Vertaa PF-selostetta

SPIRIVA RESPIMAT inhalaationeste, liuos 2,5 mikrog

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Vapautuneessa annoksessa on 2,5 mikrogrammaa tiotropiumia per suihke (kaksi suihketta muodostaa yhden lääkeannoksen), joka vastaa 3,124 mikrogrammaa tiotropiumbromidimonohydraattia.
Vapautunut annos on se annos, jonka potilas saa suukappaleen kautta.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:
Tämän lääkevalmisteen jokainen suihke sisältää 0,0011 mg bentsalkoniumkloridia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet

Lääkemuoto

Inhalaationeste, liuos.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Keuhkoahtaumatauti
Spiriva Respimat on keuhkoputkia laajentava ylläpitohoitolääke, helpottamaan keuhkoahtaumatautipotilaiden (COPD) oireita.

Astma
Spiriva Respimat -valmistetta käytetään keuhkoputkia laajentavana lisälääkkeenä ylläpitohoidossa vähintään 6-vuotiaille potilaille, joilla on vaikea astma ja joilla on ollut yksi tai useampi vaikea astman pahenemisvaihe edeltävän vuoden aikana (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka).

Annostus ja antotapa

Annostus
Valmiste on tarkoitettu ainoastaan inhaloitavaksi. Säiliö voidaan kiinnittää vain Respimat-sumuttimeen ja sitä voidaan käyttää vain Respimat-sumuttimen kanssa. Kaksi suihketta Respimat-sumuttimesta muodostaa yhden lääkeannoksen.
Suositeltu annos aikuisille on 5 mikrog tiotropiumia eli kaksi suihketta Respimat-sumuttimesta kerran vuorokaudessa, aina samaan aikaan vuorokaudesta.

Suositeltua annosta ei saa ylittää.

Astman hoidossa täysi hyöty tulee esiin useiden lääkeannosten jälkeen. Aikuispotilaiden vaikean astman hoitoon tiotropiumia käytetään inhaloitavan kortikosteroidin (≥ 800 mikrog budesonidia/vrk tai vastaava hoito) ja vähintään yhden lisälääkkeen kanssa.

Erityisryhmät
Vanhuspotilaat voivat käyttää tiotropiumbromidia suositusannostusta noudattaen.
Jos potilaan munuaistoiminta on heikentynyt, hän voi käyttää tiotropiumbromidia suositusannostusta noudattaen. Potilaat, joiden munuaistoiminta on kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma ≤ 50 ml/min, ks. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).
Jos potilaan maksan toiminta on heikentynyt, hän voi käyttää tiotropiumbromidia suositusannostusta noudattaen (ks. Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Astma
6–17-vuotiaille potilaille suositeltu annos on 5 mikrogrammaa tiotropiumia eli kaksi suihketta Respimat-inhalaattorista kerran vuorokaudessa, aina samaan aikaan vuorokaudesta.

Nuorten (12–17 v) vaikean astman hoitoon tiotropiumia käytetään inhaloitavan kortikosteroidin (> 800–1 600 mikrog budesonidia/vrk tai vastaava hoito) ja yhden lisälääkkeen kanssa tai inhaloitavan kortikosteroidin (400–800 mikrog budesonidia/vrk tai vastaava hoito) ja kahden lisälääkkeen kanssa.

Lasten (6–11 v) vaikean astman hoitoon tiotropiumia käytetään inhaloitavan kortikosteroidin (> 400 mikrog budesonidia/vrk tai vastaava hoito) ja yhden lisälääkkeen kanssa tai inhaloitavan kortikosteroidin (200–400 mikrog budesonidia/vrk tai vastaava hoito) ja kahden lisälääkkeen kanssa.

Spiriva Respimat -valmisteen turvallisuutta ja tehoa keskivaikean astman hoidossa 6–17 vuoden ikäisille lapsille ei ole varmistettu. Spiriva Respimat -valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 6 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Saatavilla olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdissa Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Keuhkoahtaumatauti
Ei ole asianmukaista käyttää Spiriva Respimat -valmistetta alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa.

Kystinen fibroosi
Spiriva Respimat -valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Antotapa
Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu käytettäväksi vain inhalaationa. Lääkesäiliö voidaan asettaa vain uudelleenkäytettävään Respimat-sumuttimeen ja sitä voidaan käyttää vain uudelleenkäytettävän Respimat-sumuttimen kanssa. Respimat-sumutin muodostaa inhaloitavan lääkesumun. Sumutin on tarkoitettu potilaan henkilökohtaiseen käyttöön ja sillä on tarkoitus annostella lääkesäiliöstä annoksia useita kertoja. Uudelleenkäytettävään Respimat-sumuttimeen on mahdollista vaihtaa lääkesäiliö ja sumutinta voidaan käyttää enintään 6 lääkesäiliön kanssa.

Potilaiden pitää lukea uudelleenkäytettävän Respimat-sumuttimen käyttöohjeet, ennen kuin he aloittavat Spiriva Respimat -valmisteen käytön.
Jotta varmistetaan valmisteen asianmukainen käyttö, lääkärin tai muun terveydenhuoltohenkilökunnan tulee näyttää potilaalle miten sumutinta käytetään.

Käyttö- ja käsittelyohjeet, ks. pakkausseloste.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys tiotropiumbromidille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille tai atropiinille tai sen johdoksille, kuten ipratropiumille tai oksitropiumille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Apuaineet
Bentsalkoniumkloridi voi aiheuttaa hengityksen vinkumista ja hengitysvaikeuksia. Potilailla, joilla on astma, ovat suuremmassa riskissä saada näitä haittavaikutuksia.

Tiotropiumbromidi on kerran päivässä otettava bronkodilaattori ylläpitohoitoon. Sitä ei pidä käyttää akuuttien bronkospasmikohtausten hoitoon eikä akuuttien oireiden helpottamiseen. Akuuttien kohtausten hoidossa on käytettävä nopeavaikutteista beeta-2-agonistia.

Spiriva Respimat -valmistetta ei pidä käyttää astman monoterapiana. Astmapotilaita pitää neuvoa jatkamaan anti-inflammatorista hoitoa eli inhaloitavien kortikosteroidien käyttöä Spiriva Respimat -valmisteen käytön aloittamisen jälkeen kuten ennenkin, vaikka oireet helpottaisivat.

Välittömiä yliherkkyysreaktioita saattaa esiintyä tiotropiumbromidi-inhalaatioliuoksen oton jälkeen.

Antikolinergisen aktiivisuutensa vuoksi tiotropiumbromidin käytössä pitää noudattaa varovaisuutta, jos potilaalla on ahdaskulmaglaukooma, eturauhasen liikakasvu tai virtsarakon kaulaosan ahtauma.

Inhaloitavat lääkkeet saattavat aiheuttaa inhalaatiosta johtuvan bronkospasmin.

Tiotropiumia pitää käyttää varoen potilaille, joilla on hiljattain ollut sydäninfarkti (< 6 kuukautta), mikä tahansa epävakaa tai henkeäuhkaava sydämen rytmihäiriö tai rytmihäiriö, joka on vaatinut toimenpiteitä tai lääkityksen muutosta viimeisen vuoden aikana, tai sydämen vajaatoiminnasta (NYHA-luokka III tai IV) aiheutunut sairaalahoito viimeisen vuoden aikana. Nämä potilaat jätettiin kliinisten tutkimusten ulkopuolelle, ja antikolinerginen vaikutusmekanismi voi vaikuttaa näihin sairauksiin.

Tiotropiumbromidin pitoisuus plasmassa kasvaa, jos potilaan munuaistoiminta on kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma ≤ 50 ml/min). Tiotropiumbromidia saa käyttää vain, jos odotettavissa oleva hyöty on suurempi kuin mahdollisesti aiheutuva haitta. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien pitkäaikaishoidosta ei ole kokemusta (ks. Farmakokinetiikka).

