MYOZYME infuusiokuiva-aine konsentraattiliuosta varten 50 mg

Yksi injektiopullo sisältää 50 mg alglukosidaasi alfaa.

Kuiva-aineen liuottamisen jälkeen liuos sisältää 5 mg/ml alglukosidaasi alfaa*. Laimentamisen jälkeen lääkeainepitoisuus on 0,5 mg/ml:n ja 4 mg/ml:n välillä.

*Ihmisen α-glukosidaasi, jota valmistetaan kiinankääpiöhamstereiden munasarjasoluissa käyttämällä yhdistelmä-DNA-tekniikkaa.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokuiva-aine konsentraattiliuosta varten.

Myozyme on tarkoitettu pitkäaikaiseen entsyymikorvaushoitoon potilaille, joilla on diagnosoitu Pompen tauti (α-glukosidaasin puute).

Myozyme on tarkoitettu aikuisille ja kaikenikäisille pediatrisille potilaille.

Hoito tulee antaa sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta Pompen tautia tai muita perinnöllisiä metabolisia tai neuromuskulaarisia tauteja sairastavien potilaiden hoidosta.

Myozyme-hoito tulee antaa sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta Pompen tautia tai muita perinnöllisiä metabolisia tai neuromuskulaarisia tauteja sairastavien potilaiden hoidosta.

Annostus
Alglukosidaasi alfan suositusannos on 20 mg painokiloa kohti ja se annetaan 2 viikon välein.

Potilaiden hoitovastetta on arvioitava säännöllisesti. Arvion on perustuttava sairauden kaikkiin kliinisiin manifestaatioihin.

Pediatriset ja iäkkäät potilaat
Ei ole viitteitä siitä, että tarvittaisiin erityisiä varotoimia annettaessa Myozyme-valmistetta kaikenikäisille pediatrisille tai iäkkäille potilaille

Potilaat, joilla on munuaisten ja maksan vajaatoiminta
Myozyme-valmisteen tehoa ja turvallisuutta potilaille, joilla on maksan tai munuaisten toimintahäiriö, ei ole tutkittu eikä näille potilaille voida antaa erityisiä annossuosituksia.

Antotapa
Myozyme on annettava infuusiona laskimoon.

Infuusionopeutta lisätään vaiheittain. Suositus on, että infuusio aloitetaan annoksella 1 mg/kg/h. Nopeutta lisätään vähitellen suurentamalla infuusionopeutta 2 mg:lla potilaan painokiloa ja tuntia kohden 30 minuutin välein. Jos infuusioon liittyvää reaktiota ei ilmene, nopeutta voidaan suurentaa kunnes maksimaalinen infuusionopeus 7 mg/kg/h on saavutettu. Infuusioon liittyvistä reaktioista on tietoja kohdassa Haittavaikutukset.

Kotona annettavat infuusiot
Myozyme-infuusion antamista kotona voidaan harkita potilailla, jotka sietävät infuusiot hyvin ja joilla ei ole ilmennyt keskivaikeita tai vaikeita infuusioon liittyviä reaktioita viimeksi kuluneiden kuukausien aikana. Päätös potilaan siirtämisestä kotona tapahtuvaan infuusiohoitoon on tehtävä hoitavan lääkärin tekemän arvioinnin jälkeen ja hänen suosituksestaan.

Kotona tapahtuvaa infuusioiden antoa varten täytyy olla infrastruktuuri, resurssit ja menettelyt, koulutus mukaan lukien, ja niiden täytyy olla terveydenhuollon ammattilaisten käytettävissä. Kotona annettavat infuusiot on toteutettava terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa. Terveydenhuollon ammattilaisen on oltava koko ajan tavoitettavissa kotona annettavan infuusion aikana ja tietyn ajan infuusion jälkeen.

Annoksen ja infuusionopeuden on pysyttävä vakioina kotona annettavan infuusion aikana, eikä niitä saa muuttaa muutoin kuin terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa.
Ennen kotona annettavien infuusioiden aloittamista hoitavan lääkärin ja/tai sairaanhoitajan on annettava potilaalle ja/tai tätä hoitavalle henkilölle asianmukaiset tiedot.

Jos potilaalla ilmenee haittavaikutuksia kotona annettavan infuusion aikana, infuusion anto on keskeytettävä välittömästi ja asianmukainen hoito on aloitettava (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Seuraavat infuusiot on mahdollisesti annettava sairaalassa tai asianmukaisessa polikliinisessä hoitoyksikössä, kunnes tällaisia haittavaikutuksia ei enää ilmene.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Hengenvaarallinen yliherkkyys (anafylaktinen reaktio) vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille, jos lääkkeen anto uudelleen on epäonnistunut (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Jäljitettävyys
Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Yliherkkyys-/anafylaktiset reaktiot
Myozyme-infuusiohoidon aikana on raportoitu ilmenneen vakavia ja hengenvaarallisia anafylaktisia reaktioita, mukaan lukien anafylaktista šokkia, sekä infantiilista että myöhemmällä iällä ilmenevää tautimuotoa sairastavilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Asianmukaisten lääketieteellisten tukitoimien, puhallus-paineluelvytysvälineistö mukaan lukien, on oltava helposti saatavana Myozyme-annon aikana mahdollisten vakavien, infuusioon liittyvien reaktioiden varalta. Jos ilmaantuu vakavia yliherkkyysreaktioita tai anafylaktisia reaktioita, on harkittava Myozyme-infuusion keskeyttämistä heti ja tarkoituksenmukainen lääketieteellinen tukihoito on aloitettava. Hoidossa on noudatettava akuutin anafylaktisen reaktion päivitettyjä hoitosuosituksia.

Infuusioon liittyvät reaktiot
Noin puolet Myozyme-valmisteella hoidetuista infantiilista tautimuotoa sairastavista potilaista ja 28 % Myozyme-valmisteella hoidetuista, myöhemmällä iällä ilmenevää tautimuotoa sairastavista potilasta sai kliinisissä tutkimuksissa infuusioon liittyviä reaktioita. Infuusioon liittyvä reaktio määritellään miksi tahansa haittavaikutukseksi, joka liittyy infuusioon ja ilmaantuu sen aikana tai muutaman tunnin kuluttua infuusion jälkeen. Jotkin reaktiot olivat vakavia (ks. kohta Haittavaikutukset). Suuria annoksia (40 mg/kg) saaville lapsipotilaille näytti kehittyvän oireisempia infuusioon liittyviä reaktioita kuin muille. Infuusioon liittyvien reaktioiden riski näyttää olevan suurentunut infantiilista tautimuotoa sairastavilla potilailla, joiden IgG-vasta-ainetitterit ovat suuret. Infuusioon liittyvien reaktioiden ilmeneminen ei kuitenkaan ollut vasta-ainetittereistä riippuvaista. Potilaat, joilla on jokin akuutti sairaus (kuten pneumonia tai sepsis) Myozyme-infuusion aikana, ovat muita alttiimpia saamaan infuusioon liittyviä reaktioita. Potilaan kliininen tila on arvioitava huolellisesti ennen Myozyme-valmisteen antamista. Potilaita on tarkkailtava tarkoin, ja kaikki infuusioon liittyvät reaktiot, myöhäisreaktiot ja mahdolliset immunologiset reaktiot on raportoitava myyntiluvan haltijalle.

On noudatettava varovaisuutta, kun Myozyme-valmistetta annetaan uudestaan potilaille, joilla on ollut infuusioon liittyviä reaktioita (varsinkin anafylaktisia reaktioita) (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Haittavaikutukset). Lievät ja ohimenevät reaktiot eivät välttämättä edellytä erityistä hoitoa eivätkä infuusion keskeyttämistä. Infuusionopeuden hidastaminen, infuusion keskeyttäminen tilapäisesti tai suun kautta otettavien antihistamiinien ja/tai antipyreettien ja/tai kortikosteroidien anto ennen infuusiota ovat tehokkaita keinoja hallita useimpia reaktioita. Infuusioon liittyviä reaktioita voi ilmaantua milloin tahansa Myozyme-infuusion aikana tai pääsääntöisesti viimeistään kahden tunnin kuluessa infuusion jälkeen, ja ne ovat todennäköisempiä kun käytetään suuria infuusionopeuksia.

Pitkälle edennyttä Pompen tautia sairastavien potilaiden sydämen ja hengityselinten toiminta voi olla heikentynyt, joten näiden potilaiden riski sairastua infuusioon liittyvien reaktioiden aiheuttamiin vakaviin komplikaatioihin on suurentunut. Näitä potilaita on siksi tarkkailtava erityisen huolellisesti Myozyme-hoidon aikana.

