NEXAVAR tabletti, kalvopäällysteinen 200 mg

Kukin kalvopäällysteinen tabletti sisältää 200 mg sorafenibia (tosylaattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti).

Hepatosellulaarinen karsinooma
Nexavar on tarkoitettu hepatosellulaarista karsinoomaa sairastavien potilaiden hoitoon (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Munuaissyöpä
Nexavar on tarkoitettu niiden edennyttä munuaissyöpää sairastavien potilaiden hoitoon, joiden aiempi alfa-interferoni- tai interleukiini-2-pohjainen hoito ei ole tuottanut tulosta tai joille sellainen hoito ei sovi.

Erilaistunut kilpirauhaskarsinooma

Nexavar on tarkoitettu edennyttä, paikallisesti levinnyttä tai metastaattista erilaistunutta (papillaarinen/follikulaarinen/Hürthlen solusyöpä), radioaktiiviselle jodille refraktorista kilpirauhaskarsinoomaa sairastavien potilaiden hoitoon.

Valmistetta tulee käyttää vain syövän hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Syöpähoitoihin perehtyneen lääkärin tulee valvoa Nexavar-valmisteella annettavaa hoitoa.

Annostus
Nexavar-valmisteen suositeltu annos aikuisille on 400 mg sorafenibia (kaksi 200 mg:n tablettia) kahdesti vuorokaudessa (eli yhteensä 800 mg vuorokaudessa).

Hoitoa jatketaan niin kauan, kun siitä on kliinisesti hyötyä potilaalle tai kunnes haittavaikutukset estävät lääkkeen käytön.

Annoksen säätäminen
Jos potilaalla epäillään haittavaikutuksia, saattaa näiden hoitaminen edellyttää sorafenibihoidon väliaikaista keskeyttämistä tai annoksen pienentämistä.

Jos annoksen pienentäminen käy välttämättömäksi hepatosellulaarista karsinoomaa (HCC) tai edennyttä munuaissyöpää (RCC) hoidettaessa, Nexavar-annosta pienennetään kahteen 200 mg:n tablettiin sorafenibia kerran vuorokaudessa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jos annoksen pienentäminen käy välttämättömäksi erilaistunutta kilpirauhaskarsinoomaa (DTC) hoidettaessa, Nexavar-annosta pienennetään 600 mg:aan sorafenibia vuorokaudessa (kaksi 200 mg:n tablettia ja yksi 200 mg:n tabletti 12 tunnin välein).
Jos annosta on pienennettävä edelleen, Nexavar-annosta voidaan pienentää 400 mg:aan sorafenibia vuorokaudessa (kaksi 200 mg:n tablettia 12 tunnin välein) ja tarvittaessa edelleen pienentää yhteen 200 mg:n tablettiin kerran vuorokaudessa. Ei-hematologisten haittavaikutusten parannuttua Nexavar-annosta voidaan suurentaa.

Pediatriset potilaat
Nexavar-valmisteen turvallisuutta ja tehoa < 18-vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu.Tietoja ei ole saatavilla.

Iäkkäät potilaat
Annosta ei tarvitse säätää vanhuksille (yli 65 vuoden ikäisille potilaille).

Munuaisten vajaatoiminta
Annosta ei tarvitse säätää lievää, keskivaikeaa tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Tietoja dialyysihoitoa tarvitsevista potilaista ei ole saatavilla (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Jos potilaalla on riski sairastua munuaisten vajaatoimintaan, on syytä seurata nestetasapainoa ja elektrolyyttejä.

Maksan vajaatoiminta: Annosta ei tarvitse säätää potilaille, joilla on Child Pugh A- tai B-luokan (lievä tai keskivaikea) maksan vajaatoiminta. Child Pugh C-luokan (vaikeaa) maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole tietoa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Antotapa
Suun kautta.
Suositus on, että sorafenibi otetaan ilman ruokaa tai vähän taikka kohtalaisesti rasvaa sisältävän aterian yhteydessä. Jos potilas aikoo nauttia runsaasti rasvaa sisältävän aterian, sorafenibitabletit on syytä ottaa viimeistään tuntia ennen tai 2 tuntia aterian jälkeen. Tabletit tulisi niellä yhdessä vesilasillisen kanssa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille.

Ihohaitat
Sorafenibin tavallisimpia haittavaikutuksia ovat kämmenten ja jalkapohjien ihoon kohdistuvat haitat (palmoplantaarinen erytrodysestesia) sekä ihottuma. Ihottuma ja kämmenjalkapohjareaktio ovat vaikeusasteeltaan yleensä CTC:n (Common Toxicity Criteria) luokituksen mukaan luokkaa 1 tai 2, ja ne ilmaantuvat yleensä kuuden ensimmäisen hoitoviikon aikana. Ihohaittavaikutusten hoito saattaa edellyttää paikallishoitoja oireiden lievittämiseksi, sorafenibihoidon väliaikaista keskeyttämistä ja/tai annoksen sovittamista tai vaikeissa tai pitkään kestävissä tapauksissa sorafenibihoidon lopettamista kokonaan (ks. kohta Haittavaikutukset).

Aneurysmat ja valtimon dissekaatiot

VEGF-reitin estäjien käyttö potilailla, joilla on kohonnut verenpaine tai joilla ei ole kohonnutta verenpainetta, saattaa edistää aneurysmien ja/tai valtimon dissekaatioiden muodostumista. Tämä riski on arvioitava tarkoin ennen Nexavar-hoidon aloittamista potilaille, joilla on riskitekijöitä, kuten kohonnut verenpaine tai aikaisempi aneurysma.

Kohonnut verenpaine
Sorafenibihoitoa saaneilla potilailla todettiin hypertonian ilmaantuvuuden suurenemista. Hypertonia oli yleensä lievää tai keskivaikeaa, ilmaantui varhain hoidon aikana ja oli hoidettavissa tavanomaisin verenpainelääkkein. Potilaiden verenpainetta on seurattava säännöllisesti ja tarvittaessa potilaita on hoidettava Käypä hoito -suositusta noudattaen. Jos potilaalle ilmaantuu vaikea tai pysyvä hypertonia tai hypertensiivinen kriisi asianmukaisesta verenpainelääkityksestä huolimatta, on harkittava sorafenibihoidon lopettamista kokonaan (ks. kohta Haittavaikutukset).

Hypoglykemia
Sorafenibihoidon aikana on raportoitu verensokeripitoisuuden laskua, joka on joissakin tapauksissa aiheuttanut kliinisiä oireita ja vaatinut sairaalahoitoa johtuen tajunnan menetyksestä. Sorafenibin anto on keskeytettävä väliaikaisesti, mikäli ilmenee oireista hypoglykemiaa. Verensokeripitoisuus on tarkistettava säännöllisesti diabetesta sairastavilla potilailla, jotta voidaan arvioida onko diabeteslääkkeen annostusta tarpeen muuttaa.

Verenvuoto
Verenvuotoriski saattaa olla suurentunut potilailla, joille on annettu sorafenibi-valmistetta. Jos mikä tahansa vuototapahtuma edellyttää hoitotoimenpidettä, suositetaan harkittavaksi sorafenibhoidon lopettamista kokonaan (ks. kohta Haittavaikutukset).