Potilaita tulee kehottaa välttämään lääkesumutteen joutumista silmiin. Heille on kerrottava, että se voi laukaista ahdaskulmaglaukooman tai pahentaa sitä tai aiheuttaa kipua tai epämiellyttäviä tuntemuksia silmässä, näön tilapäistä hämärtymistä, valokehien tai värikuvien ilmaantumista näkökenttään sekä silmien punoitusta, johon on syynä sidekalvon verentungos ja sarveiskalvon turvotus. Jos potilaalle kehittyy mikä tahansa näiden silmäoireiden yhdistelmä, potilaan pitää lopettaa tiotropiumbromidin käyttö ja ottaa välittömästi yhteyttä silmälääkäriin.

Suun kuivuminen, jota on havaittu antikolinergisen hoidon yhteydessä, saattaa pitkään jatkuessaan aiheuttaa kariesta.

Tiotropiumbromidia ei saa käyttää useammin kuin kerran vuorokaudessa (ks. Yliannostus).

Spiriva Respimat -valmistetta ei suositella kystisessä fibroosissa. Jos valmistetta käytetään kystistä fibroosia sairastaville potilaille, Spiriva Respimat voi lisätä kystisen fibroosin oireita (esim. vakavia haittavaikutuksia, keuhkoihin liittyviä pahenemisvaiheita, hengitystieinfektioita).

Yhteisvaikutukset

Vaikka yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty, tiotropiumbromidia on käytetty samanaikaisesti muiden lääkkeiden kanssa ilman, että käyttöön on liittynyt kliinistä näyttöä yhteisvaikutuksista. Tällaisia lääkkeitä ovat sympatomimeettiset bronkodilaattorit, metyyliksantiinit, oraaliset ja inhaloitavat steroidit, antihistamiinit, mukolyytit, leukotrieeninsalpaajat, kromonit ja IgE-vasta-ainehoito, joita käytetään yleisesti keuhkoahtaumataudin ja astman hoidossa.

Pitkävaikutteisen beeta-agonistin tai inhaloitavan kortikosteroidin käytön ei todettu vaikuttavan tiotropiumaltistukseen.

Tiotropiumbromidin samanaikaista käyttöä muiden antikolinergejä sisältävien lääkkeiden kanssa ei ole tutkittu, eikä sitä siksi suositella.

Raskaus ja imetys

Raskaus
Tiotropiumin käytöstä raskaana oleville naisille on vain vähän tietoa. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia kliinisesti merkityksellisillä annoksilla (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi Spiriva Respimat -valmisteen käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys
Tiotropiumbromidin erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa. Jyrsijöillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että tiotropiumbromidia erittyy äidinmaitoon vain pieniä määriä. Tästä huolimatta Spiriva Respimatin käyttöä ei suositella imetyksen aikana. Tiotropiumbromidi on pitkävaikutteinen aine. Päätöksessä jatkaako/lopettaako imetys tai jatkaako/lopettaako Spiriva Respimatin käyttö pitää ottaa huomioon imetyksen hyöty lapselle ja Spiriva Respimatin hyöty äidille.

Hedelmällisyys
Kliinisiä tietoja tiotropiumin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Tiotropiumilla tehty non-kliininen tutkimus osoitti, ettei sillä ole haitallista vaikutusta hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneidenkäyttökykyyn ei ole tehty. Heitehuimauksen tai näön hämärtymisen esiintyminen voi vaikuttaa ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Useita luetelluista haittavaikutuksista voidaan pitää tiotropiumbromidin antikolinergisten ominaisuuksien aiheuttamina.

Haittavaikutusten taulukkomuotoinen yhteenveto
Alla luetelluille haittavaikutuksille annetut yleisyysluokitukset perustuvat karkeisiin haittatapahtumien esiintymistiheyksiin (ts. tapausta on pidetty tiotropiumin aiheuttamana), jotka havaittiin tiotropiumryhmässä, kun tiedot yhdistettiin seitsemästä lumekontrolloidusta kliinisestä keuhkoahtaumatautitutkimuksesta (3 282 potilasta) ja 12 lumekontrolloidusta kliinisestä tutkimuksesta aikuisilla ja pediatrisilla astmapotilailla (1 930 potilasta), joissa hoitoajat vaihtelivat neljästä viikosta yhteen vuoteen.

Yleisyydet on määritelty käyttäen seuraavaa tapaa:
Hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000),
hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin)

Elinjärjestelmä / MedDRA:n käyttämä termiEsiintymistiheysEsiintymistiheys
Keuhkoahtaumatauti Astma
Aineenvaihdunta ja ravitsemus
KuivuminenTuntematonTuntematon
Hermosto
HeitehuimausMelko harvinainenMelko harvinainen
PäänsärkyMelko harvinainenMelko harvinainen
UnettomuusHarvinainenMelko harvinainen
Silmät
GlaukoomaHarvinainenTuntematon
Kohonnut silmän sisäinen paineHarvinainenTuntematon
Näön hämärtyminenHarvinainenTuntematon
Sydän
EteisvärinäHarvinainenTuntematon
PalpitaatioHarvinainenMelko harvinainen
Supraventrikulaarinen takykardiaHarvinainenTuntematon
TakykardiaHarvinainenTuntematon
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina
YskäMelko harvinainenMelko harvinainen
NielutulehdusMelko harvinainenMelko harvinainen
DysfoniaMelko harvinainenMelko harvinainen
NenäverenvuotoHarvinainenHarvinainen
BronkospasmiHarvinainenMelko harvinainen
LaryngiittiHarvinainenTuntematon
SinuiittiTuntematonTuntematon
Ruoansulatuselimistö
Kuiva suuYleinenMelko harvinainen
UmmetusMelko harvinainenHarvinainen
Suunielun sammasMelko harvinainenMelko harvinainen
NielemishäiriöHarvinainenTuntematon
Gastroesofageaalinen refluksiHarvinainenTuntematon
KariesHarvinainenTuntematon
IentulehdusHarvinainenHarvinainen
KielitulehdusHarvinainenTuntematon
SuutulehdusTuntematonHarvinainen
Suolitukos (mukaan luettuina suolen lamaantuminen)TuntematonTuntematon
PahoinvointiTuntematonTuntematon
Iho ja ihonalainen kudos, Immuunijärjestelmä
IhottumaMelko harvinainenMelko harvinainen
KutinaMelko harvinainenHarvinainen
Angioneuroottinen edeemaHarvinainenHarvinainen
UrtikariaHarvinainenHarvinainen
Ihotulehdus, ihohaavaHarvinainenTuntematon
Kuiva ihoHarvinainenTuntematon
Yliherkkyys (mukaan luettuina välittömät reaktiot)TuntematonHarvinainen
Anafylaktinen reaktioTuntematonTuntematon
Luusto, lihakset ja sidekudos
NivelturvotusTuntematonTuntematon
Munuaiset ja virtsatiet
VirtsaumpiMelko harvinainenTuntematon
Vaikeutunut virtsaaminenMelko harvinainenTuntematon
VirtsatieinfektioHarvinainenHarvinainen

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus
Kontrolloiduissa kliinisissä keuhkoahtaumatautitutkimuksissa usein havaittuja haittavaikutuksia olivat antikolinergiset haittavaikutukset, kuten kuiva suu, jota ilmeni noin 2,9 %:lle potilaista. Astmatutkimuksissa 0,83 %:lle potilaista ilmeni kuivaa suuta.

Seitsemässä kliinisessä keuhkoahtaumatautitutkimuksessa kuivan suun vuoksi hoidon keskeytti kolme potilasta 3282 potilaan tiotropiumryhmästä (0,1 %). 12 kliinisessä astmatutkimuksessa (1 930 potilasta) hoidon keskeytyksiä ei raportoitu kuivan suun vuoksi.

Vakavia haittavaikutuksia, jotka liittyvät antikolinergiseen vaikutukseen ovat glaukooma, ummetus, suolitukos (suolen lamaantuminen mukaan lukien) sekä virtsaumpi.

Pediatriset potilaat
Turvallisuustietokannassa on 560 pediatrisen potilaan tiedot (296 iältään 1–11-vuotiasta ja 264 iältään 12–17-vuotiasta potilasta) viidestä lumekontrolloidusta kliinisestä tutkimuksesta, joissa hoitojaksot vaihtelivat 12 viikosta 1 vuoteen. Haittavaikutusten esiintymistiheys, tyyppi ja vaikeusaste ovat pediatrisilla potilailla samanlaiset kuin aikuisilla.