Immunogeenisuus
IgG-vasta-aineiden kehittymisen vaikutuksia turvallisuuteen ja tehoon on arvioitu kliinisissä tutkimuksissa ja myyntiluvan myöntämisen jälkeen. Kliinisissä tutkimuksissa suurimmalle osalle potilaista kehittyi IgG-luokan vasta-aineita alglukosidaasi alfaa vastaan, ja serokonversio tapahtui yleensä kolmen kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta. On siis oletettavissa, että valtaosalle Myozyme-valmisteella hoidettavista potilaista kehittyy IgG-vasta-aineita. Kaiken kaikkiaan infuusioon liittyvien reaktioiden ja IgG-vasta-aineiden muodostumisen ajankohtien välillä ei havaittu korrelaatiota. Infuusioon liittyviä reaktioita voi ilmetä kaikilla vasta-ainetitteritasoilla, mutta suurempien IgG-vasta-ainetitterien yhteydessä havaittiin viitteitä siitä, että infuusioon liittyviä reaktioita ilmeni useammin. Kliininen vaikutus tehoon määräytyy usean eri tekijän perusteella, mutta pysyvästi korkeiden IgG-vasta-ainetitterien kehittyminen on yksi näistä tekijöistä.

Pompen taudin infantiilisen muodon kohdalla havaittiin, että suuria annoksia (40 mg/kg) saavilla potilailla oli suurempia IgG-vasta-ainetittereitä kuin muilla. Lisäksi on osoitettu, että CRIM (Cross Reactive Immunologic Material) ‑statuksella on yhteys immunogeenisuuteen ja siihen, millaisen vasteen potilas saa entsyymikorvaushoitoihin. Negatiivinen CRIM-status, joka tarkoittaa, että endogeenista entsyymiä ei todeta, on riskitekijä pysyvästi korkeiden IgG-vasta-ainetitterin kehittymiselle. Riski on suurempi CRIM-negatiivisilla kuin CRIM-positiivisilla potilailla, ja kyseessä on hoitotuloksia heikentävä tekijä. Kuitenkin myös pienelle joukolle CRIM-positiivisia potilaita on ilmaantunut pysyvästi korkeita IgG-vasta-ainetittereitä, yleensä endogeenisen entsyymin hyvin pienten pitoisuuksien yhteydessä.

Myöhemmällä iällä ilmenevää Pompen tautia sairastavista potilaista suurimmalla osalla todettiin ajan myötä stabiloituvia tai pieneneviä vasta-ainetittereitä. Pysyvästi korkeiden IgG-vasta-ainetitterien kehittyminen on myöhemmällä iällä ilmenevää Pompen tautia sairastavilla potilailla harvinaista. Näin ollen IgG-vasta-aineiden vaikutukset ovat vähäisempiä myöhemmällä iällä ilmenevää Pompen tautia sairastavilla potilailla.

IgG-vasta-ainetittereitä on seurattava kliinisen fenotyypin mukaan. On erittäin suotavaa ottaa seeruminäyte lähtötilanteessa ennen ensimmäistä infuusiota. Pompen taudin infantiilia muotoa sairastavien potilaiden seuranta on suositeltavaa säännöllisesti ensimmäisen hoitovuoden aikana (esimerkiksi 3 kuukauden välein) ja sen jälkeen hoitotulosten ja vasta-ainetitteritasojen mukaan. Myöhemmällä iällä ilmenevää Pompen tautia sairastavilla potilailla vasta-aineiden kehittyminen on arvioitava 6 kuukauden sisällä, ja myöhempi seuranta perustuu turvallisuuden ja tehon perusteella määritettyyn kliiniseen tarpeeseen.

Potilaille, joilla esiintyy yliherkkyysreaktioita, voidaan tehdä myös alglukosidaasi alfan ja muiden anafylaktisen reaktion välittäjäaineiden IgE-vasta-ainetutkimus. Potilailla, joilla kehittyy vasta-aineita alglukosidaasi alfaa vastaan, näyttää olevan suurempi riski saada infuusioon liittyviä reaktioita, kun Myozyme-valmistetta annetaan uudestaan (ks. kohta Haittavaikutukset). Siksi näitä potilaita tulee seurata erityisen tarkkaan Myozyme-valmisteen annon aikana. Joillekin IgE-positiivisille potilaille annettiin onnistuneesti Myozyme-valmistetta uudelleen, kun infuusionopeutta hidastettiin ja aloitusannosta pienennettiin. Nämä potilaat ovat saaneet edelleen Myozyme-valmistetta tarkassa kliinisessä valvonnassa.

Immuunivälitteiset reaktiot
Alglukosidaasi alfan on raportoitu aiheuttavan vaikeita, mahdollisesti immuunivälitteisiä ihoreaktioita, kuten haavaisia ja nekrotisoivia iholeesioita (ks. kohta Haittavaikutukset). Nefroottista syndroomaa havaittiin muutamalla Pompen tautia sairastavalla potilaalla, joille annettiin hoitona alglukosidaasi alfaa ja joilla oli korkeat IgG-vasta-ainetitterit (>102 400) (ks. kohta Haittavaikutukset). Näillä potilailla munuaisten biopsia osoitti immuunikompleksitaudin. Potilaiden tila parani hoidon keskeyttämisen jälkeen, ja tämän vuoksi on suositeltavaa seurata säännöllisten virtsakokeiden avulla potilaita, joilla on korkeat IgG-vasta-ainetitterit.

Potilaita on valvottava systeemisten immuunivälitteisten ihoreaktioiden ja muiden elimien reaktioiden varalta alglukosidaasi alfan annon aikana. Jos immuunivälitteisiä reaktioita esiintyy, alglukosidaasi alfan annon lopettamista on harkittava ja asianmukainen hoito on aloitettava. Alglukosidaasi alfan annon jatkamisen riskit ja hyödyt immuunivälitteisen reaktion jälkeen on arvioitava. Joillakin potilailla uudelleenaltistus on onnistunut ja alglukosidaasi alfan antoa on voitu jatkaa tarkassa kliinisessä valvonnassa.

Immunomodulaatio
Kliinisistä tutkimuksista ja julkaistusta kirjallisuudesta saadut CRIM-negatiivisia infantiilista tautimuotoa sairastavia potilaita koskevat immunogeenisuustiedot viittaavat siihen, että siedätyshoidon (immunotoleranssin indusoiminen eli ITI) antaminen potilaille, jotka eivät ole aiemmin saaneet alglukosidaasi alfaa (ennaltaehkäisevä ITI-hoito), saattaa ehkäistä tai vähentää tehokkaasti alglukosidaasi alfan vastaisia pysyvästi korkeita vasta-ainetittereitä (High Sustained Antibody Titre, HSAT). Tiedot pienestä joukosta potilaita, joilla oli vaikutukseltaan inhiboiva tai ei-inhiboiva, pysyvästi korkea vasta-ainetitteri, osoittivat ITI-hoidon vaikutuksen rajalliseksi. Nuoremmilla potilailla, joilla sairaus ei ollut edennyt yhtä pitkälle ja jotka olivat saaneet ennaltaehkäisevää ITI-hoitoa ennen pysyvästi korkean vasta-ainetitterin kehittymistä, havaittiin parempia hoitovasteita. Tämä viittaa siihen, että ITI-hoidon varhainen aloitus voi parantaa hoitotuloksia. ITI-hoito-ohjelmia saattaa olla tarpeen säätää potilaskohtaisesti tarpeen mukaan (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Pompen tautia sairastavilla potilailla on lisääntynyt riski saada hengitystieinfektio johtuen sairauden etenevistä vaikutuksista hengityselimistön lihaksiin. Pompen tautia sairastavilla potilailla, jotka saavat immunosuppressiivisia lääkkeitä, saattaa olla lisääntynyt vaikea-asteisten infektioiden riski, joten erityinen valppaus on suositeltavaa. Joillakin näistä potilaista on havaittu hengenvaarallisia tai kuolemaan johtaneita hengitystieinfektioita.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettuna ihmisen proteiinina alglukosidaasi alfa tuskin aiheuttaa sytokromi P450–järjestelmävälitteisiä yhteisvaikutuksia.

Raskaus
On vain vähän tietoja alglukosidaasi alfan käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Myozyme-valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei raskaana olevan potilaan kliininen tilanne edellytä hoitoa alglukosidaasi alfalla.

