Vertaa PF-selostetta

ZINFORO kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 600 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi injektiopullo sisältää keftaroliinifosamiilietikkahapposolvaattia monohydraattina määrän, joka vastaa 600 mg keftaroliinifosamiilia.

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen 1 ml liuosta sisältää 30 mg keftaroliinifosamiilia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos (kuiva-aine välikonsentraattia varten)

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Zinforo on tarkoitettu seuraavien infektioiden hoitoon vastasyntyneille, pikkulapsille, lapsille, nuorille ja aikuisille (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka):

  • Komplisoituneet ihon ja pehmytkudoksen infektiot (cSSTI)
  • Avosyntyinen keuhkokuume (CAP).

Antibakteerisen lääkehoidon tarkoituksenmukaista käyttöä koskevat viralliset ohjeet on otettava huomioon.

Annostus ja antotapa

Annostus

Suositeltu hoidon kesto ihon ja pehmytkudoksen komplisoituneen infektion yhteydessä on 5−14 vuorokautta ja avosyntyisen keuhkokuumeen yhteydessä 5–7 vuorokautta.

Taulukko 1: Annostus aikuisille, joiden munuaisten toiminta on normaali, kreatiniinipuhdistuma (CrCl) > 50 ml/min

Käyttöaiheet

Annostus (mg/infuusio)

Infuusioaika(minuutteina) / annosväli

Vakioannosa

Komplisoituneet ihon ja pehmytkudoksen infektiot (cSSTI)

Avosyntyinen keuhkokuume (CAP)

600 mg

5–60b / 12 tunnin välein

Suuri annosb

Komplisoitunut ihon ja pehmytkudoksen infektio, jonka varmistettu tai epäilty aiheuttaja on S. aureus, jota vastaan keftaroliinin MIC-arvo = 2 mg/l tai 4 mg/lc

120 / 8 tunnin välein

a Vakioannosta saaville potilaille, joilla on normaalia suurempi munuaispuhdistuma, suositellaan 60 minuutin infuusioaikaa.

b Alle 60 minuutin infuusioajat ja suurta annosta koskevat suositukset perustuvat vain farmakokineettisiin ja farmakodynaamisiin analyyseihin. Ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka.

c Kun keftaroliinin MIC-arvo S. aureusta vastaan on ≤ 1 mg/l, S. aureus ‑infektion hoitoon suositellaan vakioannosta.

Taulukko 2: Annostus pediatrisille potilaille, joiden munuaisten toiminta on normaali, kreatiniinipuhdistuma (CrCl) > 50 ml/min*

Käyttöaiheet

Ikäryhmä

Annostus (mg/infuusio)

Infuusioaika(minuutteina) / annosväli

Vakioannosa

Komplisoituneet ihon ja pehmytkudoksen infektiot (cSSTI)

Avosyntyinen keuhkokuume (CAP)

Nuoret, joiden ikä on 12 – < 18 vuotta ja paino ≥ 33 kg

600 mg

5–60b / 12 tunnin välein

Nuoret, joiden ikä on 12 vuotta – < 18 vuotta ja paino < 33 kg, sekä lapset, joiden ikä on ≥ 2 vuotta – < 12 vuotta

12 mg/kg, enintään 400 mg

5–60b / 8 tunnin välein

Pikkulapset, joiden ikä on ≥ 2 kuukautta – < 2 vuotta

8 mg/kg

5–60b / 8 tunnin välein

Vastasyntyneet, 2 kuukauden ikään saakkab

6 mg/kg

60 / 8 tunnin välein

Suuri annosb

Komplisoitunut ihon ja pehmytkudoksen infektio, jonka varmistettu tai epäilty aiheuttaja on S. aureus, jota vastaan keftaroliinin MIC-arvo = 2 mg/l tai 4 mg/lc

Nuoret ja lapset, joiden ikä on ≥ 2 – < 18 vuotta

12 mg/kg, enintään 600 mg

120 / 8 tunnin välein

Pikkulapset, joiden ikä on

≥ 2 kuukautta - < 2 vuotta

10 mg/kg

120 / 8 tunnin välein

a Vakioannosta saaville potilaille, joilla on normaalia suurempi munuaispuhdistuma, suositellaan 60 minuutin infuusioaikaa.

b Alle 60 minuutin infuusioajat, vastasyntyneiden ja suurta annosta koskevat suositukset perustuvat vain farmakokineettisiin ja farmakodynaamisiin analyyseihin. Ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka.

c Kun keftaroliinin MIC-arvo S. aureusta vastaan on ≤ 1 mg/l, S. aureus ‑infektion hoitoon suositellaan vakioannosta.

* Laskettu pediatrisille potilaille käyttäen Schwartzin kaavaa (ml/min/1,73 m2).

Erityisryhmät

Iäkkäät

Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on > 50 ml/min (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Jos kreatiniinipuhdistuma (CrCl) on ≤ 50 ml/min, tulee annosta muuttaa alla olevien taulukoiden 3 ja 4 mukaisesti (ks. kohta Farmakokinetiikka). Suositeltu hoidon kesto ihon ja pehmytkudoksen komplisoituneen infektion yhteydessä on 5−14 vuorokautta ja avosyntyisen keuhkokuumeen yhteydessä 5–7 vuorokautta.