Muut erityisryhmät
Ikääntymisen myötä antikolinergisten vaikutusten esiintyminen saattaa lisääntyä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‐haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Suuret tiotropiumbromidiannokset saattavat aiheuttaa antikolinergisia merkkejä ja oireita.

Systeemisiä antikolinergisia haittavaikutuksia ei kuitenkaan esiintynyt, kun terveille vapaaehtoisille annettiin enimmillään 340 mikrog:n inhalaatiokerta-annos tiotropiumbromidia.

Oleellisia haittavaikutuksia ei suun ja nielun kuivumisen sekä nenän limakalvojen kuivumisen lisäksi myöskään havaittu, kun terveille vapaaehtoisille henkilöille annettiin 14 päivän ajan enimmillään 40 mikrog inhalaationestettä päivässä, lukuun ottamatta syljenerityksen voimakasta vähentymistä seitsemännestä päivästä lähtien.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut obstruktiivisten hengitystiesairauksien lääkkeet, inhalaatiot, antikolinergit, ATC-koodi: R03BB04.

Vaikutusmekanismi:
Tiotropiumbromidi on pitkävaikutteinen spesifinen muskariinireseptoriantagonisti. Sillä on samanlainen affiniteetti alatyyppeihin M1 - M5. Hengitysteissä tiotropiumbromidi sitoutuu kilpailevasti ja reversiibelisti keuhkoputkien sileässä lihaksessa oleviin M3-reseptoreihin, estää asetyylikoliinin kolinergisia (keuhkoputkia supistavia) vaikutuksia aiheuttaen keuhkoputkien sileän lihaksen relaksaation. Vaikutus oli annoksesta riippuva ja kesti yli 24 tuntia. Koska tiotropiumbromidi on N-kvaternaarinen antikolinergi, se on inhaloitaessa paikallisesti (bronko) selektiivinen antaen hyvän terapeuttisen vasteen ennen kuin systeemisiä antikolinergisiä vaikutuksia ilmenee.

Farmakodynaamiset vaikutukset:
Tiotropiumin dissosiaatio on hidasta, erityisesti M3-reseptoreista, joten sillä on merkitsevästi pidempi dissosiaation puoliintumisaika kuin ipratropiumilla. Dissosiaatio M2-reseptoreista tapahtuu nopeammin kuin M3-reseptoreista, mikä ilmeni funktionaalisissa in vitro -tutkimuksissa kineettisen reseptorialatyypin selektiivisyytenä siten, että M3:een kohdistuva selektiivisyys oli M2:een kohdistuvaa selektiivisyyttä suurempi. Lääkkeen vaikutuksen suuri voimakkuus, hyvin hidas dissosiaatio reseptoreista ja inhaloitaessa paikallinen selektiivisyys ilmeni keuhkoahtaumatautia ja astmaa sairastavissa potilaissa kliinisesti merkitsevänä ja pitkäkestoisena bronkodilataationa.

Kliininen teho ja turvallisuus keuhkoahtaumataudissa:
Kliininen faasi III:n kehitysohjelma koostui kahdesta yhden vuoden, kahdesta 12 viikkoa ja kahdesta neljä viikkoa kestäneestä, satunnaistetusta kaksoissokkotutkimuksesta, joihin osallistui 2901 keuhkoahtaumatautipotilasta (1038 sai 5 mikrog:n annoksen tiotropiumia). Yhden vuoden ohjelma koostui kahdesta lumekontrolloidusta tutkimuksesta. Molemmissa 12 viikon tutkimuksissa käytettiin sekä vaikuttavaa vertailuvalmistetta (ipratropium) että lumekontrollia. Kaikissa kuudessa tutkimuksessa mitattiin keuhkojen toimintaa. Lisäksi kahdessa yhden vuoden tutkimuksessa mitattiin terveysvaikutuksia hengenahdistukseen, terveyteen liittyvään elämänlaatuun ja vaikutusta pahenemisvaiheisiin.

Lumekontrolloidut tutkimukset

Keuhkojen toiminta
Tiotropium-inhalaationeste paransi kerran päivässä annettuna merkitsevästi keuhkojen toimintaa (uloshengityksen sekuntikapasiteetti ja nopea vitaalikapasiteetti) 30 minuutin kuluessa ensimmäisen annoksen ottamisesta lumelääkkeeseen verrattuna (FEV1 keskimääräinen parantuminen 30 minuutin aikana: 0,113 litraa; 95 %:n CI: 0,102 – 0,125 litraa, p < 0,0001). Keuhkojen parantunut toiminta säilyi 24 tuntia vakaassa tilassa lumelääkkeeseen verrattuna (FEV1 keskimääräinen parantuminen: 0,122 litraa; 95 %:n CI: 0,106 – 0,138 litraa, p < 0,0001). Farmakodynaaminen vakaa tila saavutettiin viikon kuluessa.
Potilaan päivittäisten mittausten perusteella Spiriva Respimat paransi aamulla ja illalla mitattuja PEF-arvoja (uloshengityksen huippuvirtausarvoja) merkitsevästi lumelääkkeeseen verrattuna (PEF-arvon keskimääräinen parantuminen: keskimääräinen parantuminen aamulla 22 l/min; 95 %:n CI: 18 - 55 l/min, p < 0,0001; illalla 26 l/min; 95 %:n CI: 23 - 30 l/min, p < 0,0001). Spiriva Respimatin käyttö vähensi keuhkoputkia laajentavien ensiapulääkkeiden käyttöä lumelääkkeeseen verrattuna (keskimääräinen ensiapulääkkeiden käyttö vähentyi 0,66 tapausta päivässä, 95 %:n CI: 0,51 - 0,81 tapausta päivässä, p < 0,0001).
Spiriva Respimatin keuhkoputkia laajentava vaikutus säilyi koko yhden vuoden mittaisen hoitojakson ajan, eikä viitteitä toleranssin kehittymisestä todettu.

Hengenahdistus, terveyteen liittyvä elämänlaatu ja keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheet pitkäkestoisissa vuoden kestäneissä tutkimuksissa

Hengenahdistus
Spiriva Respimat lievitti potilaiden hengenahdistusta merkitsevästi (Transition Dyspnea -indeksin perusteella arvioituna) lumelääkkeeseen verrattuna (keskimääräinen parantuminen 1,05 yksikköä; 95 %:n CI: 0,73 – 1,38 yksikköä, p < 0,0001). Vaikutus säilyi koko hoitojakson ajan.

Terveyteen liittyvä elämänlaatu
Kahden yhden vuoden tutkimuksen lopussa potilaiden elämänlaadun arvioinnissa (St. George’s Respiratory kyselylomakkeella mitattuna) parannus keskimääräisessä kokonaistuloksessa oli 3,5 yksikköä
(95 %:n CI: 2,1 - 4,9, p < 0,0001), kun Spiriva Respimatia verrattiin lumelääkkeeseen. Neljän yksikön laskua voidaan tällä hetkellä pitää kliinisesti merkitsevänä.

Keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheet
Kolmessa yhden vuoden satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa Spiriva Respimat hoidon seurauksena keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheiden riski pieneni merkitsevästi lumeeseen verrattuna.

Keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheet määriteltiin seuraavasti ”vähintään kahden hengitysteihin liittyvän tapahtuman/oireen yhdistelmä, joka kesti vähintään kolme päivää ja joka vaati muutoksia lääkehoitoon (antibioottilääkemääräys ja/tai systeeminen kortikosteroidilääkemääräys ja/tai merkittävän muutoksen lääkärin määräämiin hengityselinsairauksien lääkehoitoihin)”.
Spiriva Respimat -hoidon seurauksena keuhkoahtaumataudin pahanemisvaiheista johtuvien sairaalahoitojaksojen riskin määrä väheni (merkitsevä asianmukaisesti tehostetussa laajassa pahenemisvaiheita tutkineessa tutkimuksessa).
Taulukossa 1 esitetään kahden faasi III tutkimuksen yhdistetty analyysi ja erillinen analyysi pahenemisvaiheita selvittäneestä lisätutkimuksesta. Kaikki hengityselinsairauksien lääkkeet sallittiin yhtäaikaisessa käytössä, ts. nopeasti vaikuttavat beeta-agonistit, inhaloitavat kortikosteroidit ja ksantiinit, paitsi antikolinergit ja pitkävaikutteiset beeta-agonistit. Pitkävaikutteiset beeta-agonistit sallittiin lisäksi pahenemisvaiheita selvittäneessä tutkimuksessa.