Imetys
Saatavilla olevat niukat tiedot viittaavat siihen, että alglukosidaasi alfa erittyy hyvin pieninä pitoisuuksina ihmisen rintamaitoon. Imetettävään lapseen ei odoteta kohdistuvan mitään kliinistä vaikutusta, koska valmisteen kulkeutuminen rintamaitoon on vähäistä ja sen hyötyosuus on pieni. Imettämistä Myozyme-hoidon aikana voidaan siis harkita. Varmuuden vuoksi voidaan harkita imetyksen keskeyttämistä ensimmäisten 24 tunnin ajaksi hoidon jälkeen.

Hedelmällisyys
Kliinisiä tietoja on niin niukasti, että alglukosidaasi alfan vaikutuksia hedelmällisyyteen ei voida arvioida. Prekliiniset tiedot eivät paljastaneet merkittäviä haitallisia löydöksiä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Koska infuusioon liittyvänä reaktiona on raportoitu heitehuimausta, uneliaisuutta, vapinaa ja hypotensiota, tämä voi vaikuttaa ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn infuusion antopäivänä.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Lapsuusiässä ilmenevä Pompen tauti (Pompen taudin infantiilinen muoto)
Kliinisissä tutkimuksissa on hoidettu 39 Pompen taudin infantiilista muotoa sairastavaa potilasta Myozyme-valmisteella yli kolmen vuoden ajan (168 viikkoa, mediaani oli 121 viikkoa; ks. kohta Farmakodynamiikka). Vähintään kahdella potilaalla esiintyneiksi raportoidut haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmittäin taulukossa 1. Haittavaikutukset olivat useimmiten lieviä tai keskivaikeita, ja lähes kaikki haittavaikutukset ilmaantuivat joko infuusion aikana tai kahden tunnin kuluessa infuusion päättymisestä (infuusioon liittyvät reaktiot). Vakavia infuusioon liittyviä reaktioita, kuten urtikariaa, keuhkorahinoita, takykardiaa, happisaturaation laskemista, bronkospasmeja, hengityksen kiihtymistä, turvotusta silmien ympärillä ja hypertensiota, on raportoitu.

Myöhemmällä iällä ilmenevä Pompen tauti
78 viikkoa kestäneessä lumekontrolloidussa tutkimuksessa oli 90 myöhemmällä iällä ilmenevää Pompen tautia sairastavaa potilasta. He olivat iältään 10–70-vuotiaita, ja heitä hoidettiin Myozyme-valmisteella tai lumelääkkeellä, jotka oli satunnaistettu suhteessa 2:1 (ks. kohta Farmakodynamiikka). Haittavaikutuksia ja vakavia haittavaikutuksia saaneiden potilaiden määrä oli kaiken kaikkiaan samaa luokkaa molemmissa ryhmissä. Yleisimpiä haittavaikutuksia olivat infuusioon liittyvät reaktiot. Infuusioon liittyviä reaktioita oli hieman useammalla potilaalla Myozyme-ryhmässä kuin lumelääkeryhmässä (28 % vastaan 23 %). Suurin osa näistä reaktioista ei ollut vakavia. Ne olivat voimakkuudeltaan lieviä tai keskivaikeita, ja ne paranivat spontaanisti. Haittavaikutukset, joita raportoitiin olleen vähintään kahdella potilaalla, on lueteltu taulukossa 1. Vakavia haittavaikutuksia, joita raportoitiin esiintyneen neljällä Myozyme-hoitoa saaneella potilaalla, olivat angioödeema, rintatuntemukset, puristava tunne kurkussa, ei-sydänperäinen rintakipu ja supraventrikulaarinen takykardia. Kahdella näistä potilaista reaktiot olivat IgE-välitteisiä yliherkkyysreaktioita.

Haittavaikutustaulukko

Taulukko 1: Haittavaikutukset (raportoitu esiintyneen vähintään kahdella potilaalla) ja markkinoille tulon jälkeen, laajennetun saatavuuden ohjelmissa ja kontrolloimattomissa kliinisissä kokeissa raportoidut haittavaikutukset elinjärjestelmäluokituksen mukaan ovat esiintyvyyden suhteen seuraavat: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Potilasmäärän pienuuden takia on haittavaikutus luokiteltu yleiseksi, vaikka sitä olisi raportoitu esiintyneen vain kahdella potilaalla. Kussakin esiintyvyysluokassa haittavaikutukset on esitetty alenevassa vakavuusjärjestyksessä.

¹ Haittavaikutuksia raportoitiin esiintyneen 39:llä lapsuusiässä ilmenevää tautia sairastavalla potilaalla kahdessa kliinisessä tutkimuksessa.
² Haittavaikutuksia raportoitiin esiintyneen 60:llä myöhemmällä iällä ilmenevää tautia sairastavalla potilaalla lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa.
³ Haittavaikutuksia raportoitiin esiintyneen useammin lumelääkeryhmässä kuin Myozyme-hoitoryhmässä kun tutkittiin myöhemmällä iällä ilmenevää tautia sairastavia potilaita.
⁴ Lisähaittavaikutukset markkinoille tulon jälkeisistä, laajennetun saatavuuden ohjelmista ja kontrolloimattomista kliinisistä kokeista.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Kliinisissä lääketutkimuksissa ja lääkevalmisteen markkinoinnin yhteydessä muutamat potilaat (< 1 %) saivat elvytystä vaatineen anafylaktisen šokin ja/tai sydänpysähdyksen Myozyme-infuusiohoidon aikana. Reaktiot ilmenivät yleensä pian infuusion aloittamisen jälkeen. Potilailla oli erilaisia oireita ja löydöksiä, jotka liittyivät etenkin hengitysjärjestelmään ja kardiovaskulaariseen järjestelmään tai joita luonnehti turvotus ja/tai ihomuutokset (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Joillakin alglukosidaasi alfalla hoidetuilla potilailla on havaittu toistuvana reaktiona influenssan kaltainen sairaus tai yhdistelmä oireita, kuten kuumetta, vilunväristyksiä, lihaskipua, nivelkipua, muunlaista kipua tai väsymystä. Oireet on havaittu infuusion jälkeen ja ne ovat yleensä kestäneet muutamia päiviä. Suurimmalle osalle potilaita on onnistuneesti annettu toinen annos alglukosidaasi alfaa matalampaa annosta käyttäen ja/tai antamalla esilääkitykseksi tulehdusta estäviä lääkkeitä ja/tai kortikosteroideja. Potilaat ovat jatkaneet hoitoa tarkassa kliinisessä valvonnassa.
Keskivaikeita, vakavia tai toistuvia infuusioon liittyviä reaktioita saaneiden potilaiden alglukosidaasi alfalle spesifiset IgE-vasta-ainetasot on tutkittu: jotkut potilaat olivat vasta-ainepositiivisia ja heidän joukossaan oli joitakin potilaita, jotka saivat anafylaktisen reaktion.

Alglukosidaasi alfan on raportoitu aiheuttavan nefroottista syndroomaa sekä vaikeita, mahdollisesti immuunivälitteisiä ihoreaktioita, kuten haavaisia ja nekrotisoivia iholeesioita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Kliinisissä lääketutkimuksissa on käytetty jopa annoksia 40 mg painokiloa kohti. Infuusioon liittyviä reaktioita ilmenee todennäköisemmin silloin, kun käytetään suurempaa annosta tai infuusionopeutta kuin on suositeltu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Oireet ja merkit
Ilmoitettuihin infuusioon liittyviin reaktioihin kuului seuraavia oireita:

• syanoosi, takykardia, sydämentykytys
• hypoksia, hengenahdistus, yskä
• heitehuimaus, päänsärky, makuhäiriöt
• hypertensio, punoitus
• kielen turvotus, oksentelu, ripuli, pahoinvointi
• rintakipu, epämukava tunne rinnassa, kurkun kiristys, kuume, vilunväristykset, palelu, infuusiokohdan punoitus
• lihaskipu
• punoitus

Hoito

Yliannostustapauksessa infuusionopeutta on pienennettävä tai infuusio keskeytettävä tilapäisesti. Alglukosidaasi alfan yliannostukselle ei ole tiedossa spesifistä vastalääkettä. Potilasta on seurattava haittavaikutusten merkkien ja oireiden varalta ja tarvittaessa on annettava heti asianmukaista oireenmukaista hoitoa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut ruoansulatukseen ja metaboliaan vaikuttavat lääkkeet - entsyymit.
ATC-koodi: A16AB07.