Taulukko 3: Annostus aikuisille, joilla on munuaisten vajaatoimintaa, kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≤ 50 ml/min

Käyttöaiheet

Kreatiniinipuhdistuma (ml/min)a

Annostus (mg/infuusio)

Infuusioaika(minuutteina) / annosväli

Vakioannos

Komplisoituneet ihon ja pehmytkudoksen infektiot (cSSTI)

Avosyntyinen keuhkokuume (CAP)

> 30 – ≤ 50

400 mg

5–60c / 12 tunnin välein

≥ 15 – ≤ 30

300 mg

ESRD, mukaan lukien hemodialyysib

200 mg

Suuri annosc

Komplisoitunut ihon ja pehmytkudoksen infektio, jonka varmistettu tai epäilty aiheuttaja on S. aureus, jota vastaan keftaroliinin MIC-arvo = 2 mg/l tai 4 mg/ld

> 30 – ≤ 50

400 mg

120 / 8 tunnin välein

≥ 15 – ≤ 30

300 mg

ESRD, mukaan lukien hemodialyysib

200 mg

a Laskettu aikuisille käyttäen Cockcroft-Gaultin kaavaa. Annos perustuu kreatiniinipuhdistumaan. Kreatiniinipuhdistumaa pitää seurata tarkoin, ja annos pitää säätää munuaisten toiminnan muutosten mukaisesti.

b Keftaroliini poistuu elimistöstä hemodialyysissä, joten hemodialyysipäivinä Zinforo pitää antaa hemodialyysin jälkeen.

c Alle 60 minuutin infuusioajat ja suurta annosta koskevat suositukset perustuvat vain farmakokineettisiin ja farmakodynaamisiin analyyseihin. Ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka.

d Kun keftaroliinin MIC-arvo S. aureusta vastaan on ≤ 1 mg/l, S. aureus ‑infektion hoitoon suositellaan vakioannosta.

Vastasyntyneiden, pikkulasten, lasten ja nuorten annossuositukset perustuvat farmakokineettiseen mallinnukseen.

Ei ole olemassa riittävästi tietoa annossuositusten antamiseksi 12 − < 18-vuotiaille nuorille, joiden paino on < 33 kg ja 2 − 12-vuotiaille lapsille, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD).

Ei ole olemassa riittävästi tietoa annossuositusten antamiseksi < 2 vuoden ikäisille pediatrisille potilaille, joilla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus.

Taulukko 4: Annostus pediatrisille potilaille, joilla on munuaisten vajaatoimintaa, kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≤ 50 ml/min

Käyttöaiheet

Ikäryhmä

Kreatiniini-puhdistuma (ml/min)a

Annostus

(mg/infuusio)

Infuusioaika(minuutteina) / annosväli

Vakioannos

Komplisoituneet ihon ja pehmytkudoksen infektiot (cSSTI)

Avosyntyinen keuhkokuume (CAP)

Nuoret, joiden ikä on 12 – < 18 vuotta ja paino ≥ 33 kg

> 30 – ≤ 50

400 mg

5–60c / 12 tunnin välein

≥ 15 – ≤ 30

300 mg

ESRD, mukaan lukien hemodialyysib

200 mg

Nuoret, joiden ikä on 12 vuotta – < 18 vuotta ja paino < 33 kg sekä lapset, joiden ikä on ≥ 2 vuotta – < 12 vuotta

> 30 – ≤ 50

8 mg/kg, enintään 300 mg

5–60c / 8 tunnin välein

≥ 15 – ≤ 30

6 mg/kg, enintään 200 mg

Suuri annosc

Komplisoitunut ihon ja pehmytkudoksen infektio, jonka varmistettu tai epäilty aiheuttaja on S. aureus, jota vastaan keftaroliinin MIC-arvo = 2 mg/l tai 4 mg/ld

Nuoret ja lapset, joiden ikä on ≥ 2 – < 18 vuotta

> 30 – ≤ 50

10 mg/kg, enintään 400 mg

120 / 8 tunnin välein

≥ 15 – ≤ 30

8 mg/kg, enintään 300 mg

a Laskettu käyttäen Schwartzin kaavaa pediatrisille potilaille (ml/min/1,73 m2). Annos perustuu kreatiniinipuhdistumaan. Kreatiniinipuhdistumaa pitää seurata tarkoin, ja annos pitää säätää munuaisten toiminnan muutosten mukaisesti.

b Keftaroliini poistuu elimistöstä hemodialyysissä, joten hemodialyysipäivinä Zinforo pitää antaa hemodialyysin jälkeen.

c Alle 60 minuutin infuusioajat ja suurta annosta koskevat suositukset perustuvat vain farmakokineettisiin ja farmakodynaamisiin analyyseihin. Ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka.

d Kun keftaroliinin MIC-arvo S. aureusta vastaan on ≤ 1 mg/l, S. aureus ‑infektion hoitoon suositellaan vakioannosta.

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa annettaessa valmistetta potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Antotapa

Laskimoon. Zinforon infuusiotilavuudet 50 ml, 100 ml tai 250 ml annetaan laskimonsisäisenä infuusiona, vakioannos 5–60 minuutin tai suuri annos 120 minuutin kuluessa (komplisoituneiden ihon ja pehmytkudoksen infektioiden hoitoon, kun aiheuttaja on S. aureus, jota vastaan keftaroliinin MIC-arvo on 2 tai 4 mg/ml) (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet). Infuusioon liittyvät reaktiot (kuten flebiitti) voidaan hoitaa pidentämällä infuusion kestoa.

Pediatrisilla potilailla infuusion määrä vaihtelee lapsen painon mukaan. Valmistuksen ja annostelun aikana infuusionestekonsentraatin keftaroliinifosamiilipitoisuus ei saa olla yli 12 mg/ml.