Taulukko 1: Tilastollinen analyysi keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheista ja pahenemisvaiheiden aiheuttamista sairaalahoitojaksoista hoidettaessa potilaita, joilla oli keskivaikea tai vaikea keuhkoahtaumatauti

Tutkimus
(NSpiriva, N lumelääke)

Päätetapahtuma

Spiriva Respimat

Lumelääke

% Riskin vähenemä
(95% CI)a

p-arvo

1 vuoden

Faasi III tutkimukset, yhdistetty analyysid

(670, 653)

Päivä, jolloin ensimmäinen pahenemisvaihe ilmaantui

160a

86a

29
(16-40)b

<0,0001b

Keskimääräinen pahenemisvaiheiden ilmaantuvuus potilasvuotta kohti

0,78c

1,00c

22
(8-33)c

0,002c

Aika, jolloin ensimmäinen sairaalahoitoa vaatinut pahenemisvaihe ilmaantui

  

25
(-16-51)b

0,20b

Keskimääräinen ilmaantuvuus sairaalahoitoa vaatineelle pahenemisvaiheelle potilasvuotta kohti

0,09 c

0,11 c

20
(-4-38) c

0,096 c

1 vuoden

Faasi IIIb

tutkimus pahenemisvaiheista
(1939, 1953)

Päivä, jolloin ensimmäinen pahenemisvaihe ilmaantui

169a

119a

31
(23-37)b

<0,0001b

Keskimääräinen pahenemisvaiheiden ilmaantuvuus potilasvuotta kohti

0,69c

0,87c

21
(13-28)c

<0,0001c

Aika, jolloin ensimmäinen sairaalahoitoa vaatinut pahenemisvaihe ilmaantui

  

27
(10-41)b

0,003b

Keskimääräinen ilmaantuvuus sairaalahoitoa vaatineelle pahenemisvaiheelle potilasvuotta kohti

0,12c

0,15c

19
(7-30)c

0,004c

a Aika, jolloin ensimmäinen tapahtuma ilmaantui: hoitopäivien lukumäärä, mihin mennessä 25 %:lle potilaista tuli vähintään yksi pahenemisvaihe/pahenemisvaiheen aiheuttama sairaalahoitojakso
Tutkimuksessa A, 25 %:lle lumelääkepotilaista pahenemisvaihe tuli päivään 112 mennessä, kun taas Spiriva Respimat potilaille pahenemisvaihe tuli päivään 173 mennessä (p = 0,09); tutkimuksessa B, 25 %:lle lumelääkepotilaista pahenemisvaihe tuli päivään 74 mennessä, kun taas Spiriva Respimat potilaille pahenemisvaihe tuli päivään 149 mennessä (p < 0,0001).
b Vaarasuhteet arvioitiin Coxin suhteellisen vaaran mallilla. Prosentuaalinen riskin vähenemä on 100(1 - vaarasuhde).
c Poissonin regressio. Riskin vähenemä on 100(1 - ilmaantuvuussuhde).
d Tutkimusten yhdistäminen määriteltiin tutkimuksia suunniteltaessa. Pahenemisvaiheiden päätetapahtumat paranivat merkitsevästi analysoitaessa näitä kahta yhden vuoden tutkimusta yksittäin.

Pitkäkestoinen aktiivikontrolloitu tiotropium-tutkimus
Spiriva Respimat ja Spiriva HandiHaler -valmisteiden tehoa ja turvallisuutta vertailtiin pitkäkestoisessa, laajassa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa, jossa havainnointiaika oli enintään kolme vuotta (5 711 potilasta sai Spiriva Respimat valmistetta ja 5 694 potilasta sai Spiriva HandiHaler valmistetta). Ensisijaiset päätetapahtumat olivat aika ensimmäiseen keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheeseen, aika mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan, ja alatutkimuksessa (906 potilasta) FEV1-jäännösarvo (ennen annosta).

Aika ensimmäiseen keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheeseen oli tutkimuksen aikana numeerisesti samanlainen Spiriva Respimat ja Spiriva HandiHaler -valmisteilla (riskisuhde (Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler) 0,98; 95 % CI: 0,93–1,03). Ensimmäisen pahenemisvaiheen ilmaantumiseen kuluneiden päivien mediaani oli Spiriva Respimat valmisteella 756 päivää ja Spiriva HandiHaler -valmisteella 719 päivää.

Spiriva Respimat -valmisteen keuhkoputkia laajentava vaikutus säilyi 120 viikon ajan ja oli samanlainen kuin Spiriva HandiHaler -valmisteella. Keskimääräinen ero FEV1–jäännösarvossa Spiriva Respimat ja Spiriva HandiHaler -valmisteiden välillä oli -0,010 l (95 % CI: -0,038–0,018 l).

Markkinoille tulon jälkeen tehdyssä TIOSPIR tutkimuksessa vertailtiin Spiriva Respimat ja Spiriva HandiHaler -valmisteita. Mistä tahansa syystä johtuva kuolleisuus (sisältäen elossaolon seurannan) oli samanlainen valmisteiden välillä, riskisuhde (Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler) = 0,96, 95 % CI: 0,84–1,09). Hoitoajat olivat 13 135 potilasvuotta Spiriva Respimat -valmisteella ja 13 050 potilasvuotta Spiriva HandiHaler -valmisteella.
Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa seurattiin potilaiden elossaoloa suunnitellun hoitojakson loppuun saakka, Spiriva Respimat -valmisteella havaittiin numeerinen lisäys mistä tahansa syystä johtuvien kuolemien määrässä lumelääkkeeseen verrattuna (suhdeluku 1,33; 95 % CI : 0,93–1,92). Hoitoaika Spiriva Respimat -valmisteella oli 2574 potilasvuotta. Lisääntynyttä kuolleisuutta havaittiin potilailla, joilla oli tiedossa oleva rytmihäiriö. Spiriva HandiHaler -valmisteella kuolleisuusriskissä havaittiin 13 % lasku (riskisuhde sisältäen elossaolon seurannan (tiotropium/lume) = 0,87; 95 % CI : 0,76–0,99). Hoitoaika Spiriva HandiHaler valmisteella oli 10 927 potilasvuotta. Alaryhmässä, jossa potilailla oli tiedossa oleva rytmihäiriö, ei havaittu korkeampaa kuolleisuusriskiä lumekontrolloidussa Spiriva HandiHaler tutkimuksessa eikä Spiriva Respimat ja Spiriva HandiHaler -valmisteita vertailevassa TIOSPIR-tutkimuksessa.

Kliininen teho ja turvallisuus astman hoidossa
Kliiniseen vaiheen III tutkimusohjelmaan, jossa arvioitiin aikuisten jatkuvaa astmaa, kuului kaksi 1 vuoden pituista satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua tutkimusta. Niihin osallistui yhteensä 907 astmapotilasta (Spiriva Respimat-hoitoa sai 453 potilasta), jotka käyttivät inhaloitavaa kortikosteroidia (≥ 800 mikrog budesonidia/vrk tai vastaava hoito) yhdistelmänä pitkävaikutteisen beeta-2-agonistin kanssa. Tutkimusten ensisijaisia päätetapahtumia olivat keuhkotoiminnan määritykset ja vaikeat pahenemisvaiheet.

PrimoTinA-astmatutkimukset
Kahdessa yhden vuoden mittaisessa tutkimuksessa potilailla, joilla oli oireita ylläpitohoidossa vähintään inhaloitavalla kortikosteroidilla (≥ 800 µg budesonidia/vrk tai vastaava määrä) ja pitkävaikutteisella beeta-agonistilla, Spiriva Respimat -valmisteen käyttö taustahoidon lisälääkkeenä osoitti kliinisesti merkittävää parannusta keuhkojen toiminnassa lumelääkkeeseen verrattuna.