Pompen tauti

Pompen tauti on harvinainen, etenevä ja hengenvaarallinen lihasten aineenvaihdunnan häiriöstä johtuva lihassairaus (myopatia), jonka maailmanlaajuisen esiintyvyyden arvioidaan olevan yksi potilas jokaista 40000 syntyvää lasta kohden. Pompen taudin muita nimityksiä ovat glykogeenin kertymäsairaus tyyppi II (GSD-II), AMD (acid maltase deficiency) ja tyypin II glykogenoosi. Pompen tauti kuuluu lysosomaalisten kertymäsairauksien joukkoon, sillä taudin aiheuttaa elimistössä luontaisesti syntyvän lysosomaalisen hydrolaasin eli happaman α-glukosidaasin (GAA) puutos. Puutos aiheuttaa sen, että lysosomeissa oleva glykogeeni ei hajoa glukoosiksi ja glykogeeni kertyy eri kudoksiin, varsinkin sydämeen, hengityselimiin ja luurankolihaksiin. Tämä aiheuttaa hypertrofista kardiomyopatiaa, etenevää lihasheikkoutta ja hengitystoimintojen heikkenemistä.

Pompen tauti ilmenee kliinisesti tautikirjona, joka vaihtelee nopeasti etenevästä, infantiilisesta tautimuodosta (oireet havaitaan tavallisesti ensimmäisen elinvuoden aikana ja elinikäodote on hyvin lyhyt) hitaasti etenevään, myöhemmällä iällä ilmenevään muotoon.

Pompen taudin infantiiliselle tautimuodolle on tyypillistä, että sydämeen ja luurankolihaksiin kertyy massiivisesti glykogeeniä. Tämä aiheuttaa nopeasti etenevän kardiomyopatian, yleistä lihasheikkoutta ja hypotoniaa. Lapsen motorinen kehitys pysähtyy usein kokonaan, tai lapsen saavuttama motorinen kehitys taantuu. Sydämen ja/tai hengityksen pettäminen johtaa kuolemaan tavallisesti ennen lapsen ensimmäistä ikävuotta.

Retrospektiivisessä, Pompen tautia sairastaville lapsipotilaille tehdyssä tutkimuksessa (n=168) osoittautui, että oireiden puhkeamisen mediaaniaika oli 2,0 kuukautta ja mediaaninen elinikä 9,0 kuukautta. Kaplan-Meierin analyysin mukaiset eloonjäämisluvut 12, 24 ja 36 kuukauden iässä olivat 26 %, 9 % ja 7 %.

On myös kuvattu epätyypillinen, hitaammin etenevä Pompen taudin infantiilinen tautimuoto, jolle on ominaista lievempi kardiomyopatia ja pidempi elinikä.

Pompen taudin myöhemmällä iällä ilmenevä muoto manifestoituu lapsuus-, nuoruus- tai jopa aikuisiässä. Se etenee paljon hitaammin kuin infantiilinen muoto. Sille on usein tyypillistä riittävä GAA-aktiivisuus, mikä ehkäisee kardiomyopatian kehittymisen. Kuitenkin noin 4 %:lla Pompen taudin myöhemmällä iällä ilmenevää muotoa sairastavalla potilaalla on todettu muutoksia sydämessä.

Pompen taudin myöhemmällä iällä ilmenevää muotoa sairastavilla potilailla on tavallisesti progressiivinen myopatia, varsinkin lantion ja hartioiden proksimaalisissa lihaksissa, sekä vakavuudeltaan vaihtelevia hengitysoireita, jotka lopulta aiheuttavat liikuntakyvyttömyyden ja/tai respiraattoritarpeen. Sairauden etenemisnopeus vaihtelee hyvin paljon eikä sitä voida ennustaa. Joidenkin potilaiden luuranko- ja hengityslihasten toimintakyky heikkenee nopeasti, mikä johtaa liikuntakyvyttömyyteen ja hengityksen pettämiseen. Toisilla tämä heikkeneminen on hitaampaa. Joillakin potilailla luuranko- ja hengityslihasten heikkeneminen etenee eri tahtia.

Vaikutusmekanismi

Arvellaan, että Myozyme palauttaa lysosomaalisen GAA-aktiivisuuden, jolloin sydämen, luuranko- ja hengityslihasten toiminta stabiloituu tai palautuu ennalleen. Veriaivoesteen ja entsyymin molekyylikoon vuoksi alglukosidaasi alfa ei todennäköisesti pääse keskushermostoon.

Kliininen teho ja turvallisuus

Lapsuusiässä ilmenevä Pompen tauti (Pompen taudin infantiilinen muoto); enintään 6 kuukauden ikäisten potilaiden kliininen lääketutkimus
Myozyme-valmisteen turvallisuutta ja tehoa on arvioitu avoimessa, satunnaistetussa kliinisessä avaintutkimuksessa, jossa tutkimusryhmää verrattiin historialliseen verrokkiryhmään. Hoidon alkaessa tutkimusryhmän 18 potilasta olivat enintään 6 kuukauden ikäisiä eikä heillä ollut hengitystuen tarvetta. Vertailuryhmä oli vertailukelpoinen avaintutkimuksen tutkimusryhmän potilaiden kanssa; nämä potilaat olivat peräisin retrospektiivisesta, taudin luontaista kulkua selvittävästä tutkimuksesta, jossa seurattiin lapsuusiässä ilmenevää Pompen tautia sairastaneita potilaita (n=42). Potilaat satunnaistettiin saamaan joko 20 mg/kg tai 40 mg/kg lääkevalmistetta kerran kahdessa viikossa 52 viikon ajan. Aikaisintaan 52 viikon jälkeen 16 potilasta 18:sta siirtyi jatkotutkimukseen, jonka aikana he saivat jatkuvaa hoitoa samalla annostuksella pisimmillään kolme vuotta (150 viikkoa).

Päämuuttujana oli niiden potilaiden osuus, jotka olivat elossa eivätkä tarvinneet hengityksen invasiivista tukea. Elinaikaa ilman invasiivista hengitystukea ei kuitenkaan ollut merkitty historiallisten, hoitamattomien verrokkien muodostaman vertailuryhmän tietoihin, joten vertailu ei tältä osin ole mahdollista. 52 viikon hoidon jälkeen tutkimusryhmän kaikki 18 potilasta olivat elossa eikä 15 heistä tarvinnut hengityksen invasiivista tukea, mutta vain yksi potilas 42:sta historiallisten, hoitamattomien potilaiden vertailuryhmässä oli elossa 18 kuukauden iässä. Kaksi potilasta kuoli, joten he eivät osallistuneet jatkotutkimukseen. 104 viikon hoidon jälkeen kaikki jatkotutkimukseen siirtyneet 16 potilasta olivat elossa; 10 heistä ei tarvinnut invasiivista hengitystukea. Tutkimuksen päättyessä (yksittäisten potilaiden hoitojaksot olivat 60–150 viikkoa; keskimääräinen seuranta-aika oli 119 viikkoa) 14 potilasta 16:sta oli elossa ja 9 potilasta 16:sta oli elossa tarvitsematta hengityksen invasiivista tukea. Yksi potilas kuoli tutkimuksen päättymisen jälkeen, ja yksi potilas kuoli tutkimuksesta vetäytymisen jälkeen.

Kun verrattiin hoitoryhmän eloonjäämiskäyriä diagnoosin ajankohdasta hoitamattomien, historiallisten verrokkien vertailuryhmään käytettiin Coxin suhteellista riskiregressioanalyysiä. Myozome-hoitoa saaneen potilasryhmän elinaika oli pidentynyt verrattuna hoitamattomien, historiallisten verrokkien potilasryhmän elinaikaan (ks. taulukko 2).

Taulukko 2: Elossaoloaika Coxin regressiomallin mukaan

Kardiomyopatiaa mittaavien kaikukardiografisten muuttujien (indeksien) arvot paranivat, kun asiaa arvioitiin vasemman kammion massan vähenemisenä. 52 hoitoviikon jälkeen vasemman kammion massa väheni alkutilanteesta kaikilla 14 potilaalla, joiden tiedot olivat käytettävissä, ja 3 potilaalla 14:stä vasemman kammion massa saavutti normaaliarvon. Ensimmäisen hoitovuoden jälkeen (64–130 viikkoa) vasemman kammion massa väheni vielä 8 potilaalla. 104 hoitoviikon jälkeen 8 potilaan vasemman kammion massan tiedot olivat käytettävissä, ja näistä 5 potilasta saavutti normaaliarvon.

