Vertaa PF-selostetta

MALARONE tabletti, kalvopäällysteinen 250/100 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi Malarone tabletti sisältää 250 mg atovakvonia ja 100 mg proguaniilihydrokloridia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti, kalvopäällysteinen

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Malarone on atovakvonin ja proguaniilihydrokloridin yhdistelmä, joka toimii veressä skitsontosidinä ja se tehoaa myös Plasmodium falciparum -maksaskitsoaatteihin. Sen käyttöaiheita ovat:

Plasmodium falciparum malarian ennaltaehkäisy.

Akuutin, komplisoitumattoman Plasmodium falciparum malarian hoito.

Koska Malarone tehoaa sekä lääkkeille herkkiin että lääkeresistentteihin P. falciparum -kantoihin, sitä suositellaan erityisesti P. falciparum malarian ennaltaehkäisyyn ja hoitoon alueilla, joilla patogeenit voivat olla resistenttejä muille malarialääkkeille.

On syytä huomioida viralliset ohjeet ja paikallinen tieto malarialääkeresistensseistä. Virallisia ohjeita ovat WHO:n ja julkisten terveydenhuoltoviranomaisten ohjeet.

Annostus ja antotapa

Antotapa

Päivittäinen annos otetaan joka päivä samaan aikaan, ruoan tai maitoa sisältävän juoman kanssa (edistää imeytymistä).

Jos potilaat eivät pysty ottamaan ruokaa, Malarone olisi silti otettava, vaikka systeeminen altistus atovakvonille jääkin pienemmäksi. Jos potilas oksentaa tunnin sisällä lääkkeen ottamisesta, lääkettä on otettava uusi annos.

Annostus

Ennaltaehkäisy:

Ennaltaehkäisy on

  • aloitettava 24 - 48 tuntia ennen saapumista malaria-endeemiselle alueelle.
  • Ennaltaehkäisevää lääkitystä on otettava koko alueella oleskelun ajan.
  • Lääkitystä on jatkettava 7 vrk alueelta poistumisen jälkeen.

Endeemisellä alueella asuvilla osittain immuuneilla henkilöillä Malaronen teho ja turvallisuus on osoitettu 12 viikkoa kestäneissä tutkimuksissa.

Kliinisissä tutkimuksissa keskimääräinen altistus ei-immuuneilla henkilöillä oli 27 päivää.

Annostus aikuisille

Yksi Malarone tabletti vuorokaudessa.

Malaronea ei suositella malarian ennaltaehkäisyyn alle 40 kiloa painaville. Malarone 62,5 mg/25 mg tabletteja suositellaan malarian ennaltaehkäisyyn henkilöille, jotka painavat < 40 kg.

Hoito:

Annostus aikuisille

Neljä Malarone tablettia yhtenä annoksena kolmena perättäisenä päivänä.

Annostus lapsille

10 - 20 kg: Yksi tabletti kolmena perättäisenä päivänä

21 - 30 kg: Kaksi tablettia yhtenä annoksena kolmena perättäisenä päivänä

31 - 40 kg: Kolme tablettia yhtenä annoksena kolmena perättäisenä päivänä.

> 40 kg: Annostus kuten aikuisille

Annostus iäkkäille

Farmakokineettisen tutkimuksen perusteella annosta ei tarvitse muuttaa vanhuksille (ks. kohta Farmakokinetiikka.).

Annostus potilaille, joiden maksan toiminta on heikentynyt

Farmakokineettisen tutkimuksen perusteella annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joiden maksan toiminta on heikentynyt vähän tai kohtalaisesti. Vaikka tutkimuksia ei ole tehty potilailla, joiden maksan toiminta on voimakkaasti heikentynyt, erityisvaroituksia tai annosten muuttamista ei katsota tarpeelliseksi (ks. kohta Farmakokinetiikka.).