Sydänlihasiskemia ja/tai infarkti
Satunnaistetussa, lumelääkekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa (tutkimus 1, ks. kohta Farmakodynamiikka) hoidonaikaisten sydänlihasiskemia/infarktitapahtumien ilmaantuvuus oli suurempi sorafenibia käyttäneiden potilaiden ryhmässä (4,9 %) kuin lumelääkettä käyttäneiden ryhmässä (0,4 %). Tutkimuksessa 3 (ks. kohta Farmakodynamiikka) hoidonaikaisten sydänlihasiskemia/infarktitapahtumien ilmaantuvuus oli 2,7 % sorafenibipotilailla, kun ilmaantuvuus lumelääkeryhmässä oli 1,3 %. Näistä tutkimuksista oli suljettu pois potilaat, joilla oli epästabiili sepelvaltimotauti tai jotka olivat vastikään sairastaneet sydäninfarktin. Sorafenibihoidon keskeyttämistä väliaikaisesti tai pysyvästi on syytä harkita, jos ilmenee sydänlihasiskemiaa ja/tai sydäninfarkti (ks. kohta Haittavaikutukset).

QT-ajan piteneminen
Sorafenibin on osoitettu pidentävän QT/QTc-aikaa (ks. kohta Farmakodynamiikka), mikä saattaa lisätä kammioperäisten rytmihäiriöiden riskiä. Sorafenibia tulee käyttää varoen, jos korjattu QT-aika (QTc) on pidentynyt tai jos se saattaa pidentyä. Tällaisia riskiryhmiä ovat esimerkiksi potilaat, joilla on synnynnäinen pitkä QT -oireyhtymä, tai potilaat, jotka käyttävät suuria kumulatiivisia annoksia antrasykliinia, tiettyjä rytmihäiriölääkkeitä tai muita QT-aikaa pidentäviä lääkkeitä, sekä potilaat, joilla on elektrolyyttihäiriöitä, kuten hypokalemia, hypokalsemia tai hypomagnesemia. Kun nämä potilaat käyttävät sorafenibia, hoidon aikana tulee harkita EKG:n ja elektrolyyttien (magnesium, kalium, kalsium) seurantaa.

Gastointestinaalikanavan perforaatio
Gastointestinaalikanavan perforaatio on harvinainen tapahtuma, jota on raportoitu alle 1%:lla sorafenibia saaneista potilaista. Joissain tapauksissa perforaatio ei liittynyt ilmeiseen intra-abdominaaliseen tuumoriin. Sorafenibihoito tulee keskeyttää näissä tapauksissa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Tuumorilyysioireyhtymä (TLS)

Sorafenibilla hoidetuilla potilailla on ilmoitettu myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä seurannassa TLS-tapauksista, joista osa on johtanut kuolemaan. TLS:n riskitekijöitä ovat suuri kasvaintaakka, aiempi krooninen munuaisten vajaatoiminta, niukka virtsaneritys, kuivuminen, alhainen verenpaine ja virtsan happamuus. Näitä potilaita on seurattava tiiviisti ja hoidettava viipymättä kliinisen tarpeen mukaisesti. Ennaltaehkäisevää nesteytystä on harkittava.

Maksan toiminnanvajaus
Child Pugh C-luokan (vaikeaa) maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole saatavilla tietoja. Koska sorafenibi poistuu elimistöstä ensisijaisesti maksan kautta, on mahdollista, että potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, kohdistuu suurempi altistus (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Varfariinin samanaikainen käyttö
Osalla potilaista, jotka ovat käyttäneet varfariinia sorafenibihoidon aikana, on todettu vuototapahtumia tai INR-arvon (International Nomalized Ratio) suurenemista, joskin harvoin. On syytä seurata säännöllisesti protrombiiniajan tai INR-arvon mahdollisia muutoksia sekä kliinisiä vuotoja potilailla, jotka käyttävät varfariinia tai fenprokumonia ja Nexavar-valmistetta samanaikaisesti (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Haittavaikutukset).

Haavan paranemiskomplikaatiot
Kohdistettuja tutkimuksia sorafenibin vaikutuksesta haavan paranemiseen ei ole tehty. Varmuuden vuoksi suositellaan sorafenibi-hoidon väliaikaista keskeyttämistä, jos potilas joutuu suureen leikkaukseen. On vain vähän kliinistä kokemusta siitä, milloin hoito on aloitettavissa uudelleen suuren leikkauksen jälkeen. Siksi päätöksen sorafenibihoidon aloittamisesta suuren leikkauksen jälkeen on syytä perustua kliiniseen arvioon siitä, onko leikkaushaava parantunut riittävästi.

Iäkkäät potilaat
Munuaisten vajaatoimintaa on raportoitu. Munuaistoiminnan seurantaa on syytä harkita.

Lääkkeiden keskinäiset yhteisvaikutukset
On syytä noudattaa varovaisuutta käytettäessä sorafenibia samanaikaisesti sellaisten yhdisteiden kanssa, jotka metaboloituvat/eliminoituvat pääasiassa UGT1A1- (esim. irinotekaani) tai UGT1A9-reittiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Sorafenibin samanaikaisessa käytössä dosetakselin kanssa suositellaan varovaisuutta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Neomysiinin tai muiden merkittäviä gastrointestinaalisen mikrobiflooran häiriöitä aiheuttavien antibioottien samanaikainen antaminen voi johtaa sorafenibin biologisen hyötyosuuden pienenemiseen (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Antibioottihoitoja aloitettaessa riski sorafenibin pienentyneelle plasmakonsentraatiolle tulee ottaa huomioon.

Suurempaa kuolleisuutta on raportoitu keuhkojen levyepiteelisyöpää sairastavilla potilailla, joita hoidettiin sorafenibillä yhdessä platinapohjaisen kemoterapia-aineen kanssa. Kahdessa satunnaistetussa ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa, todettiin riskisuhteeksi kokonaiseloonjäämiselle 1,81 (95% luottamusväli 1,19; 2,74) keuhkojen levyepiteeliesyöpää sairastavien alaryhmässä, joita hoidettiin sorafenibilla yhdessä karboplatiinin/paklitakselin kanssa, ja yhdessä gemsitabiinin/sisplatiinin kanssa 1,22 (95% luottamusväli 0,82; 1,80). Mikään yksittäinen kuolinsyy ei ollut hallitseva, mutta hengitysvajauksen, verenvuotojen ja infektioiden esiintymistiheys oli korkeampi potilailla, joita hoidettiin sorafenibilla platinapohjaisten kemoterapia-aineiden kanssa.

Tautikohtaiset varoitukset

Erilaistunut kilpirauhassyöpä (DTC)

Ennen hoidon aloittamista lääkärin tulee arvioida tarkkaan yksittäisen potilaan ennuste ottaen huomioon leesion maksimikoko (ks. kohta Farmakodynamiikka), tautiin liittyvät oireet (ks. kohta Farmakodynamiikka) ja sen etenemisnopeus.

Jos potilaalla epäillään haittavaikutuksia, saattaa näiden hoitaminen edellyttää sorafenibihoidon väliaikaista keskeyttämistä tai annoksen pienentämistä. Tutkimuksessa 5 (ks. kohta Farmakodynamiikka) 37 %:lla potilaista hoito keskeytettiin ja 35 %:lla potilaista annosta pienennettiin jo sorafenibihoidon 1. jaksossa.

Annosta pienentämällä haittavaikutuksia onnistuttiin lieventämään vain osittain. Tämän vuoksi on suositeltavaa arvioida edut ja riskit toistuvasti ottaen huomioon anti-tuumorivaikutus ja siedettävyys.

DTC ja verenvuoto
DTC:tä sairastavilla potilailla infiltraatiot henkitorveen, keuhkoputkiin ja ruokatorveen on mahdollisen verenvuotoriskin vuoksi hoidettava paikallisesti ennen sorafenibin antamista.