Viikolla 24 keskimääräiset parannukset korkeimmassa FEV1-arvossa olivat 0,110 litraa (95 % CI: 0,063–0,158 litraa, p < 0,0001) ja FEV1-jäännösarvossa 0,093 litraa (95% CI: 0,050–0,137 litraa, p < 0,0001). Keuhkojen toiminnan paraneminen lumeeseen verrattuna säilyi 24 tuntia.

PrimoTinA-astmatutkimuksissa oireilevien potilaiden hoito inhaloitavan kortikosteroidin, pitkävaikutteisen beeta-agonistin ja tiotropiumin yhdistelmällä (n = 453) vähensi vaikeiden astman pahenemisvaiheiden riskiä 21 %:lla verrattuna oireilevien potilaiden hoitoon inhaloitavan kortikosteroidin, pitkävaikutteisen beeta-agonistin ja lumelääkkeen yhdistelmällä (n = 454). Vaikeiden astman pahenemisvaiheiden keskimääräisen lukumäärän riskin lasku/potilasvuosi oli 20 prosenttia.

Tätä tulosta tuki myös astman pahenemisen riskin lasku 31 %:lla ja astman pahenemisen keskimääräisen lukumäärän riskin lasku/potilasvuosi 24 %:lla (kts. taulukko 2).

Taulukko 2: Pahenemisvaiheet oireisilla potilailla, joilla käytössä inhaloitava kortikosteroidi (≥ 800 µg budesonidia/vrk tai vastaava määrä) ja pitkävaikutteinen beeta-agonisti (PrimoTinA-astmatutkimukset)

Tutkimus

Päätetapahtuma

Spiriva Respimat lisättynä vähintään inhaloitavaan kortikosteroidiina/ pitkävaikutteiseen beeta-agonistiin
(N=453)

Lumelääke lisättynä vähintään
inhaloitavaan kortikosteroidiina/ pitkävaikutteiseen beeta-agonistiin (N=454)

% Riskin pieneneminen
(95 % CI)

p-arvo

Kaksi yhden vuoden faasi III tutkimusta, yhdistetty analyysi

Päivä, jolloin astman ensimmäinen vaikea pahenemisvaihe ilmaantui

282c

226c

21b
(0,38)

0,0343

Keskimääräinen vaikeiden astman pahenemisvaiheiden lukumäärä potilasvuotta kohti

0,530

0,663

20d
(0,36)

0,0458

Päivä. jolloin astma paheni ensimmäisen kerran

315c

181c

31b
(18, 42)

< 0,0001

Keskimääräinen astman pahenemisten lukumäärä potilasvuotta kohti

2,145

2,835

24d
(9,37)

0,0031

a ≥ 800 mikrog budesonidia/vrk tai vastaava määrä
b Vaarasuhde, luottamusväli ja p-arvo arvioitiin Coxin suhteellisen vaaran mallilla hoito ainoana vaikuttavana tekijänä. Prosentuaalinen riskin vähenemä on 100(1 - vaarasuhde).
c Aika ensimmäisen tapahtuman ilmaantumiseen: hoitopäivien lukumäärä, mihin mennessä 25 %:lle/50 %:lle potilaista tuli vähintään yksi astman paheneminen/vaikea pahenemisvaihe.
d Ilmaantuvuussuhde arvioitiin Poissonin regressiosta huomioiden altistuksen logaritmisoitu pituus (vuosina). Prosentuaalinen riskin vähenemä on 100(1 - vaarasuhde).

Pediatriset potilaat
Keuhkoahtaumatauti
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Spiriva Respimat -valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa keuhkoahtaumataudissa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Astma
Kaikki pediatristen potilaiden (1–17 v) jatkuvaa astmaa koskevat vaiheen III kliinisen tutkimusohjelman tutkimukset olivat satunnaistettuja, kaksoissokkoutettuja ja lumekontrolloituja. Kaikilla potilailla oli inhaloitavaa kortikosteroidia sisältänyt taustahoito.

Vaikea astma
Nuoret (ikä 12–17 vuotta)
12 viikon pituiseen PensieTinA-astmatutkimukseen osallistui yhteensä 392 potilasta (130 sai Spiriva Respimat -valmistetta), joilla oli oireita, kun hoitona oli suuriannoksinen inhaloitava kortikosteroidi ja yksi lisälääke tai keskisuuriannoksinen inhaloitava kortikosteroidi ja kaksi lisälääkettä.

Inhaloitavan kortikosteroidin suureksi annokseksi 12–17-vuotiailla potilailla määriteltiin > 800–1 600 mikrog budesonidia/vrk tai vastaava hoito ja keskisuureksi annokseksi 400–800 mikrog budesonidia/vrk tai vastaava hoito. Lisäksi 12–14-vuotiaat potilaat saivat käyttää inhaloitavaa kortikosteroidiannosta > 400 mikrog budesonidia/vrk tai vastaava hoito ja vähintään yhtä lisälääkettä tai ≥ 200 µg budesonidia/vrk tai vastaava hoito ja vähintään kahta lisälääkettä.

Spiriva Respimat taustahoidon lisänä käytettynä paransi tutkimuksessa keuhkotoimintaa enemmän kuin lumehoito, mutta huippupitoisuuksien FEV1-arvojen ja jäännöspitoisuuksien FEV1-arvojen erot eivät olleet tilastollisesti merkitseviä.

  • Viikon 12 kohdalla huippupitoisuuden FEV1-arvon keskiparanema oli 0,090 litraa (95 % lv: –0,019–0,198 l, p = 0,1039) ja jäännöspitoisuuden FEV1-arvon keskiparanema 0,054 litraa (95 % lv: –0,061–0,168 l, p = 0,3605).
  • Viikon 12 kohdalla Spiriva Respimat paransi merkitsevästi aamulla ja illalla mitattuja PEF-arvoja (aamulla 17,4 l/min; 95 % lv: 5,1–29,6 l/min; illalla 17,6 l/min; 95 % lv: 5,9–29,6 l/min).

Lapset (ikä 6–11 vuotta)
12 viikon pituiseen VivaTinA-astmatutkimukseen osallistui yhteensä 400 potilasta (130 sai Spiriva Respimat -valmistetta), joilla oli oireita, kun hoitona oli suuriannoksinen inhaloitava kortikosteroidi ja yksi lisälääke tai keskisuuriannoksinen inhaloitava kortikosteroidi ja kaksi lisälääkettä. Inhaloitavan kortikosteroidin suureksi annokseksi määriteltiin > 400 mikrog budesonidia/vrk tai vastaava hoito ja keskisuureksi annokseksi 200–400 mikrog budesonidia/vrk tai vastaava hoito.
Spiriva Respimat taustahoidon lisänä käytettynä paransi tutkimuksessa keuhkotoimintaa merkitsevästi enemmän kuin lumehoito.

  • Viikon 12 kohdalla huippupitoisuuden FEV1-arvon keskiparanema oli 0,139 litraa (95 % lv: 0,075–0,203 l, p < 0,0001) ja jäännöspitoisuuden FEV1-arvon keskiparanema 0,087 litraa (95 % lv: 0,019–0,154 l, p = 0,0117).

Keskivaikea astma
Nuoret (ikä 12–17 vuotta)
1 vuoden pituiseen RubaTinA-astmatutkimukseen osallistui yhteensä 397 potilasta (134 sai Spiriva Respimat -valmistetta), joilla oli oireita, kun hoitona oli keskisuuriannoksinen inhaloitava kortikosteroidi (200–800 mikrog budesonidia/vrk tai vastaava hoito 12–14-vuotiailla potilailla tai 400–800 mikrog budesonidia/vrk tai vastaava hoito 15–17-vuotiailla potilailla).
Spiriva Respimat taustahoidon lisänä käytettynä paransi keuhkotoimintaa merkitsevästi enemmän kuin lumehoito.

