SPIRIVA inhalaatiojauhe, kapseli, kova 18 mikrog

Yksi inhalaatiojauhekapseli sisältää 22,5 mikrog tiotropiumbromidimonohydraattia vastaten 18 mikrog tiotropiumia.
Vapautunut annos (annos, joka vapautuu HandiHaler-laitteen suukappaleesta) on 10 mikrog tiotropiumia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:
Yksi kapseli sisältää 5,5 milligrammaa laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Inhalaatiojauhe, kapseli, kova

Spiriva on tarkoitettu keuhkoputkia laajentavaksi ylläpitohoitolääkkeeksi helpottamaan keuhkoahtaumatautipotilaiden (COPD) oireita.

Annostus
Valmiste on tarkoitettu ainoastaan inhaloitavaksi.
Tiotropiumbromidin suositusannostus on seuraava: yhden kapselin sisältö inhaloidaan HandiHaler-laitteella kerran päivässä aina samaan aikaan vuorokaudesta.
Suositeltua annosta ei saa ylittää.
Spiriva-kapselit ovat tarkoitettu ainoastaan inhaloitavaksi eikä otettavaksi suun kautta.
Spiriva-kapseleita ei saa niellä.
Spiriva-kapselit inhaloidaan ainoastaan HandiHaler-laitteella.

Erityisryhmät
Vanhuspotilaat voivat käyttää tiotropiumbromidia suositusannostusta noudattaen.

Jos potilaan munuaistoiminta on heikentynyt, hän voi käyttää tiotropiumbromidia suositusannostusta noudattaen. Potilaat, joiden munuaistoiminta on kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma ≤ 50 ml/min), ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja kohta Farmakokinetiikka.

Jos potilaan maksan toiminta on heikentynyt, hän voi käyttää tiotropiumbromidia suositusannostusta noudattaen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Keuhkoahtaumatauti
Valmisteella ei ole asianmukaista käyttöä pediatrisille potilaille (alle 18-vuotiaille) kohdan Käyttöaiheet käyttöaiheessa.

Kystinen fibroosi
Spiriva 18 mikrog -valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu lapsilla ja nuorilla. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa
HandiHaler-laite on suunniteltu erityisesti Spiriva-kapseleiden sisältämän lääkkeen inhalointiin, eikä sitä saa käyttää minkään muun lääkkeen ottamiseen. HandiHaler-laite on henkilökohtainen ja tarkoitettu toistuvaan käyttöön.
Jotta varmistetaan valmisteen asianmukainen käyttö, lääkärin tai muun terveydenhuoltohenkilökunnan pitää opettaa potilaalle, miten inhalaattoria käytetään.

Käsittely- ja käyttöohjeet, ks. pakkausseloste.

Spiriva-kapselit sisältävät ainoastaan pienen määrän jauhetta, joten kapselit ovat vain osittain täynnä.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainitulle apuaineelle tai atropiinille tai sen johdoksille, kuten ipratropiumille tai oksitropiumille.

Tiotropiumbromidi on kerran päivässä otettava bronkodilaattori ylläpitohoitoon. Sitä ei pidä käyttää akuuttien bronkospasmikohtausten hoitoon ensiapulääkkeenä.

Välittömiä yliherkkyysreaktioita saattaa esiintyä tiotropiumbromidi-inhalaatiojauheen oton jälkeen.

Antikolinergisen aktiivisuutensa vuoksi tiotropiumbromidin käytössä pitää noudattaa varovaisuutta, jos potilaalla on ahdaskulmaglaukooma, eturauhasen liikakasvu tai virtsarakon kaulaosan ahtauma (ks. kohta Haittavaikutukset).

Inhaloitavat lääkkeet saattavat aiheuttaa inhalaatiosta johtuvan bronkospasmin.

Tiotropiumia pitää käyttää varoen potilaille, joilla on hiljattain ollut sydäninfarkti (< 6 kuukautta), mikä tahansa epävakaa tai henkeäuhkaava sydämen rytmihäiriö tai rytmihäiriö, joka on vaatinut toimenpiteitä tai lääkityksen muutosta viimeisen vuoden aikana, tai sydämen vajaatoiminnasta (NYHA-luokka III tai IV) aiheutunut sairaalahoito viimeisen vuoden aikana. Nämä potilaat jätettiin kliinisten tutkimusten ulkopuolelle, ja antikolinerginen vaikutusmekanismi voi vaikuttaa näihin sairauksiin.