Ks. Kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Yliherkkyys kefalosporiiniryhmän antibiooteille.

Välitön ja vaikea yliherkkyys (kuten anafylaktinen reaktio) jollekin muuntyyppiselle beetalaktaamiantibiootille (esim. penisilliineille tai karbapeneemeille).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yliherkkyysreaktiot

Vakavat ja toisinaan kuolemaan johtavat yliherkkyysreaktiot ovat mahdollisia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Haittavaikutukset).

Beetalaktaamiantibioottihoidon (kefalosporiinit mukaan lukien) yhteydessä on raportoitu vaikea-asteisia ihoreaktioita (SCARs), mukaan lukien Stevens–Johnsonin oireyhtymää (SJS), toksista epidermaalista nekrolyysiä (TEN), yleisoireista eosinofiilista oireyhtymää (DRESS) ja akuuttia yleistynyttä eksantemaattista pustuloosia (AGEP).

Kefalosporiineille, penisilliineille tai muille beetalaktaamiantibiooteille aiemmin yliherkkyysreaktion saaneet potilaat saattavat olla yliherkkiä myös keftaroliinifosamiilille. Keftaroliinin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on ollut lievä tai kohtainen yliherkkyysreaktio jollekin muulle beetalaktaamiantibiootille (esim. penisilliineille tai karbapeneemeille). Jos Zinforo-hoidon yhteydessä ilmenee vaikea allerginen reaktio tai vaikea-asteinen ihoreaktio (SCAR), hoito on keskeytettävä ja on ryhdyttävä tarvittaviin hoitotoimenpiteisiin.

Clostridium difficile -bakteerin aiheuttama ripuli

Antibiootteihin liittyvää koliittia ja pseudomembranoottista koliittia on raportoitu keftaroliinifosamiinin käytön yhteydessä, ja niiden vaikeusaste saattaa vaihdella lievästä henkeä uhkaavaan. Siksi koliitin mahdollisuus on syytä ottaa huomioon, jos potilaalle kehittyy ripuli keftaroliinifosamiilin käytön yhteydessä tai sen jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset). Tällaisessa tapauksessa on harkittava keftaroliinifosamiilihoidon lopettamista sekä tukitoimenpiteiden ja spesifisen Clostridium difficile -hoidon aloittamista.

Ei-herkät organismit

Superinfektioita voi esiintyä Zinforo-hoidon yhteydessä tai sen jälkeen.

Epilepsiaa sairastavat potilaat

Toksikologisissa tutkimuksissa on havaittu kouristuksia, kun keftaroliinin pitoisuudet olivat 7−25‑kertaiset ihmisillä todettuihin Cmax-pitoisuuksiin nähden (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Kliinisiä tutkimuksia keftaroliinifosamiilin käytöstä epilepsiaa sairastavilla potilailla on hyvin vähän. Tämän vuoksi Zinforoa on käytettävä varoen tässä potilasryhmässä.

Suoran antiglobuliinikokeen (Coombsin kokeen) serokonversio ja mahdollinen hemolyyttisen anemian riski

Kefalosporiinihoito saattaa aiheuttaa positiivisen tuloksen suorassa antiglobuliinikokeessa (DAGT). Keftaroliinifosamiilia saavilla potilailla DAGT-serokonversion esiintymistiheys viidessä yhdistetyssä pivotaalitutkimuksessa oli 11,2 %, kun antoväli oli 12 tuntia (600 mg annettiin 60 minuutin aikana 12 tunnin välein), ja 32,3 % tutkimuksessa, jossa potilaat saivat keftaroliinifosamiilia 8 tunnin välein (600 mg annettiin 120 minuutin aikana 8 tunnin välein), ks. kohta Haittavaikutukset. Kliinisissä tutkimuksissa hemolyysia ei havaittu potilailla, joiden DAGT oli positiivinen hoidon aikana. Hemolyyttisen anemian ilmenemisen mahdollisuutta kefalosporiinihoidon aikana, mukaan lukien Zinforo-hoito, ei voida kuitenkaan sulkea pois. Potilaat, joilla on anemiaa Zinforo-hoidon yhteydessä tai sen jälkeen, on tutkittava tämän mahdollisuuden suhteen.

Kliinisiä tietoja koskevat rajoitukset

Keftaroliinin käytöstä avosyntyisen keuhkokuumeen hoitoon ei ole kokemusta seuraavilla potilasryhmillä: immuunipuutteiset potilaat, potilaat, joilla on vakava sepsis/septinen sokki, perussairautena vaikea keuhkosairaus, potilaat, joiden PORT-pisteet ovat riskiluokassa V ja/tai joilla avosyntyinen keuhkokuume vaatii ventilaatiota hoitoon hakeutumisen yhteydessä, tai potilaat, joilla on metisilliiniresistentin S. aureuksen aiheuttama avosyntyinen keuhkokuume, tai tehohoitopotilaat. Näiden potilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta.

Keftaroliinin käytöstä ihon ja pehmytkudoksen komplisoituneiden infektioiden hoitoon ei ole kokemusta seuraavilla potilasryhmillä: immuunipuutteiset potilaat, potilaat, joilla on sepsis/septinen sokki, nekrotisoiva faskiitti, peräsuolenvieruspaise ja potilaat, joilla on kolmannen asteen ja laajoja palovammoja. Diabeettisista jalkainfektiopotilaista on vain vähän kokemusta. Näiden potilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta.