Lapset (ikä 6–11 vuotta)
Yhden vuoden pituiseen CanoTinA-astmatutkimukseen osallistui yhteensä 401 potilasta (135 sai Spiriva Respimat -valmistetta), joilla oli oireita, kun hoitona oli keskisuuriannoksinen inhaloitava kortikosteroidi (200–400 mikrog budesonidia/vrk tai vastaava hoito).
Spiriva Respimat taustahoidon lisänä käytettynä paransi keuhkotoimintaa merkitsevästi enemmän kuin lumehoito

Lapset (ikä 1–5 vuotta)
12 viikon pituiseen, satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun, lumekontrolloituun faasin II/III kliiniseen tutkimukseen (NinoTinA-asthma) osallistui yhteensä 101 lasta (31 sai Spiriva Respimat ­valmistetta). Potilailla oli astma, ja heidän taustahoitoonsa kuului jokin inhaloitava kortikosteroidi. 98 potilaalla tutkimuslääkkeen antamiseen käytettiin venttiilillistä Aerochamber Plus Flow-Vu® ­tilajatketta ja kasvomaskia.

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli turvallisuus; tehoarvioinnit olivat eksploratiivisia.

Taulukossa 3 esitetään haittatapahtumia ilmoittaneiden potilaiden määrä ja prosenttiosuus, syy-yhteydestä riippumatta. Astmaan liittyneiden haittatapahtumien määrä oli Spiriva Respimat -hoidolla pienempi kuin lumehoidolla. Eksploratiivisissa tehoarvioinneissa ei havaittu eroja Spiriva Respimat -hoidon ja lumehoidon välillä.

Taulukko 3: Haittatapahtumat, joita ilmoitettiin ≥ 5 potilaalla NinoTinA-astmatutkimuksessa (1–5-vuotiailla lapsilla)

 

Lume, N (%)

Spiriva Respimat, N (%)

Potilasmäärä

34 (100,0)

31 (100,0)

Potilaat, joilla mikä tahansa haittatapahtuma

25 (73,5)

18 (58,1)

Nenänielutulehdus

5 (14,7)

2 (6,5)

Ylähengitystieinfektio

1 (2,9)

5 (16,1)

Astma*

10 (29,4)

2 (6,5)

Kuume

6 (17,6)

3 (9,7)

*MedDRA-termin ”astma” alatermejä olivat ”astman paheneminen” ja ”astman pahenemisvaihe”

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Spiriva Respimat ­valmisteen käytöstä alle 1-vuotiaiden pediatristen potilasryhmien kohdalla. (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Kliininen teho ja turvallisuus kystisessä fibroosissa:

Kystisen fibroosin kliiniseen kehitysohjelmaan kuului kolme monikeskustutkimusta, joissa oli 959 potilasta iältään 5 kuukautta tai sitä vanhempia. Alle 5-vuotiaat potilaat käyttivät tilajatketta (AeroChamber Plus®) kasvomaskilla ja heidät sisällytettiin ainoastaan turvallisuusarviointiin. Kaksi keskeistä tutkimusta (faasin II annoksen määritystutkimus ja faasin III varmistustutkimus) vertailivat vaikutuksia keuhkojen toimintaan (FEV1 AUC0-4h prosentteina ennustetusta ja jäännöspitoisuuden FEV1) Spiriva Respimat -valmisteella (tiotropium 5 µg: 469 potilasta) verrattuna plaseboon
(315 potilasta) satunnaistetun, kaksoissokkoutetun 12 viikon ajanjakson aikana. Faasi III:n tutkimukseen kuului myös pitkäkestoinen enintään 12 kuukauden pituinen avoin jakso. Näissä tutkimuksissa kaikki hengityselinsairauksien lääkkeet antikolinergeja lukuun ottamatta sallittiin yhtäaikaisessa käytössä, esim. pitkävaikutteiset beeta-agonistit, mukolyytit ja antibiootit.

Vaikutukset keuhkojen toimintaan on esitetty taulukossa 4. Merkittävää oireiden tai terveydentilan paranemista (pahenemisvaiheita mitattiin Respiratory and Systemic Symptoms Questionnaire -kaavakkeella ja elämänlaatua Cystic Fibrosis Questionnaire -kaavakkeella) ei havaittu.

Taulukko 4: Mukautettu keskimääräinen ero plaseboon verrattuna absoluuttisille muutoksille lähtötasosta 12 viikon jälkeen

 Faasi IIFaasi III
 Kaikki potilaat (NSpiriva= 176, Nlumelääke= 168)Kaikki potilaat (NSpiriva= 293, Nlumelääke = 147)≤ 11-vuotiaat (NSpiriva = 95, Nlumelääke = 47)≥ 12-vuotiaat (NSpiriva = 198, Nlumelääke = 100)
 keskiarvo (95 % CI)p-arvokeskiarvo (95 % CI)p-arvokeskiarvo (95 % CI)keskiarvo (95% CI)
FEV1AUC0-4h (prosentteina ennustetusta)aabsoluuttiset muutokset3,39
(1,67; 5,12)
<0,0011,64
(-0,27; 3,55)
0,092-0,63
(-4,58; 3,32)
2,58
(0,50; 4,65)
FEV1AUC0-4h (litroina) absoluuttiset muutokset0,09
(0,05; 0,14)
<0,0010,07
(0,02; 0,12)
0,0100,01
(-0,07; 0,08)
0,10
(0,03; 0,17)
Jäännöspitoisuuden FEV1 (prosentteina ennustetusta)aabsoluuttiset muutokset2,22
(0,38; 4,06)
0,018

1,40
(-0,50; 3,30)

0,150-1,24
(-5,20; -271)
2,56
(0,49; 4,62)
Jäännöspitoisuuden FEV1 (litroina) absoluuttiset muutokset

0,06
(0,01; 0,11)

0,0280,07
(0,02; 0,12)
0,012-0,01
(-0,08; 0,06)
0,10
(0,03; 0,17)

a Yhteiset ensisijaiset päätetapahtumat

Kaikki havaitut haittavaikutukset kystisen fibroosin tutkimuksissa ovat tiotropiumin tunnettuja haittavaikutuksia (ks. Haittavaikutukset). Yleisimmin havaitut haittavaikutukset, joiden ajateltiin liittyvän hoitoon
12 viikon kaksoissokkoutettuna ajanjaksona, olivat yskä (4,1 %) ja kuiva suu (2,8 %).

Potilaiden lukumäärä ja prosenttiosuus potilaista, jotka raportoivat kystisen fibroosin kannalta keskeisiä haittavaikutuksia riippumatta siitä, olivatko ne hoitoon liittyviä, on esitetty taulukossa 5. Kystiseen fibroosiin liitettyjen oireiden määrä lisääntyi lukumääräisesti tiotropiumin käytön yhteydessä, erityisesti 11-vuotiailla ja sitä nuoremmilla potilailla. Erot eivät olleet tilastollisesti merkitseviä.

Taulukko 5: Prosenttiosuus ikäryhmittäin potilaista, joilla oli 12 viikon hoitojakson aikana kystisen fibroosin kannalta keskeisiä haittavaikutuksia riippumatta siitä, olivatko ne hoitoon liittyviä (yhdistetyt faasi II ja faasi III)

 

≤ 11-vuotiaat

≥ 12-vuotiaat

Nlumelääke= 96

NSpriva = 158

Nlumelääke= 215

NSpriva = 307

Vatsakipu

7,3

7,0

5,1

6,2

Ummetus

1,0

1,9

2,3

2,6

Distaalinen suolitukossyndrooma (DIOS)

0,0

0,0

1,4

1,3

Hengitystieinfektiot

34,4

36,7

28,4

28,3

Lisääntyneet yskökset

1,0

5,1

5,6

6,2

Pahenemisvaiheet

10,4

14,6

18,6

17,9

”Distaalinen suolitukossyndrooma” ja” lisääntyneet yskökset” ovat MedDRA:n suosimia termejä. ”Hengitystieinfektiot” on MedDRA:n ylemmän tason ryhmätermi. ”Vatsakipu”, ”ummetus” ja ”pahenemisvaiheet” ovat ryhmiä MedDRA:n suosimista termeistä.

