Vertaa PF-selostetta

ARIMIDEX tabletti, kalvopäällysteinen 1 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 1 mg anastrotsolia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 93 mg laktoosimonohydraattia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kalvopäällysteinen tabletti.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Arimidex on tarkoitettu:

  • Pitkälle edenneen hormonireseptoripositiivisen rintasyövän hoitoon postmenopausaalisilla naisilla.
  • Varhaisvaiheen invasiivisen, hormonireseptoripositiivisen rintasyövän liitännäishoitoon postmenopausaalisilla naisilla.
  • Varhaisvaiheen invasiivisen, hormonireseptoripositiivisen rintasyövän liitännäishoitoon postmenopausaalisilla naisilla, jotka ovat saaneet 2-3 vuotta tamoksifeenia liitännäishoitona.

Annostus ja antotapa

Annostus

Arimidexin suositeltu annos aikuisille, myös vanhuksille, on yksi 1 mg:n tabletti kerran päivässä.

Varhaisvaiheen invasiivisen hormonireseptoripositiivisen rintasyövän liitännäishormonihoidon suositeltu kesto postmenopausaalisilla naisilla on viisi vuotta.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat
Arimidexia ei suositella lapsille eikä nuorille, koska turvallisuudesta ja tehosta ei ole riittävästi tietoa (ks. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Annoksen muuttamista ei suositella potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Arimidexin annossa tulee noudattaa varovaisuutta, jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Annoksen muuttamista ei suositella potilaille, joilla on lievä maksasairaus. Varovaisuutta on syytä noudattaa potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (ks. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Antotapa

Arimidex otetaan suun kautta.

Vasta-aiheet

Arimidexin käyttö on vasta-aiheista:

  • raskaana oleville tai imettäville naisille.
  • potilaille, joiden tiedetään olevan yliherkkiä anastrotsolille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yleistä

Arimidex-valmistetta ei tule käyttää premenopausaalisille naisille. Vaihdevuodet tulee määrittää biokemiallisesti (luteinisoivan hormonin [LH], follikkelia stimuloivan hormonin [FSH], ja/tai estradiolin tasot), jos on epäselvää, onko potilas saavuttanut vaihdevuodet. Tietoa Arimidex-valmisteen käytöstä LHRH-analogien kanssa ei ole.

Arimidexin käyttöä yhdessä tamoksifeenia tai estrogeenejä sisältävien hoitojen kanssa tulee välttää, sillä Arimidexin farmakologinen vaikutus saattaa heikentyä (ks. Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Vaikutus luun mineraalitiheyteen

Arimidex alentaa estrogeenin kiertoa ja voi alentaa luun mineraalitiheyttä, mikä voi aiheuttaa lisääntyneen murtumisriskin (ks. Haittavaikutukset).

Naisten, joilla on osteoporoosi tai jotka ovat osteoporoosiriskiryhmässä, luun mineraalitiheys tulee tutkia hoidon alkaessa ja säännöllisin väliajoin sen jälkeen. Osteoporoosin hoito tai ennaltaehkäisy tulee aloittaa tarvittaessa ja se tulee tehdä tarkoin valvotusti. Erityishoitojen kuten bisfosfonaattien käyttö voi pysäyttää Arimidexin aiheuttaman luun mineraalitiheyden alenemisen postmenopausaalisilla naisilla, ja niiden käyttöä voidaan harkita (ks. Haittavaikutukset).

Maksan vajaatoiminta

Arimidex-valmistetta ei ole tutkittu rintasyöpäpotilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta. Anastrotsolialtistus voi lisääntyä potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. Farmakokinetiikka); Arimidex-valmistetta tulee käyttää varoen potilailla, joilla keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (ks. Annostus ja antotapa). Hoidon tulee perustua kunkin potilaan yksilölliseen hyöty-haittasuhteen arvioon.

Munuaisten vajaatoiminta

Arimidex-valmistetta ei ole tutkittu rintasyöpäpotilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta. Anastrotsolialtistus ei lisäänny potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR < 30 ml/min, ks. Farmakokinetiikka). Jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, Arimidex-valmistetta tulee käyttää varoen (ks. Annostus ja antotapa).

Pediatriset potilaat

Arimidexin käyttöä ei suositella lapsille eikä nuorille, sillä sen turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole osoitettu tässä potilasryhmässä (ks. Farmakodynamiikka).

Arimidex-valmistetta ei saa käyttää kasvuhormonihoidon lisäksi pojille, joilla on kasvuhormonivajaus. Tehokkuutta tai turvallisuutta ei osoitettu keskeisessä kliinisessä tutkimuksessa (ks. Farmakodynamiikka). Koska anastrotsoli alentaa estradiolitasoja, Arimidex-valmistetta ei saa käyttää kasvuhormonihoidon lisäksi tytöille, joilla on kasvuhormonivajaus. Pitkän ajan turvallisuustietoja valmisteen käytöstä lapsilla ja nuorilla ei ole saatavilla.

Laktoosiyliherkkyys

Valmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

Yhteisvaikutukset

In vitro -kokeissa on osoitettu, että anastrotsoli estää CYP-entsyymejä 1A2-, 2C8/9- ja 3A4. Antipyriinillä ja varfariinilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa havaittiin, että anastrotsolin 1 mg:n annos ei estänyt merkitsevästi antipyriinin ja R- ja S-varfariinin metaboliaa. Tämä osoittaa, että Arimidex-valmisteen samanaikainen käyttö muiden lääkeaineiden kanssa ei todennäköisesti aiheuta kliinisesti merkitseviä CYP-entsyymivälitteisiä lääkeaineiden yhteisvaikutuksia.