Tiotropiumbromidin pitoisuus plasmassa kasvaa, jos potilaan munuaistoiminta on kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma ≤ 50 ml/min). Tiotropiumbromidia saa käyttää vain, jos odotettavissa oleva hyöty on suurempi kuin mahdollisesti aiheutuva haitta. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien pitkäaikaishoidosta ei ole kokemusta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Potilaita tulee kehottaa välttämään lääkejauheen joutumista silmiin. Heille on kerrottava, että se voi laukaista ahdaskulmaglaukooman tai pahentaa sitä tai aiheuttaa kipua tai epämiellyttäviä tuntemuksia silmässä, näön tilapäistä hämärtymistä, valokehien tai värikuvien ilmaantumista näkökenttään sekä silmien punoitusta, johon on syynä sidekalvon verentungos ja sarveiskalvon turvotus. Jos potilaalle kehittyy mikä tahansa näiden silmäoireiden yhdistelmä, potilaan pitää lopettaa tiotropiumbromidin käyttö ja ottaa välittömästi yhteyttä silmälääkäriin.

Suun kuivuminen, jota on havaittu antikolinergisen hoidon yhteydessä, saattaa pitkään jatkuessaan aiheuttaa kariesta.

Tiotropiumbromidia ei saa käyttää useammin kuin kerran päivässä (ks. kohta Yliannostus).

Spiriva-kapselit sisältävät 5,5 mg laktoosimonohydraattia. Tämä määrä ei normaalisti aiheuta ongelmia laktoosi-intoleranssipotilaille. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä. Apuaine laktoosimonohydraatti saattaa sisältää pieniä määriä maitoproteiineja, jotka saattavat aiheuttaa allergisia reaktioita.

Vaikka yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty, tiotropiumbromidi-inhalaatiojauhetta on käytetty samanaikaisesti muiden lääkkeiden kanssa ilman, että käyttöön on liittynyt kliinistä näyttöä yhteisvaikutuksista. Tällaisia lääkkeitä ovat sympatomimeettiset bronkodilaattorit, metyyliksantiinit, oraaliset ja inhaloitavat steroidit, joita käytetään yleisesti keuhkoahtaumataudin hoidossa.

Pitkävaikutteisen beeta-agonistin tai inhaloitavan kortikosteroidin käytön ei todettu vaikuttavan tiotropiumaltistukseen.

Tiotropiumbromidin samanaikaista käyttöä muiden antikolinergejä sisältävien lääkkeiden kanssa ei ole tutkittu, eikä sitä siksi suositella.

Raskaus
Tiotropiumin käytöstä raskaana oleville naisille on vain vähän tietoa. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia kliinisesti merkityksellisillä annoksilla (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi Spiriva -valmisteen käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys
Tiotropiumbromidin erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa. Jyrsijöillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että tiotropiumbromidia erittyy äidinmaitoon vain pieniä määriä. Tästä huolimatta Spiriva-valmisteen käyttöä ei suositella imetyksen aikana. Tiotropiumbromidi on pitkävaikutteinen aine. Päätöksessä jatkaako/lopettaako imetys tai jatkaako/lopettaako Spiriva-valmisteen käyttö, pitää ottaa huomioon imetyksen hyöty lapselle ja Spiriva-valmisteen hyöty äidille.

Hedelmällisyys
Kliinisiä tietoja tiotropiumin vaikutuksesta fertiliteettiin ei ole saatavilla. Tiotropiumilla tehty non-kliininen tutkimus osoitti, ettei sillä ole haitallista vaikutusta fertiliteettiin (ks kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneidenkäyttökykyyn ei ole tehty. Heitehuimauksen, näön hämärtymisen tai päänsäryn esiintyminen voi vaikuttaa ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Useita luetelluista haittavaikutuksista voidaan pitää Spiriva-valmisteen antikolinergisten ominaisuuksien aiheuttamina.

Haittavaikutusten taulukkomuotoinen yhteenveto

Alla luetelluille haittavaikutuksille annetut yleisyysluokitukset perustuvat vakioimattomiin haittatapahtumien esiintymistiheyksiin (t.s. tiotropiumin aiheuttamat tapahtumat), jotka havaittiin tiotropiumryhmässä (9647 potilasta) 28 yhdistetyssä lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, joissa hoitoaika vaihteli neljästä viikosta neljään vuoteen.

Yleisyydet on määritelty käyttäen seuraavaa tapaa:
hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin)