DTC ja hypokalsemia
Kun sorafenibia käytetään DTC:tä sairastavilla potilailla, on suositeltavaa seurata veren kalsiumpitoisuutta tarkasti. Kliinisissä tutkimuksissa hypokalsemia oli yleisempää ja vaikeampaa potilailla, jotka sairastivat DTC:tä, etenkin jos heillä oli esiintynyt hypoparatyreoosia, verrattuna potilaisiin, jotka sairastivat hepatosellulaarista karsinoomaa tai munuaissyöpää. Sorafenibihoitoa saaneista, DTC:tä sairastavista potilaista 6,8 %:lla esiintyi asteen 3 hypokalsemia ja 3,4 %:lla asteen 4 hypokalsemia (ks. kohta Haittavaikutukset). Vaikea hypokalsemia on korjattava siihen liittyvien komplikaatioiden, kuten QT-ajan piteneminen tai kääntyvien kärkien takykardia, estämiseksi (ks. kohta QT-ajan piteneminen).

DTC ja TSH:n suppressio
Tutkimuksessa 5 (ks. kohta Farmakodynamiikka) TSH-tason havaittiin nousevan yli 0,5 mU/l sorafenibihoitoa saavilla potilailla. Kun sorafenibia käytetään DTC:tä sairastavilla potilailla, on suositeltavaa seurata TSH-tasoa tarkasti.

Munuaissyöpä

MSKCC:n (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) mukaisia suuren riskin potilaita ei otettu mukaan vaiheen III kliiniseen tutkimukseen koskien munuaissyöpää (ks. tutkimus kohdassa Farmakodynamiikka), eikä näiden potilaiden hyöty-riskisuhdetta ole selvitetty.

Tietoa apuaineista

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Metaboliaentsyymejä indusoivat aineet
Rifampisiinin anto viisi päivää ennen sorafenibin kerta-annoksen antamista johti sorafenibin AUC-arvon pienenemiseen keskimäärin 37 prosentilla. Myös muut CYP3A4-entsyymin aktiivisuutta ja/tai glukuronidaatiota indusoivat aineet (esim. Hypericum perforatum, joka tunnetaan myös mäkikuismana, fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali ja deksametasoni) voivat lisätä sorafenibin metaboliaa ja pienentää siten sorafenibipitoisuuksia.

CYP3A4-estäjät
Ketokonatsolia eli voimakasta CYP3A4-inhibiittoria annettiin kerran vuorokaudessa seitsemän vuorokauden ajan terveille miespuolisille vapaaehtoisille koehenkilöille, eikä tämä vaikuttanut yhden 50 mg:n sorafenibiannoksen keskimääräiseen pitoisuuspinta-alaan (AUC). Tämä havainto viittaa siihen, että sorafenibin ja CYP3A4-estäjien väliset yhteisvaikutukset ovat epätodennäköisiä.

CYP2B6-, CYP2C8- ja CYP2C9-substraatit
Sorafenibi estää CYP2B6-, CYP2C8- ja CYP2C9-entsyymejä in vitro kaikkia yhtä tehokkaasti. Kliinisissä farmakokineettisissä tutkimuksissa 400 mg:n sorafenibiannoksen käyttö kaksi kertaa päivässä samaan aikaan syklofosfamidin (CYP2B6-substraatti) tai paklitakselin (CYP2C8-substraatti) kanssa ei kuitenkaan johtanut kliinisesti merkittävään estovaikutukseen. Nämä tulokset viittaavat siihen, että sorafenibi ei ehkä ole CYP2B6- ja CYP2C8-estäjä invivo suositeltua annostusta käytettäessä (400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa).
Sorafenibin ja varfariinin (CYP2C9-substraatti) samanaikainen käyttö ei myöskään aiheuttanut muutoksia keskimääräisessä PT-INR-arvossa lumelääkkeeseen verrattuna. Tämän vuoksi voidaan myös olettaa, että kliinisesti merkittävän CYP2C9-eston riski in vivo on vähäinen. Varfariinia tai fenprokumonia käyttävien potilaiden on kuitenkin syytä tarkistuttaa INR-arvonsa säännöllisesti (ks. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

CYP3A4-, CYP2D6- ja CYP2C19-substraatit
Käytettäessä samanaikaisesti sorafenibia ja midatsolaamia (sytokromin CYP3A4 substraattia), dekstrometorfaania (sytokromin CYP2D6 substraattia) tai omepratsolia (sytokromin CYP2C19 substraattia), tämä ei johtanut tutkimushenkilön suurempaan altistukseen viimemainituille lääkeaineille. Tämä tulos viittaa siihen, että sorafenibi ei ole näiden sytokromi-P450-isoentsyymien inhibiittori eikä niiden induktori. Siksi on epätodennäköistä, että ilmaantuisi kliinisiä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia sorafenibin ja näiden entsyymisubstraattien välille.

UGT1A1 ja UGT1A9-substraatit
Sorafenibi inhiboi glukuronoitumista in vitro UGT1A1 ja UGT1A9-reitin kautta. Tämän havainnon kliinistä merkitystä ei tiedetä (ks. alla sekä kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

In vitro -tutkimuksia CYP-entsyymi-induktiosta
CYP1A2:n ja CYP3A4:n aktiivisuudet eivät ihmisen viljellyissä maksasoluissa muuttuneet, kun näitä soluja käsiteltiin sorafenibilla, mikä viittaa siihen, että sorafenibi tuskin toimii CYP1A2:n saati CYP3A4:n induktorina.

P-gp:n substraatit
Sorafenibin on osoitettu inhiboivan p-glykoproteiinia (P-gp), joka on kuljettajaproteiini, in vitro. Jos samanaikaisesti käytetään P-gp:n substraatteja, kuten digoksiinia, ei voida sulkea pois mahdollisuutta, että substraattien pitoisuudet plasmassa suurenevat.

Yhdistelmähoito muiden syöpälääkkeiden kanssa
Kliinisissä tutkimuksissa sorafenibia annettiin hyvin monen erilaisen syöpälääkkeen kanssa annoksin, joita käytetään normaalisti näillä lääkkeillä; lääkkeet olivat gemsitabiini, sisplatiini, oksaliplatiini, paklitakseli, karboplatiini, kapesitabiini, doksorubisiini, irinotekaani, dosetakseli ja syklofosfamidi. Sorafenibi ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi gemsitabiinin, sisplatiinin, karboplatiinin, oksaliplatiinin tai syklofosfamidin farmakokinetiikkaan.

Paklitakseli/karboplatiini

• Paklitakselin (225 mg/m²) ja karboplatiinin (AUC = 6) annostelu sorafenibin (≤ 400 mg kahdesti päivässä) kanssa, 3 päivän sorafenibin annostelutauolla paklitakselin/karboplatiinin annostelun yhteydessä, ei johtanut merkittävään vaikutukseen paklitakselin farmakokinetiikassa.
• Samanaikainen paklitakselin (225 mg/m², kerran kolmessa viikossa) ja karboplatiinin (AUC = 6) annostelu sorafenibin kanssa (400 mg kahdesti päivässä, ilman taukoa sorafenibin annostelussa) johti 47 % kasvuun sorafenibin altistuksessa, 29 % kasvuun paklitakselin altistuksessa ja 50 % kasvuun 6-OH paklitakselin altistuksessa. Karboplatiinin farmakokinetiikka pysyi muuttumattomana.
  Tämä tieto osoittaa, että ei ole tarvetta säätää annostusta, jos paklitakseli ja karboplatiini annostellaan sorafenibihoidon yhteydessä kolmen päivän sorafenibiannostelun tauolla (tauko kaksi päivää ennen, sekä paklitakselin/karboplatiinin annostelupäivänä). Kliinistä merkitystä sorafenibin ja paklitakselin altistuksen lisääntymisestä sorafenibin jatkuvan samanaikaisen annostelun yhteydessä ei tunneta.