On vain vähän kliinistä tietoa keftaroliinin käytöstä S. aureuksen aiheuttaman ihon ja pehmytkudoksen komplisoituneen infektion hoitoon, kun keftaroliinin MIC-arvo S. aureusta vastaan on > 1 mg/l. Taulukoissa 1–4 on esitetty Zinforo-valmisteen annossuositukset S. aureuksen aiheuttaman ihon ja pehmytkudoksen komplisoituneen infektion hoitoon, kun keftaroliinin MIC-arvo S. aureusta vastaan on 2 tai 4 mg/l. Annossuositukset perustuvat farmakokineettiseen ja farmakodynaamiseen mallinnukseen ja simulointiin (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka). Zinforo-valmistetta ei pidä käyttää S. aureuksen aiheuttamien ihon ja pehmytkudoksen komplisoituneiden infektioiden hoitoon, kun keftaroliinin MIC-arvo S. aureusta vastaan on > 4 mg/l.

Taulukossa 2 esitetyt Zinforon annostussuositukset alle 2 kuukauden ikäisille pediatrisille potilaille perustuvat farmakokineettiseen ja farmakodynaamiseen mallinnukseen ja simulointiin.

Alle 60 minuutin infuusioajat perustuvat vain farmakokineettisiin ja farmakodynaamisiin analyyseihin.

Yhteisvaikutukset

Kliinisiä yhteisvaikutustutkimuksia keftaroliinifosamiilin ja muiden lääkevalmisteiden kanssa ei ole tehty.

Keftaroliinin ja keftaroliinifosamiilin yhteisvaikutukset CYP450 ‑entsyymien välityksellä metaboloituvien lääkeaineiden kanssa ovat todennäköisesti vähäisiä, sillä ne eivät ole CYP450 ‑entsyymien estäjiä tai indusoreja in vitro. Keftaroliini ja keftaroliinifosamiili eivät metaboloidu CYP450 ‑entsyymien vaikutuksesta in vitro, joten samanaikaisesti käytetyt CYP 450 ‑entsyymien indusorit tai estäjät eivät todennäköisesti vaikuta keftaroliinin farmakokinetiikkaan.

Keftaroliini ei ole munuaisten soluunoton kuljettajaproteiinien (OCT2, OAT1 ja OAT3) substraatti tai estäjä in vitro. Tämän vuoksi keftaroliinin yhteisvaikutukset sellaisten lääkeaineiden kanssa, jotka ovat näiden kuljettajien substraatteja tai estäjiä (esim. probenesidi), eivät ole todennäköisiä.

Pediatriset potilaat

Kuten aikuisilla, lapsipotilailla odotettu yhteisvaikutusten todennäköisyys on pieni.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja keftaroliinifosamiilin käytöstä raskaana oleville naisille. Rotilla ja kaneilla tehdyissä eläinkokeissa ei ole havaittu haitallisia lisääntymistoksisia vaikutuksia terapeuttisia pitoisuuksia vastaavilla annoksilla. Kun keftaroliinifosamiilia annettiin rotille koko tiineyden ja imetyksen ajan, vaikutusta poikasten syntymäpainoon tai kasvuun ei ollut, vaikka pieniä muutoksia sikiön painossa ja inkaluun viivästynyttä luutumista havaittiin, kun keftaroliinifosamiilia annettiin organogeneesin aikana (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Varmuuden vuoksi Zinforon käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana, ellei naisen kliininen tila edellytä hoitoa antibiootilla, jolla on Zinforon antibakteerinen profiili.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö keftaroliinifosamiili tai keftaroliini ihmisen rintamaitoon. Vastasyntyneeseen/Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Zinforo-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Keftaroliinifosamiilin vaikutuksia ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. Eläinkokeissa keftaroliinifosamiililla ei ole havaittu haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Haittavaikutuksia kuten huimausta, saattaa ilmetä, millä voi olla vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn (ks. kohta Haittavaikutukset).

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät haittavaikutukset, joita ilmeni kliinisissä tutkimuksissa ≥ 3 %:lla noin 3 242:sta Zinforo-valmistetta saaneesta potilaasta, olivat ripuli, päänsärky, pahoinvointi ja kutina. Nämä haittavaikutukset olivat yleensä lieviä tai kohtalaisia. Clostridium difficile ‑bakteerin aiheuttamaa ripulia ja vaikeita yliherkkyysreaktioita saattaa myös ilmetä.

Tutkimuksessa aikuispotilailla, joilla oli komplisoitunut ihon ja pehmytkudoksen infektio (cSSTI) ja joille annettiin 600 mg Zinforo-valmistetta 120 minuutin aikana 8 tunnin välein, ilmeni enemmän ihottumaa aasialaisilla potilailla (ks. jäljempänä) ja enemmän DAGT-serokonversiota (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Luettelo haittavaikutuksista

Seuraavat haittavaikutukset on havaittu Zinforoa koskevissa kliinisissä tutkimuksissa ja myyntiluvan myöntämisen jälkeen. Haittavaikutukset on luokiteltu elinjärjestelmittäin ja esiintymistiheyden mukaisesti. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 5 Haittavaikutusten esiintymistiheys elinjärjestelmittäin kliinisissä tutkimuksissa ja myyntiluvan myöntämisen jälkeen

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

Harvinainen

Infektiot

  

Clostridium difficile ‑koliitti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

 

Veri ja imukudos

  

Anemia, leukopenia, neutropenia trombosytopenia, pidentynyt protrombiiniaika (PT), pidentynyt aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika (aPTT), kohonnut INR

Agranulosytoosi, eosinofilia

Immuunijärjestelmä

 