Elinjärjestelmä / MedDRA:n käyttämä termi

Aineenvaihdunta ja ravitsemus
Tuntematon: Kuivuminen
Hermosto
Melko harvinainen: Heitehuimaus
Melko harvinainen: Päänsärky
Melko harvinainen: Makuhäiriö
Harvinainen: Unettomuus
Silmät
Melko harvinainen: Näön hämärtyminen
Harvinainen: Glaukooma
Harvinainen: Kohonnut silmän sisäinen paine
Sydän
Melko harvinainen: Eteisvärinä
Harvinainen: Supraventrikulaarinen takykardia
Harvinainen: Takykardia
Harvinainen: Palpitaatio
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina
Melko harvinainen: Nielutulehdus
Melko harvinainen: Dysfonia
Melko harvinainen: Yskä
Harvinainen: Bronkospasmi
Harvinainen: Nenäverenvuoto
Harvinainen: Kurkunpääntulehdus
Harvinainen: Sinuiitti
Ruoansulatuselimistö
Yleinen: Kuiva suu
Melko harvinainen: Gastroesofageaalinen refluksi
Melko harvinainen: Ummetus
Melko harvinainen: Suunielun sammas
Harvinainen: Suolitukos (mukaan luettuna suolen lamaantuminen)
Harvinainen: Ientulehdus
Harvinainen: Kielitulehdus
Harvinainen: Nielemishäiriö
Harvinainen: Suutulehdus
Harvinainen: Pahoinvointi
Tuntematon: Karies
Iho ja ihonalainen kudos, Immuunijärjestelmä
Melko harvinainen: Ihottuma
Harvinainen: Urtikaria
Harvinainen: Kutina
Harvinainen: Yliherkkyys (mukaan luettuina välittömät reaktiot)
Harvinainen: Angioedeema
Tuntematon: Anafylaktinen reaktio
Tuntematon: Ihotulehdus, ihohaava
Tuntematon: Kuiva iho
Luusto, lihakset ja sidekudos
Tuntematon: Nivelturvotus
Munuaiset ja virtsatiet
Melko harvinainen: Vaikeutunut virtsaaminen
Melko harvinainen: Virtsaumpi
Harvinainen: Virtsatieinfektio

Kuvaus valikoiduista haittavaikutuksista

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, usein havaittuja haittavaikutuksia olivat antikolinergiset haittavaikutukset, kuten kuiva suu, jota ilmeni noin 4 %:lla potilaista. Kuiva suu johti 18 potilaalla hoidon keskeytykseen 9647 potilaan tiotropiumryhmässä (0,2 %) 28 kliinisessä tutkimuksessa.

Vakavia haittavaikutuksia, jotka liittyvät antikolinergiseen vaikutukseen, ovat glaukooma, ummetus, suolitukos (suolen lamaantuminen mukaan lukien) sekä virtsaumpi.

Muut erityisryhmät
Iän lisääntyessä antikolinergisten vaikutusten esiintyminen saattaa kasvaa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Suuret tiotropiumbromidiannokset saattavat aiheuttaa antikolinergisia merkkejä ja oireita.

Systeemisiä antikolinergisia haittavaikutuksia ei kuitenkaan esiintynyt, kun terveille vapaaehtoisille annettiin enimmillään 340 mikrog:n inhalaatiokerta-annos tiotropiumbromidia. Oleellisia haittavaikutuksia ei suun kuivumisen lisäksi myöskään havaittu, kun terveille vapaaehtoisille annettiin 7 päivän ajan enimmillään 170 mikrog tiotropiumbromidia. Keuhkoahtaumatautia sairastaville potilaille tehdyssä moniannostutkimuksessa, jossa enimmäisvuorokausiannos oli 43 mikrog tiotropiumbromidia neljän viikon ajan, ei havaittu merkittäviä haittavaikutuksia.

Koska tiotropiumbromidin oraalinen hyötyosuus on pieni, on epätodennäköistä, että kapseleiden tahaton nauttiminen suun kautta aiheuttaisi myrkytyksen.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut obstruktiivisten hengitystiesairauksien lääkkeet, inhalaatiot, antikolinergit: ATC-koodi: R03B B04

Vaikutusmekanismi
Tiotropiumbromidi on pitkävaikutteinen spesifinen muskariinireseptoriantagonisti, jollaisia kliinisessä lääketieteessä nimitetään usein antikolinergeiksi. Tiotropiumbromidi estää parasympaattisesta hermonpäätteestä vapautuvan asetyylikoliinin kolinergisia (keuhkoputkia supistavia) vaikutuksia sitoutumalla hengitysteiden sileän lihaksen muskariinireseptoreihin. Sillä on samanlainen affiniteetti muskariinireseptorialatyyppeihin M₁ - M_5. Hengitysteissä tiotropiumbromidi antagonisoi kilpailevasti ja palautuvasti M₃-reseptoreja aiheuttaen relaksaation. Vaikutus oli annoksesta riippuva ja kesti yli 24 tuntia. Vaikutuksen pitkä kesto johtuu todennäköisesti hyvin hitaasta dissosioitumisesta M₃-reseptoreista - sen dissosiaation puoliintumisaika on merkitsevästi pidempi kuin ipratropiumilla. Koska tiotropiumbromidi on N-kvaternaarinen antikolinergi, se on inhaloitaessa paikallisesti (bronko)selektiivinen antaen hyvän terapeuttisen vasteen ennen kuin systeemisiä antikolinergisiä vaikutuksia ilmenee.