Kapesitabiini
Kapesitabiinin (750-1050 mg/m² kahdesti päivässä, päivinä 1-14 joka 21 päivä) ja sorafenibin (200 tai 400 mg kahdesti päivässä, jatkuva keskeyttämätön hoito) samanaikainen annostelu ei johtanut merkittävään muutokseen sorafenibin altistuksessa mutta 15-50% kasvuun kapesitabiinin altistuksessa ja 0-52% kasvuun 5-FU:n altistuksessa. Tämän pienen tai kohtalaisen kapesitabiinin ja 5-FU:n altistuksen kasvun kliinistä merkitystä sorafenibin samanaikaisen annostelun yhteydessä ei tunneta.

Doksorubisiini/irinotekaani
Samanaikainen hoito sorafenibilla johti doksorubisiinin pitoisuuspinta-alan 21 %:n suurenemiseen. Annettaessa Nexavar-valmistetta samanaikaisesti irinotekaanin kanssa, jonka aktiivinen aineenvaihduntatuote SN-38 kulkeutuu edelleen UTG1A1-reittiä myöten, suureni SN-38:n pitoisuuspinta-ala 67–120 % ja irinotekaanin pitoisuuspinta-ala 26–42 %. Näiden havaintojen kliinistä merkitystä ei tiedetä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Dosetakseli
Dosetakselin (75 tai 100 mg/m² kerran 21 vuorokauden välein annettuna) ja sorafenibin (200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa tai 400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa 21 vuorokauden jaksossa päivinä 2-19 annettuna, jolloin dosetakseli annetaan kolmen päivän hoitotauon aikana) samanaikainen anto johti dosetakselin AUC-arvon suurenemiseen 36-80 prosentilla ja huippupitoisuuden (C_max) suurenemiseen 16-32 prosentilla. Sorafenibin samanaikaisessa käytössä dosetakselin kanssa suositellaan varovaisuutta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yhdistäminen muiden aineiden kanssa

Neomysiini
Neomysiinin (ei-systeeminen antimikrobi, jota käytetään gastrointestinaalisen mikrobiflooran eradikointiin) samanaikainen antaminen häiritsee sorafenibin enterohepaattista kiertoa (ks. kohta Farmakokinetiikka, Aineenvaihdunta ja eliminaatio). Terveillä vapaaehtoisilla, joita hoidettiin viiden vuorokauden ajan neomysiinillä, keskimääräinen altistuminen sorafenibille pieneni 54 %. Muiden antibioottien vaikutuksia ei ole tutkittu, mutta todennäköisesti vaikutus altistumiseen riippuu niiden kyvystä häiritä mikro-organismien glukuronidaasiaktiviteettia.

Raskaus
Ei ole olemassa tietoja sorafenibin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta, myös epämuodostumia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Tutkimusten mukaan sorafenibi ja sen aineenvaihduntatuotteet kulkeutuvat rotan istukan läpi, ja sorafenibin oletetaan aiheuttavan haitallisia vaikutuksia sikiöön. Sorafenibia ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei se ole selkeästi välttämätöntä vielä senkin jälkeen, kun on tarkoin otettu huomioon äidin tarpeet ja sikiöön kohdistuvat riskit.
Naisten, jotka voivat tulle raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä.

Imetys
Ei tiedetä, erittyykö sorafenibi ihmisen rintamaitoon. Sorafenibi ja/tai sen aineenvaihduntatuotteet erittyivät eläinten maitoon. Koska sorafenibi saattaa vahingoittaa imeväisikäisen lapsen kasvua ja kehitystä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta), naiset eivät saa imettää sorafenibihoidon aikana.

Hedelmällisyys
Eläinkokeet viittaavat myös siihen, että sorafenibi voi heikentää sekä miesten että naisten fertiliteettiä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksista ajokykyyn tai koneidenkäyttökykyyn ei ole tehty. Mikään ei viittaa siihen, että sorafenibi vaikuttaisi ajokykyyn tai koneidenkäyttökykyyn.

Tärkeimmät vakavat haittavaikutukset olivat sydäninfarkti/sydänlihasiskemia, maha-suolikanavan perforaatio, lääkkeen aiheuttama hepatiitti, verenvuoto ja hypertensio/hypertensiivinen kriisi.

Tavallisimmat haittavaikutukset olivat ripuli, uupumus, hiustenlähtö, kämmenten ja jalkapohjien infektio (palmoplantaarinen erytrodysestesia MedDRAn mukaan) ja ihottuma.

Taulukossa 1 esitetään elinryhmittäin (MedDRA:n mukaan) ja ilmaantuvuuksittain haittavaikutukset, jotka on raportoitu useammasta kliinisestä lääketutkimuksesta tai lääkkeen markkinoille tulon jälkeen. Ilmaantuvuudet määritetään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100 – < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000 – < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000 – < 1/1000), tuntematon (saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1: Kaikki haittavaikutukset, jotka on raportoitu useista kliinisistä lääketutkimuksista tai lääkkeen markkinoille tulon jälkeen.

* Haittavaikutukset voivat olla henkeä uhkaavia tai kuolemaan johtavia. Tällaiset tapaukset ovat joko melko harvinaisia tai sitäkin harvinaisempia.

** Kämmenten ja jalkapohjien ihoreaktio on palmoplantaarinen erytrodysestesia MedDRA:n mukaan

° Tapauksia on raportoitu lääkkeen markkinoille tulon jälkeen.

Lisätietoa joistakin haittavaikutuksista

Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta

Yrityksen teettämissä kliinisissä tutkimuksissa 1,9 %:lla sorafenibihoitoa saaneista potilaista (N = 2276) raportoitiin haittatapahtumana kongestiivinen sydämen vajaatoiminta. Tutkimuksessa 11213 (RCC) kongestiiviseksi sydämen vajaatoiminnaksi luokiteltuja haittatapahtumia raportoitiin 1,7 %:lla sorafenibihoitoa saaneista ja 0,7 %:lla lumehoitoa saaneista potilaista. Tutkimuksessa 100554 (HCC) samanlaisia tapahtumia ilmeni 0,99 %:lla sorafenibihoitoa saaneista ja 1,1 %:lla lumehoitoa saaneista potilaista.

Lisätietoja erityisryhmistä
Kliinisissä tutkimuksissa tiettyjä haittavaikutuksia, kuten kämmenten ja jalkapohjien ihoreaktiota, ripulia, hiustenlähtöä, painon laskua, hypertensiota, hypokalsemiaa sekä keratoakantoomaa / ihon okasolusyöpää, esiintyi huomattavasti useammin erilaistunutta kilpirauhaskarsinoomaa sairastavilla potilailla verrattuna munuaissyöpää tai hepatosellulaarista karsinoomaa sairastavilla potilailla tehtyihin tutkimuksiin

Laboratorioarvojen poikkeavuudet HCC:tä (tutkimus 3) ja RCC:tä (tutkimus 1) sairastavilla potilailla

Hyvin usein raportoitiin suurentunutta veren lipaasin ja amylaasin aktiivisuutta. CTCAE-vaikeusasteen 3 tai 4 lipaasiaktiivisuuden suureneminen todettiin 11 %:lla sorafenibia saaneista potilaista tutkimuksessa 1 (munuaissyöpä, RCC) ja 9 %:lla tutkimuksessa 3 (hepatosellulaarinen karsinooma, HCC).Näiden tutkimusten lumelääkeryhmissä vastaavat luvut olivat 7 % ja 9 %. CTCAE-vaikeusasteen 3 tai 4 amylaasiaktiivisuuden suurenemista raportoitiin 1 %:lla sorafenibia saaneista potilaista tutkimuksessa 1 ja 2 %:lla tutkimuksessa 3 ja 3 %:lla potilaista molemmissa lumelääkeryhmissä. Kliininen haimatulehdus raportoitiin sorafenibihoitoryhmässä kahdella potilaalla 451:stä (CTCAE-vaikeusaste 4) tutkimuksessa 1, yhdellä potilaalla 297:stä Nexavar-sorafenibihoitoryhmässä tutkimuksessa 3 (CTCAE-vaikeusaste 2) ja lumelääkettä saaneiden ryhmässä yhdellä potilaalla 451:stä (CTCAE-vaikeusaste 2) tutkimuksessa 1.