Anastrotsolin metaboliaan osallistuvia entsyymejä ei ole tunnistettu. Simetidiini, joka on heikko epäspesifinen CYP-entsyymien estäjä, ei vaikuttanut anastrotsolin pitoisuuksiin plasmassa. Voimakkaiden CYP-estäjien vaikutusta ei tunneta.

Kliinisissä tutkimuksissa saatuja tietoja tarkasteltaessa ei havaittu viitteitä muista kliinisesti merkitsevistä yhteisvaikutuksista Arimidexilla hoidetuilla potilailla, jotka saivat myös muita yleisesti määrättyjä lääkkeitä. Bisfosfonaattien käyttöön ei todettu liittyvän kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia (ks. Farmakodynamiikka).

Arimidexin käyttöä yhdessä tamoksifeenia tai estrogeenejä sisältävien hoitojen kanssa tulee välttää, sillä Arimidexin farmakologinen vaikutus saattaa heikentyä (ks. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Raskaus ja imetys

Raskaus

Arimidex-valmisteen käytöstä raskauden aikana ei ole tietoa. Eläinkokeissa valmisteen on osoitettu olevan lisääntymistoksinen (ks. Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Arimidex on vasta-aiheinen raskauden aikana (ks. Vasta-aiheet).

Imetys

Tietoa Arimidex-valmisteen käytöstä imetyksen aikana ei ole. Arimidex on vasta-aiheinen imetyksen aikana (ks. Vasta-aiheet).

Hedelmällisyys

Arimidexin vaikutuksia ihmisten hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. Eläinkokeissa valmisteen on osoitettu olevan lisääntymistoksinen (ks. Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Arimidexilla ei ole lainkaan tai juuri lainkaan vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Voimattomuutta ja uneliaisuutta on kuitenkin raportoitu Arimidexin käytön yhteydessä. Näiden oireiden aikana on oltava varovainen autolla ajettaessa tai koneita käytettäessä.

Haittavaikutukset

Alla olevassa taulukossa on esitetty kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa havaitut sekä omaehtoisesti ilmoitetut haittavaikutukset. Ellei muuten ole ilmoitettu, esiintymistiheysluokat on laskettu niiden haittavaikutusten lukumäärästä, jotka raportoitiin suuressa vaiheen III tutkimuksessa, johon osallistui 9 366 postmenopausaalista naista, joilla oli leikattavissa oleva rintasyöpä ja joille oli annettu liitännäishoitoa viiden vuoden ajan (ATAC-tutkimus).

Alla luetellut haittavaikutukset on luokiteltu esiintymistiheyden ja elinjärjestelmäluokituksen mukaisesti. Esiintymistiheysryhmät on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ja hyvin harvinainen (< 1/10 000). Yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia olivat päänsärky, kuumat aallot, pahoinvointi, ihottuma, nivelsärky, niveljäykkyys, niveltulehdus ja voimattomuus.

Taulukko 1 Haittavaikutukset elinjärjestelmäluokituksen ja esiintymistiheyden mukaisesti

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Yleinen

Anoreksia

Hyperkolesterolemia

 Melko harvinainen

Hyperkalsemia (riippumatta siitä lisääntyykö lisäkilpirauhashormonin määrä)

Hermosto

Hyvin yleinen

Päänsärky

Yleinen

Uneliaisuus

Rannekanavaoireyhtymä*


Aistihäiriöt (mukaan lukien parestesia, makuaistin menetys ja makujen vääristyminen)

Verisuonisto

Hyvin yleinen

Kuumat aallot

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen

Pahoinvointi

Yleinen

Ripuli

Oksentelu

Maksa ja sappi

Yleinen

Alkalisen fosfataasin, alaniiniaminotransferaasin ja aspartaattiaminotransferaasin kohoaminen

Melko harvinainen

Kohonneet gamma-GT- ja bilirubiiniarvot

Hepatiitti

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleinen

Ihottuma

Yleinen

Hiusten ohentuminen (alopesia)

Allergiset reaktiot

Melko harvinainen

Urtikaria

Harvinainen

Monimuotoinen punavihoittuma

Anafylaktoidiset reaktiot

Kutaaninen vaskuliitti (mukaan lukien muutama Henoch-Schönleinin purppuratapaus)**

Hyvin harvinainen

Stevens-Johnsonin oireyhtymä

Angioedeema

Luusto, lihakset ja sidekudos

Hyvin yleinen

Nivelsärky tai nivelten jäykkyys

Niveltulehdus

Osteoporoosi

Yleinen

Luukipu

Myalgia

Melko harvinainen

Napsusormisuus

Sukupuolielimet ja rinnat

Yleinen

Emättimen kuivuus

Emätinverenvuoto***

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen

Voimattomuus

* Rannekanavaoireyhtymää on kliinisissä tutkimuksissa raportoitu Arimidex-hoitoa saavilla potilailla enemmän kuin tamoksifeenihoitoa saavilla potilailla. Suurin osa näistä tapauksista esiintyi kuitenkin potilailla, joilla oli tunnistettavissa olevia riskitekijöitä tämän sairauden kehittymiselle.
** Koska kutaanista vaskuliittia ja Henoch-Schönleinin purppuraa ei havaittu ATAC-tutkimuksessa, näiden tapahtumien esiintymistiheysluokkia voidaan pitää harvinaisina (≥ 0,01 %, < 0,1 %) piste-estimaatin huonoimpaan arvoon perustuen.
*** Emätinverenvuotoa on raportoitu yleisesti pääosin potilailla, joilla on pitkälle edennyt rintasyöpä, ensimmäisten viikkojen aikana sen jälkeen, kun aiemmin käytetty hormonihoito on vaihdettu Arimidex-hoitoon. Jos verenvuoto jatkuu, lisätutkimuksia tulee harkita.