Annostus potilaille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt

Farmakokineettisten tutkimusten perusteella annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joiden munuaisten toiminta on lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt. Potilaille, joiden munuaisten toiminta on vakavasti heikentynyt (glomerulussuodosnopeus < 30 ml/min) Malarone-hoidolle on syytä suositella vaihtoehtoista lääkettä akuutin P.falciparum malarian hoitoon, aina kun se on mahdollista (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). P. falciparum malarian ennaltaehkäisy potilaille, joiden munuaisten toiminta on vakavasti heikentynyt: ks. kohta Vasta-aiheet.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai jollekin apuaineelle, jotka on lueteltu kohdassa Apuaineet.

Malarone on vasta-aiheinen P. falciparum malarian ennaltaehkäisyyn potilaille, joiden munuaisten toiminta on vakavasti heikentynyt (glomerulussuodosnopeus < 30 ml/min).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Henkilöiden, jotka ottavat Malaronea malarian ennaltaehkäisyyn tai hoitoon, tulee ottaa uusi annos lääkettä, jos he oksentavat tunnin sisällä lääkkeen ottamisesta. Jos henkilöllä on ripulia, annostusta jatketaan normaaliin tapaan. Atovakvonin imeytyminen voi olla heikompaa potilailla, joilla on ripuli tai jotka oksentelevat, mutta ripuliin tai oksenteluun ei kuitenkaan kliinisissä malarian estohoitotutkimuksissa liittynyt tehon heikkenemistä. Kuten muidenkin malarialääkkeiden kohdalla, henkilöitä, joilla on ripulia tai jotka oksentelevat, on kehotettava suojaamaan itsensä malarialta ennalta karkotteiden ja hyttysverkkojen jne. avulla.

Vaihtoehtoisia hoitoja on harkittava akuuttia malariaa sairastaville, jotka tulevat vastaanotolle kertoen oksentelevansa tai ripuloivansa. Jos Malaronea käytetään näillä potilailla malarian hoitoon, tulee kliinistä tilaa ja parasitemiaa seurata tarkoin.

Malaronea ei ole tutkittu aivomalarian hoidossa eikä muidenkaan vakavien komplisoitujen malaria- muotojen hoidossa, kuten potilailla, joilla on hyperparasitemiaa, keuhkoedeemaa tai munuaisten vajaatoimintaa.

Malarone-lääkitystä saavilla potilailla on raportoitu satunnaisesti vaikeita allergisia reaktioita (mukaan lukien anafylaksia). Jos potilaalle ilmaantuu allerginen reaktio, Malarone-lääkitys tulee lopettaa heti ja aloittaa asianmukainen hoito (ks. kohta Haittavaikutukset),

Malaronen on todettu olevan tehoton Plasmodium vivax -hypnotsoiitteihin, sillä parasitologisia relapseja tapahtui usein, kun P. vivax malariaa hoidettiin ainoastaan Malaronella. Matkailijoille, joilla on suuri P. vivax tai P. ovale altistus sekä niille, jotka saavat jommankumman aiheuttaman malarian, on annettava lisäksi lääkettä, joka tehoaa hypnotsoiitteihin.

Jos P. falciparum infektio uusii Malarone-hoidon jälkeen tai, jos estohoito ei tehoa, potilaita on hoidettava jollain muulla skitsontosidillä,sillä nämä tapahtumat voivat viitata resistenttiin parasiittiin.

Parasetemiaa on seurattava tarkoin potilailla, jotka saavat samanaikaisena hoitona tetrasykliiniä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Malaronen ja efavirentsin tai tehostettujen proteaasi-inhibiittoreiden samanaikaista antoa tulee mahdollisuuksien mukaan välttää (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Malaronen antamista samanaikaisesti rifampisiinin tai rifabutiinin kanssa ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Samanaikaista metoklopramidin antoa ei suositella. Pahoinvointiin tulee käyttää muuta lääkettä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Potilailla, joilla on jatkuva varfariini- tai muu kumariiniantikoagulanttilääkitys, on noudatettava varovaisuutta, kun aloitetaan tai lopetetaan ennaltaehkäisevä tai hoitava Malarone-lääkitys (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Atovakvoni voi lisätä etoposidin ja sen metaboliitin pitoisuuksia (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Potilaille, joiden munuaisten toiminta on voimakkaasti heikentynyt (glomerulussuodosnopeus < 30 ml/min), on aina kun se on mahdollista, suositeltava akuutin P. falciparum malarian hoitoon muita hoitoja kuin Malaronea (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Vasta-aiheet ja Farmakokinetiikka).