Hypofosfatemiaa todettiin hyvin usein laboratoriolöydöksenä, ja sitä ilmaantui 45 %:lle ja 35 %:lle sorafenibilla hoidetuista potilaista ja 12 %:lle ja 11 %:lle lumelääkettä saaneista potilaista tutkimuksissa 1 ja 3, tässä järjestyksessä. CTCAE-vaikeusasteen 3 hypofosfatemiaa (1–2 mg/dl) ilmaantui 13 %:lle sorafenibilla hoidetuista potilaista ja 3 %:lle lumelääkettä saaneista potilaista tutkimuksessa 1, sekä 11 %:lle sorafenibinilla hoidetuista potilaista ja 2 %:lle lumelääkettä saaneista potilaista tutkimuksessa 3. Yhtään CTCAE:n vaikeusasteen 4 hypofosfatemiaa (< 1 mg/dl) ei raportoitu sorafenibiahoitoa eikä lumelääkettä saaneissa potilaissa tutkimuksessa 1, ja tutkimuksessa 3 raportoitiin 1 tapaus lumelääkeryhmässä. Sorafenibiin liittyvän hypofosfatemian syy on tuntematon.

CTCAE:n vaikeusasteen 3 tai 4 laboratorioarvojen poikkeavuudet, joita esiintyi ≥ 5 %:lla sorafenibihoitoa saaneista potilaista, kattavat myös lymfopenian ja neutropenian.

Hypokalsemiaa raportoitiin sorafenibillä hoidetuista potilaista 12 %:lla tutkimuksessa 1 ja 26,5 %:lla tutkimuksessa 3. Näiden tutkimusten lumelääkeryhmissä vastaavat luvut olivat 7,5 % ja 14,8 %. Useimmat hypokalsemiaraportit koskivat alempia vaikeusasteita (CTCAE-vaikeusaste 1 ja 2). CTCAE-vaikeusasteen 3 hypokalsemiaa (6,0 – 7,0 mg /dl) esiintyi 1,1 %:lla ja 1,8 %:lla sorafenibilla hoidetuista potilaista, kun lumelääkeryhmissä vastaavat luvut olivat 0,2 % ja 1,1 %. CTCAEvaikeusasteen 4 hypokalsemiaa (< 6,0 mg/dl) esiintyi 1,1 %:lla ja 0,4 %:lla sorafenibilla hoidetuista potilaista, kun vastaavat luvut lumelääkeryhmien potilailla olivat 0,5 % ja 0 % tutkimuksissa 1 ja 3. Sorafenibiin liittyvän hypokalsemian syy on tuntematon.

Alentunutta kaliumpitoisuutta havaittiin sorafenibilla hoidetuista potilaista 5,4 %:lla tutkimuksessa 1 ja 9,5 %:lla tutkimuksessa 3. Näiden tutkimusten lumelääkeryhmissä vastaavat luvut olivat 0,7 % ja 5,9 %. Useimmat hypokalemiaraportit koskivat lievempää vaikeusastetta (CTCAE-vaikeusaste 1). Näissä tutkimuksissa CTCAE-vaikeusasteen 3 hypokalemiaa esiintyi 1,1 %:lla ja 0,4 %:lla sorafenibilla hoidetuista potilaista, kun vastaavat luvut lumelääkeryhmissä olivat 0,2 % ja 0,7 %. CTCAE-vaikeusasteen 4 hypokalemiaa koskevia raportteja ei ollut.

Laboratorioarvojen poikkeavuudet DTC:tä sairastavilla potilailla (tutkimus 5)

Alentunutta kalsiumpitoisuutta raportoitiin sorafenibihoitoa saaneista potilaista 35,7 %:lla ja lumelääkettä saaneista potilaista 11,0 %:lla. Useimmat hypokalsemiaraportit koskivat lievempää vaikeusastetta. CTCAE-vaikeusasteen 3 hypokalsemiaa esiintyi 6,8 %:lla sorafenibiryhmän potilaista ja 1,9 %:lla lumelääkeryhmän potilaista. CTCAE-vaikeusasteen 4 hypokalsemiaa esiintyi 3,4 %:lla sorafenibiryhmän potilaista ja 1,0 %:lla lumelääkeryhmän potilaista.

Muut tutkimuksen 5 kliinisesti merkitsevät laboratorioarvojen poikkeavuudet on esitetty taulukossa 2.

Taulukko 2: DTC-potilaiden (tutkimus 5) kaksoissokkovaiheessa raportoidut hoidonaikaiset laboratorioarvojen poikkeavuudet

* CTCAE-luokitus (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)), versio 3.0
** Sorafenibiin liittyvän hypofosfatemian etiologiaa ei tunneta.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Spesifistä hoitoa ei ole, jos potilas saa yliannoksen sorafenibia. Suurin kliinisesti tutkittu sorafenibiannos on ollut 800 mg kaksi kertaa vuorokaudessa. Tällä annostasolla pääasialliset haittavaikutukset olivat ripuli sekä ihoon kohdistuneet haittavaikutukset. Jos epäillään yliannosta, sorafenibihoito on lopetettava ja tarvittaessa ryhdytään asianomaisiin supportiivisiin hoitotoimiin.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: muut syöpälääkkeet: proteiinikinaasin estäjät. ATC-koodi: L01EX02.
Sorafenibi on multikinaasi-inhibiittori, jolla on osoitettu olevan antiproliferatiivisia ja antiangiogeenisia ominaisuuksia sekä in vitro että in vivo.

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset

Sorafenibi on multikinaasi-inhibiittori, joka vähentää kasvainsolujen proliferaatiota in vitro. Sorafenibi estää useiden ihmiskasvaimien ksenograftien kasvua kateenkorvattomissa hiirissä; samanaikaisesti kasvaimen angiogeneesi vähenee. Sorafenibi inhiboi kinaasien aktiivisuuksia kasvainsolussa (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT ja FLT-3) sekä kasvaimen verisuonituksessa (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 ja PDGFR-β). RAF-kinaasit ovat seriini/treoniinikinaaseja, kun taas c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 ja PDGFR-β ovat reseptorityrosiinikinaaseja.

Kliininen teho:

Sorafenibin tehoa ja turvallisuutta on tutkittu potilailla, jotka sairastavat hepatosellulaarista karsinoomaa (HCC), edennyttä munuaissyöpää (RCC), ja erillaistunutta kilpirauhaskarsinoomaa (DTC).

Hepatosellulaarinen karsinooma
Tutkimus 3 (tutkimus 100554) oli vaiheen III, satunnaistettu kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu kansainvälinen monikeskustutkimus, johon osallistui 602 hepatosellulaarista karsinoomaa sairastavaa potilasta. Sorafenibia ja lumelääkettä saavien potilaisen ryhmät olivat lähtökohdaltaan demografisesti ja taudin suhteen vertailukelpoiset ECOG-suorituskykyluokan suhteen (luokka 0: 54 % vs. 54 %; luokka 1: 38 % vs. 39 %; luokka 2: 8 % vs. 7 %), TNM-levinneisyysluokittelun suhteen (levinneisyysaste I: < 1 % vs. < 1 %; levinneisyysaste II: 10,4 % vs. 8,3 %; levinneisyysaste III: 37,8 % vs. 43,6 %; levinneisyysaste IV: 50,8 % vs. 46,9 %) ja BCLC-luokittelun suhteen (luokka B: 18.1 % vs. 16,8 %; luokka C: 81,6 % vs. 83,2 %; luokka D: < 1 % vs. 0 %).