Alla olevassa taulukossa on esitetty ATAC-tutkimuksen aikana ja 14 päivää hoidon päättymisen jälkeen tutkimushoitoa saaneilla potilailla raportoitujen, ennalta määritettyjen haittatapahtumien esiintymistiheys 68 kuukauden mediaaniseurannan jälkeen syysuhteesta riippumatta.

Taulukko 2 ATAC-tutkimuksen ennalta määritetyt haittavaikutukset

Haittavaikutukset

Arimidex
(N = 3 092)

Tamoxifen
(N = 3 094)

Kuumat aallot

1 104 (35,7 %)

1 264 (40,9 %)

Nivelsärky/-jäykkyys

1 100 (35,6 %)

911 (29,4 %)

Mielialahäiriöt

597 (19,3 %)

554 (17,9 %)

Väsymys/voimattomuus

575 (18,6 %)

544 (17,6 %)

Pahoinvointi ja oksentelu

393 (12,7 %)

384 (12,4 %)

Murtumat

315 (10,2 %)

209 (6,8 %)

Selkärangan, lonkan, ranteen murtumat/Collesin murtuma

133 (4,3 %)

91 (2,9 %)

Ranteen/Collesin murtumat

67 (2,2 %)

50 (1,6 %)

Selkärangan murtumat

43 (1,4 %)

22 (0,7 %)

Lonkan murtumat

28 (0,9 %)

26 (0,8 %)

Kaihit

182 (5,9 %)

213 (6,9 %)

Emätinverenvuoto

167 (5,4 %)

317 (10,2 %)

Iskeeminen sydän- ja verisuonisairaus

127 (4,1 %)

104 (3,4 %)

Rasitusrintakipu

71 (2,3 %)

51 (1,6 %)

Sydäninfarkti

37 (1,2 %)

34 (1,1 %)

Sepelvaltimotauti

25 (0,8 %)

23 (0,7 %)

Sydänlihasiskemia

22 (0,7 %)

14 (0,5 %)

Emätinvuoto

109 (3,5 %)

408 (13,2 %)

Laskimon tromboembolinen tapahtuma

87 (2,8 %)

140 (4,5 %)

Syvä laskimotukos ja keuhkoembolia

48 (1,6 %)

74 (2,4 %)

Iskeemiset aivoverisuonitapahtumat

62 (2,0 %)

88 (2,8 %)

Endometriumsyöpä

4 (0,2 %)

13 (0,6 %)


Murtumien esiintymistiheys oli 22 tapausta 1 000 potilasvuotta kohti Arimidex-ryhmässä ja 15 tapausta 1 000 potilasvuotta kohti tamoksifeeniryhmässä, kun seuranta-ajan mediaani oli 68 kuukautta. Murtumien esiintyvyys Arimidex-ryhmässä oli samaa luokkaa kuin samanikäisessä postmenopausaalisessa populaatiossa yleensä. Osteoporoosin esiintyvyys oli 10,5 % potilailla, joita hoidettiin Arimidexilla, ja 7,3 % potilailla, joita hoidettiin tamoksifeenilla.

Ei ole selvitetty, osoittavatko ATAC-tutkimuksessa Arimidex-hoitoa saaneilla potilailla havaitut murtumat ja osteoporoosi tamoksifeenin suojaavaa vaikutusta tai tiettyä Arimidexin vaikutusta vai näitä molempia.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:
www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Kliinistä kokemusta yliannostuksesta on vain rajallisesti. Eläintutkimuksissa anastrotsolilla todettiin olevan vähäinen akuutti toksisuus. Kliinisiä tutkimuksia, joissa on käytetty erilaisia Arimidex-annoksia, on tehty terveille vapaaehtoisille miehille, joille on kerta-annoksena annettu enintään 60 mg, sekä postmenopausaalisille pitkälle edennyttä rintasyöpää sairastaville naisille, joille on annettu enintään 10 mg päivittäin. Nämä annokset siedettiin hyvin. Hengenvaarallisia oireita aiheuttavaa Arimidexin kerta-annosta ei ole määritetty. Yliannostuksiin ei ole olemassa spesifistä vastalääkettä, ja hoidon on oltava oireiden mukaista.

Yliannostustapauksien hoidossa tulee ottaa huomioon, että potilas on voinut ottaa useita lääkeaineita. Potilasta voidaan yrittää oksennuttaa, jos hän on virkeä. Dialyysista voi olla hyötyä, sillä Arimidex sitoutuu vain vähäisessä määrin proteiineihin. Yleinen tukihoito, mukaan lukien säännöllinen elintoimintojen valvonta ja potilaan huolellinen tarkkailu, on tarpeen.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: entsyymi-inhibiittorit, ATC-koodi: L02B G03.

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset

Arimidex on voimakas ja erittäin selektiivinen ei-steroidaalinen aromataasin estäjä. Postmenopausaalisilla naisilla estradiolia muodostuu pääosin androsteenidionin muuntuessa estroniksi aromataasientsyymi-kompleksin katalysoimana perifeerisissä kudoksissa. Estroni muuntuu edelleen estradioliksi. Verenkierrossa olevan estradiolipitousuuden alentamisella on osoitettu olevan edullinen vaikutus naisille, joilla on rintasyöpä. Postmenopausaalisilla naisilla 1 mg:n Arimidex-päiväannoksella oli yli 80 %:n vaikutus estradiolin estämiseen erittäin herkällä analysointimenetelmällä mitattuna.

Arimidexilla ei ole progestogeenistä, androgeenistä tai estrogeenistä vaikutusta.