Farmakodynaamiset vaikutukset
Bronkodilataatio on ensisijaisesti paikallinen vaikutus (hengitysteihin), ei systeeminen.
Dissosiaatio M₂-reseptoreista tapahtuu nopeammin kuin M₃-reseptoreista, mikä ilmeni funktionaalisissa in vitro -tutkimuksissa kineettisen reseptorialatyypin selektiivisyytenä siten, että M₃:een kohdistuva selektiivisyys oli M₂:een kohdistuvaa selektiivisyyttä suurempi. Lääkkeen vaikutuksen suuri voimakkuus ja hidas dissosiaatio reseptoreista ilmeni vastaavasti kliinisesti merkitsevänä ja pitkäkestoisena bronkodilataationa keuhkoahtaumatautia sairastavissa potilaissa.

Sydämen elektrofysiologia
Elektrofysiologia: Spiriva 18 mikrog ja 54 mikrog annoksilla (t.s. kolminkertainen terapeuttinen annos) yli 12 päivän ajan ei pidentänyt merkitsevästi QT-aikaa EKG:ssä erityisessä QT-tutkimuksessa, johon osallistui 53 tervettä vapaaehtoista.

Kliininen teho ja turvallisuus
Kliininen kehitysohjelma koostui neljästä vuoden ja kahdesta 6 kuukautta kestäneestä, satunnaistetusta kaksoissokkotutkimuksesta. Tutkimuksiin osallistui 2663 potilasta (joista 1308 sai tiotropiumbromidia). Yhden vuoden tutkimuksista kaksi oli lumekontrolloituja ja kahdessa käytettiin vaikuttavaa vertailuvalmistetta (ipratropiumia). Kaksi 6 kuukauden tutkimusta oli molemmat salmeteroli- ja lumekontrolloituja. Tutkimuksissa mitattiin keuhkojen toimintaa ja terveysvaikutuksia hengenahdistuksen, pahenemisvaiheiden ja terveyteen liittyvän elämänlaadun osalta.

Keuhkojen toiminta
Tiotropiumbromidi paransi kerran päivässä annettuna merkitsevästi keuhkojen toimintaa (uloshengityksen sekuntikapasiteetti, FEV₁, ja nopea vitaalikapasiteetti, FVC) 30 minuutin kuluessa ensimmäisen annoksen ottamisesta. Vaikutus kesti 24 tuntia. Farmakodynaaminen vakaa tila saavutettiin viikon kuluessa siten, että suurin osa bronkodilaatiosta havaittiin kolmanteen päivään mennessä. Potilaan päivittäisten mittausten perusteella tiotropiumbromidi paransi aamulla ja illalla mitattuja PEF-arvoja (uloshengityksen huippuvirtausarvoja) merkitsevästi. Tiotropiumbromidin keuhkoputkia laajentava vaikutus säilyi koko vuoden mittaisen hoitojakson ajan, eikä viitteitä toleranssin kehittymisestä todettu.

105:lle keuhkoahtaumapotilaalle tehty satunnaistettu, lumekontrolloitu kliininen tutkimus osoitti, että bronkodilaatio säilyi koko 24 tunnin mittaisen antovälin ajan lumelääkkeeseen verrattuna riippumatta siitä, otettiinko lääke aamulla vai illalla.

Kliiniset tutkimukset (enintään 12 kuukauden mittaiset tutkimukset)

Hengenahdistus, suorituskyky
Tiotropiumbromidin havaittiin lievittävän potilaiden hengenahdistusta merkitsevästi (Transition Dyspnoea -indeksin perusteella arvioituna). Nämä vaikutukset säilyivät koko hoitojakson ajan.

Hengenahdistuksen lievittymisen vaikutusta suorituskykyyn tutkittiin kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, joissa oli 433 keskivaikeaa tai vaikeaa keuhkoahtaumatautia sairastavaa potilasta. Näissä tutkimuksissa kuuden viikon hoito Spiriva-valmisteella paransi merkitsevästi oireiden rajoittamaa rasituksen kestoa: aika polkuergometriassa kuormituksessa, joka oli 75 % maksimaalisesta suorituskyvystä, parani 19,7 % (tutkimus A) ja 28,3 % (tutkimus B) verrattuna lumelääkkeeseen.

Terveyteen liittyvä elämänlaatu
Spiriva paransi terveyteen liittyvää elämänlaatua, kun sitä mitattiin St. George’s Respiratory kyselylomakkeen (SGRQ) kokonaistuloksella yhdeksän kuukautta kestäneessä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä kokeessa, johon osallistui 492 potilasta. Spiriva-valmisteella hoidettujen potilaiden osuus, joka saavutti merkitsevää parannusta SGRQ:n kokonaistuloksessa (t.s. > 4 yksikköä) oli 10,9 % korkeampi lumelääkkeeseen verrattuna (59,1 % Spiriva-ryhmissä vs. 48,2 % lumeryhmässä (p=0,029). Keskimääräinen ero ryhmien välillä oli 4,19 yksikköä (p=0,001; luottamusväli 1,69–6,68). Parannukset SGRQ pisteiden osa-alueille olivat 8,19 yksikköä ”oireille ”, 3,19 yksikköä ”aktiivisuudelle” ja 3,61 yksikköä ”vaikutukselle päivittäiseen elämään”. Parannukset kaikissa näissä erillisissä osa-alueissa olivat tilastollisesti merkitseviä.