Tutkimus keskeytettiin suunnitellun välianalyysin jälkeen kokonaiselossaoloajan (OS) ylittäessä etukäteen sovitun rajan. Tämä OS-analyysi osoitti tilastollisesti merkitsevän edun OS:n suhteen sorafenibi-ryhmälle verrattuna lumelääkeryhään (riskisuhde: 0,69, p = 0,00058, ks. taulukko 3).

Potilaista, joilla oli Child Pugh B -asteinen maksan vajaatoiminta on vain rajallisesti tietoa. Tutkimuksessa oli mukana vain yksi potilas, jolla oli Child Pugh C -asteinen maksan vajaatoiminta.

Taulukko 3: Tutkimuksen 3 (tutkimus 100554) teho hepatosellulaarisessa karsinoomassa.

CI=Luottamusväli, HR=Riskisuhde (sorafenibi suhteessa lumelääke)
*tilastollisesti merkitsevä, koska p-arvo alle etukäteen sovitus O'Brien Fleming -keskeytysrajan: 0,0077
**riippumaton radiologinen tarkastelu

Toisessa faasin III kansainvälisessä, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa ja lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa (tutkimus 4, 11849) arvioitiin sorafenibin kliinistä hyötyä edennyttä hepatosellulaarista karsinoomaa sairastavalla 226 potilaalla. Tämä Kiinassa, Koreassa ja Taiwanissa tehty tutkimus vahvisti tutkimuksen 3 tulokset sorafenibin suotuisasta hyötyriskiprofiilista (HR (OS): 0,68, p = 0,01414).

Etukäteen sovittujen stratifiointitekijöiden perusteella (ECOG-suorituskykyluokka, makroskooppinen vaskulaarinen invaasio ja kasvaimen leviäminen maksan ulkopuolelle) sorafenibi oli tutkimuksissa 3 ja 4 johdonmukaisesti parempi kuin lumelääke. Alaryhmäanalyysissä todettiin vähäisempi hoitovaste niillä potilailla, joilla oli todettu ennen tutkimuksen alkua alkuperäisestä kasvaimesta useaan eri
elimeen levinneitä etäpesäkkeitä.

Munuaissyöpä

Sorafenibin tehoa ja turvallisuutta hoidettaessa edennyttä munuaissyöpää on tutkittu kahdessa kliinisessä tutkimuksessa.

Tutkimus 1 (tutkimus 11213) oli vaiheen III satunnaistettu kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu monikeskustutkimus ja siihen osallistui 903 potilasta. Tutkimukseen otettiin vain potilaita, joilla oli munuaisten kirkassolusyöpä ja jotka kuuluivat MSKCC:n (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) matalan tai keskisuuren riskin ryhmään. Tutkimuksen ensisijaiset päätemuuttujat olivat kokonaiseloonjäämisosuus sekä progressiovapaa elinaika (PFS). Potilaista noin puolet kuului ECOG-suorituskykyluokkaan 0 ja puolet MSKCC:n matalan riskin ennusteryhmään.

Riippumaton, sokkoutettu radiologinen arvioijataho sovelsi RECIST-kriteeristöä PFS:n arvioimiseksi. PFS arvioitiin, kun tutkimuksessa oli ollut 342 tapahtumaa 769 potilaalla. Sorafenibihoitoon satunnaistettujen potilaiden mediaani PFS-aika oli 167 vuorokautta ja lumelääkehoitoon satunnaistettujen potilaiden 84 vuorokautta (riskisuhde = 0,44; 95 %:n luottamusväli 0,35-0,55; p < 0,000001). Ikä, MSKCC:n mukainen ennusteryhmä, ECOG:n mukainen suorituskykyluokka ja edeltävä hoito eivät vaikuttaneet hoitotuloksen tehon suuruuteen.

Kun tutkimuksessa oli ollut 367 kuolemaa 903 potilaan joukossa, tehtiin kokonaiselossaoloaika koskeva välianalyysi (toinen välianalyysi). Tämän analyysin nimellinen alfa-arvo oli 0,0094. Sorafenibihoitoa saaneiden potilaiden mediaani eloonjäämisaika oli 19,3 kuukautta ja lumelääkettä saaneiden potilaiden mediaani elossaoloaika oli 15,9 kuukautta (riskisuhde = 0,77; 95 %:n luottamusväli 0,63-0,95; p = 0,015). Tämän analyysin tekovaiheessa oli n. 200 potilasta lumelääkeryhmästä siirtynyt käyttämään sorafenibia.

Tutkimus 2 oli vaiheen II keskeyttämistutkimus etäpesäkkeistä syöpää sairastaville potilaille. Mukana oli myös munuaissyöpäpotilaita. Tutkimuksessa satunnaistettiin sorafenibia käyttäviä, stabiilia munuaissyöpää sairastavia potilaita saamaan joko lumelääkettä tai jatkamaan sorafenibihoitoa. PFS oli merkitsevästi pidempi sorafenibi hoitoa saaneiden potilaiden ryhmässä (163 vuorokautta) kuin lumelääkettä saaneiden potilaiden ryhmässä (41 vuorokautta) (p = 0,0001, riskisuhde = 0,29).

Erilaistunut kilpirauhaskarsinooma (DTC)

Tutkimus 5 (tutkimus 14295) oli vaiheen III kansainvälinen satunnaistettu kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu monikeskustutkimus, ja siihen osallistui 417 potilasta, joilla oli paikallisesti levinnyt tai metastaattinen erilaistunut, radioaktiiviselle jodille refraktorinen kilpirauhaskarsinooma. Tutkimuksen ensisijainen päätemuuttuja oli progressiovapaa elinaika (PFS), joka arvioitiin sokkoutetussa riippumattomassa radiologisessa tutkimuksessa käyttäen RECIST-kriteeristöä. Toissijaisia päätemuuttujia olivat kokonaiselossaoloaika (OS), tuumorivaste ja vasteen kesto. Taudin etenemisen jälkeen potilailla oli mahdollisuus saada sorafenibihoitoa avoimessa tutkimuksessa.

Potilaat otettiin mukaan tutkimukseen, jos heidän tautinsa eteni 14 kuukauden aikana ennen tutkimuksen alkamista ja jos heillä oli radioaktiiviselle jodille (RAI) refraktorinen DTC. Radioaktiiviselle jodille (RAI) refraktorinen DTC oli määritelty niin, että potilaalla oli radiojodia lataamaton leesio gammakuvauksessa tai potilas oli saanut radioaktiivista jodia kumulatiivisesti ≥22,2 GBq tai potilaan tauti oli edennyt, kun häntä olin hoidettu radioaktiivisella jodilla 16 kuukauden aikana ennen tutkimuksen alkamista tai kun häntä oli hoidettu radioaktiivisella jodilla kaksi kertaa enintään 16 kuukauden välein.

Lähtötilanteen demografiset tiedot ja potilaiden ominaisuudet olivat hyvin samanlaiset molemmissa hoitoryhmissä. Metastaaseja oli keuhkoissa 86 %:lla potilaista, imusolmukkeissa 51 %:lla potilaista ja luustossa 27 %:lla potilaista. Radioaktiivisen jodin kumulatiivisen määrän mediaani ennen tutkimuksen alkua oli noin 14,8 GBq. Suurimmalla osalla potilaista oli papillaarinen karsinooma (56,8 %), minkä jälkeen yleisimpiä olivat follikulaarinen karsinooma (25,4 %) ja huonosti erilaistunut karsinooma (9,6 %).

Keskimääräinen progressiovapaa elinaika (PFS) oli 10,8 kuukautta sorafenibiryhmässä ja 5,8 kuukautta lumelääkeryhmässä. (HR=0,587; 95 % luottamusväli (CI): 0,454; 0,758; yksisuuntainen p-arvo <0,0001).