Enintään 10 mg:n Arimidex-päiväannoksilla ei ole vaikutusta kortisolin tai aldosteronin eritykseen mitattuna ennen tavallista ACTH-rasituskoetta tai sen jälkeen. Tämän vuoksi kortikoidilisää ei tarvita.

Kliininen teho ja turvallisuus

Pitkälle edennyt rintasyöpä

Pitkälle edenneen rintasyövän ensilinjan hoito postmenopausaalisilla naisilla
Kahdessa tutkimusasetelmaltaan samankaltaisessa kontrolloidussa kliinisessä kaksoissokkotutkimuksessa (tutkimus 1033IL/0030 ja tutkimus 1033IL/0027) arvioitiin Arimidexin tehokkuutta tamoksifeeniin verrattuna hormonireseptoripositiivisen tai hormonireseptoristatukseltaan tuntemattoman, paikallisesti edenneen tai metastasoituneen rintasyövän ensilinjan hoidossa postmenopausaalisilla naisilla. Yhteensä 1 021 potilasta satunnaistettiin saamaan 1 mg Arimidexia kerran päivässä tai 20 mg tamoksifeenia kerran päivässä. Molempien tutkimusten ensisijaisena päätetapahtumana oli aika syövän etenemiseen, syövän objektiivinen hoitovaste sekä turvallisuus.

Ensisijaisten päätetapahtumien osalta tutkimus 1033IL/0030 osoitti, että Arimidexilla oli tilastollisesti merkitsevä etu tamoksifeeniin nähden syövän etenemisajassa (riskisuhde [HR] 1,42, 95% luottamusväli [lv] [1,11, 1,82], mediaaniaika taudin etenemiseen 11,1 kk Arimidex-ryhmässä ja 5,6 kk tamoksifeeniryhmässä, p = 0,006). Syövän objektiiviset hoitovasteet olivat samankaltaiset Arimidexilla ja tamoksifeenilla. Tutkimus 1033IL/0027 osoitti, että Arimidexilla ja tamoksifeenilla oli samankaltaiset objektiiviset syövän hoitovasteet ja syövän etenemisajat. Toissijaisten päätetapahtumien tulokset tukivat ensisijaisten tehokkuuden päätetapahtumien tuloksia. Molempien tutkimusten hoitoryhmissä oli liian vähän kuolemantapauksia, jotta olisi voitu tehdä johtopäätöksiä kokonaiseloonjäämistä koskevista eroista.

Pitkälle edenneen rintasyövän toisen linjan hoito postmenopausaalisilla naisilla
Arimidexia tutkittiin kahdessa kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa (tutkimus 0004 ja tutkimus 0005) pitkälle edennyttä rintasyöpää sairastavilla postmenopausaalisilla naisilla, joilla sairaus oli edennyt joko varhaisvaiheen tai pitkälle edenneen rintasyövän hoitoon aloitetun tamoksifeenilääkityksen jälkeen. Yhteensä 764 potilasta satunnaistettiin saamaan joko yksi 1 mg:n tai 10 mg:n päiväannos Arimidexia tai 40 mg megestroliasetaattia neljästi päivässä. Aikaa sairauden etenemiseen ja objektiivisia hoitovasteita pidettiin ensisijaisina tehokkuusmuuttujina. Vakaan sairauden pitkittyminen (yli 24 viikkoa), etenemisen aste sekä eloonjääminen laskettiin myös. Kummassakaan tutkimuksessa ei minkään tehokkuusparametrin suhteen havaittu merkitseviä eroja hoitohaarojen välillä.

Varhaisvaiheen invasiivisen rintasyövän liitännäishoito hormonireseptoripositiivisilla potilailla

9 366 postmenopausaalisella naisella, joilla oli 5 vuotta hoidettu leikattavissa oleva rintasyöpä (ks. alla), tehdyssä laajassa vaiheen III tutkimuksessa Arimidexin todettiin olevan tilastollisesti tamoksifeenia tehokkaampi taudista vapaan elinajan suhteen. Tätäkin suurempi ero havaittiin taudin etenemisvapaassa elinajassa Arimidexin hyväksi tamoksifeeniin verrattuna ennalta määritetyssä hormonireseptoripositiivisessa populaatiossa.

Taulukko 3 ATAC-päätetapahtumien yhteenveto: 5 vuoden hoitojakson päätösanalyysi

Tehokkuuden päätetapahtumat

Tapahtumien lukumäärä (esiintymistiheys)

 

ITT-populaatio

Hormonireseptoripositiivisen kasvaimen tila

 

Arimidex
(N = 3 125)

Tamoxifen
(N = 3 116)

Arimidex
(N = 2 618)

Tamoxifen
(N = 2 598)

Taudista vapaa elinaikaa

575 (18,4)

651 (20,9)

424 (16,2)

497 (19,1)

Riskisuhde

0,87

0,83

2-puolinen 95 % CI

0,78–0,97

0,73–0,94

p-arvo

0,0127

0,0049

Etäpesäkkeetön elinaikab

500 (16,0)

530 (17,0)

370 (14,1)

394 (15,2)

Riskisuhde

0,94

0,93

2-puolinen 95 % CI

0,83–1,06

0,80–1,07

p-arvo

0,2850

0,2838

Aika uusiutumiseenc

402 (12,9)

498 (16,0)

282 (10,8)

370 (14,2)

Riskisuhde

0,79

0,74

2-puolinen 95 % CI

0,70–0,90

0,64–0,87

p-arvo

0,0005

0,0002

Aika etäpesäkkeiseen uusiutumiseend

324 (10,4)

375 (12,0)

226 (8,6)

265 (10,2)

Riskisuhde

0,86

0,84

2-puolinen 95 % CI

0,74–0,99

0,70–1,00

p-arvo

0,0427

0,0559

Toisen rinnan kasvain,
primaari

35 (1,1)