Lumelääkeryhmään satunnaistetuista potilaista 34 (10,9 %) ja Spiriva Respimat -ryhmään satunnaistettua potilasta 56 (12 %) sai vakavan haittavaikutuksen.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Spiriva Respimat -valmisteen käytöstä alle 1-vuotiaiden pediatristen potilasryhmien hoidossa.

Farmakokinetiikka

a) Yleistä
Tiotropiumbromidi on ei-kiraalinen kvaternaarinen ammoniumyhdiste, ja se liukenee veteen vähäisessä määrin. Tiotropiumbromidia on saatavana inhalaatioliuoksena, joka annostellaan Respimat sumuttimen avulla. Noin 40 % inhaloidusta annoksesta päätyy kohde-elimeen keuhkoihin ja loput päätyy mahasuolikanavaan. Osa alla esitetyistä farmakokineettisistä tuloksista on saatu käyttäen suositeltuja hoitoannoksia korkeampia annoksia.

b) Vaikuttavan aineen yleisiä piirteitä lääkkeen oton jälkeen
Imeytyminen: Nuorille vapaaehtoisille annetun inhalaation jälkeen saadut tiedot erittymisestä virtsaan viittaavat siihen, että noin 33 % inhaloidusta annoksesta saavuttaa systeemiverenkierron.
Tiotropiumbromidi-oraaliliuosten absoluuttinen hyötyosuus on 2-3 %. Ruoalla ei ole vaikutusta tämän kvaternaarisen ammoniumyhdisteen imeytymiseen.
Suurimmat tiotropiumpitoisuudet plasmassa havaittiin 5–7 minuuttia inhaloinnin jälkeen. Vakaassa tilassa tiotropiumin huippupitoisuus plasmassa oli keuhkoahtaumapotilailla 10,5 pikog/ml. Pitoisuus pieneni nopeasti monitilamallin mukaisesti. Vakaan tilan matalin pitoisuus plasmassa oli 1,60 pikog/ml. Tiotropiumin vakaan tilan huippupitoisuus plasmassa (5,15 pg/ml) saavutettiin astmapotilailla samalla annoksella 5 minuutin kuluttua annosta. Systeeminen altistus tiotropiumille oli samanlaista Respimat-inhalaattorin kautta inhaloituna kuin HandiHaler-laitteen kautta inhaloituna.

Jakautuminen: Tiotropium sitoutuu plasman proteiineihin 72 %:sesti, ja sen jakautumistilavuus on 32 l/kg. Paikallisia pitoisuuksia keuhkoissa ei tunneta mutta antoreitistä johtuen voidaan pitoisuuksien olettaa olevan huomattavasti korkeammat keuhkoissa. Rotilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että tiotropium ei läpäise veri-aivoestettä merkitsevässä määrin.

Metabolia: Metabolia on vähäistä, mistä on osoituksena se, että munuaisten kautta erittyy 74 % lääkkeestä muuttumattomana nuorille terveille vapaaehtoisille annetun i.v. annon jälkeen. Tiotropiumbromidiesteri hajoaa ei-entsymaattisesti alkoholiksi (N-metyyliskopiini) ja hapoksi (ditienyyliglykolihappo), jotka eivät sitoudu muskariinireseptoreihin. Ihmisen maksan mikrosomeilla ja hepatosyyteillä tehtyjen in-vitro kokeiden mukaan osa lääkkeestä (< 20% annoksesta i.v. annon jälkeen) metaboloituu edelleen hapettumalla sytokromi P450 entsyymien (CYP) vaikutuksesta ja sen jälkeen glutationikonjugaation kautta erilaisiksi faasi II metaboliiteiksi.
Maksan mikrosomeilla tehdyt in vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että entsymaattista metaboliatietä voidaan estää CYP2D6 (ja 3A4) -estäjillä, kinidiinillä, ketokonatsolilla ja gestodeenillä. Täten CYP2D6 ja 3A4 osallistuvat siihen tiotropiumbromidin metaboliareittiin, joka on vastuussa pienemmästä osasta annoksen eliminaatiota. Tiotropiumbromidi ei estä CYP:n isoformeja 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eikä 3A ihmisen maksan mikrosomeissa edes terapeuttisia annoksia suuremmilla pitoisuuksilla.

Eliminaatio: Tiotropiumin efektiivinen puoliintumisaika terveillä vapaaehtoisilla ja keuhkoahtaumatautipotilailla vaihtelee inhalaation jälkeen 27–45 tunnin välillä. Efektiivinen puoliintumisaika oli astmapotilailla 34 tuntia. Kokonaispuhdistuma oli nuorissa terveissä vapaaehtoisissa 880 ml/min laskimoon annetun annoksen jälkeen. Laskimoon annettu tiotropium erittyy pääosin muuttumattomana virtsaan (74 %). Kun keuhkoahtaumatautipotilaat inhaloivat inhalaatioliuosta ja saavuttavat vakaan tilan, virtsaan poistuu 18,6 % (0,93 mikrog) annoksesta. Jäljelle jäävä imeytymätön lääkeaine jää pääosin suoleen ja eliminoituu ulosteessa.
Inhalaatioliuoksen inhaloinnin jälkeen terveillä vapaaehtoisilla virtsaan poistuu 20,1-29,4 % annoksesta. Vakaassa tilassa astmapotilailla 11,9 % (0,595 mikrog) annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan 24 tunnin aikana annon jälkeen. Jäljelle jäävä imeytymätön lääkeaine jää pääosin suoleen ja eliminoituu ulosteessa. Tiotropiumin munuaispuhdistuma on suurempi kuin kreatiniinipuhdistuma, mikä viittaa sen erittymiseen virtsaan. Kun keuhkoahtaumapotilaille annettiin lääkettä pitkään inhalaatio kerran päivässä, farmakokineettisesti vakaa tila saavutettiin 7 vuorokauden kuluessa, eikä kertymistä sen jälkeen tapahtunut.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus: Tiotropiumin farmakokinetiikka on lineaarinen terapeuttisella alueella lääkemuodosta riippumatta.

c) Potilaiden väliset erot

Geriatriset potilaat: kuten kaikista pääasiassa munuaisten kautta poistuvista lääkkeistä voidaan odottaa, korkeaan ikään liittyi tiotropiumin munuaispuhdistuman vähenemistä (347 ml/min alle
65-vuotiailla keuhkoahtaumatautipotilailla ja 275 ml/min 65-vuotiailla ja sitä vanhemmilla). Tämä ei johtanut vastaavaan kasvuun AUC0-6,ss- tai Cmax,ss -arvoissa. Ikä ei vaikuttanut astmapotilaiden systeemiseen tiotropiumaltistukseen.

Munuaisten vajaatoimintapotilaat: Kun keuhkoahtaumatautipotilaat inhaloivat tiotropiumia kerran päivässä ja saavuttivat vakaan tilan, lievä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 50–80 ml/min) johti hieman korkeampiin AUC0-6,ss-arvoihin (1,8–30 % korkeampiin) ja vastaaviin Cmax, ss -arvoihin verrattuna normaalin munuaistoiminnan omaaviin potilaisiin (kreatiniinipuhdistuma > 80 ml/min).

Keuhkoahtaumatautipotilailla, joiden munuaistoiminta oli kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma < 50 ml/min), kerta-annos tiotropiumia laskimon sisäisesti kaksinkertaisti kokonaisaltistuksen (82 % korkeampi AUC0-4h ja 52 % korkeampi Cmax) verrattuna normaalin munuaistoiminnan omaaviin keuhkoahtaumatautipotilaisiin. Tämä todettiin pitoisuuksina plasmassa kuivajauheinhalaation jälkeen. Inhaloidun tiotropiumin systeeminen altistus ei kasvanut merkittävästi astmapotilailla, joilla oli lievä munuaisten vajaatoiminta (CLCR 50–80 ml/min), verrattuna potilaisiin, joiden munuaisten toiminta oli normaali.