Ihottuma, kutina

Anafylaksia, yliherkkyys (esim. urtikaria, huulten ja kasvojen turvotus) (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

 

Hermosto

 

Päänsärky, huimaus

  

Verisuonisto

 

Laskimotulehdus

  

Ruoansulatuselimistö

 

Ripuli, pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu

  

Maksa ja sappi

 

Kohonneet transaminaasiarvot

  

Munuaiset ja virtsatiet

  

Korkea veren kreatiniinipitoisuus

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Kuume, infuusiopaikan reaktiot (punoitus, laskimotulehdus, kipu)

  

Tutkimukset

Suora Coombsin koe positiivinen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

   

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Vaikea-asteiset ihoreaktiot

Beetalaktaamiantibioottien, kefalosporiinit mukaan lukien, yhteydessä on raportoitu vaikea-asteisia ihoreaktioita (SCARs) (Stevens–Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi, yleisoireinen eosinofiilinen oireyhtymä, akuutti yleistynyt eksantemaattinen pustuloosi) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ihottuma

Ihottumaa havaittiin esiintymistiheydellä yleinen sekä yhdistetyissä vaiheen III tutkimuksissa potilailla, joilla oli komplisoitunut ihon tai pehmytkudoksen infektio (cSSTI) ja joille annettiin Zinforo-valmistetta 12 tunnin välein (600 mg annettiin 60 minuutin aikana 12 tunnin välein), että tutkimuksessa potilailla, joilla oli komplisoitunut ihon tai pehmytkudoksen infektio (cSSTI) ja joille annettiin Zinforo-valmistetta 8 tunnin välein (600 mg annettiin 120 minuutin aikana 8 tunnin välein). Aasialaisten potilaiden alaryhmässä, jossa potilaat saivat Zinforo-valmistetta 8 tunnin välein, ihottumaa ilmeni kuitenkin esiintymistiheydellä hyvin yleinen (18,5 %).

Pediatriset potilaat

Turvallisuuden arviointi pediatrisilla potilailla perustuu tietoihin kahdesta tutkimuksesta, joissa Zinforo-valmistetta annettiin 227 potilaalle, joilla oli cSSTI tai CAP ja joiden ikä vaihteli 2 kuukaudesta 17 vuoteen. Näillä 227 potilaalla turvallisuusprofiili oli kaiken kaikkiaan samanlainen kuin aikuisväestössä.

Tämän lisäksi turvallisuuden arviointi vastasyntyneillä perustuu tietoihin kahdesta tutkimuksesta, joissa Zinforo-valmistetta annettiin 34 potilaalle, joiden ikä oli 60 vuorokauden ikään saakka. Näistä 23 potilasta sai ainoastaan kerta-annoksen Zinforo-valmistetta. Näiden 34 potilaan haittavaikutukset olivat kaiken kaikkiaan linjassa Zinforon tiedossa olevan turvallisuusprofiilin kanssa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Vähäiset tiedot ovat osoittaneet, että suositusannoksia korkeampia Zinforo-annoksia saaneilla potilailla on ollut samoja haittavaikutuksia kuin suositusannoksia saaneilla potilailla. Suhteellinen yliannostus saattaa olla mahdollinen kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Yliannostuksen hoidossa on noudatettava vakiintunutta hoitokäytäntöä.

Keftaroliini voidaan poistaa hemodialyysilla; noin 74 % annetusta annoksesta erittyi dialysaattiin 4 tunnin dialyysijakson aikana.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: systeemisesti vaikuttavat infektiolääkkeet, muut kefalosporiinit ja peneemit, ATC‑koodi: J01DI02

Zinforon annostelun jälkeen vaikuttava aine on keftaroliini.

Vaikutusmekanismi

Keftaroliini on antibakteerinen kefalosporiini, joka tehoaa in vitro Gram-positiivisiin ja -negatiivisiin bakteereihin. Keftaroliinin bakteereita tappava vaikutus perustuu sen sitoutumiseen essentiaaleihin penisilliiniä sitoviin proteiineihin (PBP-proteiineihin). Biokemialliset tutkimukset ovat osoittaneet, että keftaroliini sitoutuu korkealla affiniteetilla metisilliiniresistentin Staphylococcus aureus (MRSA) – bakteerin PBP2a-proteiiniin ja Streptococcus pneumonia (PNSP, ei herkkä penisilliinille) -bakteerin PBP2x-proteiiniin. Tämän seurauksena osa näistä tutkituista organismeista osoittautuu herkiksi keftaroliinin pienimmille bakteerien kasvun estäville pitoisuuksille (MIC) (ks. kohta Resistenssi, alla).

Resistenssi

Keftaroliini ei tehoa Enterobacterales-kantoihin, jotka tuottavat laajakirjoisia beetalaktamaaseja geeniryhmistä TEM, SHV tai CTX-M, seriini-karbapenemaaseihin (kuten KPC:hen), luokan B metallo-beetalaktamaaseihin tai luokan C (AmpC) kefalosporinaaseihin. Organismeja, jotka ilmentävä näitä entsyymejä ja jotka siten ovat resistenttejä keftaroliinille, esiintyy vaihtelevina määrinä eri maissa ja saman maan eri terveydenhoitolaitoksissa. Jos keftaroliinihoito aloitetaan ennen kuin herkkyystestien tulokset ovat saatavilla, paikalliset tiedot näitä entsyymejä ilmentävien organismien esiintymisen todennäköisyydestä on otettava huomioon. Resistenssi voi myös johtua bakteerin läpäisemättömyydestä tai bakteerin lääkeainetta poistavasta pumppausmekanismista (effluksipumppu). Yhtä tai useampia näistä mekanismeista saattaa esiintyä samanaikaisesti yksittäisessä bakteeri-isolaatissa.