59 (1,9)

26 (1,0)

54 (2,1)

Kerroinsuhde

0,59

0,47

2-puolinen 95 % CI

0,39–0,89

0,30–0,76

p-arvo

0,0131

0,0018

Kokonaiseloonjäämisaikae

411 (13,2)

420 (13,5)

296 (11,3)

301 (11,6)

Riskisuhde

0,97

0,97

2-puolinen 95 % CI

0,85–1,12

0,83–1,14

p-arvo

0,7142

0,7339

a Taudista vapaa elinaika käsittää kaikki uusiutumistapahtumat, ja se tarkoittaa ensimmäistä lokoregionaalista uusiutumista, uutta toisen rinnan syöpää, etäpesäkkeisen taudin uusiutumista tai mistä tahansa syystä johtuvaa kuolemaa.
b Etäpesäkkeetön elinaika tarkoittaa etäpesäkkeisen taudin ensimmäistä esiintymistä tai mistä tahansa syystä johtuvaa kuolemaa.
c Aika taudin uusiutumiseen tarkoittaa lokoregionaalisen uusiutumisen ensimmäistä esiintymistä, uutta toisen rinnan syöpää, etäpesäkkeisen taudin uusiutumista tai rintasyövän aiheuttamaa kuolemaa.
d Aika etäpesäkkeiseen uusiutumiseen tarkoittaa etäpesäkkeisen taudin ensimmäistä esiintymistä tai rintasyövän aiheuttamaa kuolemaa.
e Kuolleiden potilaiden lukumäärä (%).

Arimidexin ja tamoksifeenin yhdistelmä ei osoittautunut tehokkaammaksi kuin tamoksifeenihoito yksinään missään potilasryhmässä mukaan lukien hormonireseptoripositiiviset potilaat. Tämä tutkimuksen hoitohaara keskeytettiin.

Päivitetyn mediaaniseuranta-ajan ollessa 10 vuotta Arimidex- ja tamoksifeenihoitojen vaikutusten pitkäaikaisvertailu oli johdonmukainen aikaisempien analyysien kanssa.

Varhaisvaiheen invasiivisen rintasyövän liitännäishoito hormonireseptoripositiivisilla potilailla, joita on hoidettu tamoksifeenilla.

Vaiheen III tutkimukseen (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8) osallistui 2 579 varhaisvaiheen hormonireseptoripositiivista rintasyöpää sairastavaa postmenopausaalista naista, joille oli tehty leikkaus joko sädehoidolla tai ilman sädehoitoa sekä ilman kemoterapiaa (ks. alla). Taudista vapaa elinaika oli tilastollisesti parempi potilailla, jotka siirtyivät Arimidexiin kaksi vuotta kestäneen tamoksifeeniliitännäishoidon jälkeen kuin niillä, jotka jatkoivat tamoksifeenihoitoa. Seuranta-ajan mediaani oli 24 kuukautta.

Taulukko 4 ABCSG 8 -tutkimuksen päätetapahtumien ja tulosten yhteenveto

Tehokkuuden päätetapahtumatTapahtumien lukumäärä (esiintymistiheys)
 

Arimidex
(N = 1 297)

Tamoxifen
(N = 1 282)

Taudista vapaa elinaika

65 (5,0)

93 (7,3)

Riskisuhde

0,67

2-puolinen 95 % CI

0,49–0,92

p-arvo

0,014

Aika mihin tahansa uusiutumiseen

36 (2,8)

66 (5,1)

Riskisuhde

0,53

2-puolinen 95 % CI

0,35–0,79

p-arvo

0,002

Aika etäpesäkkeiseen uusiutumiseen

22 (1,7)

41 (3,2)

Riskisuhde

0,52

2-puolinen 95 % CI

0,31–0,88

p-arvo

0,015

Uusi toisen rinnan syöpä

7 (0,5)

15 (1,2)

Kerroinsuhde

0,46

2-puolinen 95 % CI

0,19–1,13

p-arvo

0,090

Kokonaiseloonjäämisaika

43 (3,3)

45 (3,5)

Riskisuhde

0,96

2-puolinen 95 % CI

0,63–1,46

p-arvo

0,840


Näitä tuloksia tukivat kaksi muuta samankaltaista tutkimusta (GABG/ARNO 95 ja ITA), joista toisessa potilaat oli leikattu ja he olivat saaneet solunsalpaajahoitoa, sekä ABCSG 8:n ja GABG/ARNO 95:n yhdistetty analyysi.

Arimidexin turvallisuusprofiili näissä kolmessa tutkimuksessa oli johdonmukainen varhaisvaiheen hormonireseptoripositiivista rintasyöpää sairastavilla postmenopausaalisilla naisilla määritetyn tunnetun turvallisuusprofiilin kanssa.

Luun mineraalitiheys (BMD)

Vaiheen III/IV SABRE-tutkimuksessa (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate) 234 varhaisvaiheen hormonireseptoripositiivista rintasyöpää sairastavaa postmenopausaalista naista, jotka olivat aloittamassa hoitoa Arimidexin 1 mg:n päiväannoksella, ryhmiteltiin sen mukaan, oliko heidän haurausmurtumariskinsä pieni, kohtalainen vai suuri. Ensisijainen tehokkuusparametri oli DEXA-kuvauksella tehty lannerangan mineraalitiheyden analysointi. Kaikki potilaat saivat D-vitamiinia ja kalsiumia. Pienen riskin ryhmässä potilaat saivat vain Aridimexia (N = 42). Kohtalaisen riskin ryhmässä potilaat satunnaistettiin saamaan Aridimexia ja 35 mg:aa risedronaattia kerran viikossa (N = 77) tai Arimidexia ja lumelääkettä (N = 77). Suuren riskin ryhmässä potilaat saivat Arimidexia ja 35 mg:aa risedronaattia kerran viikossa (N = 38). Ensisijainen päätetapahtuma oli lannerangan mineraalitiheyden muutos lähtötasosta 12 kuukauden kohdalla.