Ikään suhteutetun Alberta Infant Motor Scale (AIMS) ‑pistemäärän mukaan motorinen toimintakyky parani 7 potilaalla 18:sta tutkimuksen aikana ja he kävelivät itsenäisesti tutkimuksen viimeisessä arvioinnissa (yksittäisten potilaiden hoitojaksot olivat 52–130 viikkoa; keskimääräinen seuranta-aika oli 94 viikkoa). Lisäksi 4 potilaan motorinen toimintakyky parani tutkimuksen aikana siinä määrin, että he istuivat itsenäisesti tutkimuksen viimeisessä arvioinnissa (yksittäisten potilaiden hoitojaksot olivat 78–130 viikkoa; keskimääräinen seuranta-aika oli 110 viikkoa), mutta alaraajojen toiminta oli olematonta. 7 potilaan motorinen toimintakyky ei parantunut merkittävästi tai he eivät pystyneet ylläpitämään saavuttamaansa motorista toimintakykyä ja heidän motorinen liikkumisensa oli hyvin rajoittunutta viimeisessä arvioinnissa (yksittäisten potilaiden hoitojaksot olivat 52–142 viikkoa; keskimääräinen seuranta-aika oli 103 viikkoa).

52 hoitoviikon jälkeen 14 potilaalla 18:sta (77,8 %) ikään suhteutettu paino oli säilynyt tai lisääntynyt (ja ylitti arvoltaan 3. persentiilin), ja 14 potilaan 15:stä (93,3 %) pituus ylitti 3. persentiilin ja 12 potilaalla 15:stä (80,0 %) pään ympärysmitta ylitti 3. persentiilin. Toisen hoitovuoden jälkeen 15 potilaalla 17:stä ikään suhteutettu paino oli lisääntynyt (yksittäisten potilaiden hoitojaksot olivat 78–142 viikkoa; keskimääräinen seuranta-aika oli 111 viikkoa), 10 potilaalla 16:sta ikään suhteutettu pituus oli lisääntynyt (yksittäisten potilaiden hoitojaksot olivat 90–130 viikkoa; keskimääräinen seuranta-aika oli 113 viikkoa) ja 11 potilaalla 15:stä ikään suhteutettu pään ympärysmitta oli lisääntynyt (yksittäisten potilaiden hoitojaksot olivat 90–130 viikkoa; keskimääräinen seuranta-aika oli 110 viikkoa). 104 hoitoviikkoon mennessä kaikilla 13 potilaalla, joiden tiedot olivat käytettävissä, ikään suhteutettu paino oli säilynyt tai lisääntynyt (ja ylitti arvoltaan 3. persentiilin), kaikilla niillä 12 potilaalla, joiden tiedot olivat käytettävissä, pituus ylitti 3. persentiilin ja kaikilla 12 potilaalla, joiden tiedot olivat käytettävissä, pään ympärysmitta ylitti 3. persentiilin.

Tehoanalyysissa ei havaittu merkityksellisiä eroja kahden annosryhmän välillä seuraavien muuttujien suhteen: kokonaiselinaika, elinaika ilman invasiivista hengitystukea, elinaika ilman minkäänlaista hengitystukea, sydämen vasemman kammion massan pieneneminen, kasvua kuvaavien muuttujien arvojen paraneminen sekä motorinen kehitys. Näiden tulosten perusteella suositeltava annostus on 20 mg/kg kahden viikon välein.

Lapsuusiässä ilmenevä Pompen tauti (Pompen taudin infantiilinen muoto); 6 kuukauden - 3,5 vuoden ikäisten potilaiden kliininen lääketutkimus
Myös toisessa avoimessa, 21 potilaalle tehdyssä kliinisessä lääketutkimuksessa arvioitiin Myozyme-valmisteen tehoa ja turvallisuutta. Potilailla oli voittopuolisesti epätyypillinen Pompen taudin infantiilinen muoto. Hoitoa aloitettaessa potilaiden iät olivat 6 kuukauden ja 3,5 vuoden välillä. Potilaat saivat Myozyme-valmistetta 20 mg/kg kerran kahdessa viikossa 52 viikon ajan, lukuun ottamatta 8 potilasta, jotka saivat 40 mg/kg viimeistään 26 viikon hoidon jälkeen. Kaikkien potilaiden hoito jatkui 52 viikon jälkeen yhteensä yli kolmen vuoden ajan (168 viikkoa, mediaani oli 121 viikkoa).

Avaintutkimuksen päämuuttujana oli niiden potilaiden osuus, jotka olivat elossa. 52 hoitoviikon jälkeen 16 Myozyme-valmistetta saanutta potilasta 21:stä (76,2 %) oli elossa. 104 hoitoviikon jälkeen 14 potilasta 21:stä (66,7 %) oli elossa, ja lisäksi yksi potilas oli elossa mutta oli keskeyttänyt tutkimukseen osallistumisen. Nämä luvut säilyivät tutkimuksen loppuun asti (yksittäisten potilaiden hoitojaksot olivat 1–168 viikkoa; keskimääräinen seuranta-aika oli 109 viikkoa). Hoitamattomien potilaiden historiallisessa kohortissa 5 potilasta 47:stä (10,6 %), joiden tiedot olivat käytettävissä, oli elossa 30 kuukauden ikäisenä (2,5 vuotta).

Hoidettujen potilaiden elinaikaa verrattiin samanlaiseen, historialliseen, hoitamattomien potilaiden kohorttiin. Analyysissä käytettiin Coxin suhteellista regressioanalyysiä (ks. taulukko 3).

Taulukko 3: Elossaoloaika Coxin regressiomallin mukaan

Lisäksi tiedot lääkkeen tehosta osoittivat, että niistä 16 potilaasta, jotka eivät tarvinneet invasiivista hengitystukea alkutilanteessa, 7 ei tarvinnut sitä liioin 104 hoitoviikon jälkeen. Loput 9 potilasta joko kuolivat (5 potilasta) tai tarvitsivat invasiivista hengitystukea (4 potilasta). Kaikki 5 potilasta, jotka tarvitsivat alkutilanteessa invasiivista hengitystukea, tarvitsivat sitä myös koko tutkimuksen ajan (neljä potilasta pidempään kuin viikko 104 yli ja yksi potilas kuoli).

52 hoitoviikon jälkeen vasemman kammion massa väheni alkutilanteesta kaikilla niillä 12 potilaalla, joiden tiedot olivat käytettävissä, ja 6 potilaalla 12:sta vasemman kammion massa normaalistui. Ensimmäisen hoitovuoden (58–168 viikkoa) jälkeen vasemman kammion massa väheni vielä 9 potilaalla niistä 12:sta, joiden tiedot olivat käytettävissä. 104 hoitoviikon jälkeen 10 potilaan vasemman kammion massan tiedot olivat käytettävissä; 9 potilaan arvo normaalistui.

52 hoitoviikon jälkeen 3 potilaalla niistä 8:sta, joiden tiedot olivat käytettävissä, motoriikka parani lähtötilanteesta korjaamattomien sekä ikään suhteutettujen Alberta Infant Motor Scale (AIMS) ‑pistearvojen mukaan. 6 potilaalla niistä 11:stä, joiden tiedot olivat käytettävissä, motoriikka parani vielä viikon 52 jälkeenkin (yksittäisten potilaiden hoitojaksot olivat 58–168 viikkoa; keskimääräinen seuranta-aika oli 121 viikkoa), mukaan lukien 3 kävelykykyistä potilasta ja 3 potilasta, jotka osasivat istua viimeisellä tutkimuskäynnillä. Muiden 5 potilaan motoriikka ei parantunut huomattavasti viikon 52 jälkeen (yksittäisten potilaiden hoitojaksot olivat 104–168 viikkoa; keskimääräinen seuranta-aika oli 140 viikkoa). Näistä potilaista 4:llä ei ollut merkitseviä motorisia taitoja missään asennossa ja yhdellä potilaalla oli vain toiminnallinen istumisen taito viimeisellä tutkimuskäynnillä.