COPD:n pahenemisvaiheet
Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, joka tehtiin 1829:lle keskivaikeasta hyvin vaikeaan keuhkoahtaumatautia (COPD) sairastavalle potilaalle, tiotropiumbromidi vähensi tilastollisesti merkitsevästi niiden potilaiden osuutta, joilla oli COPD:n pahenemisvaihe (32,2 %:sta 27,8 %:iin) samoin kuin pahenemisvaiheiden määrää (19 %:lla, 1,05:stä 0,85:een potilasaltistusvuotta kohti). Tiotropiumilla hoidetuista potilaista 7,0 % ja lumelääkityistä 9,5 % (p=0,056) joutui sairaalahoitoon COPD:n pahenemisen takia. Keuhkoahtaumataudista johtuvien sairaalajaksojen määrä väheni 30 %:lla (0,25:stä 0,18:aan tapausta potilasaltistusvuotta kohti).

Yhden vuoden satunnaistettu kaksoissokko-, kaksoislume-, rinnakkaisryhmätutkimus vertasi Spiriva 18 mikrog (anto kerran päivässä) hoitoa salmeteroli 50 mikrog HFA inhalaatiosumutteen (anto kaksi kertaa päivässä) hoidon tehoon kohtalaisten ja vakavien pahenemisvaiheiden esiintyvyyteen 7376 potilaalle, joilla oli keuhkoahtaumatauti (COPD) ja pahenemisvaiheita edeltävänä vuonna.

Taulukko 1: Yhteenveto taudin pahenemisvaiheen päätetapahtumista

† Aika [päivinä] viittaa ensimmäiseen kvartiiliin potilaita. Tapahtumaan kulunut aika mitattiin käyttäen Coxin verrannollisten riskitiheyksien mallia, jossa keskus ja hoito olivat yhdistetysti kovarianttina; suhdeluku viittaa riskisuhteeseen.
§ Tapahtumaan kulunut aika mitattiin käyttäen Coxin verrannollisten riskitiheyksien mallia, jossa keskus ja hoito olivat yhdistetysti kovarianttina; suhdeluku viittaa riskisuhteeseen. Ensimmäisen kvartiilin osalta aikaa (päivinä) ei voida laskea, koska vaikean pahenemisvaiheen saavien potilaiden osuus on liian pieni.
* Potilaiden lukumäärä, joilla oli tapahtuma, analysoitiin käyttämällä Cochran-Mantel-Haenszel -testiä, jossa luokiteltuna tietona oli yhdistetty tutkimuskeskustieto; suhdeluku viittaa riskisuhteeseen.

Salmeteroliin verrattuna aika ensimmäisen pahenemisvaiheen ilmaantumiseen pidentyi Spiriva-hoidon aikana (187 päivää vs. 145 päivää), riski pieneni 17 %:lla (riskisuhde 0,83; 95 % luottamusväli [CI], 0,77–0,90; p<0,001). Spiriva myös pidensi aikaa ensimmäisen vaikean (sairaalahoitoa vaativan) pahenemisvaiheen ilmaantumiseen (riskisuhde, 0,72; 95 % CI, 0,61–0,85; p<0,001).

Pitkäkestoiset kliiniset tutkimukset (yli vuoden mittaiset, enintään neljä vuotta kestäneet tutkimukset)
Neljän vuoden satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 5993 satunnaistettua potilasta (3006 potilasta sai lumelääkettä ja 2987 potilasta sai Spiriva-valmistetta), Spiriva-hoidosta johtuva FEV₁-arvon parannus lumelääkkeeseen verrattuna pysyi muuttumattomana koko 4 vuoden ajan.
Tässä tutkimuksessa Spiriva-ryhmässä suurempi osuus potilaista käytti ≥ 45 kuukauden hoitonsa loppuun asti lumelääkeryhmään verrattuna (63,8 % vs. 55,4 %, p<0,001).
Vuosittainen FEV₁-arvon heikkeneminen verrattuna lumelääkkeeseen oli samanlainen Spiriva-valmisteella ja lumelääkkeellä. Hoidon aikana kuolemanriski väheni 16 %:lla. Kuoleman ilmaantuvuus oli 4,79 / 100 potilasvuotta lumelääkeryhmässä vs. 4,10 / 100 potilasvuotta tiotropiumryhmässä (riskisuhde (tiotropium/lumelääke) = 0,84, 95 % CI= 0,73; 0,97). Tiotropium hoito vähensi hengitysvajeen riskiä (haittavaikutusraporttien kautta kuvattuna) 19 %:lla (2,09 vs. 1,68 tapausta / 100 potilasvuotta, suhteellinen riski (tiotropium/lumelääke) 0,81, 95 % CI = 0,65; 0,999).