12 kuukauden pääanalyysi osoitti, että kohtalaisen tai suuren haurausmurtumariskin potilaiden luun mineraalitiheys ei pienentynyt (DEXA-kuvauksella tehdyn lannerangan mineraalitiheyden analyysin perusteella), kun heitä hoidettiin Arimidexin 1 mg:n päiväannokseen yhdistettynä kerran viikossa otettavalla 35 mg:n risedronaattiannoksella. Tämän lisäksi havaittiin luun mineraalitiheyden pienenemistä pelkästään Arimidexin 1 mg:n päiväannoksella hoidetussa pienen riskin ryhmässä, mutta pieneneminen ei ollut tilastollisesti merkitsevää. Nämä tulokset olivat samankaltaisia toissijaisessa tehokkuusmuuttujassa eli koko lonkan luun mineraalitiheyden muutoksessa lähtötasosta 12 kuukauden kohdalla.

Tämä tutkimus osoittaa, että bisfosfonaattien käyttöä voidaan harkita mahdollisen luun mineraalitiheyden pienenemisen hoidossa varhaisvaiheen rintasyöpää sairastavilla postmenopausaalisilla naisilla, joiden on määrä aloittaa Arimidex-hoito.

Pediatriset potilaat

Arimidexia ei ole hyväksytty käytettäväksi lapsille eikä nuorille. Tehokkuutta ei ole osoitettu tutkituissa pediatrisissa potilaissa (ks. alla). Hoidettujen lasten lukumäärä oli liian pieni luotettavien turvallisuutta koskevien johtopäätösten tekoon. Saatavilla ei ole tietoja mahdollisista Arimidex-hoidon pitkäaikaisista vaikutuksista lapsiin ja nuoriin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Arimidexin käytöstä yhdessä tai useissa kasvuhormonin vajaatoiminnan, testotoksikoosin, gynekomastian ja McCune-Albrightin syndrooman vuoksi pienikokoisten pediatristen potilaiden ryhmien tai alaryhmien hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kasvuhormonivajauksesta johtuva lyhytkasvuisuus
Satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa arvioitiin 52 murrosiässä olevaa poikaa (ikä 11–16 vuotta), joiden kasvuhormonivajausta hoidettiin 12–36 kuukauden ajan Arimidexin 1 mg:n päiväannoksella tai lumelääkkeellä samanaikaisesti kasvuhormonin kanssa. Vain 14 Arimidexia saanutta tutkimushenkilöä pysyi tutkimuksessa 36 kuukauden ajan.

Kasvuun liittyvissä parametreissa kuten aikuisiän ennustetussa pituudessa, pituudessa, pituuden standardipoikkeamayksikössä (SDS, standard deviation score) ja kasvunopeudessa ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa lumelääkkeeseen verrattuna. Lopullisia pituustietoja ei ollut saatavilla. Vaikka hoidettujen lasten määrä oli liian pieni luotettavien turvallisuutta koskevien johtopäätösten tekemiseen, Arimidex-haarassa todettiin enemmän murtumia ja taipumus pienempään luun mineraalitiheyteen verrattuna lumelääkehaaraan.

Testotoksikoosi
Avoimessa, ei-vertailevassa, monikeskustutkimuksessa arvioitiin 14 miespuolista potilasta (ikä 2–9 vuotta), joilla oli familiaalinen miehiin rajoittuva ennenaikainen puberteetti (testotoksikoosi) ja joita hoidettiin Arimidexin ja bikalutamidin yhdistelmällä. Ensisijainen tavoite oli arvioida tämän yhdistelmän tehokkuutta ja turvallisuutta 12 kuukauden ajan. Tutkimukseen osallistuneista 14 potilaasta 13 jatkoi yhdistelmähoitoa 12 kuukauden ajan (yksi potilas kadotettiin seurannasta). Kasvussa ei havaittu merkittävää eroa 12 kuukauden hoidon jälkeen verrattuna kasvuun kuuden kuukauden ajalta ennen tutkimukseen tuloa.

Gynekomastiatutkimukset
Tutkimus 0006 oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, monikeskustutkimus, jossa 82 murrosiässä olevaa poikaa (ikä 11–18 vuotta), joilla oli ollut gynekomastia yli 12 kuukauden ajan, hoidettiin Arimidexin 1 mg:n päiväannoksella tai kerran päivässä annettavalla lumelääkkeellä enintään kuuden kuukauden ajan. Huomattavia eroja ei havaittu Arimidex 1 mg:n ja lumelääkeryhmän välillä niiden potilaiden lukumäärässä, joiden rintojen kokonaismassa pieneni vähintään 50 % kuuden kuukauden hoitojakson jälkeen.

Tutkimus 0001 oli avoin, usean annoksen farmakokineettinen tutkimus, jossa arvioitiin Arimidexin 1 mg:n päiväannosta 36 murrosikäisellä pojalla, joilla oli ollut gynekomastia alle 12 kuukauden ajan. Toissijaisina tavoitteina oli arvioida valmisteen siedettävyyttä ja turvallisuutta sekä niiden potilaiden osuutta, joilla molempien rintojen gynekomastian yhteen laskettu tilavuus pieneni lähtötasoon verrattuna vähintään 50 % kuuden kuukauden tutkimushoidon jälkeen. Rintojen kokonaistilavuuden havaittiin pienenevän 50 % tai enemmän 56 %:lla pojista (20/36) kuuden kuukauden jälkeen.