Suurimmalle osalle lapsuusajan Pompen tautia sairastavista ja Myozyme-hoitoa saaneista potilaista sydäntoiminnot paranevat ja kasvunopeus vakiintuu tai lisääntyy. Hoitovaste motoriikan ja hengitystoimintojen paranemisen osalta on kuitenkin vaihdellut. Niiden Pompen taudin infantiilista muotoa sairastavien potilaiden, joiden motoriikka kehittyi, motoriset toiminnot säilyivät paremmin ja heillä oli vähemmän glykogeeniä nelipäisessä reisilihaksessa lähtötilanteessa kuin niillä potilailla, joiden motoriikka ei kehittynyt. On huomattava, että suurehkolla osalla potilaista, joiden motorinen hoitovaste on hyvä, kasvua kuvaavat muuttujat (paino) pysyvät vakaina tai paranevat, mutta riippumatta motoriikkaa kuvaavien päätemuuttujien tuloksista tai peruslähtökohdasta, useimmilla potilailla kardiomyopatia korjautuu, mikä näkyy vasemman kammion massaa kuvaavan Z-arvon muutoksina.

Tiedot osoittavat kaiken kaikkiaan, että varhainen diagnoosi ja hoidon aloittaminen sairauden alkuvaiheessa ovat keskeisiä, kun tavoitteena on parhaiden tulosten saavuttaminen Pompen taudin infantiilista muotoa sairastaville potilaille.

Siedätyshoito (immunotoleranssin indusoiminen, ITI)

ITI-hoidon ja alglukosidaasi alfan käyttöä on arvioitu yhdessä kliinisessä tutkimuksessa ja retrospektiivisessä sairauskertomusten tarkastelussa potilailla, jotka eivät olleet saaneet entsyymikorvaushoitoa, kun hoito aloitettiin, sekä yhdessä kliinisessä tutkimuksessa potilailla, jotka saivat jo alglukosidaasi alfaa, kun ITI-hoito aloitettiin.

Duke Center ‑tutkimuskeskuksessa tehdyssä retrospektiivisessä sairauskertomusten tarkastelussa löydettiin 21 CRIM-negatiivista Pompen taudin infantiilista muotoa sairastavaa potilasta, joista 19 ei ollut saanut entsyymikorvaushoitoa, kun ITI-hoito aloitettiin. 21 potilaasta 16 oli elossa tämän tutkimuksen päättyessä, ja mediaaniaika entsyymikorvaushoidon aloittamisesta viimeiseen arviointiin oli 44,6 kuukautta (vaihteluväli 5,7–105,47). 5 potilasta kuoli hengityksen pettämiseen ja sairauden etenemiseen. Heistä kukaan ei ollut saanut entsyymikorvaushoitoa, kun entsyymikorvaushoidon ja ITI-hoidon yhdistelmä aloitettiin. Tutkimuksessa saatiin viitteitä siitä, että nuoremmilla potilailla, joilla tauti oli todettu ja hoito aloitettu varhain ja jotka saivat ITI-hoitoa samanaikaisesti kun entsyymikorvaushoito aloitettiin, oli suurempi eloonjäämisluku kuin samalla tavalla hoidetuilla vanhemmilla potilailla. Tutkimuksesta saadut tiedot osoittivat, että ennaltaehkäisevä ITI-hoito estää tai vähentää vasta-aineiden muodostumista alglukosidaasi alfaa vastaan ajan kuluessa, mikä saattaa ylläpitää entsyymikorvaushoidon kliinistä tehoa ja pidentää elossaoloaikaa CRIM-negatiivisilla Pompen taudin infantiilista muotoa sairastavilla potilailla.

Myöhemmällä iällä ilmenevä Pompen tauti; kliininen pivotaalitutkimus
Myozyme-valmisteen tehoa ja turvallisuutta arvioitiin satunnaistetussa, lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa, johon osallistui 90 myöhemmällä iällä ilmenevää Pompen tautia sairastavaa potilasta. Heidän ikänsä oli hoidon alussa 10–70 vuotta, eikä kukaan heistä ollut saanut aiemmin entsyymikorvaushoitoa. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:1, ja he saivat 20 mg/kg Myozyme-valmistetta (n=60) tai lumelääkettä (n=30) kerran kahdessa viikossa 78 viikon (18 kuukauden) ajan.

Samanarvoiset ensisijaiset tehon arviointikriteerit olivat 6 minuutissa kävelty matka metreinä (6 minuutin kävelytesti, 6MWT) ja nopean vitaalikapasiteetin (FVC) prosenttimäärä odotusarvosta, kun puhallus tehtiin istuma-asennossa. 78 viikon kuluttua Myozyme-hoitoa saaneiden potilaiden kävelty matka piteni (6MWT:llä mitattuna) ja keuhkojen toiminta vakiintui (FVC:n %-määrä odotusarvosta mitattuna) verrattuna lumelääkehoitoa saaneisiin potilaisiin. Myozyme-hoitoa saaneiden potilaiden 6 minuutissa kävelty matka piteni 15,0 metriä (mediaani) ja lumehoitoa saaneiden potilaiden lyheni 7,5 metriä (mediaani), eli kyseessä on tilastollisesti merkitsevä Myozyme-hoidon parempi teho lumelääkkeeseen verrattuna (p=0,0283). Myozyme-hoitoa saaneiden potilaiden FVC:n %-määrä odotusarvosta muuttui 0,0 % (mediaani) ja lumehoitoa saaneiden pieneni 3 % (mediaani), mikä myös osoittaa tilastollisesti merkitsevän hoitovaikutuksen (p=0,0026). Tulokset on esitetty taulukossa 4.

Taulukko 4: Muutos alkutilanteesta: valmisteiden teho lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa

Myöhemmällä iällä ilmenevä Pompen tauti; muut kliiniset tutkimukset ja analyysit
Myozyme-valmisteella on tehty neljä riippumatonta, avointa, kontrolloimatonta, tutkijalähtöistä tutkimusta:

• Yhteen tutkimukseen Hollannissa osallistui 102 myöhemmällä iällä ilmenevää tautia sairastavaa potilasta, joiden mediaaniseuranta-aika oli 5 vuotta (60 kuukautta).
• Yhteen tutkimukseen Italiassa osallistui 74 myöhemmällä iällä ilmenevää tautia sairastavaa potilasta, joita seurattiin pisimmillään 48 kuukautta.
• Yhteen tutkimukseen Saksassa osallistui 38 myöhemmällä iällä ilmenevää tautia sairastavaa potilasta, joita seurattiin 36 kuukautta.
• Yhteen tutkimukseen Hollannissa osallistui 69 myöhemmällä iällä ilmenevää tautia sairastavaa potilasta, joiden mediaaniseuranta-aika oli 23 kuukautta.

Näiden neljän Myozyme-tutkimuksen (seurannan kesto jopa viisi vuotta Hollannissa tehdyssä tutkimuksessa, johon osallistui 102 myöhemmällä iällä sairastunutta potilasta) tulokset viittasivat motoristen toimintojen vakiintumiseen tai paranemiseen sekä keuhkotoimintojen vakiintumiseen.

Edellä kuvatussa hollantilaisessa tutkimuksessa, johon osallistui 69 myöhemmällä iällä sairastunutta potilasta, osoitettiin lihasvoiman paranevan niillä potilailla, jotka eivät olleet pyörätuolissa ja joilla lihasheikkous ei ollut kovin voimakasta.

Lihasvoiman paraneminen vahvistettiin jopa viiden vuoden ajalle tutkimuksessa, joka tehtiin Hollannissa ja johon osallistui 102 myöhemmällä iällä sairastunutta potilasta.

Lisäksi kahdessa Myozyme-valmisteen avoimessa, kliinisessä tutkimuksessa, joissa seuranta-aika oli 24 kuukautta ja joihin osallistui kymmenen potilasta, jotka sairastivat vaikeaa, myöhemmällä iällä puhjennutta Pompen tautia (kohtalainen tai vaikea motorinen heikkeneminen ja avustettu ventilaatio), nähtiin vaihtelevaa vastetta motoristen toimintojen ja hengitystoimintojen mittauksissa. Useimmissa mittauksissa havaittiin kohtalainen parannus (AGLU03105, AGLU04107).

Avoimessa kliinisessä lääketutkimuksessa arvioitiin Myozymen tehoa 5 potilaalla, jotka sairastivat myöhemmällä iällä ilmennyttä Pompen tautia. Hoitoa aloitettaessa potilaiden ikä oli 5–15 vuotta (AGLU2804). Potilaat saivat Myozyme-valmistetta 20 mg/kg kerran kahdessa viikossa 26 viikon ajan. Kaikki potilaat kykenivät kävelemään. Yhtä potilasta lukuun ottamatta kaikki potilaat tulivat toimeen ilman hengityskonetta (yksi potilas tarvitsi öisin ei-invasiivista hengityskonehoitoa). Kaikista kolmesta potilaasta, joilla oli perustilanteessa merkittäviä keuhko-ongelmia (nopea vitaalikapasiteetti, FVC, oli istuvassa asennossa 58–67 %), kahden potilaan nopea vitaalikapasiteetti lisääntyi kliinisesti merkitsevästi (+11,5 % ja +16,0 %) viikkoon 26 mennessä. Motoristen toimintojen arvioinnin tulokset vaihtelivat.