Maksan vajaatoimintapotilaat: Maksan vajaatoiminnan ei oleteta vaikuttavan oleellisesti tiotropiumin farmakokinetiikkaan. Tiotropium poistuu pääasiassa munuaisten kautta (74 % nuorilla terveillä vapaaehtoisilla) ja muuttumalla yksinkertaisen ei-entsymaattisen esterihajoamisen kautta farmakologisesti tehottomiksi tuotteiksi.

Japanilaiset COPD-potilaat: Tutkimusten välisessä vertailussa tiotropiumin keskimääräiset huippupitoisuudet plasmassa 10 minuuttia tiotropium inhalaation jälkeen olivat japanilaisilla COPD-potilailla vakaassa tilassa 20–70 % korkeampia kuin valkoihoisilla COPD-potilailla. Japanilaisilla potilailla ei kuitenkaan havaittu merkkejä korkeammasta kuolleisuudesta tai sydänriskistä verrattuna valkoihoisiin potilaisiin. Muista etnisistä ryhmistä tai roduista saatavilla olevat farmakokineettiset tiedot ovat riittämättömiä.

Lapsipotilaat:
Astma
Altistushuippu ja kokonaisaltistus tiotropiumille (AUC ja erittyminen virtsaan) ovat samaa luokkaa 6–11-vuotiailla, 12–17-vuotiailla ja ≥ 18-vuotiailla astmapotilailla. Virtsaan erittymisen perusteella kokonaisaltistus tiotropiumille oli 1–5-vuotiailla potilailla 52–60 % pienempi kuin muilla, vanhemmilla ikäryhmillä. Kehon pinta-alan mukaan korjattujen kokonaisaltistustietojen havaittiin olevan samaa luokkaa kaikissa ikäryhmissä. Spiriva Respimat annettiin 1–5-vuotiaille potilaille venttiilillisen tilajatkeen ja kasvomaskin avulla.

Keuhkoahtaumatauti
Keuhkoahtaumatautiohjelmassa ei ollut pediatrisia potilaita (ks. Annostus ja antotapa).

Kystinen fibroosi
Plasman tiotropiumtaso inhaloidun 5 µg annoksen jälkeen kystistä fibroosia sairastavilla 5 vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla oli 10,1 pg/ml 5 minuutin kuluttua annoksesta vakaassa tilassa ja laski nopeasti sen jälkeen.
Alle 5-vuotiaat kystistä fibroosia sairastavat potilaat, jotka käyttivät tilanjatketta ja maskia, saivat noin 3-4 kertaa matalamman annoksen osan kuin 5-vuotiaat ja sitä vanhemmat kystistä fibroosia sairastavat potilaat. Tiotropiumin altistus oli verrannollinen ruumiinpainoon alle 5-vuotiailla kystistä fibroosia sairastavilla potilailla.

d) Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet
Farmakokinetiikalla ja farmakodynamiikalla ei ole suoria vaikutuksia toisiinsa.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Monet farmakologista turvallisuutta, toistetun annon toksisuutta sekä lisääntyvyystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset selittyvät tiotropiumbromidin antikolinergisillä ominaisuuksilla. Ruoankulutuksen väheneminen, ruumiinpainon lisääntymisen esto, suun ja nenän kuivuminen, kyynel- ja syljenerityksen väheneminen, mydriaasi ja sydämen syketiheyden kasvu olivat tyypillisiä eläimissä havaittuja vaikutuksia. Muita merkittäviä vaikutuksia toistetun annon toksisuuskokeissa olivat lievä hengitysteiden ärtyvyys rotilla ja hiirillä, joka ilmeni nuhana sekä nenäontelon ja kurkunpään epiteelimuutoksina. Rotista havaittiin myös eturauhastulehdukseen viittaavia muutoksia sekä virtsakiviä virtsarakossa.

Nuorilla rotilla, jotka altistettiin syntymän jälkeen 7. päivästä lähtien sukukypsyyteen asti, havaittiin samoja suoria ja epäsuoria farmakologisia muutoksia kuin toistuvien annosten toksisuustutkimuksissa, myös nuhaa havaittiin. Systeemistä toksisuutta ja toksikologisesti merkittäviä vaikutuksia keskeisiin kehityksen parametreihin, henkitorveen tai keskeisten elinten kehitykseen ei havaittu.

Raskaudelle, alkion ja sikiön kehitykselle, raskaudelle, synnytykselle tai syntymänjälkeiselle kehitykselle vahingollisia vaikutuksia voitiin todeta vain annoksista, jotka olivat emolle toksisia. Tiotropiumbromidi ei ollut teratogeeninen rotille tai kaneille. Rotilla tehdyssä yleisessä lisääntymis- ja fertiliteettitutkimuksessa millään annostasolla ei huomattu olevan haitallista vaikutusta hoitoa saaneiden emojen tai niiden jälkeläisten lisääntymis- tai pariutumiskykyyn. Hengitystiemuutoksia (ärsytys) ja urogenitaalimuutoksia (eturauhastulehdus) sekä lisääntymistoksisuutta havaittiin paikallisesti tai systeemisesti annetuilla annoksilla, jotka olivat yli viisinkertaiset terapeuttisiin annoksiin nähden. Genotoksisuus- ja karsinogeenisuustutkimukset eivät viittaa mihinkään erityiseen vaaraan ihmisille.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Bentsalkoniumkloridi, dinatriumedetaatti, puhdistettu vesi, kloorivetyhappo 3,6 % (pH:n säätelyyn).

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta.

Säiliön käytönaikainen säilyvyys: 3 kuukautta

Sumuttimen käyttöikä: 1 vuosi
Suositeltu käyttö: 6 säiliötä per sumutin

Huomioitavaa: Respimat uudelleenkäytettävän sumuttimen toiminnot on osoitettu 540 testisumutuksella (vastaa 9 säiliötä).

Säilytys

Ei saa jäätyä.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SPIRIVA RESPIMAT inhalaationeste, liuos
2,5 mikrog 60 suihketta (uudelleenkäytettävä Respimat, 30 annosta) (39,11 €), 60 suihketta (täyttöpakkaus, 30 annosta) (38,79 €), 3 x 60 suihketta (täyttöpakkaus, 3x30 annosta) (110,70 €), 3 x 60 suihketta (uudelleenkäytettävä Respimat, 3x30 annosta) (111,58 €)

PF-selosteen tieto

Lääkevalmisteen kanssa kosketuksissa olevan pakkauksen tyyppi ja materiaali:
Liuos on täytetty polyetyleeni/polypropyleenistä valmistettuun säiliöön, jossa on polypropyleeni korkki ja jotka on yhdistetty silikonisella sinetöintirenkaalla. Säiliö on suljettu alumiinisylinterin sisään.
Yksi säiliö sisältää 4 ml inhalaationestettä.

Pakkauskoot ja laitteet:

Yksittäispakkaus: yksi Respimat uudelleenkäytettävä sumutin ja yksi säiliö, josta saadaan 60 suihketta (30 lääkeannosta).

Kolmen pakkaus: yksi Respimat uudelleenkäytettävä sumutin ja kolme säiliötä, josta jokaisesta saadaan 60 suihketta (30 lääkeannosta)

Yhden säiliön täyttöpakkaus: 1 säiliö, josta saadaan 60 suihketta (30 lääkeannosta)

Kolmen säiliön täyttöpakkaus: 3 säiliötä, joista jokaisesta saadaan 60 suihketta (30 lääkeannosta)

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, väritön inhalaationeste.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

SPIRIVA RESPIMAT inhalaationeste, liuos
2,5 mikrog 60 suihketta, 60 suihketta, 3 x 60 suihketta, 3 x 60 suihketta

  • Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen keuhkoastma ja sitä läheisesti muistuttavat krooniset obstruktiiviset keuhkosairaudet (203).
  • Peruskorvaus (40 %).
  • Varmista antolaitteen ja käyttöpakkauksen yhteensopivuus lääkettä vaihdettaessa.

ATC-koodi

R03BB04

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

12.08.2022

Yhteystiedot

BOEHRINGER INGELHEIM FINLAND KY
Tammasaarenkatu 5
00180 Helsinki


010 310 2800
www.boehringer-ingelheim.fi
medinfo.finland@boehringer-ingelheim.com