Sorafenibihoidon vaikutus progressiovapaaseen elinaikaan oli riippumaton maantieteellisestä alueesta, yli tai alle 60-vuoden iästä, sukupuolesta, histologisesta alatyypistä ja luumetastaasien esiintymisestä.

Kokonaiselossaoloajan analyysissa, joka suoritettiin 9 kuukautta lopullisen PFS analyysin jälkeen, ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa hoitoryhmien välillä (HR=0,884; 95 % CI: 0,633; 1,236, yksisuuntainen p-arvo: 0,236). Kokonaiselossaoloajan mediaania ei saavutettu sorafenibiryhmässä ja se oli 36,5 kuukautta lumelääkeryhmässä. 157 lumelääkeryhmään satunnaistettua potilasta (75 %) ja 61 sorafenibiryhmään satunnaistettua potilasta (30 %) saivat sorafenibihoitoa avoimessa tutkimuksessa.

Hoidon keston mediaani kaksoissokkoutetussa vaiheessa oli sorafenibihoitoa saavilla potilailla 46 viikkoa (vaihteluväli 0,3–135) ja lumelääkettä saavilla potilailla 28 viikkoa (vaihteluväli 1,7–132).

RECIST-kriteerien mukaista täydellistä vastetta ei havaittu. Kokonaishoitovasteet (täydellinen vaste + osittainen vaste) olivat sorafenibihoitoryhmässä (24 potilasta; 12,2 %) korkeampia kuin lumelääkeryhmässä (1 potilas; 0,5 %), yksisuuntainen p-arvo <0,0001 riippumissa radiologissa arvioinneissa. Vasteen keston mediaani oli 309 vuorokautta (95 % CI:226; 505 vuorokautta) sorafenibihoitoa saaneilla potilailla, jotka saavuttivat osittaisen vasteen.

Tuumorin maksimikokoon perustuvan post-hoc-alaryhmäanalyysin perusteella sorafenibin hoitovaikutus progressiovapaaseen elinaikaan oli lumelääkettä parempi potilailla, joilla tuumorin maksimikoko oli 1,5 cm tai enemmän (HR=0,54 (95% CI: 0,41–0,71)), kun taas numeerisesti pienempi teho raportoitiin potilailla, joilla tuumorin maksimikoko oli alle 1,5 cm (HR=0,87 (95% CI: 0,40–1,89)).

Kilpirauhaskarsinooman lähtötilanteen oireisiin perustuvan post-hoc-alaryhmäanalyysin perusteella sorafenibin hoitovaikutus progressiovapaaseen elinaikaan lumelääkettä parempi sekä oireisilla että oireettomilla potilailla. Progressiovapaan elinajan riskisuhde oli 0,39 (95% CI: 0,21-0,72) lähtötilanteessa oireisilla potilailla ja 0,60 (95% CI: 0,45-0,81) lähtötilanteessa oireettomilla potilailla.

QT-ajan piteneminen
Kliinisessä farmakologisessa tutkimuksessa 31 potilaan QT/QTc-ajat mitattiin lähtötilanteessa (ennen hoitoa) ja hoidon jälkeen. Yhden 28 vuorokauden hoitojakson jälkeen sorafenibin pitoisuuden ollessa suurimmillaan QTcB-aika oli 4 ± 19 ms ja QTcF-aika 9 ± 18 ms pidempi kuin lumehoitoryhmässä lähtötilanteessa. Yhdelläkään potilaalla QTcB- tai QTcF-aika ei ollut > 500 ms hoidon jälkeen suoritetussa EKG-seurannassa (ks. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Nexavar-valmisteen käytöstä seuraavien käyttöaiheiden hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä: munuais- ja munuaisallaskarsinooma (poislukien nefroblastooma, nefroblastomatoosi, kirkassolusarkooma, mesoblastinen nefrooma, munuaisen medullaarinen karsinooma ja munuaisen rabdoidinen tuumori) ja maksan ja intrahepaattisten sappiteiden karsinooma (poislukien hepatoblastooma) ja erilaistunut kilpirauhaskarsinooma (ks. kohdasta Annostus ja antotapalisätietoja käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa) .

Imeytyminen ja jakautuminen
Suun kautta otettujen sorafenibitablettien keskimääräinen suhteellinen biologinen hyötyosuus on 38-49 % verrattuna suun kautta otettavaan liuosmuotoiseen lääkkeeseen. Absoluuttista biologista hyötyosuutta ei tunneta. Sorafenibin pitoisuus plasmassa on korkeimmillaan n. 3 tunnin kuluttua oraalisesta annosta. Kun sorafenibia annettiin runsaasti rasvaa sisältävän aterian yhteydessä, väheni sorafenibin imeytyminen 30 % verrattuna paastotilanteeseen. Keskimääräiset C_max- ja pitoisuuspinta-ala-arvot suurenivat suhteessa vähemmän, kun annos ylitti 400 mg kahdesti vuorokaudessa. Sorafenibi sitoutuu ihmisplasman proteiineihin in vitro 99,5-prosenttisesti.

Sorafenibin toistuva annostelu 7 vuorokauden aikana johti 2,5-7-kertaiseen kumulaatioon verrattuna kerta-annokseen. Sorafenibipitoisuudet saavuttavat vakaan tilan 7 vuorokaudessa, jolloin suurimman ja pienimmän keskimääräisen pitoisuuden suhde on alle 2.

Sorafenibin vakaan tilan pitoisuus arvioitiin erilaistunutta kilpirauhaskarsinoomaa (DTC), munuaissyöpää (RCC) ja hepatosellulaarista karsinoomaa (HCC) sairastavilla potilailla käytettäessä annosta 400 mg kaksi kertaa päivässä. Korkein keskimääräinen pitoisuus havaittiin erilaistunutta DTC:tä sairastavilla potilailla (noin kaksinkertainen verrattuna RCC:tä ja HCC:tä sairastaviin potilaisiin), vaikka vaihtelevuus oli korkea kaikilla tuumorityypeillä. Syytä korkeampaan pitoisuuteen DTC potilailla ei tunneta.

Biotransformaatio ja eliminaatio

Sorafenibin poistuman puoliintumisaika on n. 25-48 tuntia. Sorafenibin aiheenvaihdunta tapahtuu pääasiassa maksassa. Sorafenibi metaboloituu pääosin maksassa CYP3A4:n välittämän oksidaation sekä UTG1A9:n välittämän glukuronidaation kautta. Bakteerien glukuronidaasiaktiviteetti saattaa hajottaa sorafenibikonjugaatit gastrointestinaalikanavassa johtaen konjukoitumattoman vaikuttavanaineen re-absorptioon. Samanaikaisen neomysiinin antamisen on todettu häiritsevän tätä prosessia johtaen sorafenibin keskimääräisen biologisen hyötyosuuden vähenemiseen 54%:lla.

Sorafenibi itse vastaa vakaan pitoisuuden tilassa n. 70-85 % plasmassa kiertävistä analyysituotteista. On identifioitu kahdeksan sorafenibin aineenvaihduntatuotetta ja näistä viisi on myös osoitettu plasmanäytteistä. Tärkein sorafenibin plasmassa kiertävä aineenvaihduntatuote on pyridiini-N-oksidi, ja tämän aineenvaihduntatuotteen teho in vitro on samansuuruinen kuin sorafenibin. Tämän aineenvaihduntatuotteen osuus kiertävistä analyysituotteista vakaassa tilassa on n. 9-16 %.

Kun annettiin 100 mg:n annos liuosmuotoista sorafenibia suun kautta, voitiin 96 % annoksesta jäljittää 14 vuorokauden kuluessa: 77 % annoksesta erittyi ulosteisiin ja 19 % virtsaan glukuronoituina aineenvaihduntatuotteina. Muuttumatonta sorafenibia oli 51 % annetusta annoksesta ja tätä voitiin todeta ainoastaan ulosteissa, ei virtsassa. Havainto viittaa siihen, että osa vaikuttavasta aineesta saattaa poistua elimistöstä sellaisenaan sapen mukana.