McCune-Albrightin oireyhtymän tutkimus
Tutkimus 0046 oli kansainvälinen, avoin eksploratiivinen monikeskustutkimus, jossa tutkittiin Arimidexia 28:lla 2–10-vuotiaalla tytöllä, joilla oli McCune-Albrightin oireyhtymä (MAS). Ensisijainen tavoite oli arvioida Arimidexin 1 mg päiväannoksen turvallisuutta ja tehokkuutta MAS-potilailla. Tutkimushoidon tehokkuus perustui sellaisten potilaiden osuuteen, joilla määritetyt emätinverenvuotoa, luuston ikää ja kasvunopeutta koskevat kriteerit täyttyivät. Tilastollisesti merkitsevää emätinverenvuotopäivien esiintymistiheyden muutosta ei havaittu hoidon aikana. Kliinisesti merkitseviä muutoksia ei havaittu Tannerin asteikolla (Tanner staging) keskimääräisessä munasarjojen ja kohdun koossa. Luun ikääntymisen nopeutumisessa ei havaittu hoidon aikana tilastollisesti merkitseviä muutoksia verrattuna lähtötason arvoon. Kasvunopeus (cm/vuosi) väheni merkittävästi (p < 0,05) verrattuna ennen hoitoa kuukausien 0–12 aikana sekä verrattuna ennen hoitoa toiseen kuuden kuukauden jaksoon (kuukaudet 7–12).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Anastrotsoli imeytyy nopeasti ja huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan tyypillisesti kahden tunnin kuluessa annoksen ottamisesta (paasto-olosuhteissa). Ruoka hidastaa hieman imeytymisen nopeutta, mutta ei vaikuta imeytymisen määrään. Imeytymisnopeuden vähäisen hidastumisen ei odoteta aiheuttavan kliinisesti merkitsevää vaikutusta vakaan tilan pitoisuuksiin plasmassa annettaessa Aridimex-tabletteja kerran päivässä. Noin 90–95 % anastrotsolin vakaan tilan pitoisuuksista plasmassa saavutetaan seitsemän päivän antamisen jälkeen, ja kertyminen on kolmin- tai nelinkertaista. Näyttöä anastrotsolin farmakokineettisten parametrien aika- ja annosriippuvuudesta ei ole.

Anastrotsolin farmakokinetiikka on riippumaton postmenopausaalisten naisten iästä.

Jakautuminen

Anastrotsolista vain 40 % sitoutuu plasman proteiineihin.

Eliminaatio

Anastrotsoli eliminoituu hitaasti. Sen eliminaation puoliintumisaika plasmassa on 40–50 tuntia. Anastrotsoli metaboloituu suurelta osin postmenopausaalisilla naisilla, ja alle 10 % annoksesta erittyy virtsaan muuttumattomana 72 tunnin kuluessa annoksen ottamisesta. Anastrotsolin metaboloituu N-dealkylaatiossa, hydroksylaatiossa ja glukuronidaatiossa. Metaboliitit erittyvät pääosin virtsan mukana. Plasman pääasiallinen metaboliitti, triatsoli, ei estä aromataasia.

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta

Suun kautta otetun anastrotsolin näennäinen puhdistuma (CL/F) vapaaehtoisilla tutkittavilla, joilla oli stabiili maksakirroosi, oli noin 30 % alhaisempi kuin verrokkiryhmällä (tutkimus 1033IL/0014). Plasman Anastrotsolipitoisuudet olivat maksakirroosia sairastavilla vapaaehtoisilla kuitenkin vastaavan pitoisuusalueen sisällä kuin muissa tutkimuksissa potilailla, joilla ei ollut maksan vajaatoimintaa. Pitkäaikaisissa tehotutkimuksissa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla havaitut anastrotsolipitoisuudet plasmassa olivat sellaisen anastrotsolipitoisuusalueen sisällä, jota havaittiin myös potilailla, joilla ei ollut maksan vajaatoimintaa.

Tutkimuksessa 1033IL/0018 suun kautta otetun anastrotsolin näennäinen puhdistuma (CL/F) ei muuttunut vapaaehtoisilla tutkittavilla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR < 30 ml/min). Tämä on yhdenmukainen sen tiedon kanssa, että anastrotsoli eliminoituu pääasiassa metaboloitumalla. Pitkäaikaisissa tehotutkimuksissa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla havaitut anastrotsolipitoisuudet plasmassa olivat vastaavalla anastrotsolipitoisuusalueella kuin potilailla, joilla ei ollut munuaisten vajaatoimintaa. Arimidexin annossa tulee noudattaa varovaisuutta, jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

10–17-vuotiaila pojilla, joilla oli murrosiän gynekomastia, anastrotsoli imeytyi nopeasti, jakautui laajalti ja eliminoitui hitaasti. Puoliintumisaika oli noin kaksi päivää. Puhdistuma oli 3–10-vuotiailla tytöillä heikompaa ja altistus voimakkaampaa kuin vanhemmilla pojilla. Anastrotsolin jakaantuminen oli tytöillä laajaa ja eliminoituminen hidasta.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Ei-kliiniset tiedot, jotka perustuvat farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta ja lisääntymistoksisuutta koskeviin tutkimuksiin, eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille käyttöaiheen mukaisessa populaatiossa.

Akuutti toksisuus

Toksisuutta havaittiin eläinkokeissa vain suurilla annoksilla. Akuutin toksisuuden tutkimuksissa suun kautta otetun anastrotsolin LD50 oli jyrsijöillä yli 100 mg/kg/vrk ja vatsaonteloon annetun anastrotsolin yli 50 mg/kg/vrk. Koirilla tehdyissä akuutin toksisuuden tutkimuksessa LD50 oli suun kautta otettuna yli 45 mg/kg/vrk.