Kymmenen vaikeaa, myöhemmällä iällä ilmenevää Pompen tautia sairastavaa potilasta (kaikki 10 käyttivät pyörätuolia, 9 potilasta tarvitsi hengityskonetta), iältään 9–54-vuotiaita, hoidettiin alglukosidaasi alfalla annoksella 20–40 mg/kg kerran kahdessa viikossa. Hoitojaksojen pituudet olivat 6 kuukaudesta 2,5 vuoteen. Potilailla todettiin keuhkotoiminnan hyötynä FVC:n kliinisesti merkitsevä paraneminen (yhdellä potilaalla peräti 35 %) ja hengityskonetuen tarpeen väheneminen (kahdella potilaalla). Joukossa oli potilaita, joiden motoristen toimintojen paraneminen ilmeni menetettyjen motoristen kykyjen palautumisena. Vain yksi potilas saattoi luopua pyörätuolin käyttämisestä. Myös tässä potilasryhmässä motoristen toimintojen vaste hoidolle on vaihdellut.

Myöhään alkava Pompen tauti (late-onset Pompe disease LOPD); potilaiden ilmoittamat hoitotulokset
Pompen tauti koskeneessa IPA-järjestön (International Pompe Association) ja Erasmus Medical Center ‑keskuksen (Hollanti) toteuttamassa kyselytutkimuksessa arvioitiin Myozyme-valmisteen vaikutuksia vuosittain koottuihin erilaisiin hoitotuloksiin potilailla:

• Myozyme pienensi merkitsevästi riskiä tulla riippuvaiseksi pyörätuolista: todennäköisyys tulla riippuvaiseksi pyörätuolista oli seurannan missä tahansa vaiheessa LOPD-tautimuotoa sairastavilla hoitoa saaneilla potilailla pienempi kuin hoitamattomilla potilailla (riskisuhde: 0,36; 95 %:n luottamusväli: 0,17, 0,75 tutkimuksessa, johon osallistui 198 tutkimuksen sisäänottokriteerit täyttävää potilasta ja jossa mediaaniseuranta-aika oli 5 vuotta). Tässä tutkimuksessa ei todettu vaikutuksia hengityksen tukihoitoon.
• Kun 163 aikuista potilasta oli saanut 3 vuoden ajan Myozyme-hoitoa, keskimääräinen väsymyksen vaikeusastetta kuvaavalla asteikolla (Fatigue Severity Scale, FSS) mitattu pistemäärä parani merkitsevästi 0,13 pisteellä vuotta kohti (p < 0,001), mikä viittaa siihen, että hoidosta oli apua väsymyksen vähentämisessä tässä tutkimuksessa. Ennen Myozyme-hoitoa (mediaaniseuranta-aika 4 vuotta) keskimääräinen FSS-pistemäärä pysyi vakiona, noin 5,3 pisteessä.
• Myozyme paransi ja vakautti terveyteen liittyvää elämänlaatua ja osallistumista 174 aikuisella potilaalla, kun mediaaniseuranta-aika sekä ennen hoitoa että hoidon aikana oli 4 vuotta (vaihteluväli 0,5–8).
  • Kun pistemäärä oli ennen hoitoa huonontunut (‑0,73 pistettä vuodessa; 95 %:n luottamusväli: ‑1,07, ‑0,39), potilaan itsearviointikyselyn SF36 fyysisten komponenttien yhteenvedon (Physical Component Summary) mittarilla todettiin paranemista kahden ensimmäisen Myozyme-hoitovuoden aikana (1,49 pistettä vuodessa; 95 %:n luottamusväli: 0,76, 2,21), ja paraneminen säilyi vakaana sen jälkeen.
  • Kun pistemäärä oli ennen hoitoa huonontunut (‑0,49 pistettä vuodessa; 95 %:n luottamusväli: ‑0,64, ‑0,34), RHS-asteikolla (Rotterdam Handicap Scale), sen todettiin vakiintuneen Myozyme-hoidon aikana (‑0,02 pistettä vuodessa; 95 %:n luottamusväli: ‑0,17, 0,13).

Lopuksi 5 vuoden pituisessa prospektiivisessa tutkimuksessa, joka tehtiin Hollannissa 102 aikuisella potilaalla, joilla oli LOPD-tautimuoto, Myozyme-hoidon vaikutuksia päivittäisiin toimiin mitattiin R‑PACT-asteikolla (Rasch-Built Pompe-Specific Activity scale). Lähtötilanteeseen verrattuna R‑PACT-pistemäärä oli parantunut 3,6 prosenttiyksiköllä (p = 0,004), kun hoito oli jatkunut 5 vuotta, mikä osoittaa Myozyme-valmisteen hyödyn näillä potilailla.

Pompe-rekisteri

Terveydenhuollon ammattihenkilöiden toivotaan kirjaavan Pompen tautia sairastavien potilaiden tiedot www.registrynxt.com-sivustoon. Potilaiden tiedot kerätään rekisteriin nimettöminä. Pompe-rekisterillä pyritään lisäämään ymmärtämystä Pompen taudista ja auttamaan potilaiden arvioinnissa sekä keräämään tietoa entsyymikorvaushoidon hoitovasteesta ajan kuluessa. Lopullisena tavoitteena on parantaa näiden potilaiden hoitotuloksia.

Lapsuusiässä ilmenevä Pompen tauti (Pompen taudin infantiilinen muoto);
18 potilasta käsittävässä avaintutkimuksessa arvioitiin alglukosidaasi alfan farmakokinetiikkaa 15 potilaassa, joilla oli Pompen taudin infantiilinen muoto (hoidon alkaessa kaikki olivat alle 6 kuukauden ikäisiä). Heidän alglukosidaasi alfa -annoksensa oli joko 20 mg/kg tai 40 mg/kg ja vastaava infuusio-aika oli 4 tai 6,5 tuntia.

Jakautuminen ja eliminaatio
Ensimmäisen ja kuudennen Myozyme-infuusion jälkeen keskimääräinen huippupitoisuus plasmassa (C_max) oli 178,2–263,7 μg/ml kun annos oli ollut 20 mg/kg tai 40 mg/kg. Pitoisuuspinta-ala (area under the curve, AUC_∞) oli keskimäärin 977,5–1.872,5 μg•h/ml 20 mg/kg ja 40 mg/kg annoksen ryhmissä. Keskimääräinen poistuma plasmasta (CL) oli 21,4 ml/h/kg ja keskimääräinen jakautumistilavuus vakaassa tilassa (Vss) oli 66,2 ml/kg molemmissa annosryhmissä. Yksilöiden välinen vaihtelu oli vähäistä, 15 % ja 11 %. Keskimääräinen puoliintumisaika plasmasta (t_1/2) oli 2,75 tuntia molemmissa annosryhmissä.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus
Farmakokinetiikka oli vakiosuhteessa annoksen suuruuteen, eikä se muuttunut ajan myötä.

Alglukosidaasi alfan farmakokinetiikkaa tutkittiin lisäksi erillisessä tutkimuksessa. Siihen osallistui 21 potilasta, joilla oli Pompen taudin infantiilinen muoto (hoidon alkaessa heidän ikänsä oli 6 kk - 3,5 vuotta). He saivat alglukosidaasi alfa -hoitoa annoksella 20 mg/kg. 12 potilaan AUC_∞- ja C_max-tiedot olivat käytettävissä. Ne vastasivat suunnilleen avaintutkimuksessa annosryhmään 20 mg/kg kuuluneiden potilaiden arvoja. Tässäkin ryhmässä t_½ oli noin 2–3 tuntia.

Myöhemmällä iällä ilmenevä Pompen tauti
Alglukosidaasi alfan farmakokinetiikkaa arvioitiin tutkimuksessa, johon osallistui 5 potilasta, joilla oli myöhemmässä, 6–15 vuoden iässä ilmennyt Pompen taudin muoto. He saivat alglukosidaasi alfa -hoitoa annoksella 20 mg/kg kerran kahdessa viikossa. Näiden nuoruusiässä ilmenevää (juveniilia) tautimuotoa sairastavien potilaiden elimistössä alglukosidaasi alfan farmakokineettinen profiili oli samanlainen kuin potilailla, joilta sairaus havaittiin lapsuusaikana.