Erityisryhmien farmakokinetiikkaa

Demografisten tietojen perusteella näyttää siltä, että toisaalta farmakokinetiikan ja toisaalta iän (65 vuoteen asti), sukupuolen tai ruumiinpainon välillä ei ole yhteyttä.

Pediatriset potilaat

Lapsille ei ole tehty sorafenibia koskevia farmakokineettisia tutkimuksia.

Rotu

Valkoihoisten ja aasialaisten potilaiden välillä ei ollut kliinisesti merkittäviä eroja farmakokinetiikassa.

Munuaisten vajaatoiminta

Neljässä faasin I kliinisessä tutkimuksessa todettiin vakaassa tilassa elimistön sorafenibialtistukset samansuuruisiksi terveillä sekä potilailla, joilla on joko lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Kliinisessä farmakologisessa tutkimuksessa (yksittäinen 400 mg:n annos sorafenibia), Nexavar-altistuksen ja munuaisten toiminnan välillä ei havaittu yhteyttä potilailla, joilla munuaisten toiminta oli normaalia, tai potilailla, joilla oli lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta. Dialyysihoitoa tarvitsevista potilaista ei ole saatavilla tietoja.

Maksan vajaatoiminta

Kun sorafenibia annettiin hepatosellulaarista karsinoomaa (HCC) sairastaville potilaille, joilla oli Child Pugh A tai B (lievästä keskivaikeaan) maksan vajaatoiminta, potilaiden altistumiset olivat keskenään samansuuruisia ja osuivat samaan vaihteluväliin kuin potilailla, joilla ei ollut maksan vajaatoimintaa. Sorafenibin farmakokinetiikka Child Pugh A ja B maksanvajaatoimintapotilailla, joilla ei ole hepatosellulaarista karsinoomaa, oli samanlainen kuin terveillä vapaaehtoisilla. Ei ole tietoja potilaista, joilla on Child Pugh C -asteinen (vaikea) maksan vajaatoiminta. Koska sorafenibi poistuu pääasiassa maksateitse, altistuminen lääkkeelle saattaa kasvaa tässä potilasjoukossa.

Sorafenibin prekliinistä turvallisuusprofiilia on tutkittu hiirissä, rotissa, koirissa ja kaneissa.

Toistuvien annosten toksisuustutkimukset osoittivat eri elimiin kohdistuneita muutoksia (degeneraatiota ja regeneraatiota), kun eläimet altistuivat lääkkeelle vähemmän kuin on otaksuttavissa kliinisen altistumisen perusteella (perusteena pitoisuuspinta-alojen vertailu).

Kun oli annettu toistuvia annoksia nuorille ja kasvaville koirille, todettiin muutoksia koirien luissa ja hampaissa, kun koirat altistuivat lääkkeelle vähemmän kuin kliinisessä tilanteessa. Näitä muutoksia olivat epätasainen reisiluun kasvulevyn paksuneminen, häiriintyneen kasvulevyn luuytimen hyposellulaarisuus sekä dentiinin koostumuksen muutokset. Tällaisia muutoksia ei todettu aikuisissa koirissa.

Sorafenibista on tehty tavanomainen genotoksisuustutkimussarja. Positiivisina tuloksina todettiin poikkeamia kromosomien rakenteissa, jotka lisääntyivät eräässä imeväiseläinlajin solututkimuksessa in vitro (Chinese hamster ovary -solut), kun selvitettiin klastogeenisuutta metabolisen aktivoitumisen yhteydessä. Sorafenibi ei ollut genotoksinen Amesin testin mukaan eikä in vivo hiiren mikrotumatutkimuksessa. Tuotantovaiheen aikana syntyy välituote, jota on myös lopullisessa vaikuttavassa aineessa (< 0,15 %) ja tämä yhdiste antoi positiivisen mutageenisuustutkimustuloksen in vitro bakteerisoluissa (Amesin testissä). Tavanomaista genotoksisuustestausta varten tarkoitetussa sorafenibierässä oli 0,34 % PAPE.

Karsinogeenisuustutkimuksia ei ole tehty sorafenibilla.

Ei ole tehty tutkimuksia nimenomaan sen selvittämiseksi, vaikuttaako sorafenibi eläimissä näiden hedelmällisyyteen. On kuitenkin odotettavissa, että sorafenibi vaikuttaa negatiivisesti miesten ja naisten hedelmällisyyteen, sillä eläimissä tehdyt toistuvien annosten tutkimukset ovat osoittaneet, että muutoksia ilmaantuu koiraiden ja naaraiden lisääntymiselimiin, kun altistuminen on vähäisempää kuin on otaksuttavissa kliinisen altistumisen perusteella (perusteena pitoisuuspinta-alojen vertailu). Tällaisia muutoksia ovat tyypillisesti degeneraation ja kehityksen hidastumisen merkit kiveksissä, lisäkiveksissä, eturauhasessa sekä rakkularauhasessa (rotta). Naarasrottien munasarjoissa todettiin keltarauhasen keskiosan nekroosia sekä rakkuloiden kehittymisen estymistä. Koirissa todettiin siementiehyiden degeneraatiota kiveksissä sekä oligospermiaa.

Sorafenibi on osoittautunut embryotoksiseksi ja teratogeeniseksi rotille ja kaneille, kun altistuminen alittaa kliinisen altistumisen. On todettu mm. seuraavia muutoksia: tiineiden eläinten ja sikiöiden ruumiinpainon pieneneminen, suurentunut resorboituneiden sikiöiden lukumäärä ja suurentunut määrä sekä viskeraalielinten kehityshäiriöitä että kehityshäiriöitä, jotka näkyvät päälle.

Ympäristöön kohdistuvien riskien arvioinnissa on ilmennyt, että sorafenibitosylaatilla voi olla ympäristöön kohdistuva pysyvä, biokertyvä ja toksinen vaikutus. Ympäristöön kohdistuvien riskien arviointiin liittyvät tiedot löytyvät tämän lääkkeen julkisesta arviointilausunnosta (EPAR) (ks. kohta Erityiset varotoimet hävittämiselle).

Tableti ydin: kroskarmelloosinatrium, mikrokiteinen selluloosa, hypromelloosi, natriumlauryylisulfaatti, magnesiumstearaatti.

Tabletin päällyste: hypromelloosi, makrogoli (3350), titaanidioksidi (E 171), punainen rautaoksidi (E 172).

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Säilytä alle 25 °C.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

NEXAVAR tabletti, kalvopäällysteinen
200 mg 112 fol (kalenteripakkaus) (3367,96 €)

PF-selosteen tieto

112 kalvopäällysteistä tablettia (4 x 28) läpinäkyvissä (PP/alumiini) läpipainopakkauksissa.

Valmisteen kuvaus:

Punainen, pyöreä, viisteinen kaksoiskupera kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on Bayerin risti ja toisella puolella ”200”.

Tämä lääke voi olla potentiaalinen riski ympäristölle. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

NEXAVAR tabletti, kalvopäällysteinen
200 mg 112 fol

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Sorafenibi: Maksasolukarsinooman, edenneen munuaissyövän, edenneen, paikallisesti levinneen tai etäpesäkkeitä lähettäneen kilpirauhassyövän hoito erityisin edellytyksin (198).
• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Sorafenibi: Kilpirauhassyövän, maksasolukarsinooman ja munuaissyövän hoito erityisin edellytyksin (323).
• Kilpirauhaskarsinooman hoidossa ei lääkevaihtoa.

L01EX02

06.07.2023