Malaronen (atovakvoni 250 mg/proguaniilihydrokloridi 100 mg) turvallisuutta ja tehoa malarian ennaltaehkäisyssä ei ole osoitettu potilailla, jotka painavat alle 40 kg. Turvallisuutta ja tehoa malarian hoidossa ei ole osoitettu alle 11 kg painavilla lapsilla.

Yhteisvaikutukset

Rifampisiinin tai rifabutiinin samanaikaista antoa ei suositella, sillä niiden käytön on osoitettu alentavan atovakvonipitoisuuksia noin 50 % ja 34 % (ks. kohta. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Metoklopramidin samanaikaiseen käyttöön Malaronen kanssa on liittynyt atovakvonin pitoisuuksien merkittävää laskua plasmassa (noin 50 %) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Pahoinvointiin tulee käyttää muuta lääkettä.

Efavirentsin tai tehostettujen proteaasi-inhibiittoreiden samanaikaisen annon on havaittu laskevan atovakvonin pitoisuuksia niinkin paljon kuin 75 %. Näitä yhdistelmiä tulee mahdollisuuksien mukaan välttää (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Proguaniili saattaa vahvistaa varfariinin ja muiden kumariinijohdannaisten veren hyytymistä estävää vaikutusta, mikä saattaa johtaa verenvuodon lisääntyneeseen riskiin. Potentiaalisen lääkeinteraktion mekanismia ei tunneta. Kun malarian ennaltaehkäisevä lääkitys aloitetaan tai lopetetaan atovakvoni-proguaniiliyhdistelmällä, on varovaisuutta noudatettava potilailla, jotka saavat jatkuvaa oraalista antikoagulanttihoitoa, Malarone-hoidon aikana tai sen loputtua oraalisen antikoagulantin annosta on ehkä tarpeen muuttaa INR-arvojen perusteella,

Tetrasykliinien samanaikaiseen antoon on liittynyt atovakvonin pitoisuuksien laskua plasmassa.

Kun atovakvonia annettiin akuuttia lymfoblastileukemiaa sairastaville lapsille (n=9) 45 mg/kg päivässä Pneumocystis jiroveci -pneumonian (PCP) profylaksiin samanaikaisesti etoposidin kanssa, etoposidin ja sen metaboliitin, katekolin, AUC-arvot plasmassa nousivat 8,6 % (mediaani-arvo, P=0,055) ja 28,4 % (mediaani-arvo, P=0,031), vastaavasti (verrattuna etoposidin ja sulfametoksatsoli-trimetopriimin samanaikaiseen antoon). Varovaisuutta on noudatettava potilailla, jotka saavat samanaikaisesti etoposidia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Proguaniili pilkkoutuu pääasiassa CYP2C19 kautta. Tämän entsyymiin substraattien, inhibiittorien (esim. moklobemidi, fluvoksamiini) tai indusoijien (esim. artemisiini, karbamatsepiini) ja proguaniilin farmakokineettisiä interaktioita ei tunneta.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Atovakvonin ja proguaniilihydrokloridin yhteiskäytön turvallisuutta ihmisellä raskauden aikana ei ole selvitetty eikä mahdollista riskiä tunneta.

Eläinkokeissa yhdistelmähoito ei ole osoittanut merkkejä teratogeenisuudesta. Vaikuttavilla aineilla ei erikseen annettuna ole ollut vaikutusta synnytykseen eikä pre- ja postnataalikehitykseen. Teratogeenisuustutkimuksessa kantavilla kaneilla havaittiin toksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Malaronen käyttöä raskauden aikana tulee harkita vain, jos odotettu hyöty äidille on suurempi kuin mahdollinen riski sikiölle.

Malaronen sisältämä proguaniili estää parasiitin dihydrofoolihapporeduktaasia. Ei ole kliinistä tietoa siitä, että folaattisubstituutio vähentäisi lääkkeen tehoa. Folaattisubstituutiota on jatkettava Malarone-hoidon aikana niille hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka saavat folaattisubstituutiota synnynnäisten hermostoputkivaurioiden estämiseksi.