Tiotropium-aktiivikontrolloitu tutkimus

Spiriva HandiHaler ja Spiriva Respimat -valmisteiden tehoa ja turvallisuutta vertailtiin pitkäkestoisessa, laajassa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa, jossa havainnointiaika oli enintään kolme vuotta (5694 potilasta sai Spiriva HandiHaler ‑valmistetta ja 5711 potilasta sai Spiriva Respimat ‑valmistetta). Ensisijaiset päätetapahtumat olivat aika ensimmäiseen keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheeseen, aika mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan ja alatutkimuksessa (906 potilasta) FEV₁-jäännösarvo (ennen annosta).

Aika ensimmäiseen keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheeseen oli tutkimuksen aikana numeerisesti samanlainen Spiriva HandiHaler ja Spiriva Respimat -valmisteilla (riskisuhde (Spiriva HandiHaler /Spiriva Respimat) 1,02; 95 % CI: 0,97–1,08). Ensimmäisen pahenemisvaiheen ilmaantumiseen kuluneiden päivien mediaani oli Spiriva HandiHaler -valmisteella 719 päivää ja Spiriva Respimat -valmisteella 756 päivää.

Spiriva HandiHaler -valmisteen keuhkoputkia laajentava vaikutus säilyi 120 viikon ajan ja oli samanlainen kuin Spiriva Respimat -valmisteella. Keskimääräinen ero FEV₁-jäännösarvossa Spiriva HandiHaler ja Spiriva Respimat -valmisteiden välillä oli 0,010 l (95 % CI: -0,018–0,038 l).

Markkinoille tulon jälkeen tehdyssä TioSpir-tutkimuksessa vertailtiin Spiriva Respimat- ja Spiriva HandiHaler -valmisteita. Mistä tahansa syystä johtuva kuolleisuus sisältäen elossaolon seurannan oli samanlainen tutkimuksen aikana Spiriva HandiHaler ja Spiriva Respimat -valmisteiden välillä (riskisuhde (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1,04, 95 % CI: 0,91–1,19).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Spiriva-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien keuhkoahtaumataudin ja kystisen fibroosin hoidossa (katso kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

a) Yleistä

Tiotropiumbromidi on ei-kiraalinen kvaternaarinen ammoniumyhdiste, ja se liukenee veteen vähäisessä määrin. Tiotropiumbromidi annetaan jauheinhalaationa. Kun lääke inhaloidaan, suurin osa annoksesta päätyy yleensä maha-suolikanavaan, ja pienempi osuus kohde-elimeen eli keuhkoihin. Suuri osa alla esitetyistä farmakokineettisistä tuloksista on saatu käyttäen suositeltuja hoitoannoksia korkeampia annoksia.

b) Vaikuttavan aineen yleisiä piirteitä lääkkeen oton jälkeen

Imeytyminen: Nuorille terveille vapaaehtoisille annetun inhalaation jälkeinen absoluuttinen hyötyosuus, 19,5 %, viittaa siihen, että keuhkoihin päätyvän fraktion hyötyosuus on suuri. Tiotropium- oraaliliuosten absoluuttinen hyötyosuus on 2–3 %.
Suurimmat tiotropiumpitoisuudet plasmassa havaittiin 5–7 minuuttia inhaloinnin jälkeen. Vakaassa tilassa tiotropiumin huippupitoisuus plasmassa keuhkoahtaumatautipotilailla oli 12,9 pikog/ml ja pitoisuus pieneni nopeasti monitilamallin mukaisesti. Vakaan tilan matalin plasmapitoisuus oli 1,71 pikog/ml.Systeeminen altistus tiotropiumille oli samanlaista HandiHaler-laitteen kautta inhaloituna kuin Respimat-inhalaattorin kautta inhaloituna.

Jakautuminen: Tiotropium sitoutuu plasman proteiineihin 72 %:sesti ja sen jakautumistilavuus on 32 l/kg. Paikallisia pitoisuuksia keuhkoissa ei tunneta mutta antoreitistä johtuen voidaan pitoisuuksien olettaa olevan huomattavasti korkeammat keuhkoissa. Rotilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että tiotropiumbromidi ei läpäise veri-aivoestettä merkitsevässä määrin.