Yhteisvaikutukset muiden bakteerilääkkeiden kanssa

In vitro ‑tutkimuksissa ei ole osoitettu antagonismia käytettäessä keftaroliinia yhdessä muiden tavallisten bakteerilääkkeiden (esim. amikasiinin, atsitromysiinin, atstreonaamin, daptomysiinin, levofloksasiinin, linetsolidin, meropeneemin, tigesykliinin ja vankomysiinin) kanssa.

Herkkyystestauksen raja-arvot

EUCAST:in (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) herkkyystesteille asettamat raja-arvot on esitetty alla.

Organismi

MIC-raja-arvot (mg/l)

Herkkä (≤ S)

Resistentti (R >)

Staphylococcus aureus

11

>22

Streptococcus pneumoniae

0,25

0,25

Streptococcus-ryhmät A, B, C, G

Huomautus3

Huomautus3

Haemophilus influenzae

0,03

0,03

Enterobacterales

0,5

0,5

  • Viittaa aikuisille tai nuorille (vähintään 12-vuotiaille ja vähintään 33 kg painaville) käytettävään keftaroliiniannostukseen 12 tunnin välein 1 tunnin aikana annettavana infuusiona (ks. kohta Annostus ja antotapa). Huomaa: kliinistä tietoa keftaroliinin käytöstä S. aureuksen aiheuttaman avosyntyisen keuhkokuumeen hoitoon ei ole, kun keftaroliinin MIC-arvo S. aureusta vastaan on > 1 mg/l.
  • Viittaa aikuisille tai nuorille (vähintään 12-vuotiaille ja vähintään 33 kg painaville) ihon ja pehmytkudoksen komplisoituneen infektion hoitoon käytettävään keftaroliiniannostukseen 8 tunnin välein 2 tunnin aikana annettavana infuusiona (ks. kohta Annostus ja antotapa). S. aureus, jota vastaan keftaroliinin MIC-arvo on ≥ 4 mg/l, on harvinainen. Farmakokineettiset ja farmakodynaamiset analyysit viittaavat siihen, että aikuisille tai nuorille (vähintään 12-vuotiaille ja vähintään 33 kg painaville) käytettävä keftaroliiniannostus 8 tunnin välein 2 tunnin aikana annettavana infuusiona saattaa olla riittävä S. aureuksen aiheuttaman ihon ja pehmytkudoksen komplisoituneen infektion hoitoon, kun keftaroliinin MIC-arvo S. aureusta vastaan on 4 mg/l.
  • Herkkyys päätelty herkkyydestä bentsyylipenisilliinille.

Farmakokineettis-farmakodynaaminen suhde

Pienimmän infektioita aiheuttavien organismien kasvun estävän pitoisuuden (MIC) ylittävä prosentuaalinen altistusaika annosten välissä (% t > MIC) on osoittautunut keftaroliinin tehon kanssa parhaiten korreloivaksi parametriksi, kuten muillakin beetalaktaamimikrobilääkkeillä.

Kliininen teho spesifejä patogeeneja vastaan

Teho kummankin käyttöaiheen alla lueteltuja, keftaroliinille herkkiä patogeeneja vastaan on osoitettu kliinisissä tutkimuksissa in vitro.

Komplisoituneet ihon ja pehmytkudoksen infektiot

Grampositiiviset mikro-organismit

  • Staphylococcus aureus (mukaan lukien metisilliiniresistentit kannat)
  • Streptococcus pyogenes
  • Streptococcus agalactiae
  • Streptococcus anginosus -ryhmä (mukaan lukien S. anginosus, S. intermedius ja S. constellatus)
  • Streptococcus dysgalactiae

Gramnegatiiviset mikro-organismit

  • Escherichia coli
  • Klebsiella pneumoniae
  • Klebsiella oxytoca
  • Morganella morganii

Avosyntyinen keuhkokuume

Yhtään MRSA-bakteerin aiheuttamaa avosyntyistä keuhkokuumetta (CAP) ei otettu tutkimuksiin. Saatavilla olevien kliinisten tietojen perusteella ei voida osoittaa tehoa S. pneumoniaen penisilliinille ei-herkkiä kantoja vastaan.

Grampositiiviset mikro-organismit

  • Streptococcus pneumoniae
  • Staphylococcus aureus (vain metisilliiniherkät kannat)

Gramnegatiiviset mikro-organismit

  • Escherichia coli
  • Haemophilus influenzae
  • Haemophilus parainfluenzae
  • Klebsiella pneumoniae

Antibakteerinen aktiivisuus muita relevantteja patogeeneja vastaan

Kliinistä tehoa seuraavia patogeeneja vastaan ei ole osoitettu, vaikka in vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että ne ovat herkkiä keftaroliinille hankittujen resistenssimekanismien puuttuessa:

Anaerobiset mikro-organismit

Grampositiiviset mikro-organismit

  • Peptostreptococcus spp.

Gramnegatiiviset mikro-organismit

  • Fusobacterium spp.

