasivat 0,5-kertaisesti ihmisen altistuksia ja naarailla kohdun limakalvon adenokarsinoomien määrän lisääntymistä altistuksilla, jotka vastasivat 1,1-kertaisesti ihmisen altistuksia. Limakalvolöydösten määrä oli hieman suurempi kuin verrokeilla, mutta normaalin naarasrottien esiintyvyyden puitteissa. Kohdun limakalvojen adenokarsinoomien merkitystä ihmisen kannalta ei tiedetä; kliinisissä tutkimuksissa tai kliinisessä käytössä ei ole saatu merkkejä siitä, että näillä löydöksillä olisi kliinistä merkitystä.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin:

mikrokiteinen selluloosa

kroskarmelloosinatrium

povidoni K30

magnesiumstearaatti

vedetön kolloidinen piidioksidi

Tabletin kalvopäällys:

hypromelloosi

titaanidioksidi (E171)

glyserolitriasetaatti

punainen rautaoksidi (E172)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TELZIR tabletti, kalvopäällysteinen
700 mg 60 kpl (617,09 €)

PF-selosteen tieto

HDPE-pullo, jossa on lapsiturvallinen polypropyleenikorkki. Purkissa on 60 tablettia.

Valmisteen kuvaus:

Kapselinmallinen kaksoiskupera kalvopäällysteinen tabletti on vaaleanpunainen ja siinä on merkintä GXLL7 toisella puolella.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

TELZIR tabletti, kalvopäällysteinen
700 mg 60 kpl

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

J05AE07

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

19.08.2022

Yhteystiedot

GLAXOSMITHKLINE OY
Piispansilta 9 A, PL 24
02231 Espoo


010 303 030
www.glaxosmithkline.fi