Metabolia: Metabolia on vähäistä, mistä on osoituksena se, että munuaisten kautta erittyy 74 % lääkkeestä muuttumattomana nuorille terveille vapaaehtoisille annetun i.v. annon jälkeen. Tiotropiumbromidiesteri hajoaa ei-entsymaattisesti alkoholiksi (N-metyyliskopiini) ja hapoksi (ditienyyliglykolihappo), jotka eivät sitoudu muskariinireseptoreihin. Ihmisen maksan mikrosomeilla ja hepatosyyteillä tehtyjen in-vitro kokeiden mukaan osa lääkkeestä (< 20 % annoksesta i.v. annon jälkeen) metaboloituu edelleen hapettumalla sytokromi P450 entsyymien (CYP) vaikutuksesta ja sen jälkeen glutationikonjugaation kautta erilaisiksi faasi II metaboliiteiksi.
Maksan mikrosomeilla tehdyt in vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että entsymaattista metaboliatietä voidaan estää CYP2D6 (ja 3A4) -estäjillä, kinidiinillä, ketokonatsolilla ja gestodeenillä. Täten CYP2D6 ja 3A4 osallistuvat siihen tiotropiumbromidin metaboliareittiin, joka on vastuussa pienemmästä osasta annoksen eliminaatiota. Tiotropiumbromidi ei estä CYP:n isoformeja 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eikä 3A ihmisen maksan mikrosomeissa edes terapeuttisia annoksia suuremmilla pitoisuuksilla.

Eliminaatio: Tiotropiumin efektiivinen puoliintumisaika keuhkoahtaumatautipotilailla vaihtelee 27–45 tunnin välillä. Kokonaispuhdistuma oli nuorissa terveissä vapaaehtoisissa 880 ml/min laskimoon annetun annoksen jälkeen. Laskimoon annettu tiotropium erittyy pääosin muuttumattomana virtsaan (74 %). Kun keuhkoahtaumatautipotilaat inhaloivat tiotropiumia jauheena ja saavuttavat vakaan tilan, virtsaan poistuu 7 % (1,3 mikrog) annoksesta muuttumattomana lääkeaineena 24 tunnin aikana. Jäljelle jäävä imeytymätön lääkeaine jää pääosin suoleen ja eliminoituu ulosteessa. Tiotropiumin munuaispuhdistuma on suurempi kuin kreatiniinipuhdistuma, mikä viittaa sen erittymiseen virtsaan. Kun keuhkoahtaumapotilaille annettiin lääkettä pitkään inhalaatio kerran päivässä, farmakokineettisesti vakaa tila saavutettiin 7 vuorokauden kuluessa, eikä kertymistä sen jälkeen tapahtunut.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus: Tiotropiumin farmakokinetiikka on lineaarinen terapeuttisella alueella lääkemuodosta riippumatta.

c) Potilaiden väliset erot

Geriatriset potilaat: kuten kaikista pääasiassa munuaisten kautta poistuvista lääkkeistä voidaan odottaa, korkeaan ikään liittyi tiotropiumin munuaispuhdistuman hidastumista (365 ml/min alle 65-vuotialla keuhkoahtaumatautipotilailla ja 271 ml/min 65-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla). Tämä ei johtanut vastaavaan kasvuun AUC_0-6,ss- tai C_max,ss -arvoissa.

Munuaisten vajaatoimintapotilaat: Kun keuhkoahtaumatautipotilaat inhaloivat tiotropiumia kerran päivässä ja saavuttivat vakaan tilan, lievä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 50–80 ml/min) johti hieman korkeampiin AUC_0-6,ss-arvoihin (1,8–30 % korkeampiin) ja vastaaviin C_{max, ss} –arvoihin, verrattuna normaalin munuaistoiminnan omaaviin potilaisiin (kreatiniinipuhdistuma > 80 ml/min).
Keuhkoahtaumatautipotilailla, joilla oli kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 50 ml/min), tiotropiumin laskimonsisäinen anto johti kaksinkertaiseen kokonaisaltistumiseen (82 % korkeampi AUC_0-4h ja 52 % korkeampi C_max) verrattuna normaalin munuaistoiminnan omaaviin keuhkoahtaumatautipotilaisiin. Tämä todettiin pitoisuuksina plasmassa kuivajauheinhalaation jälkeen.

Maksan vajaatoimintapotilaat: Maksan vajaatoiminnan ei oleteta vaikuttavan oleellisesti tiotropiumin farmakokinetiikkaan. Tiotropium poistuu pääasiassa munuaisten kautta (74 % nuorilla terveillä vapaaehtoisilla) ja muuttumalla yksinkertaisen ei-entsymaattisen esterihajoamisen kautta farmakologisesti tehottomiksi tuotteiksi.

Japanilaiset COPD-potilaat: Tutkimusten välisessä vertailussa tiotropiumin keskimääräiset huippupitoisuudet plasmassa 10 minuuttia tiotropiuminhalaation jälkeen olivat japanilaisilla COPD-potilailla vakaassa tilassa 20–70 % korkeampia kuin valkoihoisilla COPD-potilailla. Japanilaisilla potilailla ei kuitenkaan havaittu merkkejä korkeammasta kuolleisuudesta tai sydänriskistä verrattuna valkoihoisiin potilaisiin. Muista etnisistä ryhmistä tai roduista saatavilla olevat farmakokineettiset tiedot ovat riittämättömiä.