In vitro -tiedot osoittavat, että seuraavat lajit eivät ole herkkiä keftaroliinille:

  • Chlamydophila spp.
  • Legionella spp.
  • Mycoplasma spp.
  • Proteus spp.
  • Pseudomonas aeruginosa

Farmakokinetiikka

Keftaroliinin Cmax- ja AUC-arvot suurenevat suunnilleen suhteessa annokseen annosalueella 50 − 1 000 mg (kerta-annokset). Terveillä aikuisilla, joiden CrCl on > 50 ml/min, ei ole havaittu huomattavaa keftaroliinin kertymistä useiden laskimonsisäisten infuusioiden jälkeen, joissa keftaroliinia annettiin 600 mg 8 tai 12 tunnin välein .

Jakautuminen

Keftaroliinin sitoutuminen plasman proteiineihin on vähäistä (noin 20 %), eikä keftaroliini kulkeudu erytrosyytteihin. Keftaroliinin vakaan tilan jakautumistilavuuden mediaani yhden laskimonsisäisesti annetun radioaktiivisesti merkityn 600 mg keftaroliinifosamiiliannoksen jälkeen oli terveillä, aikuisilla miehillä 20,3 l, mikä vastaa solunulkoisen nesteen tilavuutta.

Biotransformaatio

Keftaroliinifosamiili (aihiolääke) muuttuu aktiiviseksi keftaroliiniksi plasmassa fosfataasientsyymien vaikutuksesta ja aihiolääkkeen pitoisuuksia plasmassa voidaan mitata lähinnä laskimonsisäisen infuusion aikana. Keftaroliinin beetalaktaamirengas hydrolysoituu, jolloin muodostuu mikrobiologisesti inaktiivista keftaroliinin metaboliittia M-1:tä, jossa rengas on avautunut. Yhden laskimonsisäisesti annetun 600 mg keftaroliinifosamiili-infuusion jälkeen plasman keskimääräinen keftaroliinin M‑1-metaboliitin ja keftaroliinin AUC-arvon suhde terveillä tutkittavilla on noin 20−30 %.

Yhdistetyissä ihmisen maksan mikrosomeissa keftaroliinin metabolinen vaihdunta oli vähäistä, mikä osoittaa, että keftaroliini ei metaboloidu maksan CYP450 ‑entsyymien vaikutuksesta.

Eliminaatio

Keftaroliini poistuu ensisijaisesti munuaisten kautta. Keftaroliinin munuaispuhdistuma on suunnilleen yhtä suuri tai hieman pienempi kuin glomerulusten suodatusnopeus munuaisessa, ja kuljettajaproteiinien in vitro ‑tutkimukset osoittavat, että aktiivinen erittyminen ei edistä keftaroliinin poistumista munuaisten kautta.

Keftaroliinin keskimääräinen terminaalinen eliminaation puoliintumisaika terveillä aikuisilla on noin 2,5 tuntia.

Yhden terveille, aikuisille miehille laskimonsisäisesti annetun radioaktiivisesti merkityn 600 mg keftaroliinifosamiiliannoksen jälkeen noin 88 % radioaktiivisuudesta todettiin virtsassa ja 6 % ulosteessa.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta on muutettava aikuisilla, nuorilla ja lapsilla joiden kreatiniinipuhdistuma on ≤ 50 ml/min (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Ei ole olemassa riittävästi tietoa annossuositusten antamiseksi 12< 18-vuotiaille nuorille, joiden paino on < 33 kg, ja 2< 12-vuotiaille lapsille, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD). Ei ole olemassa riittävästi tietoa annossuositusten antamiseksi alle 2-vuotiaille pediatrisille potilaille, joilla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus.

Maksan vajaatoiminta

Keftaroliinin farmakokinetiikkaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole selvitetty. Keftaroliini ei vaikuta merkittävästi metaboloituvan maksassa, joten maksan vajaatoiminnan ei odoteta vaikuttavan merkittävästi keftaroliinin systeemiseen puhdistumaan. Annoksen muuttamista ei tämän vuoksi suositella potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta.

Iäkkäät

Yhden laskimonsisäisen 600 mg keftaroliinifosamiiliannoksen antamisen jälkeen keftaroliinin farmakokinetiikka oli samanlainen terveillä iäkkäillä tutkittavilla (≥ 65-vuotiaat) ja terveillä nuorilla aikuisilla (18−45‑vuotiaat). Iäkkäillä potilailla %AUC0‑∞-arvo oli 33 % suurempi, mikä johtuu pääasiassa ikään liittyvistä munuaistoiminnan muutoksista. Zinforo-annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iäkkäillä potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on yli 50 ml/min.

Pediatriset potilaat

Annosta on säädettävä vastasyntyneillä, pikkulapsilla, lapsilla ja nuorilla, joiden paino on < 33 kg (ks. kohta Annostus ja antotapa)

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Sekä apinoilla että rotilla munuainen on toksisuuden ensisijainen kohde-elin. Histopatologisia löydöksiä olivat mm. pigmenttikertymät ja tiehytepiteelin tulehdus. Munuaisten muutokset eivät korjautuneet, mutta niiden vaikeusaste pieneni 4 viikon toipumisjakson aikana.

Kouristuksia on havaittu suhteellisen suurilla altistuksilla yhden ja usean annoksen tutkimuksissa sekä rotilla että apinoilla (≥ 7-kertainen arvioituun keftaroliinin Cmax-arvoon nähden 600 mg:n annoksella kaksi kertaa vuorokaudessa).

Muita tärkeitä toksikologisia löydöksiä rotalla ja apinalla olivat histopatologiset muutokset virtsarakossa ja pernassa.