Imetys

Rotilla tehdyissä tutkimuksissa atovakvonipitoisuudet maidossa olivat 30 % samanaikaisesta atovakvonipitoisuudesta plasmassa. Tietoa siitä erittyykö atovakvoni äidinmaitoon, ei ole käytettävissä.

Proguaniili erittyy jonkin verran äidinmaitoon.

Malaronea ei pidä käyttää imetyksen aikana.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Huimausta on raportoitu. Potilaat, joilla esiintyy huimausta, eivät saa ajaa autoa, käyttää koneita tai osallistua sellaisiin aktiviteetteihin, joissa he itse tai muut joutuvat vaaraan.

Haittavaikutukset

Kliinisissä malarian hoitotutkimuksissa yleisimmin raportoituja haittavaikutukset Malaronella olivat mahakivut, päänsärky, anoreksia, pahoinvointi, oksentelu, ripuli ja yskä. Kliinisissä malarian estohoitotutkimuksissa yleisimmin raportoituja haittavaikutukset olivat päänsärky, mahakivut ja ripuli.

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa (spontaanit raportit) atovakvoni-proguaniilin seuraavilla haittavaikutuksilla on raportoitu olevan epäilty (tai ainakin mahdollinen) kausaalinen syy-yhteys lääkitykseen. Haittavaikutukset esitetään frekvenssien mukaan: hyvin yleiset (≥ 1/10); yleiset (≥ 1/100 ja < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1000 ja < 1/100), harvinaiset ≥ 1/10000 ja < 1/1000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Lapsilla on rajoitetusti turvallisuustietoja pitkäaikaiskäytöstä. Erityisesti Malaronen pitkäaikaisvaikutuksia kasvuun, puberteettiin tai yleiseen kehitykseen ei ole tutkittu.

Elinjärjestelmät

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

Harvinaiset

Tuntematon2

Veri ja imukudos

anemia

neutropenia1

pansytopenia

Immuuni-järjestelmä

allergiset reaktiot

angioedeema3,

anafylaksia(ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

vaskuliitti3

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

hyponatremia1

anorexia

kohonneet amylaasiarvot1

Psyykkiset häiriöt

epänormaalit unet

masennus

ahdistuneisuus

hallusinaatiot

paniikkikohtaukset

itku

painajaiset

psykoottiset häiriöt

Hermosto

päänsärky

unettomuus

huimaus

kouristukset

Sydän

palpitaatiot

takykardia

Ruoansulatus-elimistö

pahoinvointi1

oksentelu

ripuli

mahakipu

stomatiitti

mahalaukkuun liittyvä intoleranssi3

suun haavaumat3

Maksa ja sappi

kohonneet maksaentsyymi-arvot1

hepatiitti

kolestaasi3

Iho ja ihonalainen kudos

kutina

ihottuma

hiusten lähtö

urtikaria

Stevens−Johnsonin oireyhtymä,

erythema multiforme

-rakkulat, ihon

hilseily,valoherkkyysreaktiot

Yleisoireet ja antopaikassa tavattavat haitat

kuume

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yskä

1 Frekvenssit otettu atovakvonin valmisteyhteenvedosta. Potilaat, jotka osallistuivat kliinisiin tutkimuksiin atovakvonilla, olivat saaneet korkeampia annoksia ja heillä oli usein pitkälle edenneen HIV-taudin komplikaatioita. Näitä haittavaikutuksia on saattanut esiintyä matalammalla frekvenssillä tai ei ollenkaan atovakvoni-proguaniililla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa.

2Raportoitu spontaanisti markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa ja frekvenssi on siksi tuntematon.