Alglukosidaasi alfan farmakokinetiikkaa analysoitiin 32:lla myöhemmällä iällä ilmenevää Pompen tautia sairastavalla potilaalla, jotka osallistuivat satunnaistettuun, lumekontrolloituun kaksoissokkotutkimukseen. He olivat iältään 21–70-vuotiaita, ja he saivat 20 mg/kg Myozyme-valmistetta kerran kahdessa viikossa. AUC_∞- ja C_max-arvot olivat samankaltaisia viikon 0, 12 ja 52 käynneillä, mikä osoitti, ettei alglukosidaasi alfan farmakokinetiikka riipu hoitoajasta (taulukko 5).

Jakautuminen ja eliminaatio

Taulukko 5: Alglukosidaasi alfan farmakokinetiikka kerta-annoksen ja 12 ja 15 hoitoviikon jälkeen

Ilmeni vain vähän viitteitä siitä, että alglukosidaasi alfan IgG-vasta-aineet vaikuttaisivat farmakokinetiikkaan. Viidestä potilaasta, joilla entsyymin soluunotto oli estynyt, havaittiin suurempi keskimääräinen puhdistuma, pienempi keskimääräinen pitoisuuspinta-ala (AUC_∞) ja pienempi keskimääräinen C_max-arvo. Soluunoton estymisellä ja tutkimuksen tehomuuttujilla ei ollut kuitenkaan ilmeistä yhteyttä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.).

Ei-kliiniset tiedot, jotka perustuvat tavanomaisiin farmakologisiin turvallisuustutkimuksiin tai yhden ja toistuvan altistuksen toksisuustutkimuksiin, eivät viittaa siihen, että valmisteesta olisi erityistä riskiä ihmiselle. Hiirillä ja kaneilla tehdyssä alkion ja sikiön kehittymistä seuraavassa tutkimuksessa ei todettu merkittäviä alkion eikä sikiön kehitykseen liittyviä haitallisia löydöksiä. Hiirten fertiliteettitutkimuksissa ja sikiön varhaisvaiheen kehitystutkimuksissa ei liioin havaittu haitallisia löydöksiä. Kanien alkio- ja sikiöaikaista kehitystä koskevassa tutkimuksessa havaittiin hoitoon liittyen keskenmenojen ja ennenaikaisten synnytysten lisääntymistä, kun Myozyme-valmistetta (10–40 mg/kg/vrk) annettiin samanaikaisesti difenhydramiinin kanssa. Tämä johtui osittain emotoksisuudesta, sillä emon ravinnon kulutuksessa ja painonkehityksessä havaittiin merkittävää vähenemistä.

Kun hiirille annettiin organogeneesistä alkaen aina imetysajan loppuun asti 40 mg/kg Myozyme-valmistetta laskimoon joka toisena päivänä samanaikaisesti difenhydramiinin kanssa, poikasten kuolleisuus imetysaikana suureni. Tämän lisäksi ei todettu mitään muita vaikutuksia mihinkään arvioituun parametriin, muun muassa kliinisiin havaintoihin tai painonnousuun F1-polven poikasten joukossa. F1-polven hiirillä ei myöskään todettu mitään vaikutuksia sukukypsyyden saavuttamiseen, oppimiseen, muistiin tai lisääntymiskykyyn.

Mannitoli (E421)
Natriumdivetyfosfaattimonohydraatti (E339)
Dinatriumvetyfosfaattiheptahydraatti (E339)
Polysorbaatti 80 (E433)

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

3 vuotta

Laimentamisen jälkeen on suositeltavaa käyttää liuos heti. Liuoksen on kuitenkin osoitettu olevan fysikaalisesti ja kemiallisesti stabiili 24 tunnin ajan, kun se säilytetään 2–8 °C:n lämpötilassa ja suojattuna valolta.

Säilytä jääkaapissa (2°C - 8°C).

Lääkevalmisteen säilytys laimentamisen jälkeen, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

MYOZYME infuusiokuiva-aine konsentraattiliuosta varten
50 mg 50 mg (702,81 €)

PF-selosteen tieto

50 mg jauhetta lasista valmistetussa I-tyypin injektiopullossa. Pullo on suljettu silikonipäällysteisellä butyylitulpalla ja alumiinisulkimella, joissa on kääntämällä irrotettava muovikorkki. Pakkauskoot: 1, 10 tai 25 injektiopullon rasia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai luonnonvalkoinen jauhe.

Myozyme liuotetaan injektionesteisiin käytettävään veteen, laimennetaan 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionesteellä ja annetaan sitten infuusiona laskimoon. Liuottamisessa ja laimentamisessa on noudatettava hyviä toimintatapoja, varsinkin aseptisuuden suhteen.

Koska kyseessä on proteiinivalmiste, voi sekä kuiva-aineliuoksessa että käyttövalmiissa infuusionesteessä esiintyä hiukkasia. Siksi infuusioletkussa on käytettävä niukasti proteiinia sitovaa 0,2 mikronin in-line-suodatinta. On osoitettu, että 0,2 mikronin suodatin poistaa näkyvät hiukkaset ilman, että huomattavaa määrää proteiinia tai tehoa menetettäisiin.

Tarvittavien injektiopullojen määrä lasketaan potilaan painon perusteella (mg/kg) ja injektiopullot otetaan jääkaapista, jotta ne lämpiävät huoneenlämpöisiksi (noin 30 minuuttia) ennen infuusiota. Myozyme injektiopullot ovat kertakäyttöisiä.

Noudata aseptista tekniikkaa

Liuottaminen

Jokaiseen 50 mg Myozyme-valmistetta sisältävään injektiopulloon lisätään 10,3 ml injektionesteisiin käytettävää vettä. Injektionesteisiin käytettävä vesi lisätään hitaasti pisaroina injektiopullon sisäkylkeä pitkin. Älä ruiskuta vettä suoraan kylmäkuivattuun jauhepaakkuun. Kallistele ja pyörittele injektiopulloja varovasti. Älä käännä ylösalaisin, heiluttele äläkä ravistele injektiopulloja. Injektiopullo, joka sisältää liuotetun kuiva-aineen, on tilavuudeltaan 10,5 ml ja lääkeainepitoisuus 5 mg/ml. Liuos on kirkasta, väritöntä tai vaaleankeltaista. Siinä voi näkyä hiukkasia ohuina valkoisina säikeinä tai läpikuultavina kuituina. Ennen laimentamista jokaisessa injektiopullossa oleva liuos tulee tarkistaa silmämääräisesti hiukkasten ja värjäytymisen varalta. Injektiopulloja ei saa käyttää, jos niissä esiintyy muunlaisia kuin edellä kuvattuja hiukkasia tai liuos on värjääntynyt. Liuoksen pH on noin 6,2.

Liuottamisen jälkeen injektiopullojen sisältö on laimennettava heti (ks. alla).

Laimentaminen

Edellä esitetyllä tavalla valmistettu liuos sisältää 5 mg/ml alglukosidaasi alfaa. Kustakin injektiopullosta saadaan tarkalleen 10,0 ml liuosta (joka vastaa 50 mg vaikuttavaa ainetta). Tämä liuostilavuus on edelleen laimennettava seuraavasti: Vedä ruiskuun hitaasti lääkeaineliuosta kustakin injektiopullosta, kunnes potilaan annoksen edellyttämä määrä on käytettävissä. Infuusiopussissa olevan lopullisen alglukosidaasin suositeltu lääkepitoisuus on 0,5–4 mg/ml. Tyhjennä infuusiopussista ilma. Poista infuusiopussista myös tarvittavan Myozyme-liuoksen määrää vastaava määrä 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionestettä. Ruiskuta Myozyme-liuos hitaasti suoraan 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionesteeseen. Kääntele tai puristele infuusiopussia varovasti laimennoksen sekoittamiseksi. Älä ravistele äläkä heiluttele infuusiopussia voimakkaasti.

Käyttövalmiiksi saatettu infuusioneste on annettava mahdollisimman pian sen valmistamisesta.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

MYOZYME infuusiokuiva-aine konsentraattiliuosta varten
50 mg 50 mg

• Ei korvausta.

A16AB07

25.01.2024