Geenitoksisuus

Keftaroliinifosamiili ja keftaroliini olivat klastogeenisiä in vitro ‑kromosomipoikkeavuusanalyysissä, mutta näyttöä mutageenisuudesta ei kuitenkaan saatu Amesin testissä, hiiren lymfoomakokeessa eikä UDS-testissä (Unscheduled DNA synthesis assay, DNA:n korjautumissynteesin testi). Lisäksi rotan ja hiiren in vivo ‑mikrotumatestit olivat negatiivisia. Karsinogeenisuustutkimuksia ei ole tehty.

Lisääntymistoksisuus

Rotilla ei kaiken kaikkiaan havaittu hedelmällisyyteen tai syntymänjälkeiseen kehitykseen kohdistuvia haittavaikutuksia annoksilla, jotka olivat jopa 5-kertaisia verrattuna todettuun kliiniseen altistukseen. Kun keftaroliinia annettiin organogeneesin aikana, rotilla havaittiin pieniä muutoksia sikiön painossa ja inkaluun luutumisen viivästymistä, kun altistus oli pienempi kuin käytettäessä kliinisiä annoksia. Kun keftaroliinia annettiin koko tiineyden ja imetyksen ajan, vaikutusta poikasten syntymäpainoon tai kasvuun ei kuitenkaan ollut. Keftaroliinin anto tiineille kaneille aiheutti tavallista enemmän kanien sikiöille tyypillistä luustopoikkeamaa (angulated hyoid alae), kun altistus oli vastaava kuin käytettäessä kliinisiä annoksia.

Nuoruusiän toksisuus

Imeväiset rotat sietivät päivinä 7–20 syntymän jälkeen laskimoon boluksena annettua keftaroliinifosamiilia hyvin, kun altistus plasmassa oli suunnilleen 2 kertaa suurempi kuin pediatrisilla potilailla. Päivänä 50 syntymän jälkeen munuaisten kortikaalisia kystia todettiin kaikissa ryhmissä, verrokkiryhmä mukaan lukien. Kystia oli pienessä osassa munuaista eivätkä ne aiheuttaneet merkittäviä muutoksia munuaisten toimintaan tai virtsan parametreihin. Tästä syystä näitä löydöksiä ei pidetty haitallisina.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Arginiini

Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Kestoaika

Kuiva-aine: 3 vuotta

Käyttökuntoon saatettu liuos:

Injektiopullossa oleva käyttökuntoon saatettu liuos on laimennettava välittömästi.

Laimennuksen jälkeen:

Laskimonsisäinen liuos on annettava 6 tunnin sisällä sen valmistamisesta käyttäen kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet mainittuja laimentimia. Käyttövalmiin kiuoksen kemiallisen ja fysikaalisen säilyvyyden on osoitettu olevan korkeintaan 24 tuntia 2−8°C:ssa. Laimennettu tuote on käytettävä 6 tunnin sisällä jääkaapista huoneenlämpöön ottamisen jälkeen.

Mikrobiologisista syistä lääkevalmiste on käytettävä välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käyttöä edeltävät säilytysajat ja säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä ne yleensä ole yli 24 tuntia 2−8°C:ssa, ellei käyttökuntoon saattamista/laimennusta ole tehty valvotuissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Säilytys

Säilytä alle 30°C.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ZINFORO kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
600 mg 10 x 20 ml (812,82 €)

PF-selosteen tieto

20 ml:n lasinen (tyyppi 1) injektiopullo, joka on suljettu (halogeenibutyyli)kumitulpalla, jossa on alumiininen suljin repäisykorkilla).

Lääkevalmiste toimitetaan 10 injektiopullon pakkauksissa.

Valmisteen kuvaus:

Vaalea kellertävän valkoinen tai vaaleankeltainen kuiva-aine.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Kuiva-aine on saatettava käyttökuntoon injektionesteisiin käytettävällä vedellä, ja saatu konsentraatti on sen jälkeen laimennettava välittömästi ennen käyttöä. Käyttökuntoon saatettu liuos on vaaleankeltainen liuos, jossa ei ole hiukkasia.

Liuoksen valmistuksessa ja annostelussa on noudatettava normaalia aseptista tekniikkaa.

Zinforo-kuiva-aine saatetaan käyttökuntoon 20 ml:lla steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä. Saatua liuos on ravistettava ennen sen siirtämistä infuusiopussiin tai -pulloon, joka sisältää joko natriumkloridi-injektionestettä (9 mg/ml, 0,9 %), dekstroosi-injektionestettä (50 mg/ml, 5 %), natriumkloridi- (4,5 mg/ml) ja dekstroosi- (25 mg/ml) injektionestettä (0,45 % natriumkloridia ja 2,5 % dekstroosia) tai Ringerin laktaattiliuosta. Potilaan tarvitseman infuusiotilavuuden mukaan infuusion valmistamiseen voidaan käyttää 250 ml:n, 100 ml:n tai 50 ml:n infuusiopussia. Kokonaisaika liuoksen käyttökuntoon saattamisen aloittamisen ja laskimonsisäisen infuusion valmistelun lopettamisen välillä ei saa ylittää 30 minuuttia.

Pediatrisilla potilailla infuusion määrä vaihtelee lapsen painon mukaan. Valmistuksen ja annostelun aikana infuusionestekonsentraatin keftaroliinifosamiilipitoisuus ei saa olla yli 12 mg/ml.

Injektiopullot ovat kertakäyttöisiä.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

ZINFORO kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
600 mg 10 x 20 ml

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

J01DI02

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

30.01.2020

Yhteystiedot

PFIZER OY
Tietokuja 4
00330 Helsinki


09 430 040
www.pfizer.fi
etunimi.sukunimi@pfizer.com