Krooninen toksisuus

Haittavaikutuksia havaittiin eläinkokeissa vain suurilla annoksilla. Useissa annostoksisuustutkimuksissa käytettiin rottia ja koiria. Vaikutuksettomia annostasoja ei määritetty anastrotsolille toksisuustutkimuksissa, mutta pienillä annoksilla (1 mg/kg/vrk) ja keskisuurilla annoksilla (koiralla 3 mg/kg/vrk, rotalla 5 mg/kg/vrk) havaitut vaikutukset liittyivät joko anastrotsolin farmakologisiin tai sen entsyymiä indusoiviin ominaisuuksiin eikä niihin liittynyt, merkittäviä toksisia tai degeneratiivisia muutoksia.

Mutageenisuus

Geneettiset toksisuustutkimukset osoittavat, että anastrotsoli ei ole mutageeninen eikä klastogeeninen.

Lisääntymistoksisuus

Vieroitettaville rotille annettiin hedelmällisyystutkimuksessa oraalisesti 50 mg/l tai 400 mg/l anastrotsolia juomavedessä 10 viikon ajan. Mitattu keskiarvoinen pitoisuus plasmassa oli 50 mg/l:n annoksella 44,4 (± 14,7) ng/ml ja 400 mg/l:n annoksella 165 (± 90) ng/ml. Paritteluindeksit heikkenivät molemmissa annosryhmissä, kun taas hedelmällisyyden aleneminen oli ilmeistä vain 400 mg/l:n annoksella. Hedelmällisyyden aleneminen oli tilapäistä, sillä kaikki parittelu- ja fertiliteettiparametrit olivat samankaltaiset kontrolliryhmän arvoihin nähden yhdeksän viikon lääkkeettömän palautumisjakson jälkeen.

Anastrotsolin oraalinen annostelu naarasrotille lisäsi infertiliteettiä huomattavasti annoksella 1 mg/kg/vrk ja lisäsi preimplantaatiohävikkiä annoksella 0,02 mg/kg/vrk. Nämä vaikutukset ilmenivät kliinisesti merkittävillä annoksilla. Vaikutusta ihmisiin ei voida sulkea pois. Nämä vaikutukset liittyivät yhdisteen farmakologiaan, ja ne palautuivat täysin viiden viikon aineesta vieroitusjakson jälkeen.

Tiineille rotille ja kaneille suun kautta annettuna anastrotsoli ei aiheuttanut teratogeenisia vaikutuksia 1,0 mg/kg:n (rotat) ja 0,2 mg/kg:n (kanit) päiväannoksiin saakka. Havaitut vaikutukset (istukan suureneminen rotilla ja tiineyden keskeytyminen kaneilla) liittyivät yhdisteen farmakologiaan.

Kun anastrotsolia annettiin rotille 0,02 mg/kg:n päiväannoksina tai sitä suurempina annoksina, syntyneiden poikueiden eloonjääminen vaarantui (17. raskauspäivästä 22. päivään synnytyksen jälkeen). Nämä vaikutukset johtuivat yhdisteen farmakologisista vaikutuksista synnytykseen. Ensimmäisen polven jälkeläisten käyttäytymisessä tai reproduktiivisessa suorituskyvyssä ei havaittu haittavaikutuksia, jotka voitaisiin yhdistää emon anastrotsolihoitoon.

Karsinogeenisuus

Rotilla tehdyssä kaksivuotisessa onkogeenisyystutkimuksessa todettiin lisääntynyt sairastuvuus maksakasvaimiin ja kohdun stromaalisiin polyyppeihin naarailla sekä kilpirauhasadenoomiin koirasrotilla vain suurella annoksella (25 mg/kg/vrk). Nämä muutokset ilmenivät annoksilla, jotka olivat sata kertaa suuremmat kuin ihmisillä käytettävät terapeuttiset annokset, eikä niitä pidetä kliinisesti merkittävinä potilaiden hoidossa anastrotsolilla.

Kaksivuotisessa hiirten onkogeenisessa tutkimuksessa havaittiin hyvänlaatuisia munasarjakasvaimia sekä muutoksia lymforetikulaaristen kasvainten esiintymisessä (vähemmän histiosyyttisiä sarkoomia naarailla ja enemmän lymfoomien aiheuttamaa kuolleisuutta). Näitä muutoksia pidetään hiirille spesifisinä aromataasi-inhibition vaikutuksina eikä niillä siten ole kliinistä merkitystä potilaiden anastrotsolihoidon kannalta.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Laktoosimonohydraatti, povidoni, natriumtärkkelysglykolaatti, magnesiumstearaatti, hypromelloosi, makrogoli 300, titaanidioksidi

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

Arimidex-valmisteen kestoaika on viisi vuotta.

Säilytys

Säilytä alle 30 °C.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ARIMIDEX tabletti, kalvopäällysteinen
1 mg 98 fol (271,27 €)

PF-selosteen tieto

98 tablettia kalenteripakkauksessa (PVC/alumiinifolio).

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen, pyöreä, kaksoiskupera, kalvopäällysteinen tabletti kooltaan noin 6,1 mm, jonka yhdelle puolelle on merkitty ”A” ja toiselle puolelle ”Adx1”.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

ARIMIDEX tabletti, kalvopäällysteinen
1 mg 98 fol

  • Ylempi erityiskorvaus (100 %). Rintasyöpä (115).
  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

L02BG03

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

13.11.2017

Yhteystiedot

ASTRAZENECA OY
Itsehallintokuja 6
02600 Espoo

010 23 010
www.astrazeneca.fi