3 Raportoitu proguaniililla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Tämä mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Kokemus ei riitä ennustamaan Malaronen yliannostuksen seuraamuksia, eikä ehdottamaan spesifistä hoitoa. Raportoiduissa atovakvonin yliannostustapauksissa havaitut vaikutukset olivat kuitenkin yhdenmukaiset lääkeaineen tunnettujen ei-toivottujen vaikutusten kanssa. Yliannostustapauksissa potilasta on seurattava ja tavanomaista tukihoitoa on annettava.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: malarialääke, ATC-koodi: P01BB51

Vaikutustapa

Malaronen vaikuttavat aineet, atovakvoni ja proguaniilihydrokloridi, vaikuttavat kahta eri reittiä nukleiinihappojen replikaatioon tarvittavien pyrimidiinien biosynteesiin. Atovakvoni vaikuttaa P.falciparumiin estämällä mitokondrioissa tapahtuvaa elektronien kuljetusta sytokromi bc1 -kompleksitasolla ja näin mitokondrioiden membraanipotentiaali laskee. Proguaniili vaikuttaa kahdella eri tavalla. Toisaalta proguaniili vaikuttaa sykloguaniilimetaboliittinsa kautta estämällä dihydrofolaattireduktaasia, joka puolestaan vaikuttaa deoksitymidyylisynteesin. Toisaalta vaikutus välittyy sykloguaniilimetaboliitista riippumatta, sillä proguaniili, mutta ei syklogualiini, pystyy malariaparasiiteissä potentoimaan atovakvonin aiheuttamaa mitokondrioiden membraanipotentiaalin laskua. Viimeksi mainittu vaikutustapa saattaa selittää atovakvonin ja proguaniilin välillä havaittavaa synergiaa, kun lääkeaineita käytetään samanaikaisesti.

Mikrobiologia

Atovakvonilla on voimakasta aktiviteettiä Plasmodium spp:tä vastaan (in vitro IC50 P. falciparumia vastaan 0,23–1,43 ng/ml).

Atovakvonilla ei ole risti-resistenssiä muiden nykyisin käytettävissä olevien malarialääkkeiden kanssa. In vitro -resistenssiä on tutkittu yli 30:llä eristetyllä P. falciparum -kannalla. Resistenssiä havaittiin klorokiinille (41:lla % kannoista), kiniinille (32 %:lla kannoista), meflokiinille (29 %:lla kannoista) ja halofantriinille (48 %:lla kannoista) mutta ei atovakvonille (0 % kannoista).

Proguaniilin antimalarinen aktiviteetti välittyy sen pääasiallisen metaboliitin, sykloguaniilin, kautta (in vitro IC50 eri P. falciparum -kantoja vastaan pitoisuuksien ollessa 4–20 ng/ml; proguaniililla ja sen toisella metaboliitilla, 4-klorofenyylibiguanidilla, havaitaan vähäistä aktiviteettia in vitro pitoisuuksien ollessa 600–3000 ng/ml).

Atovakvonin ja proguaniilin yhdistelmähoito on in vitro osoitettu olevan synergistinen P. falciparumia vastaan. Tämä lisääntynyt teho on myös osoitettu kliinisissä lääketutkimuksissa sekä immuuneilla että ei-immuuneilla potilailla.

Farmakokinetiikka

Atovakvonin ja proguaniilin välillä ei ole farmakokineettisiä interaktioita suositelluilla annoksilla. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa lapset saivat Malarone annosteltuna per kg, atovakvonin, proguaniilin ja sykloguaniilin minimipitoisuudet olivat yleensä verrattavissa aikuisten pitoisuuksiin.

Imeytyminen

Atovakvoni on erittäin lipofiilinen aine (vähäinen liukenevuus veteen). HIV-tartunnan saaneilla potilailla absoluuttinen biologinen hyötyosuus aterian yhteydessä otetun 750 mg:n kerta-annoksen jälkeen oli 23 %. Vaihteluväli henkilöiden välillä oli 45 %.

Rasvainen ruoka lisää atovakvonin imeytymisnopeutta ja -määrää; AUC nousee 2–3-kertaiseksi ja Cmax 5-kertaiseksi paastoarvoihin verrattuna. Potilaita kehotetaan ottamaan Malarone-tabletit ruoan tai maitojuoman kanssa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Proguaniilihydrokloridi imeytyy nopeasti ja erittäin hyvin. Ruoka ei vaikuta imeytymiseen.

Jakautuminen

Atovakvonin ja proguaniilin näennäinen jakautuminen riippuu potilaan painosta.