Lapsipotilaat: Ks. kohta Annostus ja antotapa.

d) Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet

Farmakokinetiikalla ja farmakodynamiikalla ei ole suoria vaikutuksia toisiinsa.

Monet farmakologista turvallisuutta, toistetun annon toksisuutta sekä lisääntyvyystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset selittyvät tiotropiumbromidin antikolinergisillä ominaisuuksilla. Ruoankulutuksen väheneminen, ruumiinpainon lisääntymisen esto, suun ja nenän kuivuminen, kyynel- ja syljenerityksen väheneminen, mydriaasi ja sydämen syketiheyden kasvu olivat tyypillisiä eläimissä havaittuja vaikutuksia. Muita merkittäviä vaikutuksia toistetun annon toksisuuskokeissa olivat lievä hengitysteiden ärtyvyys rotilla ja hiirillä. Näitä tuloksia tukivat nuha ja nenäontelon ja kurkunpään epiteelimuutokset. Rotista havaittiin myös eturauhastulehdukseen viittaavia muutoksia sekä virtsakiviä virtsarakossa.

Raskaudelle, alkion ja sikiön kehitykselle, synnytykselle tai synnytyksen jälkeiselle kehitykselle vahingollisia vaikutuksia voitiin todeta vain annoksista, jotka olivat emolle toksisia. Tiotropiumbromidi ei ollut teratogeeninen rotille tai kaneille. Rotilla tehdyssä yleisessä lisääntymis- ja fertiliteettitutkimuksessa millään annostasolla ei huomattu olevan haitallista vaikutusta hoitoa saaneiden emojen tai niiden jälkeläisten lisääntymis- tai pariutumiskykyyn.

Hengitystiemuutoksia (ärsytys) ja urogenitaalimuutoksia (eturauhastulehdus) sekä lisääntymistoksisuutta havaittiin paikallisesti tai systeemisesti annetuilla annoksilla, jotka olivat yli viisinkertaiset terapeuttisiin annoksiin nähden. Genotoksisuus- ja karsinogeenisuustutkimukset eivät viittaa mihinkään erityiseen vaaraan ihmisille.

Laktoosimonohydraatti (saattaa sisältää pieniä määriä maitoproteiineja).

Ei oleellinen.

2 vuotta
Repäisypakkauksen ensimmäisen avauskerran jälkeen käytettävä seuraavien 9 päivän kuluessa.
HandiHaler-laite vaihdetaan uuteen 12 kuukauden käytön jälkeen.

Säilytä alle 25°C
Ei saa jäätyä.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SPIRIVA inhalaatiojauhe, kapseli, kova
18 mikrog (L:kyllä) 30 kpl (34,13 €), 30 kpl (handihaler) (35,83 €), 90 kpl (97,88 €)

PF-selosteen tieto

Alumiini/PVC/ Alumiinirepäisyfolioliuskat, joissa 10 kapselia.

HandiHaler on kerta-annos inhalaattori, joka on valmistettu akryylinitriili-butadieeni-styreeni (ABS) muovimateriaalista ja ruostumattomasta teräksestä. Kapselikammio on tehty metyylimetakrylaatti-akryylinitriili-butadieeni-styreeni (MABS) tai polykarbonaatti (PC) muovimateriaalista.

Pakkauskoot ja laitteet:
Kotelo, joka sisältää 30 kapselia (3 repäisypakkausta)
Kotelo, joka sisältää 60 kapselia (6 repäisypakkausta)
Kotelo, joka sisältää 90 kapselia (9 repäisypakkausta)
Kotelo, joka sisältää HandiHaler-laitteen ja 10 kapselia (1 repäisypakkauksen)
Kotelo, joka sisältää HandiHaler-laitteen ja 30 kapselia (3 repäisypakkausta)
Sairaalapakkaus: suurpakkaus, joka sisältää 5 koteloa, joissa 30 kapselia sekä HandiHaler-laite
Sairaalapakkaus: suurpakkaus, joka sisältää 5 koteloa, joissa 60 kapselia

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

HandiHaler-laitetta on saatavana pahvikotelossa.

Valmisteen kuvaus:

Vaaleanvihreä kova kapseli, joka sisältää inhalaatiojauhetta. Kapseliin on painettu valmistekoodi TI 01 ja yrityksen logo.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

SPIRIVA inhalaatiojauhe, kapseli, kova
18 mikrog 30 kpl, 30 kpl, 90 kpl

• Ei korvausta.
• Varmista antolaitteen ja käyttöpakkauksen yhteensopivuus lääkettä vaihdettaessa.

R03BB04

10.05.2023