Atovakvoni sitoutuu proteiineihin > 99 %:sti mutta ei syrjäytä muihin proteiineihin voimakkaasti sitoutuvia lääkeaineita in vitro. Merkittäviä lääkeaineinteraktioita ei siis ole odotettavissa tätä kautta.

Aikuisilla ja lapsilla atovakvonin jakautumistilavuus on oraalisen annostelun jälkeen noin 8,8 l/kg.

Proguaniili sitoutuu proteiineihin 75 %:sti. Aikuisilla ja lapsilla proguaniilin jakautumistilavuus on oraalisen annostelun jälkeen 20–42 l/kg.

Ihmisen plasmassa atovakvoni ja proguaniili eivät vaikuttaneet toistensa sitoutumiseen.

Biotransformaatio

Atovakvonin metaboliitteja ei tunneta. Atovakvoni erittyy mitättömän vähän virtsaan. Yli 90 % atovakvonista poistuu muuttumattomana ulosteen mukana.

Proguaniilihydrokloridi metaboloituu osittain pääasiassa polymorfisen sytokromi P450 isoentsyymin 2C19 kautta. Alle 40 % erittyy muuttumattomana virtsaan. Sen metaboliitit sykloguaniili ja 4-klorofenyylibiguanidi erittyvät myös virtsaan.

Proguaniilin metabolialla ei näytä olevan merkitystä malarian ennaltaehkäisyyn tai hoitoon, kun Malaronea käytetään suositelluilla annoksilla.

Eliminaatio

Atovakvonin eliminaation puoliintumisaika on noin 2–3 päivää aikuisilla ja 1–2 päivää lapsilla.

Proguaniilin ja sykloguaniilin eliminaation puoliintumisajat ovat noin 12–15 tuntia sekä aikuisilla että lapsilla.

Atovakvonin ja proguaniilin oraalinen puhdistuma nousee painon mukana. Puhdistuma on noin 70 % korkeampi 80 kg painavalla henkilöllä verrattuna 40 kg painavaan henkilöön. Keskimääräinen oraalinen puhdistuma lapsilla ja aikuisilla (10–80 kg) oli atovakvonilla 0,8–10,8 l/h ja proguaniililla 15–106 l/h.

Farmakokinetiikka vanhuksilla

Atovakvonin tai proguaniilin keskimääräisessä imeytymisnopeudessa tai -määrässä ei ole kliinisesti merkittävää eroa vanhusten ja nuorten välillä. Sykloguaniilin systeeminen hyötyosuus on vanhuksilla suurempi kuin nuorilla (AUC nousi 140 %:lla ja Cmax 80 %:lla), mutta eliminaation puoliintumisajassa ei ole muutosta.

Farmakokinetiikka potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt

Lievässä tai kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa atovakvonin, proguaniilin ja sykloguaniilin oraalinen puhdistuma ja/tai AUC-arvot vastaavat niitä arvoja, joita on havaittu normaalin munuaistoiminnan omaavilla potilailla.

Atovakvonin Cmax ja AUC pienenevät 64 %:lla ja 54 %:lla potilailla, joilla on vakava munuaisten vajaatoiminta.

Vakavassa munuaisten vajaatoiminnassa proguaniilin eliminaation puoliintumisaika (39 h) ja sykloguaniilin eliminaation puoliintumisaika (37 h) pidentyvät, mikä johtaa mahdolliseen lääkeaineen akkumulaatioon toistuvassa annostelussa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Farmakokinetiikka potilailla, joiden maksan toiminta on heikentynyt

Lievässä tai kohtalaisessa maksan vajaatoiminnassa ei ole kliinisesti merkittävää muutosta potilaan altistumisessa atovakvonille verrattuna normaalin maksatoiminnan omaaviin potilaisiin.

Potilailla joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta, proguaniilin AUC-arvoissa on 85 %:in nousu. Eliminaation puoliintumisajassa ei ole muutosta. Sykloguaniilin Cmax ja AUC-arvot pienenevät 65–68 %.

Vakavassa maksan vajaatoiminnassa yhdistelmälääkitystä ei ole tutkittu (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvien annosten toksikologia

Löydökset toistuvan annostelun toksisuustutkimuksissa atovakvoni-proguaniilihydrokloridi-kombinaatiolla olivat täysin proguaniilista riippuvaisia. Ne havaittiin annoksilla, jotka eivät tuoneet merkittävää altistumiseroa verrattuna odotettuun kliiniseen altistumiseen. Koska proguaniilia on käytetty runsaasti ja turvallisesti malarian ennaltaehkäisyssä ja hoidossa samalla annostuksella kuin yhdistelmätabletissa, näitä löydöksiä ei pidetä kliinisesti merkittävinä.

Lisääntymiseen liittyvät toksikologiset tutkimukset

Rotilla ja kaniineilla ei yhdistelmälääkitykselle havaittu todisteita teratogeenisuudesta. Ei tiedetä, miten yhdistelmälääkitys vaikuttaa fertiliteettiin tai pre- ja postnataalikehitykseen. Malaronen yksittäiset vaikuttavat aineet eivät ole osoittaneet mitään vaikutuksia näihin parametreihin. Yhdistelmälääkityksellä kaneilla suoritetussa teratogeenisuustutkimuksessa todettiin selittämätöntä toksisuutta emoon. Se todettiin samanlaisella systeemisellä altistuksella, joka havaitaan ihmisellä kliinisen käytön yhteydessä.

Yhdessä kaniineilla suoritetussa teratogeenisuustutkimuksessa yhdistelmälääkityksellä havaittiin selittämätöntä toksisuutta emolla, kun systeeminen altistus oli verrattavissa ihmisillä kliinisessä käytössä havaittavaan systeemiseen altistukseen.

Mutageenisuus

Laajat mutageenisuustutkimukset eivät ole tuoneet esiin todisteita siitä, että atovakvoni tai proguaniili olisi mutageeninen yksittäisinä aineina.

Mutageenisuustutkimuksia ei ole suoritettu atovakvonin ja proguaniilin yhdistelmälääkityksellä.

Sykloguaniili, joka on proguaniilin aktiivinen metaboliitti, antoi Amesin testissä negatiivisen tuloksen mutta Mouse Lymphoma ja Mouse Micronucleus -testit antoivat positiivisen tuloksen. Nämä sykloguaniilin (dihydrofolaatin antagonisti) positiiviset tulokset alenivat huomattavasti tai hävisivät kokonaan, kun samanaikaisesti annettiin foolihappoa.

Karsinogeenisuus

Onkogeenisuustutkimukset yksinään atovakvonilla osoittivat hiirillä, että hepatosellulaaristen adenoomien ja karsinoomien insidenssi nousee. Rotilla ei näitä löydöksiä havaittu ja mutageenisuustutkimukset olivat negatiivisia. Löydösten ajatellaan johtuvan siitä, että hiiri luonnostaan on atovakvonille herkkä, eikä löydöksillä näin ollen ole merkitystä kliinisessä käytössä.

Onkogeeniset tutkimukset proguaniililla eivät osoittaneet karsinogeenisuutta rotilla ja hiirillä.

Onkogeenisuustutkimuksia proguaniililla tai yhdessä atovakvonin kanssa ei ole tehty.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin:

poloksameeri 188

mikrokiteinen selluloosa

matala-substituoitu hydroksipropyyliselluloosa

povidoni K30

natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A)

magnesiumstearaatti

Tabletin kalvopäällys:

hypromelloosi

titaanidioksidi (E171)

punainen rautaoksidi (E172)

makrogoli 400

polyetyleeniglykoli 8000

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

5 vuotta

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

MALARONE tabletti, kalvopäällysteinen
250/100 mg 12 fol (46,01 €)

PF-selosteen tieto

PVC-alumiini/paperi lapsiturvallinen läpipainopakkaus, jossa 12 tablettia.

Valmisteen kuvaus:

Tabletit ovat vaaleanpunaisia, pyöreitä ja kaksoiskuperia, toisella puolella merkintä ”GX CM3”.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisohjeita.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

MALARONE tabletti, kalvopäällysteinen
250/100 mg 12 fol

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

P01BB51

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

08.12.2017

Yhteystiedot

GLAXOSMITHKLINE OY
Piispansilta 9 A, PL 24
02231 Espoo

010 303 030
www.glaxosmithkline.fi